KR20070039505A

KR20070039505A - Ｐｄｅ７ 저해 작용을 갖는 티에노피라졸 유도체

Info

Publication number: KR20070039505A
Application number: KR1020067027869A
Authority: KR
Inventors: 히데카즈 이노우에; 히데노부 무라후지; 야스히로 하야시
Original assignee: 다이이치 아스비오파마 가부시키가이샤
Priority date: 2004-07-01
Filing date: 2005-07-01
Publication date: 2007-04-12
Also published as: EP1775298B1; US20140073799A1; JPWO2006004040A1; CN102827082A; PL2433943T3; JP5339638B2; KR101377844B1; ES2437755T3; JP2011225604A; AU2005258410A1; PL1775298T3; CN1976938A; JP2011225603A; BRPI0512916B1; JP4810426B2; US20090131413A1; AU2005258410B2; WO2006004040A1; EP1775298A1; RU2376309C2

Abstract

다음 식 (Ⅰ) :

(식 중, 바람직하게는, R¹ 이 시클로헥실기, 시클로헵틸기 또는 테트라히드로피라닐기이고, R² 가 메틸기이고, R³ 이 수소 원자이고, R⁴ 가 기 : -CONR⁵R⁶ (기 중, R⁵ 및 R⁶중 어느 하나가 수소 원자이다) 로 나타나는 티에노피라졸 유도체이고, PDE7 을 선택적으로 저해하는 작용을 가지며, 이에 의해 세포내 cAMP 레벨이 높아지고, 나아가서는 T 세포의 활성화를 저해함으로써 다양한 알레르기 질환, 염증·면역 질환의 예방 및 치료에 유용하다.

티에노피라졸 유도체, 면역 질환

Description

ＰＤＥ７ 저해 작용을 갖는 티에노피라졸 유도체{THIENOPYRAZOLE DERIVATIVE HAVING PDE7 INHIBITORY ACTIVITY}

본 발명은 선택적인 PDE7 (Ⅶ 형 포스포디에스테라아제) 저해 작용을 갖는 티에노피라졸 유도체, 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그 용매화물 그리고 그들을 유효 성분으로서 함유하는 PDE7 저해약 등에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 그 유도체 제조를 위한 중간체 및 그 제법에 관한 것이다. 본 발명 화합물은 알레르기 질환이나 염증·면역 질환을 포함하는 다양한 치료 분야의 질환에 대해서 유효한 화합물이다.

세포내 세컨드 메신저인 cAMP 또는 cGMP 는 포스포디에스테라아제 (PDE1 ∼ 11) 에 의해 분해되어 불활화된다. 이 중의 PDE7 은 선택적으로 cAMP 를 분해하는 것이고, 마찬가지로 cAMP 를 분해하는 PDE4 의 선택적 저해제인 롤리프람에 의해 저해되지 않는 효소로서 특징지어져 있다.

PDE7 은 T 세포의 활성화에 중요한 역할을 하고 있는 것이 시사되어 있고 (Beavo 등 ; Science, 283 (1999) 848), 또 T 세포의 활성화가 다양한 알레르기 질환이나 염증·면역 질환, 예를 들어 기관지 천식, 만성 기관지염, 만성 폐색성 폐질환, 알레르기성 비염, 건선, 아토피성 피부염, 결막염, 변형성 관절증, 만성 관 절 류머티즘, 다발성 경화증, 전신성 에리테마토데스, 염증성 장염, 간염, 췌장염, 뇌척수염, 패혈증, 클론병, 이식에 있어서의 거절 반응, GVH 병, 혈관 형성술 후의 재협착 등에 대한 질환에 있어서의 병태의 증악화에 관여하고 있는 것이 알려져 있다 (J. Allergy Clin. Immunol., 2000 Nov ; 106(5 Suppl) : S221-6 ; Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1996 Feb ; 153(2) : 629-32 ; Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1999 Nov ; 160(5 Pt 2) : S33-7 ; Clin. Exp. Allergy, 2000 Feb ; 30(2) : 242-54 ; Hosp. Med., 1998 Jul ; 59(7) : 530-3 ; Int. Arch. Allergy Immunol., 1998 Mar ; 115(3) : 179-90 ; J. Immunol., 1991 Feb 15 ; 146(4) : 1169-74 ; Osteoarthritis Cartilage, 1999 Jul ; 7(4) : 401-2 ; Rheum. Dis. Clin. North Am., 2001 May ; 27(2) : 317-34 ; J. Autoimmun., 2001 May ; 16(3) : 187-92 ; Curr. Rheumatol. Rep., 2000 Feb ; 2(1) : 24-31 ; Trends Immunol., 2001 Jan ; 22(1) : 21-6 : Curr. Opin. Immunol., 2000 Aug ; 12(4) : 403-8 ; Diabetes Care, 2001 Sep ; 24(9) : 1661-7 ; J. Neuroimmunol., 2000 Nov 1 ; 111(1-2) : 224-8 ; Curr. Opin. Immunol., 1997 Dec ; 9(6) : 793-9 ; JAMA, 1999 Sep 15 ; 282(11) : 1076-82 ; Semin. Cancer Biol., 1996 Apr ; 7(2) : 57-64 ; J. Interferon Cytokine Res., 2001 Apr ; 21(4) : 219-21). 따라서, PDE7 저해 활성을 갖는 화합물은 T 세포가 관여하는 다양한 알레르기 질환이나 염증·면역 질환에 대해서 유용하다고 생각된다.

지금까지 PDE7 을 선택적으로 저해하는 화합물로서 이미다조피리딘 유도체 (특허 문헌 1), 디히드로푸린 유도체 (특허 문헌 2), 피롤 유도체 (특허 문헌 3), 벤조티오피라노이미다졸론 유도체 (특허 문헌 4), 복소환 화합물 (특허 문헌 5, 특허 문헌 6), 퀴나졸린 및 피리도피리미딘 유도체 (특허 문헌 7), 스피로 3 고리계 유도체 (특허 문헌 8), 티아졸 및 옥사지아졸 유도체 (특허 문헌 9), 술폰아미드 유도체 (특허 문헌 10), 헤테로비알릴술폰아미드 유도체 (특허 문헌 11), 디히드로이소퀴놀린 유도체 (특허 문헌 12), 구아닌 유도체 (비특허 문헌 1), 벤조티아디아진, 벤조티에노티아디아진 유도체 (비특허 문헌 2, 3) 등이 제공되어 있지만, 당해 효소의 저해 작용을 주약효 메커니즘으로 하는 치료약은 개발되어 있지 않다.

한편, 티에노피라졸 골격을 갖는 화합물로서 특허 문헌 13 ∼ 24, 비특허 문헌 4 ∼ 8 이 알려져 있지만, PDE7 저해 활성에 대해서는 조금도 시사되어 있지 않다. 또한, 본 발명에 관련되는 티에노피라졸 유도체의 제조예로는 비특허 문헌 9 ∼ 11 등이 알려져 있지만, 본 발명의 PDE7 저해 활성을 갖는 화합물과는 치환기가 상이하다.

특허 문헌 1 : 특허 국제 공보 WO 01/34601호 공보

특허 문헌 2 : 특허 국제 공보 WO 00/68203호 공보

특허 문헌 3 : 특허 국제 공개 WO 01/32618호 공보

특허 문헌 4 : 독일 특허 제19950647호

특허 문헌 5 : 특허 국제 공개 WO 02/88080호 공보

특허 문헌 6 : 특허 국제 공개 WO 02/87513호 공보

특허 문헌 7 : 특허 국제 공개 WO 02/102315호 공보

특허 문헌 8 : 특허 국제 공개 WO 02/74754호 공보

특허 문헌 9 : 특허 국제 공개 WO 02/28847호 공보

특허 문헌 10 : 특허 국제 공개 WO 01/98274호 공보

특허 문헌 11 : 특허 국제 공개 WO 01/74786호 공보

특허 문헌 12 : 특허 국제 공개 WO 02/40450호 공보

특허 문헌 13 : 특허 국제 공개 WO 02/100403호 공보

특허 문헌 14 : 특허 국제 공개 WO 02/79146호 공보

특허 문헌 15 : 특허 국제 공개 WO 02/66469호 공보

특허 문헌 16 : 특허 국제 공개 WO 01/90101호 공보

특허 문헌 17 : 미국 특허 제6022307호

특허 문헌 18 : 특허 국제 공개 WO 03/024962호 공보

특허 문헌 19 : 특허 국제 공개 WO 03/029245호 공보

특허 문헌 20 : 특허 국제 공개 WO 03/040096호 공보

특허 문헌 21 : 특허 국제 공개 WO 03/097617호 공보

특허 문헌 22 : 특허 국제 공개 WO 03/099821호 공보

특허 문헌 23 : 특허 국제 공개 WO 97/27200호 공보

특허 문헌 24 : 미국 특허 제3649641호

비특허 문헌 1 : Bioorg. Med. Chem. Lett., 11 (2001) 1081

비특허 문헌 2 : J. Med. Chem., 43 (2000) 683

비특허 문헌 3 : Eur. J. Med. Chem., 36 (2001) 333

비특허 문헌 4 : Russ. J. Org. Chem., 39 (2003) 893

비특허 문헌 5 : AKos Comsulting and Solutions GmbH 사, 카탈로그명 ; AKos samples

비특허 문헌 6 : Phosphorus, sulfur and silicon and related Elements, 157 (2000) 107

비특허 문헌 7 : Zhurnal Organicheskoi Khimii, 9 (1973) 2416

비특허 문헌 8 : Zhurnal Organicheskoi Khimii, 5 (1969) 1498

비특허 문헌 9 : Phosphorus, Sulfur and Silicon and the Related Elements, 157 (2000) 107

비특허 문헌 10 : Chinese Chemical Letters, 10(3), (1999) 189

비특허 문헌 11 : Indian Journal of Chemistry, Section B : Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry, 35B(7), (1996) 715

발명의 개시

발명이 해결하고자 하는 과제

본 발명은 PDE7 저해 활성을 갖는 새로운 화합물, 및 당해 화합물을 유효 성분으로 하는 PDE7 저해제를 제공하는 것을 목적으로 한다. 또한, 본 발명은 그 화합물을 제조하기 위해 유효한 중간체를 제공한다.

본 발명에 의해 제공되는 화합물은 PDE7 을 선택적으로 저해함으로써, 세포내 cAMP 레벨이 높아지고, 나아가서는 T 세포의 활성화를 저해함으로써, 다양한 알레르기 질환, 염증·면역 질환에 대해서 유용한 화합물이다.

구체적으로는, 기관지 천식, 만성 기관지염, 만성 폐색성 폐질환, 알레르기성 비염, 건선, 아토피성 피부염, 결막염, 변형성 관절증, 만성 관절 류머티즘, 다발성 경화증, 전신성 에리테마토데스, 염증성 장염, 간염, 췌장염, 뇌척수염, 패혈증, 클론병, 이식에 있어서의 거절 반응, GVH 병, 혈관 형성술 후의 재협착 등에 대한 질환의 예방 또는 치료제로서 유용하다.

과제를 해결하기 위한 수단

본 발명자들은 우수한 PDE7 저해 작용을 갖는 화합물을 개발하기 위해, 예의 연구를 진행시킨 결과, 후기하는 일반식 (Ⅰ) 로 나타나는 티에노피라졸 골격을 갖는 화합물에, 강력한 PDE7 저해 작용 및 우수한 PDE7 저해 선택성이 존재하는 것을 새롭게 발견하여, 본 발명을 완성시키기에 이르렀다.

즉, 본 발명에 따르면, 일반식 (Ⅰ) :

[식 중, R¹ 은 치환되어 있어도 되는 C₃ _∼ ₈ 의 알킬기, 치환되어 있어도 되는 시클로알킬기 또는 치환되어 있어도 되는 헤테로시클로알킬기를 나타내고,

R² 는 수소 원자 또는 치환되어 있어도 되는 C_1∼3 의 알킬기를 나타내고,

R³은 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C_1∼3의 알킬기 또는 할로겐 원자를 나타내고,

R⁴ 는 치환되어 있어도 되는 아릴기, 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기, 기 : -CONR⁵R⁶ 또는 -CO₂R⁷ 을 나타내고,

R⁵ 및 R⁶ 은 동일 또는 상이하며, 수소 원자, C₁ _∼ ₆의 알킬기 (이 때 이 기는 할로겐 원자, 치환되어 있어도 되는 아릴기, 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기, 치환되어 있어도 되는 시클로알킬기, 치환되어 있어도 되는 헤테로시클로알킬기, 기 : NR⁷COR⁸, -COR⁸, -NR⁹R¹⁰ 에 의해 치환되어 있어도 된다), 치환되어도 되는 시클로알킬기, 치환되어 있어도 되는 헤테로시클로알킬기, 치환되어 있어도 되는 아릴기, 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기, 또는 그들이 결합하고 있는 질소 원자와 하나가 되어 고리를 형성하고 있는 치환되어 있어도 되는 헤테로시클로알킬기를 나타내고,

R⁷ 은 수소 원자, 치환되어도 되는 C_1∼3의 알킬기를 나타내고,

R⁸은 치환되어 있어도 되는 헤테로시클로알킬기, 기 : OH, -OR⁷, -NR⁹R¹⁰ 을 나타내고,

R⁹ 및 R¹⁰ 은 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C₁ ∼ C₃의 알킬기, 치환되어 있어도 되는 헤테로시클로알킬기, 치환되어 있어도 되는 아실기, 기 : SO₂R⁷, 또는 그들이 결합하고 있는 질소 원자와 하나가 되어 고리를 형성하고 있는 치환되어 있어도 되는 헤테로시클로알킬기를 나타낸다]

로 표시되는 티에노피라졸 유도체, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 제공한다.

또 본 발명은 상기에서 제공된 티에노피라졸 유도체, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물, 그리고 PDE7 저해제를 제공하는 것이기도 하다.

또한, 본 발명은 식 (Ⅰ) 의 화합물 또는 그 염의 제조법을 제공한다. 구체적으로는 이하의 방법이다.

하기 식 (Ⅵ) :

[식 중, R¹, R²는 상기 (Ⅰ) 의 정의와 동일하다]

로 나타나는 피라졸-5-온류를 클로로화하고, 이어서 단리하지 않고 친전자 치환 반응에 의해, 다음 식 (Ⅳ) :

[식 중, R¹, R², R³은 상기 (Ⅰ) 의 정의와 동일하다]

로 나타나는 피라졸 유도체로 변환하고, 이어서 얻어진 (Ⅳ) 의 피라졸 유도체를 다음 식 (Ⅲ) :

[식 중, R⁴는 상기 (Ⅰ) 의 정의와 동일하다]

로 나타나는 화합물과 염기 존재하 반응시키고, 다음 식 (Ⅱ) :

[식 중, R¹, R², R³, R⁴ 는 상기 (Ⅰ) 의 정의와 동일하다]

로 나타나는 유도체로 하고, 얻어진 식 (Ⅱ) 를 염기 처리하고, 다음 식 (Ⅰ) :

[식 중, R¹, R², R³, R⁴는 상기 (Ⅰ) 의 정의와 동일하다]

로 나타나는 화합물로 하는 것을 특징으로 하는 티에노피라졸 유도체 (Ⅰ) 의 제조 방법이다.

또, 하기 식 (Ⅴ) :

[식 중, R¹, R²는 청구항 1 의 정의와 동일]

로 나타나는 클로로피라졸로부터 친전자 치환 반응에 의해, 상기 (Ⅳ) 로 나타나는 중간체를 제조할 수도 있다.

또한, 상기 화합물 (Ⅱ) 를 단리하지 않고 동일 용기 내에서 (Ⅳ) 로부터 (Ⅰ) 로의 변환을 1 공정으로 실시하는 것을 특징으로 하는 (Ⅰ) 의 제조 방법도 가능하다. 구체적으로는, 식 중, R³으로 나타나는 치환기가 수소 원자인 제조 방법이다.

발명의 효과

본 발명 화합물은 PDE7 을 선택적으로 저해함으로써, 기관지 천식, 만성 기관지염, 만성 폐색성 폐질환, 알레르기성 비염, 건선, 아토피성 피부염, 결막염, 변형성 관절증, 만성 관절 류머티즘, 다발성 경화증, 전신성 에리테마토데스, 염증성 장염, 간염, 췌장염, 뇌척수염, 패혈증, 클론병, 이식에 있어서의 거절 반응, GVH 병, 혈관 형성술 후의 재협착 등에 대한 질환의 예방 또는 치료제로서 유용하다.

또, 식 (Ⅱ) 및 (Ⅳ) 로 나타나는 화합물은 본 발명 화합물을 제조할 때의 중간체로서 중요하고, 이 화합물을 경유함으로써, 식 (Ⅰ) 로 나타나는 본 발명의 최종 목적 화합물을 용이하게 제조할 수 있었다.

발명을 실시하기 위한 최선의 형태

이하에 본 발명을 상세하게 설명한다.

본 명세서에 있어서, 「C_n _∼ _m 의 알킬기」 란, 탄소수 n 내지 m 개까지의 직쇄 또는 분기상의 알킬기이다. 「시클로알킬기」 란, 탄소수 3 ∼ 8 의 고리상 알킬기이고, 구체예로는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸기 등을 들 수 있다. 「헤테로시클로알킬기」 란, 산소 원자, 질소 원자 또는 황 원자로 이루어지는 헤테로 원자를 1 개 내지 4 개 함유하는 3 내지 7 원자 고리로 이루어지는 단환식 또는 그들의 동일 또는 상이한 단환이 축환된 다환식의 복소환기이고, 구체예로는, 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 모르포닐, 아티디닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 헥사히드로피롤리티닐, 옥타히드로인도티닐, 옥타히드로퀴놀리티닐, 옥타히드로인돌릴기, 또는 이들 기의 옥소 산화체 등을 들 수 있다.

「할로겐 원자」 란, 염소, 불소, 브롬, 요오드 원자이다. 「아릴기」 란, 페닐, 나프틸, 비페닐기 등 벤젠고리의 단환 또는 벤젠고리끼리가 결합 또는 축환된 방향족 탄화수소기, 또는 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌, 2,3-디히드로인덴, 인돌린, 크로만 등의 벤젠고리에 시클로알킬기 또는 헤테로시클로알킬기가 축환된 2 고리성 또는 3 고리성 다환기를 들 수 있다. 또, 「헤테로아릴기」 란, 탄소수가 2 내지 8 개이며, 산소 원자, 질소 원자 또는 황 원자로 이루어지는 헤테로 원자를 1 개 내지 4 개 함유하는 5 내지 7 원자 고리로 이루어지는 단환식 또는 그들의 동일 또는 상이한 단환 또는 벤젠고리가 축환된 다환식의 방향족 복소환기, 또는 헤테로아릴기에 시클로알킬기 또는 헤테로시클로알킬기가 축환된 다환기이며, 예를 들어 피롤, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피라지닐, 인돌릴, 인돌리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 벤조티오페닐, 이소옥사졸릴, 인다졸릴, 벤조이미다졸릴, 프탈라지닐, 트리아졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 디히드로시클로펜타피리디닐, 디히드로피롤로피리디닐기 등을 들 수 있다.

본 발명에 있어서, 「치환되어 있어도 되는」 으로 표시되는 치환기의 구체예로는, 필요에 따라 1 개 이상의, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 메톡시메틸, 히드록시메틸, 트리플루오로메틸, C_1∼3 의 알콕시기, 할로겐 원자 또는 수산기로 치환되어 있어도 되는 직쇄상, 분기상 또는 고리상의 C_1∼8 의 알킬기 ; 수산기 ; 시아노기 ; 메톡시, 에톡시 등의 치환되어 있어도 되는 알콕시기 ; 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 아실아미노 등의 C_1∼6 의 알킬기 또는 아실기로 치환되어 있어도 되는 아미노기 ; 아세틸, 프로피오닐 등의 치환되어 있어도 되는 아실기 ; 카르복실기 ; 치환되어 있어도 되는 에스테르기 ; 인산기 ; 술폰산기 ; 치환되어 있어도 되는 아릴기 ; 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기 ; 치환되어 있어도 되는 포화 또는 불포화의 헤테로시클로알킬기 ; 치환되어 있어도 되는 카르바모일기 ; 치환되어 있어도 되는 아미드기 ; 치환되어 있어도 되는 티오아미드기 ; 할로겐 원자 ; 니트로기 ; 치환되어 있어도 되는 술폰기 ; 치환되어 있어도 되는 술포닐아미드기 ; 옥소기 ; 치환되어도 되는 우레아기 ; 에테닐, 프로페닐, 시클로헥세닐 등의 치환되어 있어도 되는 직쇄상, 분기상, 또는 고리상의 알케닐기 등을 들 수 있다.

R¹에 있어서의 「치환되어 있어도 되는 C_3∼8 의 알킬기」 의 바람직한 치환기의 예로는, 수산기, 할로겐 원자, 알콕시기 등을 들 수 있고, 「치환되어 있어도 되는 시클로알킬기」 의 바람직한 치환기의 예로는, 수산기, 알콕시기, 옥소기, 메틸기 등의 C_1∼3 의 알킬기를 들 수 있고, 「치환되어 있어도 되는 헤테로시클로알킬기」 의 바람직한 치환기의 예로는, 메틸기 등의 C_1∼3의 알킬기를 들 수 있다.

R² 에 있어서의 「치환되어 있어도 되는 C_1∼3의 알킬기」 의 바람직한 치환기의 예로는, 수산기, 알콕시기, 불소 원자 등의 할로겐 원자를 들 수 있다.

R³ 에 있어서의 「치환되어 있어도 되는 C_1∼3의 알킬기」 의 바람직한 치환기의 예로는, 수산기, 알콕시기, 불소 원자 등의 할로겐 원자를 들 수 있다.

R⁴ 에 있어서의 「치환되어 있어도 되는 아릴기」 및 「치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기」 의 바람직한 치환기의 예로는, 수산기, 할로겐 원자, C_1∼6의 알킬기로 치환되어 있어도 되는 헤테로시클로알킬기 등을 들 수 있다.

R⁵ 및 R⁶ 에 있어서의 「치환되어 있어도 되는 시클로알킬기」 의 바람직한 치환기의 예로는, 수산기, 옥소기, 카르복실기, 카르복실산 에스테르기, 시아노기, C_1∼ ₆ 의 알킬기 {이 때, 이 C₁ _∼ ₆의 알킬기는 C₁ _∼ ₃의 알콕시기, 수산기, C₁ _∼ ₆의알킬기로 치환되어 있어도 되는 아미노기, 아릴술포닐옥시키기, 헤테로시클로알킬기 (이 때, 헤테로시클로알킬기는 수산기, C₁ _∼ ₆의 알킬기, 옥소기, 아세틸기로 추가로 치환되어 있어도 된다) 로 치환되어 있어도 된다}, 아미드기 (이 때, 이 아미드기는 수산기로 치환되어도 되는 C_1∼6의 알킬기, 시클로알킬기로 치환되어 있어도 된다), C_1∼6의 알킬기로 치환되어 있어도 되는 헤테로시클로알킬아미드기, 수산기로 치환되어 있어도 되는 헤테로시클로알킬아미드기, 아미노기 (이 때, 이 아미노기는 C_1∼3의 알콕시기로 치환되어 있어도 되는 C_1∼6의 알킬기, 아실기로 치환되어 있어도 된다), 헤테로시클로알킬기 (이 때, 헤테로시클로알킬기는 수산기, 옥소기, 아실기, 수산기로 치환되어 있어도 되는 C_1∼6의 알킬기, C_1∼6의 알킬기로 치환되어 있어도 되는 아미노기, 아실기로 치환되어 있어도 되는 아미노기, C_1∼3의 알콕시기, 알콕시카르보닐기, 카르복실기, C_1∼6의 알킬기로 치환되어 있어도 되는 아미노카르보닐기, C_1∼6의 알킬기로 치환되어도 되는 술포닐기 등으로 치환되어 있어도 된다) 등을 들 수 있고, 「치환되어 있어도 되는 헤테로시클로알킬기」 의 바람직한 치환기의 예로는, 벤질기, 아실기, 옥소기, 헤테로시클로알킬기 (이 때, 헤테로시클로알킬기는 C_1∼6의 알킬기, 아실기, C_1∼6의 알킬기로 치환되어 있어도 되는 술포닐기, 알콕시카르보닐기로 치환되어 있어도 된다), 카르복실기나 카르복실산 에스테르기로 치환되어 있어도 되는 C_1∼6의 알킬기, C_1∼6의 알킬기로 치환되어 있어도 되는 아미드기, C_1∼6의 알킬기로 치환되어 있어도 되는 헤테로시클로알킬아미드기, C_1∼6의 알킬기로 치환되어 있어도 되는 술포닐기, C_1∼6의 알킬기로 치환되어 있어도 되는 술폰아미드기, 옥소기나 수산기로 치환되어 있어도 되는 시클로알킬기, 알콕시카르보닐기 등을 들 수 있다.

R⁵ 및 R⁶에 있어서의 「치환되어 있어도 되는 아릴기」 의 바람직한 치환기의 예로는, 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기, 아실기, 아실기로 치환되어 있어도 되는 아미노기, 아미드기 (이 때, 아미드기는 C_1∼3의 알콕시기로 치환되어 있어도 되는 C_1∼6의 알킬기, 수산기로 치환되어 있어도 되는 C_1∼6의 알킬기로 치환되어 있어도 된다), 알콕시카르보닐아미노기, 알콕시카르보닐기, 알콕시기 (이 때, 알콕시기는 카르복실기, 카르복실산 에스테르기 또는 아미드기로 치환되어 있어도 된다), 카르보닐기, 카르복실기, 카르복실산 에스테르기, 카르바모일기, 술폰기, 술포닐아미드기, 아미노술포닐기, C_1∼6의 알킬기 (이 때, 알킬기는 C_1∼3의 알콕시기, 수산기, 또는 C_1∼6 의 알킬기로 치환되어 있어도 되는 헤테로시클로알킬기 등으로 치환되어 있어도 된다), C_1∼6의 알킬기로 치환되어 있어도 되는 헤테로시클로알킬아미드기, 수산기로 치환되어 있어도 되는 헤테로시클로알킬아미드기, 아세트산기, 아세트산 아미드기, 헤테로시클로알킬기 (이 때, 헤테로시클로알킬기는 수산기, 옥소기, 아실기, C_1∼6의 알킬기, C_1∼6의 알킬기로 치환되어 있어도 되는 아미노기, 아실기로 치환되어 있어도 되는 아미노기, C_1∼3의 알콕시기, 알콕시카르보닐기 등으로 치환되어 있어도 된다) 등을 들 수 있고, 「치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기」 의 바람직한 치환기의 예로는, 할로겐 원자, 아실기, 아미드기 {이 때, 아미드기는 C_1∼6의 알킬기 (이 때, C_1∼6의 알킬기는 C_1∼6의 알킬기로 치환되어 있어도 되는 아미노기, 수산기로 추가로 치환되어 있어도 된다), 수산기로 치환되어 있어도 되는 시클로알킬기, C_1∼6의 알킬기나 아실기로 치환되어 있어도 되는 시클로헤테로알킬기로 치환되어 있어도 된다}, C_1∼6의 알킬기로 치환되어 있어도 되는 헤테로시클로알킬아미드기, 수산기로 치환되어 있어도 되는 헤테로시클로알킬아미드기, 옥소기, 아실아미노기, C_1∼6의 알킬기 (이 때, 이 C_1∼6의 알킬기는 수산기, 아실기나 수산기로 치환되어 있어도 되는 시클로헤테로알킬기로 치환되어 있어도 된다), 카르복실기, 카르복실산 에스테르기, 술포닐기, 헤테로시클로알킬기 (이 때, 헤테로시클로알킬기는 수산기, 옥소기, 아실기, C_1∼6의 알킬기, C_1∼6의 알킬기로 치환되어 있어도 되는 아미노기, 아실기로 치환되어 있어도 되는 아미노기, C_1∼3의 알콕시기, 알콕시카르보닐기 등으로 치환되어 있어도 된다) 등을 들 수 있고, 「그들이 결합하고 있는 질소 원자와 하나가 되어 고리를 형성하고 있는 치환되어 있어도 되는 헤테로시클로알킬기」 의 바람직한 치환기의 예로는, 아실기, 아미드기, 수산기나 C_1∼3의 알콕시기로 치환되어 있어도 되는 C_1∼6의 알킬기, C_1∼3의 알콕시기, 카르보닐기, 카르복실기, 카르복실산 에스테르기, 수산기, 카르바모일기, 술폰기, 술포닐아미드기, 아미노술폰기, 옥소기 등을 들 수 있다.

R⁷에 있어서의 「치환되어 있어도 되는 C_1∼3의 알킬기」 의 바람직한 치환기의 예로는, 수산기, 알콕시기, 불소 원자 등의 할로겐 원자 등을 들 수 있다.

R⁸ 에 있어서의 「치환되어 있어도 되는 헤테로시클로알킬기」 의 바람직한 치환기의 예로는, 수산기, 알콕시기, 옥소기, 아실기, C_1∼6의 알킬기, C_1∼3의 알콕시기, 카르복실기, 아미드기 등을 들 수 있다.

R⁹ 및 R¹⁰에 있어서의 「치환되어 있어도 되는 C_1∼3의 알킬기」 의 바람직한 치환기의 예로는, 수산기, 알콕시기 등을 들 수 있고, 「치환되어 있어도 되는 헤테로시클로알킬기」 의 바람직한 치환기의 예로는, C_1∼6의 알킬기, 수산기, 알콕시기, 옥소기, 아실기 등을 나타내고, 「치환되어 있어도 되는 아실기」 의 바람직한 치환기의 예로는, C_1∼6의 알킬기, 수산기, 알콕시기 등을 나타내고, 「그들이 결합하고 있는 질소 원자와 하나가 되어 고리를 형성하고 있는 치환되어 있어도 되는 헤테로시클로알킬기」 의 바람직한 치환기의 예로는, 아실기, 아미드기, C_1∼6의 알킬기, C_1∼3의 알콕시기, 카르보닐기, 카르복실기, 카르복실산 에스테르기, 수산기, 카르바모일기, 술포닐아미드기, 아미노술폰기 등을 들 수 있다.

본 발명이 제공하는 일반식 (Ⅰ) 의 티에노피라졸 유도체에 있어서, 바람직한 화합물군은, R¹이 시클로헥실기, 시클로헵틸기 또는 테트라히드로피라닐기이고, R²가 메틸기이고, R³이 수소 원자이고, R⁴ 가 기 : -CONR⁵R⁶(기 중, R⁵ 및 R⁶중 어느 하나가 수소 원자이다) 화합물이다.

또한, 일반식 (Ⅰ) 의 화합물은 호변 이성체의 형태로 존재해도 되고, 개개의 호변 이성체 및 개개의 호변 이성체의 혼합물로서 존재해도 된다. 또한, 일반식 (Ⅰ) 의 화합물의 방사능 표지한 유도체도 본 발명에 포함된다.

또, 본 발명이 제공하는 화합물은 1 개 내지 복수개의 부제 탄소 원자를 갖는 것도 포함하고, 이것에 기초하는 (R) 체, (S) 체의 광학 이성체, 라세미체, 디아스테레오머 등이 존재한다. 또, 치환기의 종류에 따라서는 이중 결합을 가지므로, (Z) 체, (E) 체 등의 기하 이성체도 존재한다. 본 발명이 제공하는 화합물에는 이들 이성체가 분리된 것, 또는 이성체의 혼합물인 것의 어느 경우나 포함된다.

본 발명이 제공하는 화합물은 각종 산에 의해 염을 형성할 수 있는 것이 있다. 이러한 염으로는, 염산, 브롬화 수소산, 요오드화 수소산, 황산, 질산, 인산 등의 광산이나, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸말산, 말레산, 락트산, 말산, 시트르산, 타르타르산, 벤조산, 피크린산, 메탄술폰산, 톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 아스파라긴산, 글루타민산 등의 유기산과의 산부가염을 들 수 있다.

또, 본 발명이 제공하는 화합물은 추가로 금속, 특히 알칼리 금속, 알칼리 토금속과 함께 약리학적으로 허용되는 금속염을 형성할 수 있다. 그러한 염의 예로는, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염 등을 들 수 있다.

본 발명이 제공하는 일반식 (Ⅰ) 로 나타나는 티에노피라졸 유도체 중에서, 특히 바람직한 구체예로는, 이하의 것을 예시할 수 있다.

에틸 1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실레이트 ;

N-벤질-1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-3-메틸-N-페닐-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

N-{4-[아세틸(메틸)아미노]페닐}-1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

N-[4-(아세틸아미노)-3-메톡시페닐]-1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

N-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

에틸 4-{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}페닐카르바메이트 ;

tert-부틸 5-{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}-1-인돌린카르복실레이트 ;

1-시클로헥실-N-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-N-(1H-인돌-5-일)-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-3-메틸-N-[4-(4-모르폴리닐)페닐]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-3-메틸-N-(3-니트로페닐)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 :

N-(3-아미노페닐)-1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 :

N-[3-(아세틸아미노)페닐]-1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-3-메틸-N-{4-[(메틸아미노)카르보닐]페닐}-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-3-메틸-N-(1-프로피오닐-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

에틸 5-{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}-1-인돌린카르복실레이트 ;

1-시클로헥실-N-(1-이소부티릴-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

N-(1-부티릴-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-N-[1-(2,2-디메틸프로파노일)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-3-메틸-N-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

N-[4-(아세틸아미노)-3-클로로페닐]-1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-N-{4-[(에틸아미노)카르보닐]페닐}-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-N-[4-(히드록시메틸)페닐]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-3-메틸-N-[4-(4-모르폴리닐카르보닐)페닐]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-3-메틸-N-{4-[(4-메틸-1-피페라지닐)카르보닐]페닐}-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-3-메틸-N-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-3-메틸-N-{4-[(메틸아미노)술포닐]페닐}-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

N-{1-[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}아세타미드 ;

1-시클로헥실-3-메틸-N-{4-[(4-메틸-1-피페라지닐)술포닐]페닐}-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-N-(4-{[(2-메톡시에틸)아미노]카르보닐}페닐)-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

N-(4-아세틸페닐)-1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-N-{4-[(디메틸아미노)카르보닐]페닐}-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

에틸 4-{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}벤조에이트 ;

4-{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}벤조산 ;

1-시클로헥실-N-(2-메톡시-4-니트로페닐)-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

N-(4-아미노-2-메톡시페닐)-1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

N-[4-(아세틸아미노)-2-메톡시페닐]-1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-N-{4-[(이소프로필아미노)카르보닐]페닐}-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-N-(4-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}페닐)-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

N-[6-(아세틸아미노)-3-피리디닐]-1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-N-(4-메톡시페닐)-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-N-시클로펜틸-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

N,1-디시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

N-{4-[(tert-부틸아미노)카르보닐]페닐}-1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-N-{5-[(이소프로필아미노)카르보닐]-2-피리디닐}-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-N-[4-(포르밀아미노)페닐]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

tert-부틸 4-[(4-{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}페닐)술포닐]-1-피페라진카르복실레이트 ;

1-시클로헥실-3-메틸-N-[4-(1-피페라지닐술포닐)페닐]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-3-메틸-N-[4-(4-모르폴리닐술포닐)페닐]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-3-메틸-N-[4-(메틸술포닐)페닐]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-N-[1-(시클로프로필카르보닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-3-메틸-N-[1-(메틸술포닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

N-(1-아세틸-1H-인돌-5-일)-1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-N-시클로프로필-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

N-(1-벤질-4-피페리디닐)-1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-3-메틸-N-(4-피페리디닐)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

N-(1-아세틸-4-피페리디닐)-1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

에틸 (4-{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}페녹시)아세테이트 ;

(4-{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}페녹시)아세트산 ;

1-시클로헥실-3-메틸-N-{4-[2-(메틸아미노)-2-옥소에톡시]페닐}-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

에틸(4-{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}페닐)아세테이트 ;

(4-{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}페닐)아세트산 ;

1-시클로헥실-3-메틸-N-{4-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]페닐}-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

tert-부틸 4-(4-{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}페닐)-1-피페라진카르복실레이트 ;

1-시클로헥실-3-메틸-N-[4-(1-피페라지닐)페닐]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

N-[4-(4-아세틸-1-피페라지닐)페닐]-1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-N-(trans-4-히드록시시클로헥실)-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-3-메틸-N-(4-옥소시클로헥실)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-3-메틸-N-{4-[2-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-옥소에톡시]페닐}-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-N-{4-[2-(디메틸아미노)-2-옥소에톡시]페닐}-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

2-{4-[(4-{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}페닐)술포닐]-1-피페라지닐}에틸아세테이트 ;

1-시클로헥실-N-(4-{[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐]술포닐}페닐)-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

N-[trans-4-(아세틸아미노)시클로헥실]-1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-N,3-디메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

에틸 1-시클로펜틸-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실레이트 ;

N-[4-(아세틸아미노)페닐]-1-시클로펜틸-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

에틸 1-시클로헵틸-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실레이트 ;

N-[4-(아세틸아미노)페닐]-1-시클로헵틸-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-N,3-디메틸-N-페닐-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-3-메틸-N-(4-피리디닐)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-3-메틸-N-(3-피리디닐)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-3-메틸-N-(4-니트로페닐)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

N-(4-아미노페닐)-1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

N-[4-(아세틸아미노)페닐]-1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-N-{4-[(메톡시아세틸)아미노]페닐}-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

메틸 5-{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}-2-피리딘카르복실레이트 ;

5-{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}-2-피리딘카르복실산 ;

1-시클로헥실-3-메틸-N-{6-[(메틸아미노)카르보닐]-3-피리디닐}-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-N-{6-[(디메틸아미노)카르보닐]-3-피리디닐}-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-3-메틸-N-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-3-메틸-N-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드메탄술포네이트 ;

N-(4-시아노페닐)-1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-3-메틸-N-[6-(4-메틸-1-피페라지닐)-3-피리디닐]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-3-메틸-N-{3-[(4-메틸-1-피페라지닐)술포닐]페닐}-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-3-메틸-N-{3-[(메틸아미노)술포닐]페닐}-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헵틸-3-메틸-N-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-3-메틸-N-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-N-[4-(4-히드록시-1-피페리디닐)페닐]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

N-[4-(아세틸아미노)-3-메톡시페닐]-1-시클로헵틸-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-N-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

5-(4-브로모페닐)-1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸 ;

1-시클로헥실-3-메틸-5-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-1H-티에노[2,3-c]피라졸 ;

1-시클로헥실-3-메틸-5-[4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐]-1H-티에노[2,3-c]피라졸 ;

1-시클로헥실-N-{3-플루오로-4-[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]페닐}-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-N-{3-플루오로-4-[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]페닐}-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 염산염 ;

에틸 cis-4-{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}시클로헥산카르복실레이트 ;

cis-4-{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}시클로헥산카르복실산 ;

1-시클로헥실-N-[cis-4-(히드록시메틸)시클로헥실]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

메틸 trans-4-({[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}메틸)시클로헥산카르복실레이트 ;

1-시클로헥실-N-{[trans-4-(히드록시메틸)시클로헥실]메틸}-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

tert-부틸 trans-4-{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}시클로헥실카르바메이트 ;

N-(trans-4-아미노시클로헥실)-1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-3-메틸-N-[trans-4-(4-모르폴리닐)시클로헥실]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-3-메틸-N-(1-테트라히드로-2H-피란-4-일-4-피페리디닐)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-N-[1-(1,4-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-4-피페리디닐]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-3-메틸-N-[1-(4-옥소시클로헥실)-4-피페리디닐]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-N-[1-(trans-4-히드록시시클로헥실)-4-피페리디닐]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

tert-부틸 4-(4-{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}페닐)-1-피페리딘카르복실레이트 ;

1-시클로헥실-3-메틸-N-[4-(4-피페리디닐)페닐]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-3-메틸-N-[4-(1-메틸-4-피페리디닐)페닐]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-N-[4-(4-에틸-1-피페라지닐)-3-플루오로페닐]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-N-[3-플루오로-4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

에틸 4-{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}-2-메톡시벤조에이트 ;

4-{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}-2-메톡시벤조산 ;

1-시클로헥실-N-{3-메톡시-4-[(4-메틸-1-피페라지닐)카르보닐]페닐}-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-N-[3-메톡시-4-(4-모르폴리닐카르보닐)페닐]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-N-{4-[(4-히드록시-1-피페리디닐)카르보닐]-3-메톡시페닐}-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-N-(4-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-3-메톡시페닐)-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-N-(3-메톡시-4-{[(2-메톡시에틸)아미노]카르보닐}페닐)-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-N-{3-메톡시-4-[(메틸아미노)카르보닐]페닐}-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-N-{4-[(디메틸아미노)카르보닐]-3-메톡시페닐}-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-N-[3-플루오로-4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

N-[3-클로로-4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-N-[4-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데카-8-일)-3-플루오로페닐]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-N-[3-플루오로-4-(4-옥소-1-피페리디닐)페닐]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-N-[3-플루오로-4-(4-히드록시-1-피페리디닐)페닐]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

N-[3-클로로-4-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데카-8-일)페닐]-1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

N-[3-클로로-4-(4-옥소-1-피페리디닐)페닐]-1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

N-[3-클로로-4-(4-히드록시-1-피페리디닐)페닐]-1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-N-{3-플루오로-4-[4-(메틸아미노)-1-피페리디닐]페닐}-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

tert-부틸 1-(2-클로로-4-{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}페닐)-4-피페리디닐(메틸)카르바메이드 ;

N-{3-클로로-4-[4-(메틸아미노)-1-피페리디닐]페닐}-1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-3-메틸-N-[trans-4-(4-메틸-1-피페라지닐)시클로헥실]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-3-메틸-N-[trans-4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)시클로헥실]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-N-[trans-4-(4-메톡시-1-피페리디닐)시클로헥실]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

벤질 4-(trans-4-{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트 ;

1-시클로헥실-N-[trans-4-(1,4-디아제판-1-일)시클로헥실]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

N-[trans-4-(4-아세틸-1,4-디아제판-1-일)시클로헥실]-1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-N-{trans-4-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]시클로헥실}-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-N-{cis-4-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]시클로헥실}-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-N-[trans-4-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데카-8-일)시클로헥실]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-3-메틸-N-[trans-4-(4-옥소-1-피페리디닐)시클로헥실]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-N-[trans-4-(4-히드록시-1-피페리디닐)시클로헥실]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-N-{trans-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리닐]시클로헥실}-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-N-{cis-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리닐]시클로헥실}-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-3-메틸-N-{trans-4-[4-(메틸아미노)-1-피페리디닐]시클로헥실}-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

N-(trans-4-{4-[아세틸(메틸)아미노]-1-피페리디닐}시클로헥실)-1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-N-{trans-4-[4-(디메틸아미노)-1-피페리디닐]시클로헥실}-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

tert-부틸 1-(trans-4-{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)-4-피페리디닐카르바메이트 ;

tert-부틸 1-(cis-4-{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)-4-피페리디닐카르바메이트 ;

N-[trans-4-(4-아미노-1-피페리디닐)시클로헥실]-1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

N-[cis-4-(4-아미노-1-피페리디닐)시클로헥실]-1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

tert-부틸 4-(trans-4-{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)-1-피페라진카르복실레이트 ;

tert-부틸 4-(cis-4-{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)-1-피페라진카르복실레이트 ;

1-시클로헥실-3-메틸-N-[trans-4-(1-피페라지닐)시클로헥실]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-3-메틸-N-[cis-4-(1-피페라지닐)시클로헥실]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

N-[trans-4-(4-아세틸-1-피페라지닐)시클로헥실]-1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

에틸 3-메틸-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실레이트 ;

3-메틸-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 ;

3-메틸-N-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

N-[3-플루오로-4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-3-메틸-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-3-메틸-N-[4-(4-모르폴리닐메틸)페닐]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-N-{4-[2-(디메틸아미노)에틸]페닐}-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-3-메틸-N-{4-[2-(4-모르폴리닐)에틸]페닐}-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-3-메틸-N-{4-[(3-메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)메틸]페닐}-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-3-메틸-N-[4-(3-메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)페닐]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

메틸 trans-4-{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}시클로헥산카르복실레이트 ;

4-{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}시클로헥산카르복실산 ;

1-시클로헥실-N-[4-(히드록시메틸)시클로헥실]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-3-메틸-N-{4-[(4-메틸-1-피페라지닐)카르보닐]시클로헥실}-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-N-{4-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

N-(4-시아노시클로헥실)-1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

tert-부틸 2-{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}에틸(메틸)카르바메이트 ;

1-시클로헥실-3-메틸-N-[2-(메틸아미노)에틸]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

N-{2-[아세틸(메틸)아미노]에틸}-1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-3-메틸-N-{2-[메틸(메틸술포닐)아미노]에틸}-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

에틸(4-{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}-1-피페리디닐)아세테이트 ;

(4-{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}-1-피페리디닐)아세트산 ;

에틸 2-(4-{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}-1-피페리디닐)-2-메틸프로파노에이트 ;

2-(4-{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}-1-피페리디닐)-2-메틸프로판산 ;

1-시클로헥실-N-[2-(5,5-디메틸-2,4-디옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)에틸]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-3-메틸-N-{2-[메틸(4-모르폴리닐카르보닐)아미노]에틸}-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-N-{2-[[(디메틸아미노)카르보닐](메틸)아미노]에틸}-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

메틸 2-{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}에틸(메틸)카르바메이트 ;

1-시클로헥실-N-{2-[(메톡시아세틸)(메틸)아미노]에틸}-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-N-{2-[글리콜로일(메틸)아미노]에틸}-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-N-(4-{[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]카르보닐}시클로헥실)-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

메틸(1S,3S)-3-{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}시클로펜탄카르복실레이트 ;

(1S,3S)-3-{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}시클로펜탄카르복실산 ;

1-시클로헥실-3-메틸-N-[2-(4-메틸-2,3-디옥소-1-피페라지닐)에틸]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-N-{(1S,3S)-3-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로펜틸}-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

메틸(1R,3R)-3-{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}시클로펜탄카르복실레이트 ;

(1R,3R)-3-{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}시클로펜탄카르복실산 ;

1-시클로헥실-N-{(1R,3R)-3-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로펜틸}-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-N-{1-[(디메틸아미노)카르보닐]-4-피페리디닐}-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-3-메틸-N-[4-(4-모르폴리닐카르보닐)시클로헥실]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-3-메틸-N-{4-[(메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-N-{4-[(시클로프로필아미노)카르보닐]시클로헥실}-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-N-{4-[(4-히드록시-1-피페리디닐)카르보닐]시클로헥실}-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-N-{1-[(디메틸아미노)술포닐]-4-피페리디닐}-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

tert-부틸 4-{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}-1-피페리딘카르복실레이트 ;

N-[(3S)-1-벤질피롤리디닐]-1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-3-메틸-N-[(3S)-피롤리디닐]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-N-{(3S)-1-[(디메틸아미노)카르보닐]피롤리디닐}-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-N-{4-[(2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)메틸]시클로헥실}-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

에틸 1-[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]-4-피페리딘카르복실레이트 ;

1-[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]-4-피페리딘카르복실산 ;

1-[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]-N-메틸-4-피페리딘카르복사미드 ;

에틸(3S)-1-[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]-3-피페리딘카르복실레이트 ;

N-[(6S,7aS)-1,3-디옥소헥사히드로-1H-피롤로[1,2-c]이미다졸-6-일]-1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

N-[(6S,7aS)-2-메틸-1,3-디옥소헥사히드로-1H-피롤로[1,2-c]이미다졸-6-일]-1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

{1-[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]-3-피페리디닐}메탄올 ;

N-{4-[(디메틸아미노)카르보닐]페닐}-3-메틸-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-3-메틸-N-[6-(2-옥소-1-이미다졸리디닐)-3-피리디닐]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-N-[(1S,3S)-3-(히드록시메틸)시클로펜틸]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-N-{(1S,3S)-3-[(2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)메틸]시클로펜틸}-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-N-[4-(2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)페닐]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

3-메틸-N-[4-(3-메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)페닐]-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

3-메틸-N-[6-(2-옥소-1-이미다졸리디닐)-3-피리디닐]-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-N-{4-[(3R)-3-히드록시피롤리디닐]페닐}-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-N-{3-플루오로-4-[(3R)-3-히드록시피롤리디닐]페닐}-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-N-{3-[(4-히드록시-1-피페리디닐)술포닐]페닐}-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

N-{4-[(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-피페리디닐)술포닐]페닐}-1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-N-{4-[(4-히드록시-1-피페리디닐)술포닐]페닐}-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-N-[4-(2-히드록시에틸)페닐]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

N-[3-플루오로-4-(4-히드록시-1-피페리디닐)페닐]-3-메틸-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-3-메틸-N-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-3-메틸-N-[4-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)시클로헥실]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-3-메틸-N-[4-(2-옥소-1-이미다졸리디닐)시클로헥실]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

4-[(4-{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)아미노]-4-옥소부탄산 ;

1-시클로헥실-N-[4-(2,5-디옥소-1-피롤리디닐)시클로헥실]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-N-[4-(1,1-디옥시드-2-이소티아졸리디닐)시클로헥실]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

벤질[{[(4-{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)아미노]카르보닐}(메틸)아미노]아세테이트 ;

1-시클로헥실-3-메틸-N-[4-(3-메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)시클로헥실]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-3-메틸-N-[2-(3-메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-3-메틸-N-[3-(3-메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)프로필]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-N-[4-({[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]카르보닐}아미노)시클로헥실]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-3-메틸-N-[4-(3-메틸-2-옥소-1-이미다졸리디닐)시클로헥실]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

에틸 3-{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}프로파노에이트 ;

N-[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]-β-알라닌 ;

tert-부틸{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}아세테이트 ;

{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}아세트산 ;

1-시클로헥실-3-메틸-N-[3-(4-모르폴리닐)-3-옥소프로필]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

tert-부틸 2-{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}에틸카르바메이트 ;

N-(2-아미노에틸)-1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-N-[3-(디메틸아미노)-3-옥소프로필]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-3-메틸-N-{3-[메틸(1-메틸-4-피페리디닐)아미노]-3-옥소프로필}-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-N-[3-(4-히드록시-1-피페리디닐)-3-옥소프로필]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-3-메틸-N-[2-(4-모르폴리닐)-2-옥소에틸]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-N-[2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-3-메틸-N-[2-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-옥소에틸]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-N-[2-(4-히드록시-1-피페리디닐)-2-옥소에틸]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-3-메틸-N-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)-3-옥소프로필]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-3-메틸-N-{2-[메틸(1-메틸-4-피페리디닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-3-메틸-N-[2-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)에틸]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-N-[2-(1,1-디옥시드-2-이소티아졸리디닐)에틸]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-N-[2-({[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]카르보닐}아미노)에틸]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-3-메틸-N-[2-(3-메틸-2-옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

에틸 4-{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}부타노에이트 ;

4-{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}부탄산 ;

1-시클로헥실-N-[2-(2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-N-[4-(디메틸아미노)-4-옥소부틸]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-3-메틸-N-[2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-N-[2-(2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-3-일)에틸]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-N-[1-(히드록시메틸)시클로프로필]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-3-메틸-N-{1-[(3-메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)메틸]시클로프로필}-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

메틸[(2-{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}에틸)아미노]아세테이트 ;

메틸[(아미노카르보닐)(2-{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}에틸)아미노]아세테이트 ;

1-시클로헥실-N-[2-(2,4-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-N-[2-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-3-메틸-N-[2-(5-메틸-1,1-디옥시드-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일)에틸]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-N-[2-(3-에틸-2,4-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-3-메틸-N-[2-(3-메틸-2,4-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-N-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-N-[(1S)-2-(2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)-1-메틸에틸]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

N-[(3R)-1-벤질피롤리디닐]-1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-3-메틸-N-[(3R)-피롤리디닐]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-N-{(3R)-1-[(디메틸아미노)카르보닐]피롤리디닐}-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-N-[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-N-[(1R)-2-(2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)-1-메틸에틸]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-N-[(2S)-2-히드록시프로필]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-N-[(2R)-2-(2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)프로필]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-N-[(2R)-2-히드록시프로필]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-N-[(2S)-2-(2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)프로필]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-N-[(1R)-1-(히드록시메틸)프로필]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-N-{(1R)-1-[(2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)메틸]프로필}-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-N-[(1R)-1-(히드록시메틸)-2-메틸프로필]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-N-{(1R)-1-[(2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)메틸]-2-메틸프로필}-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

tert-부틸 2-{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}-2-메틸프로필카르바메이트 ;

N-(2-아미노-1,1-디메틸에틸)-1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-N-[2-(2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)-1,1-디메틸에틸]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

N-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-N-[3-(2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)-2,2-디메틸프로필]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

(±)-1-시클로헥실-N-[trans-2-(히드록시메틸)시클로프로필]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

N-[4-(4-히드록시-1-피페리디닐)페닐]-3-메틸-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-3-메틸-N-[4-(3-옥소-1-피페라지닐)페닐]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

3-메틸-N-[4-(3-옥소-1-피페라지닐)페닐]-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

메틸 3-{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}벤조에이트 ;

3-{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}벤조산 ;

1-시클로헥실-N-{3-[(디메틸아미노)카르보닐]페닐}-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-3-메틸-N-[3-(4-모르포닐카르보닐l)페닐]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

메틸 trans-4-{[(3-메틸-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}시클로헥산카르복실레이트 ;

trans-4-{[(3-메틸-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}시클로헥산카르복실산 ;

N-{trans-4-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}-3-메틸-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

3-메틸-N-[trans-4-(4-모르포닐카르보닐l)시클로헥실]-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

N-{trans-4-[(4-히드록시-1-피페리디닐)카르보닐]시클로헥실}-3-메틸-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

3-메틸-N-{trans-4-[(4-메틸-1-피페라지닐)카르보닐]시클로헥실}-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-3-메틸-N-[3-(4-모르포닐)프로필]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-3-메틸-N-[2-(4-모르포닐)에틸]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-3-메틸-N-[2-(1-피페리디닐)에틸]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

N-[trans-4-(히드록시메틸)시클로헥실]-3-메틸-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

(trans-4-{[(3-메틸-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)메틸 p-톨루엔술포네이트 ;

3-메틸-N-[trans-4-(4-모르포닐메틸)시클로헥실]-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

N-{trans-4-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥실}-3-메틸-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

N-{trans-4-[(4-아세틸-1-피페라지닐)메틸]시클로헥실}-3-메틸-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

N-{3-[(디메틸아미노)술포닐]페닐}-3-메틸-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

3-메틸-N-[3-(메틸술포닐)페닐]-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

N-{3-[(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)술포닐]페닐}-3-메틸-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

N-{3-[(2-히드록시에틸)술포닐]페닐}-3-메틸-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

3-메틸-N-[trans-4-(4-모르포닐)시클로헥실]-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-N-[6-(4-히드록시-1-피페리디닐)-3-피리디닐]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-N-[2,3-디플루오로-4-(4-히드록시-1-피페리디닐)페닐]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-N-[4-(4-히드록시-1-피페리디닐)-3-메틸페닐]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

N-[3-시아노-4-(4-히드록시-1-피페리디닐)페닐]-1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

메틸 5-{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}-2-(4-히드록시-1-피페리디닐)벤조에이트 ;

5-{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}-2-(4-히드록시-1-피페리디닐)벤조산 ;

N-[6-(4-히드록시-1-피페리디닐)-3-피리디닐]-3-메틸-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

3-메틸-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-N-(1-테트라히드로-2H-피란-4-일-4-피페리디닐)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-N-{6-[(4-히드록시-1-피페리디닐)카르보닐]-3-피리디닐}-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-N-(6-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-3-피리디닐)-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-3-메틸-N-{6-[(4-메틸-1-피페라지닐)카르보닐]-3-피리디닐}-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-N-[6-({[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}카르보닐)-3-피리디닐]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-N-(6-{[(trans-4-히드록시시클로헥실)아미노]카르보닐}-3-피리디닐)-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-3-메틸-N-{6-[(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)카르보닐]-3-피리디닐}-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

tert-부틸 4-{[(3-메틸-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}-1-피페리딘카르복실레이트 ;

3-메틸-N-(4-피페리디닐)-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

N-{1-[(디메틸아미노)카르보닐]-4-피페리디닐}-3-메틸-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

tert-부틸 4-{4-{[(3-메틸-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}피페리딘-1-일}-1-피페리딘카르복실레이트 ;

3-메틸-N-(피페리딘-4-일-4-피페리디닐)-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

3-메틸-N-(1-아세틸피페리딘-4-일-4-피페리디닐)-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

3-메틸-N-(1-메탄술포닐피페리딘-4-일-4-피페리디닐)-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

tert-부틸4-(trans-4-{[(3-메틸-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)-1-피페라진카르복실레이트 ;

tert-부틸 4-(cis-4-{[(3-메틸-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)-1-피페라진카르복실레이트 ;

3-메틸-N-[trans-4-(1-피페라지닐)시클로헥실]-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

3-메틸-N-[cis-4-(1-피페라지닐)시클로헥실]-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

N-[trans-4-(4-아세틸-1-피페라지닐)시클로헥실]-3-메틸-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

3-메틸-N-{trans-4-[4-(메틸술포닐)-1-피페라지닐]시클로헥실}-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

N-[cis-4-(4-아세틸-1-피페라지닐)시클로헥실]-3-메틸-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

3-메틸-N-[1-(4-모르포닐카르보닐l)-4-피페리디닐]-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

3-메틸-N-{1-[(4-메틸-1-피페라지닐)카르보닐]-4-피페리디닐}-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

N-(trans-4-히드록시시클로헥실)-3-메틸-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

3-메틸-N-(4-옥소시클로헥실)-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

N-[trans-4-(cis-2,6-디메틸모르포닐)시클로헥실]-3-메틸-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

N-[cis-4-(cis-2,6-디메틸모르포닐)시클로헥실]-3-메틸-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-N-[6-(히드록시메틸)-3-피리디닐]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

메틸 5-{[(3-메틸-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}-2-피리딘카르복실레이트 ;

5-{[(3-메틸-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}-2-피리딘카르복실산 ;

N-(6-{[(trans-4-히드록시시클로헥실)아미노]카르보닐}-3-피리디닐)-3-메틸-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

N-[6-({[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}카르보닐)-3-피리디닐]-3-메틸-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

3-메틸-N-(6-{[(1-메틸-4-피페리디닐)아미노]카르보닐}-3-피리디닐)-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

N-(6-{[(1-아세틸-4-피페리디닐)아미노]카르보닐}-3-피리디닐)-3-메틸-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-3-메틸-N-[6-(4-모르포닐메틸)-3-피리디닐]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-N-{6-[(4-히드록시-1-피페리디닐)메틸]-3-피리디닐}-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

N-{6-[(4-아세틸-1-피페라지닐)메틸]-3-피리디닐}-1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

3-메틸-N-[trans-4-(4-메틸-2-옥소-1-피페라지닐)시클로헥실]-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-시클로헥실-3-메틸-N-[trans-4-(4-메틸-2-옥소-1-피페라지닐)시클로헥실]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

3-메틸-N-[trans-4-(3-옥소-1-피페라지닐)시클로헥실]-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

3-메틸-N-[cis-4-(3-옥소-1-피페라지닐)시클로헥실]-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

3-메틸-N-[trans-4-(4-메틸-3-옥소-1-피페라지닐)시클로헥실]-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

3-메틸-N-[cis-4-(4-메틸-3-옥소-1-피페라지닐)시클로헥실]-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

에틸 1-(trans-4-{[(3-메틸-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)-4-피페리딘카르복실레이트 ;

에틸 1-(cis-4-{[(3-메틸-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)-4-피페리딘카르복실레이트 ;

N-{trans-4-[4-(히드록시메틸)-1-피페리디닐]시클로헥실}-3-메틸-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

N-{cis-4-[4-(히드록시메틸)-1-피페리디닐]시클로헥실}-3-메틸-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

N-[trans-4-(4-히드록시-1-피페리디닐)시클로헥실]-3-메틸-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

N-(cis-4-{4-[(디메틸아미노)카르보닐]-1-피페리디닐}시클로헥실)-3-메틸-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

1-(trans-4-{[(3-메틸-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)-4-피페리딘카르복실산 ;

N-(trans-4-{4-[(디메틸아미노)카르보닐]-1-피페리디닐}시클로헥실)-3-메틸-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

에틸 3-메틸-1-테트라히드로-2H-피란-3-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실레이트 ;

3-메틸-1-테트라히드로-2H-피란-3-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산 ;

3-메틸-N-[trans-4-(4-모르포닐)시클로헥실]-1-테트라히드로-2H-피란-3-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

N-[trans-4-(4-에틸-3-옥소-1-피페라지닐)시클로헥실]-3-메틸-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

N-[cis-4-(4-에틸-3-옥소-1-피페라지닐)시클로헥실]-3-메틸-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

N-{trans-4-[(4-에틸-3-옥소-1-피페라지닐)메틸]시클로헥실}-3-메틸-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

3-메틸-N-{trans-4-[(4-메틸-3-옥소-1-피페라지닐)메틸]시클로헥실}-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 ;

3-메틸-N-[4-(4-메틸-2-옥소-1-피페라지닐)페닐]-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드.

본 발명에 관련되는 식 (Ⅰ) 의 화합물은, 예를 들어 이하에 나타내는 방법에 의해 합성할 수 있다.

(식 중, R¹, R², R³ 및 R⁴는 상기 정의한 바와 같고, L 은 C_1∼3 의 저급 알킬기를 나타낸다)

본 방법을 실시하기 위해서는, 먼저 공지 방법 (예를 들어, 특허 국제 공개 WO 03/053975호) 에 따라 화합물 (Ⅷ) 로부터 화합물 (Ⅵ) 을 얻는다. 이 반응은 염산, 황산 등의 무기산 수용액류 ; 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류 ; 아세트산 등의 유기산류 ; 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 등의 에테르류 ; 염화 메틸렌 등의 할로겐화 탄화수소류 ; 메탄올, 에탄올 등의 알코올류, 또는 이들의 혼합물 중, 또는 무용매 중, 실온 ∼ 120℃ 에서 화합물 (Ⅷ) 에 대해, 1 ∼ 2 당량, 바람직하게는 약 1 당량의 화합물 (Ⅶ) 을 작용시킴으로써 실시할 수 있다.

반응 종료후, 반응액을 중화하고, 물과 혼화되지 않는 유기 용매로 추출하고, 전체 유기물을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 용매를 증류 제거함으로써 목적 화합물 (Ⅵ) 을 얻을 수 있다. 또한, 필요하면 재결정 등으로 정제할 수 있다.

출발 원료인 화합물 (Ⅶ) 또는 (Ⅷ) 은 시판되는 것 또는 공지된 화합물 (예를 들어, J. Org. Chem., 1981, 46, 5414-5415) 을 이용할 수 있다. 또한, 화합물 (Ⅶ) 은 염산염이나 아세트산염 등, 산성 물질과의 염을 이용해도 된다.

이어서, 얻어진 화합물 (Ⅵ) 로부터 공지된 방법에 따라 화합물 (V) 를 얻을 수 있다. 당해 반응은, 예를 들어 톨루엔, 벤젠 등의 방향족 탄화수소류, 또는 무용매 중, 실온으로부터 환류 온도에서 화합물 (Ⅵ) 에 대해 1 ∼ 6 당량의 옥시 염화 인, 염화 티오닐 등의 할로겐화 시약을 1 ∼ 12 시간 작용시킴으로써 실시할 수 있다. 반응 종료후, 용매를 증류 제거함으로써 목적 화합물 (Ⅴ) 를 얻을 수 있다.

얻어진 화합물 (Ⅴ) 는 특별히 정제하지 않고 다음의 친전자 치환 반응에 이용하여 화합물 (Ⅳ) 를 얻을 수 있다. 예를 들어, R³이 수소 원자인 경우, N,N-디메틸포름아미드 등의 포름아미드류 중에서, 화합물 (Ⅴ) 에 대해 1 ∼ 5 당량의 옥시 염화 인으로부터 조정되는 시약을 이용하는 Vilsmeier 반응을 이용하여, 실온으로부터 100℃ 의 온도에서 1 ∼ 12 시간 반응시킴으로써 합성할 수 있다. 반응 종료후, 무기 염기, 예를 들어 수산화 나트륨의 수용액을 첨가하여 물과 혼화되지 않는 유기 용매로 추출하고, 전체 유기물을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 용매를 증류 제거함으로써 목적 화합물 (Ⅳ) 를 얻을 수 있다. 또한, 필요하면 칼럼 크로마토그래피, 재결정 등으로 정제할 수 있다.

또, 화합물 (Ⅵ) 으로부터 화합물 (Ⅳ) 로의 변환에 있어서는, Vilsmeier 반응을 이용하여 1 공정에서 직접 변환하는 것이나, 동일 반응 용기 내에서 화합물 (Ⅴ) 를 단리하지 않고 순차 화합물 (Ⅵ) 으로부터 화합물 (Ⅳ) 의 변환을 실시하는 것도 가능하다. 예를 들어, 무용매 중, 실온으로부터 120℃ 에서, 2 ∼ 6 당량의 옥시 염화 인을 (Ⅵ) 에 작용시키고, 일단 반응액 중에서 화합물 (Ⅴ) 로 한 후, 0℃ 내지 100℃ 에서, 그 용액을 N,N-디메틸포름아미드 등의 포름아미드류 중에 적하하고, 실온으로부터 120℃ 에서 1 ∼ 24 시간 Vilsmeier 반응을 실시한다. 반응 종료후, 무기 염기, 예를 들어 수산화 나트륨의 수용액을 첨가하여 물과 혼화되지 않는 유기 용매로 추출하고, 전체 유기물을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 용매를 증류 제거함으로써 목적 화합물 (Ⅳ) 를 얻을 수 있다. 또한, 필요하면 칼럼 크로마토그래피, 재결정 등으로 정제할 수 있다.

이어서, 이상과 같이 하여 얻어진 화합물 (Ⅳ) 로부터 화합물 (Ⅱ) 를 얻는다. 본 반응은, 예를 들어 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 등의 극성 용매 ; 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 등의 에테르류 ; 염화 메틸렌 등의 할로겐화 탄화수소류 ; 메탄올, 에탄올 등의 알코올류, 또는 이들의 혼합물 중, 0℃ ∼ 80℃ 에서, 1 ∼ 1.5 당량의 화합물 (Ⅲ) 을 탄산칼륨, 수소화 나트륨, 칼륨 tert-부톡시드, 나트륨메틸레이트 또는 수산화 나트륨 등의 염기로 처리하여 얻은 것을, 화합물 (Ⅵ) 과 30 분 내지 8 시간 반응시킴으로써 실시할 수 있다. 반응 종료후, 물을 첨가하고, 물과 혼화되지 않는 유기 용매로 추출한 후, 전체 추출물을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 용매를 증류 제거함으로써 목적 화합물 (Ⅱ) 를 얻을 수 있다. 또한, 필요하면 칼럼 크로마토그래피 등으로 정제할 수 있다.

이렇게 하여 얻어진 화합물 (Ⅱ) 를 고리화 반응에 제공하여 본 발명의 목적 화합물인 화합물 (Ⅰ) 로 변환한다. 당해 반응, 그리고 반응 조건은 치환기 R⁴의 종류에 따라 상이하고, 예를 들어 치환기 R⁴가 기 : -CO₂R⁷인 경우에는, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 등의 극성 용매 ; 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 등의 에테르류 ; 염화 메틸렌 등의 할로겐화 탄화수소류 ; 메탄올, 에탄올 등의 알코올류, 또는 이들의 혼합물 중, 0℃ ∼ 80℃ 에서, 30 분 ∼ 24 시간, 1 ∼ 1.5 당량의 탄산칼륨, 수소화 나트륨, 나트륨메틸레이트 또는 수산화 나트륨 등의 염기로 처리함으로써 실시할 수 있다. 반응 종료후, 물을 첨가하고, 물과 혼화되지 않는 유기 용매로 추출한 후, 전체 추출물을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 용매를 증류 제거함으로써 목적 화합물 (Ⅰ) 을 얻을 수 있다. 또한, 필요하면 칼럼 크로마토그래피 등으로 정제할 수 있다.

또한, 치환기 R⁴가 기 : -CO₂R⁷인 경우에는, 동일 반응 용기 내에서 화합물 (Ⅱ) 를 단리하지 않고 순차 화합물 (Ⅳ) 로부터 화합물 (Ⅰ) 로의 변환을 실시하는 것도 가능하다.

또, 치환기 R⁴가 치환되어 있어도 되는 아릴기, 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기인 경우에는, 예를 들어 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등의 에테르류 중, 화합물 (Ⅱ) 에 대해, 1 ∼ 3 당량의 리튬디이소프로필아미드, 리튬비스(트리메틸실릴)아미드 등의 강염기를 작용시킴으로써 실시할 수 있다. 반응 종료후, 물을 첨가하고, 물과 혼화되지 않는 유기 용매로 추출한 후, 전체 추출물을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 용매를 증류 제거하고, 추가로 잔사를 메탄올, 에탄올 등의 알코올류 중에 용해시키고, 염산 등의 산을 첨가하여 실온 ∼ 60℃ 에서 교반함으로써 화합물 (Ⅰ) 로 변환할 수 있다. 반응 종료후, 물을 첨가하고, 물과 혼화되지 않는 유기 용매로 추출한 후, 전체 추출물을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 용매를 증류 제거하여 목적 화합물 (Ⅰ) 이 얻어진다. 또한, 필요하면 칼럼 크로마토그래피, 재결정 등으로 정제할 수 있다.

또한, 치환기 R⁴ 가 기 : -CONR⁵R⁶ 인 경우에는, 먼저 상기 기술한 방법으로 얻어진 치환기 R⁴ 가 기 : -CO₂R⁷ 인 화합물로부터 치환기 R⁴ 가 기 : -CO₂H 인 화합물로 변환한다. 이 반응은 에스테르의 가수 분해 반응이며, 많은 방법으로 실시할 수 있다. 예를 들어, 메탄올 등의 알코올류, 물, 또는 그들의 혼합 용매 중, 수산화 나트륨 등의 염기를 이용하여 실온으로부터 환류 온도에서 반응을 실시할 수 있다. 반응 종료후, 용매를 농축하고, 염산 등으로 중화함으로써, 치환기 R⁴가 기 : -CO₂H 인 화합물이 얻어진다. 이어서 치환기 R⁴가 기 : -CONR⁵R⁶인 화합물로의 변환은 아미드화의 반응이며, 많은 방법으로 실시할 수 있다. 예를 들어, 염화 옥살릴이나 염화 티오닐 등의 할로겐화제로 산 클로라이드로 변환한 후, 염화 메틸렌 등의 할로겐화 탄화수소류 ; 톨루엔, 벤젠 등의 방향족 탄화수소류 ; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등의 에테르류, 또는 이들의 혼합물 중, 0℃ ∼ 실온에서 트리에틸아민 등의 염기 촉매하, 화합물 HNR⁵R⁶ 을 작용시키고, 반응 종료후, 물과 혼화되지 않는 유기 용매로 희석한 후, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 용매를 증류 제거함으로써, 치환기 R⁴가 기 : -CONR⁵R⁶인 화합물로 변환할 수 있다. 필요하면, 재결정, 칼럼 크로마토그래피 등으로 정제할 수 있다.

이상에 설명한 반응은 모두 완전히 일반적인 것이며, 이들 실시를 위한 적당한 시약 및 조건은 표준적 교과서 및 후술하는 실시예를 참고함으로써 즉시 확립할 수 있다. 따라서, 화합물 (Ⅰ) 로 정의되는 모든 화합물을 조제할 수 있는 다른 방법, 및 변법 (變法) 또한 당업자라면 명확히 알 수 있다.

이하에, 시험예, 실시예, 제조예에 의해 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.

본 발명 화합물의 합성 및 거기에서 이용하기 위한 중간체를, 후술하는 실시예 및 제조예에서 상세하게 설명한다. 또, 실시예 및 제조예에서 제조된 본 발명 화합물, 그리고 그 중간체 화합물에 대해, 그 화학 구조 및 그 동정 데이터를 실시예 다음의 표로서 정리하여 나타냈다.

또한, 실시예 및 제조예에 있어서의 각 화합물은 후기하는 표 중에 있어서 대응하는 실시예 번호 및 제조예 번호로서 기재하고 있다.

본 발명의 범위는 이들 시험예, 실시예에 의해 한정되는 것이 아님은 말할 필요도 없다.

이하의 제조예 및 실시예에서 제조된 본 발명 화합물의 PDE7 (Ⅶ 형 포스포디에스테라아제) 저해 활성은 이하에 나타내는 시험예에 의해 확인되었다.

시험예 1. PDE7 저해 활성 측정법

PDE7 (Ⅶ 형 포스포디에스테라아제) 을 억제하는 본 발명 화합물의 능력을 평가하기 위해, Biochemical. Pharmacol. 48(6), 1219-1223 (1994) 의 방법을 일부 개변하여 이하의 어세이를 이용하였다.

1) PDE7 (Ⅶ 형 포스포디에스테라아제) 활성 획분을 얻었다. 즉, 인간 급성 림프아구 유사 림프종 T 세포주인 MOLT-4 (ATCC 로부터, ATCC 번호 CRL-1582 로서 구입할 수 있다) 를, 10% 소 태아 혈청을 포함하는 RPMI1640 배지에서 배양하 고, 5 × 10⁸개의 MOLT-4 를 얻었다. 원심 분리에 의해 세포를 회수하고, 10㎖ 의 완충액 A (25mM 트리스-HCl, 5mM 2-메르캅토에탄올, 2mM 벤즈아미딘, 2mM EDTA, 0.1mM 4-(2-아미노에틸)벤젠술포닐히드로클로라이드, pH = 7.5) 에 현탁하였다. 폴리트론 호모지나이저에 의해 세포를 호모지나이즈하고, 원심 분리 (4℃, 25,000G, 10 분간) 후의 상청을 추가로 초원심 분리 (4℃, 100,000G, 60 분간) 하여 얻어진 상청을 0.2㎛ 필터로 여과함으로써 가용성 획분을 얻었다.

2) 완충액 A 로 평형화된 HiTrapQ 칼럼 (5㎖ × 2) 에, 얻어진 가용성 획분을 충전하였다. 0 ∼ 0.8M 염화 나트륨의 선형 구배액을 함유하는 완충액 A 300㎖ 를 이용하여 포스포디에스테라아제를 용리 (溶離) 하고, 5㎖ 분획 60 개를 회수하였다. 각 분획을 cAMP 대사 포스포디에스테라아제 활성에 대해 검사하였다. 각 분획 중 cAMP 의 대사 활성을 가지며, 또한 10μM 롤리프람 (Ⅳ 포스포디에스테라아제 선택적 저해약) 및 10μM 밀리논 (Ⅲ 형 포스포디에스테라아제 선택적 저해약) 에 의해, 대사 활성을 소실하지 않은 분획 중, 350mM 염화 나트륨 부근을 중심으로 하는 활성 피크로서 용출되는 분획을 모아 PDE7 저해 활성을 검사하기 위한 저장 용액으로서 사용하였다.

3) 시험 화합물은 원하는 농도를 20mM 트리스-HCl (pH7.5), 1mM MgCl₂, 100μM EDTA, 330㎍/㎖ 의 소 혈청 알부민, 4㎍/㎖ 5'-뉴클레오티다아제, 0.1μCi ³H-cAMP (0.064μM cAMP), 10μM 롤리프람 및 Ⅶ 형 포스포디에스테라아제 저장 용액이 함유하고 있는 반응 혼합액 중에서 25℃/2 시간 반응시켰다. 반응액에 10mM 헤페스-Na (pH = 7.0) 에 현탁한 QAE-세파덱스를 첨가하여 5 분간 정치한 후, 상청을 얻어 추가로 QAE-세파덱스를 첨가하여 5 분간 정치한 후, 얻어진 상청 중에 있는 방사 활성을 측정하였다.

4) IC₅₀은 PDE7 의 대사 활성을 50% 저해하는 시험 화합물 농도로서 각 화합물에 대해 산출하였다.

본 발명 화합물은 PDE7 에 선택적 또한 강력한 저해제이며, 다른 포스포디에스테라아제 이소효소에 대해 10 배 이상의 선택성을 갖고 있었다. 이것으로부터, 다른 이소효소에 기인하는 부작용은 적을 것으로 예상되었다.

예로서, 본 발명 화합물의 PDE4 (Ⅳ 형 포스포디에스테라아제) 저해 활성은 이하에 나타내는 시험에 의해 확인되었다.

시험예 2. PDE4 저해 활성 측정법

PDE7 을 억제하는 본 발명 화합물의 PDE4 억제를 평가하기 위해, Biochemical. Pharmacol. 48(6), 1219-1223 (1994) 의 방법을 일부 개변하여 이하의 어세이를 이용하였다.

1) PDE4 활성 획분을 얻었다. 즉, 3 마리의 Balb/c 마우스 (암컷, 12 주령) (닛폰 쿠레아로부터 구입할 수 있다) 로부터 얻은 간장을, 30㎖ 의 완충액 B (20mM 비스-트리스, 5mM 2-메르캅토에탄올, 2mM 벤즈아미딘, 2mM EDTA, 0.1mM 4-(2-아미노에틸)벤젠술포닐히드로클로라이드, 50mM 아세트산 나트륨, pH = 6.5) 에 현탁하였다. 폴리트론 호모지나이저에 의해 간장을 호모지나이즈하고, 원심 분 리 (4℃, 25,000G, 10 분간) 후의 상청을 추가로 초원심 분리 (4℃, 100,000G, 60 분간) 하여 얻은 상청을 0.2㎛ 필터로 여과함으로써 가용성 획분을 얻었다.

2) 완충액 B 로 평형화된 1 × 10㎝ DEAE 세파로스 칼럼에 얻어진 가용성 획분을 충전하였다. 0.05 ∼ 1M 아세트산 나트륨의 선형 구배액을 함유하는 완충액 B 120㎖ 를 이용하여 포스포디에스테라아제를 용리하고, 5㎖ 분획 24 개를 회수하였다. 각 분획을 cAMP 대사 포스포디에스테라아제 활성에 대해 검사하였다. 각 분획 중 cAMP 의 대사 활성을 가지며, 또한 30μM 롤리프람 (PDE4 선택적 저해약) 에 의해 대사 활성을 소실한 분획 중, 620mM 아세트산 나트륨 부근을 중심으로 하는 활성 피크로서 용출되는 분획을 모아 PDE4 저해 활성을 검사하기 위한 저장 용액으로서 사용하였다.

3) 시험 화합물은, 원하는 농도를 20mM 트리스-HCl (pH 7.5), 1mM MgCl₂, 100μM EDTA, 330㎍/㎖ 소 혈청 알부민, 4㎍/㎖ 5'-뉴클레오티다아제, 0.1μCi ³H-cAMP (0.064μM cAMP) 및 PDE4 저장 용액이 함유하고 있는 반응 혼합액 중에서 25℃/2 시간 반응시켰다. 반응액에 10mM 헤페스-Na (pH = 7.0) 에 현탁한 QAE-세파덱스를 첨가하여 5 분간 정치한 후, 상청을 얻고 추가로 QAE-세파덱스를 첨가하여 5 분간 정치한 후, 얻어진 상청 중에 있는 방사 활성을 측정하였다.

4) IC₅₀ 은 PDE4 의 대사 활성을 50% 저해하는 시험 화합물 농도로서 각 화합물에 대해 산출하였다.

상기 시험의 결과, 본 발명 화합물의 PDE4 에 대한 IC₅₀ 은 동일 화합물의 PDE7 저해 작용에 비해 10 배 이상 약한 저해 활성이었다.

상기 측정법에 의해 얻어진 PDE7 저해 활성 IC₅₀ 값 및 PDE4 저해 활성 IC₅₀값의 구체값을 하기 표 1 ∼ 4 에 정리하여 나타냈다.

[표 1]

[표 2]

[표 3]

[표 4]

본 발명 화합물은 PDE7 을 선택적 또한 강력하게 저해함으로써, 세포내 cAMP 레벨이 높아지고, 나아가서는 T 세포의 활성화를 저해함으로써 다양한 알레르기 질환, 염증·면역 질환에 유용하다. 즉, 기관지 천식, 만성 기관지염, 만성 폐색성 폐질환, 알레르기성 비염, 건선, 아토피성 피부염, 결막염, 변형성 관절증, 만성 관절 류머티즘, 다발성 경화증, 전신성 에리테마토데스, 염증성 장염, 간염, 췌장염, 뇌척수염, 패혈증, 클론병, 이식에 있어서의 거절 반응, GVH 병, 혈관 형성술 후의 재협착 등에 대한 질환의 예방 또는 치료제로서 유용하다.

본 발명의 유효 성분을 의약 조성물 또는 PDE7 저해제로서 사용하기 위해서는, 본 발명 화합물을 1 종류 또는 2 종류 이상을 배합하여, 통상적인 방법에 따라 투여 방법에 따른 제형으로 제제하여 이용하면 된다. 예를 들어, 경구 투여에 는 캡슐제, 정제, 과립제, 세립제, 시럽제, 드라이 시럽제 등의 제형이 예시되고, 비경구 투여에는 주사제 외에, 좌약, 질좌약 등의 좌제, 분무제 등의 경비 투여제, 연고, 경피 흡수성의 테이프 등의 경피 흡수제가 예시된다.

본 발명 화합물의 임상 투여량은 투여하는 환자의 증상, 중증도, 연령, 합병증의 유무 등에 따라 상이하고, 또 제제에 따라서도 상이한데, 경구 투여의 경우에는 유효 성분으로서 통상 성인 1 일당 0.1 ∼ 1000㎎, 바람직하게는 0.1 ∼ 500㎎, 보다 바람직하게는 1 ∼ 100㎎, 비경구 투여의 경우에는 경구 투여의 경우의 10 분의 1 의 양 ∼ 2 분의 1 의 양을 투여하면 된다. 이들의 투여량은 환자의 연령, 증상 등에 따라 적절하게 증감하는 것이 가능하다.

또한, 본 발명 화합물의 독성은 낮고, 이들 화합물의 안전성은 높다고 예상된다.

[실시예 및 제조예]

본 발명 화합물의 합성 및 거기에서 이용하기 위한 중간체를, 다음의 실시예 및 제조예에 의해 설명한다.

또한, 이하의 실시예 및 제조예에 있어서의 화합물의 화학 구조 및 동정 데이터를, 후기 표 중에 정리하여 나타냈다. 실시예 및 제조예의 화합물은 표 중에 실시예 번호 및 제조예 번호와 대응한다.

제조예 1

tert-부틸 5-니트로-1-인돌린카르복실레이트

5-니트로인돌린 500㎎ (3.05mmol) 의 무수 디클로로메탄 10㎖ 용액에 빙냉하 디tert-부틸디카보네이트 798㎎ (3.65mmol) 을 첨가하고, 1.5 시간 교반하였다. 반응액에 촉매량의 4-디메틸아미노피리딘을 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 다음으로, 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산 에틸 = 6/1) 로 정제하여 표기 화합물 800㎎ (99%) 을 얻었다.

제조예 2

tert-부틸 5-아미노-1-인돌린카르복실레이트

제조예 1 에서 얻은 화합물 760㎎ (2.88mmol) 의 메탄올 60㎖ 용액에 10% 팔라듐-탄소 80㎎ 을 첨가하고, 수소 치환한 후, 실온에서 30 분간 교반하였다. 다음으로 반응액을 셀라이트 여과하고, 감압하 여과액을 증류 제거함으로써 표기 화합물 670㎎ (99%) 을 얻었다.

제조예 3

tert-부틸 5-(아세틸아미노)-1-인돌린카르복실레이트

제조예 2 에서 얻은 화합물 300㎎ (1.28mmol) 의 무수 디클로로메탄 10㎖ 용액에 빙냉하, 염화 아세틸 191㎕ (2.69mmol), 트리에틸아민 375㎕ (2.69mmol) 를 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 다음으로, 반응액에 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산 에틸 = 1/1 ∼ 1/2) 로 정제하여 표기 화합물 370㎎ (정량적) 을 얻었다.

제조예 4

N-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)아세트아미드 염산염

제조예 3 에서 얻은 화합물 330㎎ (1.19mmol) 에 4M 염산/디옥산 용액 15㎖ 를 첨가하고, 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 다음으로, 반응액에 디에틸에테르를 첨가하고, 고체를 여과하여 얻음으로써 표기 화합물 173㎎ (68%) 을 얻었다.

제조예 5

6-아미노-N-이소프로필니코틴아미드

6-아미노니코틴산 300㎎ (2.17mmol) 의 클로로포름 50㎖ 용액에 빙냉하, 이소프로필아민 370㎕ (4.34mmol), 무수 프로판포스폰산 (25% 아세트산 에틸 용액) 4㎖, 트리에틸아민 1.4㎖ (10mmol) 를 첨가하고, 실온에서 6 시간 교반하였다. 다음으로, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 10/1 ∼ 5/1) 로 정제하여 표기 화합물 30㎎ (8%) 을 얻었다.

제조예 6

1-(메틸술포닐)-5-니트로인돌린

5-니트로인돌린 300㎎ (1.83mmol) 의 디클로로메탄 20㎖ 용액에 빙냉하, 염화 메탄술포닐 141㎕ (2.74mmol), 트리에틸아민 382㎕ (2.74mmol) 를 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 추가로 염화 메탄술포닐 141㎕ (1.82mmol), 트리에 틸아민 255㎕ (1.83mmol) 를 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 다음으로 반응액에 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사에 디에틸에테르를 첨가하고, 고체를 여과하여 얻음으로써 표기 화합물 410㎎ (92%) 을 얻었다.

제조예 7

1-(메틸술포닐)-5-인돌린아민

제조예 2 에 있어서 제조예 1 에서 얻은 화합물 대신에, 제조예 6 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 150㎎ (58%) 을 얻었다.

제조예 8

2-{4-[(4-니트로페닐)술포닐]-1-피페라지닐}에탄올

1-피페라진에탄올 415㎕ (3.38mmol) 의 디클로로메탄 20㎖ 용액에 빙냉하, 4-니트로벤젠술포닐클로라이드 500㎎ (2.26mmol), 트리에틸아민 472㎕ (3.38mmol) 를 첨가하고, 동(同) 온도에서 30 분간 교반하였다. 반응액을 디클로로메탄으로 희석하고, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 30/1) 로 정제하여 표기 화합물 670㎎ (94%) 을 얻었다.

제조예 9

2-{4-[(4-니트로페닐)술포닐]-1-피페라지닐}에틸아세테이트

제조예 3 에 있어서 제조예 2 에서 얻은 화합물 대신에, 제조예 8 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 175㎎ (77%) 을 얻었다.

제조예 10

2-{4-[(4-아미노페닐)술포닐]-1-피페라지닐}에틸아세테이트

제조예 2 에 있어서 제조예 1 에서 얻은 화합물 대신에, 제조예 9 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 130㎎ (95%) 을 얻었다.

제조예 11

tert-부틸 trans-4-(아세틸아미노)시클로헥실카르바메이트

제조예 3 에 있어서 제조예 2 에서 얻은 화합물 대신에, tert-부틸 trans-4-아미노시클로헥실카르바메이트를 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 130㎎ (68%) 을 얻었다.

제조예 12

N-(trans-4-아미노시클로헥실)아세트아미드트리플루오로아세트산염

제조예 11 에서 얻은 화합물 220㎎ (0.86mmol) 의 디클로로메탄 8㎖ 용액에, 실온에서 트리플루오로아세트산 8㎖ 를 첨가하고, 동 온도에서 30 분간 교반하였다. 반응액을 농축한 후, 디에틸에테르를 첨가하고, 석출 고체를 여과하여 얻음으로써 표기 화합물 194㎎ (84%) 을 얻었다.

제조예 13

2-메톡시-N-(4-니트로페닐)아세트아미드

메톡시아세트산 384㎕ (5.0mmol), p-니트로아닐린 691㎎ (5.0mmol) 의 디클로로메탄 10㎖ 용액에, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨헥사플루오로포스페이트 1.53g (5.5mmol), 트리에틸아민 1.53㎖ (11.0mmol) 를 첨가하고, 7 시간 가열 환류하였다. 반응액을 아세트산 에틸로 희석하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산 에틸 = 2/1) 로 정제하여 표기 화합물 750㎎ (71%) 을 얻었다.

제조예 14

N-(4-아미노페닐)-2-메톡시아세트아미드

제조예 2 에 있어서 제조예 1 에서 얻은 화합물 대신에, 제조예 13 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 604㎎ (86%) 을 얻었다.

제조예 15

6-(4-메틸-1-피페라지닐)-3-피리디닐아민

제조예 2 에 있어서 제조예 1 에서 얻은 화합물 대신에, 1-메틸-4-(5-니트로-2-피리디닐)피페라진을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 536㎎ (정량적) 을 얻었다.

제조예 16

1-메틸-4-[(3-니트로페닐)술포닐]피페라진

3-니트로벤젠술포닐클로라이드 500㎎ (2.26mmol) 의 디클로로메탄 30㎖ 용액에, N-메틸피페라진 275㎕ (2.48mmol), 트리에틸아민 786㎕ (5.64mmol) 를 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 디클로로메탄으로 희석하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 디에틸에테르로 세정하여 표기 화합물 510㎎ (79%) 을 얻었다.

제조예 17

3-[(4-메틸-1-피페라지닐)술포닐]아닐린

제조예 2 에 있어서 제조예 1 에서 얻은 화합물 대신에, 제조예 16 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 350㎎ (98%) 을 얻었다.

제조예 18

2-[2-플루오로(메틸)-4-니트로아닐리노]에탄올

3,4-디플루오로니트로벤젠 554㎕ (5.0mmol) 의 디메틸술폭시드 10㎖ 용액에, 탄산칼륨 1.38g (10.0mmol), 2-메틸아미노에탄올 803㎕ (10.0mmol) 를 첨가하고, 100℃ 에서 1.5 시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 되돌려, 아세트산 에틸로 희석하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산 에틸 = 1/1) 로 정제하여 표기 화합물 1.06g (99%) 을 얻었다.

제조예 19

2-(4-아미노-2-플루오로메틸아닐리노)에탄올

제조예 2 에 있어서 제조예 1 에서 얻은 화합물 대신에, 제조예 18 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 900㎎ (정량적) 을 얻었다.

제조예 20

tert-부틸 4-(4-니트로페닐)-1-피페리딘카르복실레이트

4-페닐피페리딘 4.84g (30mmol) 을 진한 황산 30㎖ 에 용해하고, 빙냉하, 발연 질산 1.26㎖ (30mmol) 의 진한 황산 5㎖ 용액을 천천히 적하하고, 서서히 실온까지 승온시켰다. 반응액을 얼음 200g 에 붓고, 수산화 나트륨의 수용액을 천천히 알칼리성이 될 때까지 첨가하였다. 클로로포름으로 추출하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 다음으로 잔사의 디클로로메탄 20㎖ 용액에, 디tert-부틸디카보네이트 2.18g (10mmol) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 40/1) 로 정제하여 표기 화합물 0.78g (8%) 을 얻었다.

제조예 21

tert-부틸 4-(4-아미노페닐)-1-피페리딘카르복실레이트

제조예 2 에 있어서 제조예 1 에서 얻은 화합물 대신에, 제조예 20 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 392㎎ (57%) 을 얻었다.

제조예 22

1-에틸-4-(2-플루오로-4-니트로페닐)피페라진

제조예 18 에 있어서 2-메틸아미노에탄올 대신에, N-에틸피페라진을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 2.33g (92%) 을 얻었다.

제조예 23

1-(2-플루오로-4-니트로페닐)-4-메틸-1,4-디아제판

제조예 18 에 있어서 2-메틸아미노에탄올 대신에, N-메틸호모피페라진을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 2.21g (87%) 을 얻었다.

제조예 24

4-(4-에틸-1-피페라지닐)-3-플루오로아닐린

제조예 2 에 있어서 제조예 1 에서 얻은 화합물 대신에, 제조예 22 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 1.85g (94%) 을 얻었다.

제조예 25

1-(2-플루오로-4-니트로페닐)-4-메틸피페라진

3,4-디플루오로니트로벤젠 3.9㎖ (35mmol) 의 디메틸술폭시드 60㎖ 용액에 N-메틸피페라진 9.7㎖ (87.5mmol), 탄산칼륨 [12.1g (87.5mmol) 을 첨가하고, 100℃ 에서 5 시간 교반하였다. 다음으로, 반응액을 실온으로 하고, 500㎖ 의 빙수를 붓고, 석출된 고체를 여과하여 얻었다. 여과하여 얻은 고체를 2M 염산 수용액에 녹이고, 에테르로 세정, 수층을 4M 수산화 나트륨 수용액으로 중화하고, 석 출된 고체를 여과하여 얻음으로써 표기 화합물 5.71g (68%) 을 얻었다.

제조예 26

3-플루오로-4-(4-메틸-1-피페라지닐)아닐린

제조예 2 에 있어서 제조예 1 에서 얻은 화합물 대신에, 제조예 25 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 2.76g (정량적) 을 얻었다.

제조예 27

8-(2-플루오로-4-니트로페닐)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸

제조예 25 에 있어서 N-메틸피페라진 대신에, 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 2.82g (정량적) 을 얻었다.

제조예 28

4-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데카-8-일)-3-플루오로아닐린

제조예 27 에서 얻은 화합물 2.0g (7.09mmol) 의 메탄올 30㎖ 용액에 술파이테트 백금-탄소 200㎎ 을 첨가하고, 수소 치환하고, 상온, 상압에서 5 시간 교반하였다. 다음으로, 반응액을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압하 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산 에틸 = 3/1 ∼ 1/1) 로 정제하여 표기 화합물 1.71g (96%) 을 얻었다.

제조예 29

8-(2-클로로-4-니트로페닐)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸

제조예 25 에 있어서 3,4-디플루오로니트로벤젠 대신에 3,4-디클로로니트로벤젠을 이용하고, N-메틸피페라진 대신에 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 3.05g (정량적) 을 얻었다.

제조예 30

3-클로로-4-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데카-8-일)아닐린

제조예 28 에 있어서 제조예 27 에서 얻은 화합물 대신에, 제조예 29 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 1.84g (85%) 을 얻었다.

제조예 31

3-플루오로-4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)아닐린

제조예 2 에 있어서 제조예 1 에서 얻은 화합물 대신에, 제조예 23 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 1.85g (94%) 을 얻었다.

제조예 32

4-[2-(4-모르폴리닐)에틸]아닐린

제조예 2 에 있어서 제조예 1 에서 얻은 화합물 대신에, 4-[2-(4-모르폴리닐)에틸]니트로벤젠을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 2.17g (정량적) 을 얻었다.

제조예 33

1-메틸-3-(4-니트로벤질)-2,4-이미다졸리딘디온

1-메틸히단토인 685㎎ (6.0mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 10㎖, 테트라히드로푸란 10㎖ 용액에, 수소화 나트륨 240㎎ (60% 유상물, 6.0mmol) 을 실온에서 첨가하고, 동 온도에서 30 분 교반하였다. 반응액에 p-니트로벤질브로마이드 1.08g (5.0mmol) 을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거함으로써 표기 화합물 1.38g (정량적) 을 얻었다.

제조예 34

3-(4-아미노벤질)-1-메틸-2,4-이미다졸리딘디온

제조예 33 에서 얻은 화합물 1.33g (5.34mmol) 의 에탄올 12㎖, 진한 염산 6㎖ 용액에, 염화 주석 (Ⅱ) 2 수화물 5.41g (24.01mmol) 을 실온에서 첨가하고, 75℃ 에서 2 시간 교반하였다. 실온으로 되돌려, 반응액을 4N-수산화 나트륨 수용액으로 알칼리성으로 하고, 클로로포름을 첨가하여 셀라이트 여과하였다. 클로로포름층을 분리하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거함으로써 표기 화합물 1.148g (98%) 을 얻었다.

제조예 35

tert-부틸 trans-4-시아노시클로헥실카르바메이트

trans-4-시아노시클로헥실카르복실산 765㎎ (4.99mmol) 의 tert-부탄올 10㎖ 용액에, 트리에틸아민 766㎕ (5.49mmol), 디페닐인산 시아니드 1.13㎖ (5.24mmol) 를 실온에서 첨가하고, 6 시간 가열 환류하였다. 실온으로 되돌린 후, 아세트 산 에틸로 묽게 하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산 에틸 = 2/1) 로 정제하여 표기 화합물 608㎎ (54%) 을 얻었다.

제조예 36

trans-4-아미노시클로헥산카르보니트릴 염산염

제조예 4 에 있어서 제조예 3 에서 얻은 화합물 대신에, 제조예 35 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 361㎎ (90%) 을 얻었다.

제조예 37

1-(2-아미노에틸)-4-메틸-2,3-피페라진디온 염산염

2-[2-(4-메틸-2,3-디옥소-1-피페라지닐)에틸]프탈이미드 3.60g (11.95mmol) 의 에탄올 30㎖ 용액에, 히드라진 1 수화물 695㎕ (14.34mmol) 를 첨가하고, 40℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 되돌린 후, 물 25㎖, 6N-염산 6㎖ 를 첨가하고, 실온에서 5 시간 교반하였다. 불용물을 여과로 제거하고, 모액을 농축하였다. 잔사를 2% 물-에탄올로 재결정하여 표기 화합물 2.12g (85%) 을 얻었다.

제조예 38

tert-부틸 1-[(디메틸아미노)카르보닐]-4-피페리디닐카르바메이트

tert-부틸 4-피페리디닐카르바메이트 500㎎ (2.50mmol) 의 염화 메틸렌 20㎖ 용액에, 트리에틸아민 522㎕ (3.74mmol), 디메틸아미노카르보닐클로라이드 276㎕ (3.00mmol) 를 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 아세트산 에틸로 묽게 하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거함으로써 표기 화합물 636㎎ (94%) 을 얻었다.

제조예 39

4-아미노-N,N-디메틸-1-피페리딘카르복사미드 염산염

제조예 4 에 있어서 제조예 3 에서 얻은 화합물 대신에, 제조예 38 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 571㎎ (정량적) 을 얻었다.

제조예 40

tert-부틸 1-[(디메틸아미노)술포닐]-4-피페리디닐카르바메이트

tert-부틸 4-피페리디닐카르바메이트 412㎎ (2.06mmol) 의 염화 메틸렌 20㎖ 용액에, 트리에틸아민 430㎕ (3.09mmol), 디메틸술파모일클로라이드 265㎕ (2.47mmol) 를 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 아세트산 에틸로 묽게 하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (염화 메틸렌/메탄올 = 40/1) 로 정제하여 표기 화합물 536㎎ (85%) 을 얻었다.

제조예 41

4-아미노-N,N-디메틸-1-피페리딘술폰아미드 염산염

제조예 4 에 있어서 제조예 3 에서 얻은 화합물 대신에, 제조예 40 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 0.42g (정 량적) 을 얻었다.

제조예 42

메틸(2S,4S)-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-피롤리딘카르복실레이트

제조예 2 에 있어서 제조예 1 에서 얻은 화합물 대신에, 메틸(2S,4S)-1-벤질옥시카르보닐-4-tert-부톡시카르보닐아미노피롤리딘-2-카르복실레이트를 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 4.70g (96%) 을 얻었다.

제조예 43

메틸(2S,4S)-1-(아미노카르보닐)-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노-2-피롤리딘카르복실레이트

제조예 42 에서 얻은 화합물 4.60g (18.83mmol) 의 디옥산 80㎖, 물 80㎖ 용액에, 이소시안산 칼륨 2.29g (28.25mmol), 아세트산 3.23㎖ (56.49mmol) 를 첨가하고, 실온에서 17 시간 교반하였다. 아세트산 에틸로 묽게 하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (염화 메틸렌/메탄올 = 20/1) 로 정제하여 표기 화합물 2.32g (43%) 을 얻었다.

제조예 44

tert-부틸(6S,7aS)-1,3-디옥소헥사히드로-1H-피롤로[1,2-c]이미다졸-6-일카르바메이트

제조예 43 에서 얻은 화합물 2.21g (7.69mmol) 의 메탄올 150㎖ 용액에, 수소화 나트륨 615㎎ (60% 유상물, 15.38mmol) 을 조금씩 첨가하고, 실온에서 30 분 교반하였다. 농축 후, 아세트산 에틸, 희염산으로 엶게 하여 추출하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거함으로써 표기 화합물 1.8g (92%) 을 얻었다.

제조예 45

(6S,7aS)-6-아미노테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1,3(2H)-디온 염산염

제조예 4 에 있어서 제조예 3 에서 얻은 화합물 대신에, 제조예 44 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 1.18g (91%) 을 얻었다.

제조예 46

1-(5-아미노-2-피리디닐)-2-이미다졸리디논

제조예 2 에 있어서 제조예 1 에서 얻은 화합물 대신에, 1-(5-니트로-2-피리디닐)-2-이미다졸리디논을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 730㎎ (정량적) 을 얻었다.

제조예 47

3-(4-아미노페닐)-2,4-이미다졸리딘디온

제조예 2 에 있어서 제조예 1 에서 얻은 화합물 대신에, 3-(4-니트로페닐)-2,4-이미다졸리딘디온을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 179㎎ (69%) 을 얻었다.

제조예 48

3-(4-아미노페닐)-1-메틸-2,4-이미다졸리딘디온

제조예 2 에 있어서 제조예 1 에서 얻은 화합물 대신에, 3-(4-니트로페닐)-1-메틸-2,4-이미다졸리딘디온을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 413㎎ (95%) 을 얻었다.

제조예 49

(3R)-1-(4-아미노페닐)-3-피롤리디놀

제조예 2 에 있어서 제조예 1 에서 얻은 화합물 대신에, (3R)-1-(4-니트로페닐)-3-피롤리디놀을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 1.98g (정량적) 을 얻었다.

제조예 50

(3R)-1-(2-플루오로-4-니트로페닐)-3-피롤리디놀

제조예 18 에 있어서 2-메틸아미노에탄올 대신에, (R)-3-피롤리디놀을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 2.19g (65%) 을 얻었다.

제조예 51

(3R)-1-(4-아미노-2-플루오로페닐)-3-피롤리디놀

제조예 2 에 있어서 제조예 1 에서 얻은 화합물 대신에, 제조예 50 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 1.81g (99%) 을 얻었다.

제조예 52

1-[(3-니트로페닐)술포닐]-4-피페리디놀

제조예 16 에 있어서 N-메틸피페라진 대신에, 4-히드록시피페리딘을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 1.91g (49%) 을 얻었다.

제조예 53

1-[(3-아미노페닐)술포닐]-4-피페리디놀

제조예 2 에 있어서 제조예 1 에서 얻은 화합물 대신에, 제조예 52 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 1.56g (52%) 을 얻었다.

제조예 54

1-[(4-니트로페닐)술포닐]-4-피페리디놀

제조예 8 에 있어서 1-피페라진에탄올 대신에, 4-히드록시피페리딘을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 1.91g (49%) 을 얻었다.

제조예 55

4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-[(4-니트로페닐)술포닐]피페리딘

제조예 54 에서 얻은 화합물 1.5g (5.24mmol) 의 염화 메틸렌 60㎖ 용액에, tert-부틸디메틸실릴트리플레이트 1.32㎖ (5.76mmol) 를 0℃ 에서 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 물로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산 에틸 = 5/1) 로 정제하여 표기 화합물 2.04g (97%) 을 얻었다.

제조예 56

4-[(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-피페리디닐)술포닐]아닐린

제조예 2 에 있어서 제조예 1 에서 얻은 화합물 대신에, 제조예 55 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 1.67g (98%) 을 얻었다.

제조예 57

1-메틸-4-[4-니트로-2-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진

제조예 25 에 있어서, 3,4-디플루오로니트로벤젠 대신에, 2-플루오로-5-니트로벤조트리플루오리드를 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 2.28g (82%) 을 얻었다.

제조예 58

4-(4-메틸-1-피페라지닐)-3-(트리플루오로메틸)페닐아민

제조예 2 에 있어서 제조예 1 에서 얻은 화합물 대신에, 제조예 57 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 1.96g (99%) 을 얻었다.

제조예 59

2-[2-(5-메틸-1,1-디옥시드-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일)에틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온

2-메틸-1,2,5-티아디아졸리딘 1,1-디옥시드 686㎎ (5.04mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 10㎖ 용액에, 수소화 나트륨 212㎎ (60% 유상물, 5.30mmol) 을 실온에서 첨가하고, 동 온도에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 N-(2-브로모에틸)프탈이미드 1.41g (5.54mmol) 을 첨가하고, 75℃ 에서 1.5 시간 교반하였다. 반응 액에 물을 첨가하고, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사에 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산 에틸 = 1/5) 로 정제하여 아세트산 에틸/에테르로 고체화하고, 이것을 여과하여 얻음으로써 표기 화합물 526㎎ (34%) 을 얻었다.

제조예 60

2-(5-메틸-1,1-디옥시드-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일)에탄아민 염산염

제조예 59 에서 얻은 화합물 500㎎ (1.62mmol) 의 에탄올 5㎖ 현탁액에, 히드라진 1 수화물 94㎕ (1.94mmol) 를 첨가하고, 70℃ 에서 6 시간 교반하였다. 석출된 불용물을 여과하여 제거하고, 감압하 여과액을 증류 제거하였다. 잔사에 물 5㎖, 6M 염산 수용액 1.5㎖ 를 첨가하고, 실온에서 6 시간 교반하였다. 불용물을 여과하여 제거하고, 감압하 여과액을 증류 제거하였다. 잔사를 에탄올로부터 재결정함으로써 표기 화합물 287㎎ (82%) 을 얻었다.

제조예 61

1-(2-플루오로-4-니트로페닐)-4-피페리디놀

3,4-디플루오로니트로벤젠 4.77g (30.0mmol) 의 N,N-디메틸포르아미드 100㎖ 용액에, 탄산칼륨 5.33g (40.0mmol), 4-히드록시피페리딘 3.03g (30.0mmol) 을 첨가하고, 120℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 되돌려 클로로포름으로 희석하고, 불용의 고체를 여과로 제거하였다. 모액을 농축한 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산 에틸 = 1.5/1) 로 정제하여 표기 화합물 3.1g (43%) 을 얻었다.

제조예 62

1-(4-아미노-2-플루오로페닐)-4-피페리디놀

제조예 61 에서 얻은 화합물 2.95g (12.28mmol) 의 메탄올 100㎖ 용액에 5% 팔라듐-탄소 600㎎ 을 첨가하고, 수소 치환한 후, 실온에서 2 시간 교반하였다. 다음으로 반응액을 여과하고, 감압하 여과액을 증류 제거함으로써 표기 화합물 2.48g (96%) 을 얻었다.

제조예 63

tert-부틸 trans-4-(4-모르폴리닐)시클로헥실카르바메이트

tert-부틸 N-(trans-4-아미노시클로헥실)카르바메이트 21.43g (0.1mol) 의 N,N-디메틸포름아미드 250㎖ 용액에 비스(2-브로모에틸)에테르 16.76㎖ (0.12mol), 트리에틸아민 34.85㎖ (0.25mol) 를 첨가하고, 70℃ 에서 6 시간 교반하였다. 감압하 반응액을 증류 제거하고, 잔사에 아세트산 에틸을 첨가하고, 유기층을 탄산나트륨수, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름만 ∼ 클로로포름/메탄올 = 30/1) 로 정제하여 표기 화합물 19.92g (70%) 을 얻었다.

제조예 64

trans-4-(4-모르폴리닐)시클로헥실아민 2 염산염

제조예 63 에서 얻은 화합물 18.53g (65.16mmol) 의 클로로포름 65㎖ 용액에 4N-염산의 아세트산 에틸 용액 130㎖ 를 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 디에틸에테르 200㎖ 로 묽게 하고, 석출된 고체를 여과하여 얻음으로써 표기 화합물 16.22g (97%) 을 얻었다.

제조예 65

4-(4-니트로페닐)-2-피페라지논

4-플루오로니트로벤젠 1.275g (9.04mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 30㎖ 용액에, 탄산칼륨 1.87g (13.56mmol), 피페라진-2-온 905㎎ (9.04mmol) 을 첨가하고, 130℃ 에서 1 시간, 140℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 되돌린 후, 클로로포름으로 희석하여 불용물을 여과로 제거하였다. 다음으로 모액을 감압하 농축하고, 잔사의 고체를 에탄올로 세정함으로써 표기 화합물 859㎎ (43%) 을 얻었다.

제조예 66

4-(4-아미노페닐)-2-피페라지논

제조예 2 에 있어서 제조예 1 에서 얻은 화합물 대신에, 제조예 65 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 640㎎ (89%) 을 얻었다.

제조예 67

3-아미노-N,N-디메틸벤젠술폰아미드

제조예 2 에 있어서 제조예 1 에서 얻은 화합물 대신에, N,N-디메틸-3-니트로벤젠술폰아미드를 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 2.55g (99%) 을 얻었다.

제조예 68

3-[(2 -{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)술포닐]니트로벤젠

3-[(2-히드록시에틸)술포닐]니트로벤젠 955㎎ (4.13mmol) 의 염화 메틸렌 30㎖ 용액에, tert-부틸디메틸실릴클로라이드 747㎎ (4.96mmol), 트리에틸아민 748㎕ (5.37mmol), 4-디메틸아미노피리딘 10㎎ 을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 염화 메틸렌으로 묽게 하고, 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산 에틸 = 4/1 ∼ 2/1) 로 정제하여 표기 화합물 1.27g (89%) 을 얻었다.

제조예 69

3-[(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)술포닐]아닐린

제조예 2 에 있어서 제조예 1 에서 얻은 화합물 대신에, 제조예 68 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 856㎎ (94%) 을 얻었다.

제조예 70

2-[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]-N-(4-니트로페닐)아세타미드

2-클로로-N-(4-니트로페닐)아세타미드 2.946g (13.73mmol) 의 에탄올 30㎖ 현탁액에, 2-(메틸아미노)에탄올 3.31㎖ (41.18mmol) 를 첨가하여 4 시간 가열 환류하였다. 반응액을 실온으로 되돌려 농축한 후, 아세트산 에틸로 묽게 하고, 물로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (염화 메틸렌/메탄올 = 40/1) 로 정제하여 표기 화합물 2.05g (59%) 을 얻었다.

제조예 71

4-메틸-1-(4-니트로페닐)-2-피페라지논

실시예 70 에서 얻은 화합물 1.48g (5.84mmol) 의 테트라히드로푸란 50㎖ 용액에, 트리-n-부틸포스핀 1.75㎖ (7.01mmol), 1,1'-아조비스(N,N-디메틸포름아미드) 1.21g (7.01mmol) 을 첨가하고, 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산 에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표기 화합물 738㎎ (54%) 을 얻었다.

제조예 72

1-(4-아미노페닐)-4-메틸-2-피페라지논

제조예 2 에 있어서 제조예 1 에서 얻은 화합물 대신에, 제조예 71 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 545㎎ (정량적) 을 얻었다.

제조예 73

1-(5-니트로-2-피리디닐)-4-피페리디놀

2-클로로-5-니트로피리딘 1.0g (6.3mmol) 의 n-프로판올 20㎖ 현탁액에 4-히드록시피페리딘 1.9g (18.9mmol) 을 첨가하고, 100℃ 에서 1.5 시간 교반하였다. 냉각 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 50/1) 로 정제하여 표기 화합물 1.37g (97%) 을 얻었다.

제조예 74

1-(5-아미노-2-피리디닐)-4-피페리디놀

제조예 73 에서 얻은 화합물 1.35g (6.04mmol) 의 에탄올 18㎖, 물 3㎖ 의 현탁액에 환원철 1.3g, 진한 염산 0.25㎖ 를 첨가하고, 90℃ 에서 2 시간 교반하였다. 냉각 후, 반응액을 셀라이트 여과하고, 감압하 여과액을 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 10/1) 로 정제하여 표기 화합물 601㎎ (51%) 을 얻었다.

제조예 75

1-(2,3-디플루오로-4-니트로페닐)-4-피페리디놀

2,3,4-트리플루오로벤젠 1.72㎖ (15mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 20㎖ 용액에 4-히드록시피페리딘 1.01g (10mmol), 2,6-루티딘 2.3㎖ (20mmol) 를 첨가하고, 실온에서 24 시간 교반하였다. 감압하 반응액을 증류 제거하고, 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산 에틸 = 2/1 ∼ 아세트산 에틸) 로 정제하여 표기 화합물 1.82g (70%) 을 얻었다.

제조예 76

1-(4-아미노-2,3-디플루오로페닐)-4-피페리디놀

제조예 74 에 있어서 제조예 73 에서 얻은 화합물 대신에, 제조예 75 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 1.23g (78%) 을 얻었다.

제조예 77

1-(2-메틸-4-니트로페닐)-4-피페리디놀

2-플루오로-5-니트로톨루엔 1.55g (10mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 35㎖ 용액에 4-히드록시피페리딘 1.01g (10mmol), 탄산칼륨 1.8g (13mmol) 을 첨가하고, 120℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 얼음에 붓고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산 에틸 = 1/1) 로 정제하여 표기 화합물 1.5g (63%) 을 얻었다.

제조예 78

1-(4-아미노-2-메틸페닐)-4-피페리디놀

제조예 2 에 있어서 제조예 1 에서 얻은 화합물 대신에, 제조예 77 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 1.2g (정량적) 을 얻었다.

제조예 79

2-(4-히드록시-1-피페리디닐)-5-니트로벤조니트릴

제조예 77 에 있어서 2-플루오로-5-니트로톨루엔 대신에, 2-플루오로-5-니트로벤조니트릴을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 2.0g (81%) 을 얻었다.

제조예 80

5-아미노-2-(4-히드록시-1-피페리디닐)벤조니트릴

제조예 79 에서 얻은 화합물 1.0g (4.04mmol) 의 물 10㎖ 현탁액에 철 790㎎ (14.14mmol), 염화 암모늄 130㎎ (2.42mmol) 을 첨가하고, 3 시간 가열 환류하였다. 냉각 후, 반응액에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산 에틸 = 1/1 ∼ 1/4) 로 정제하여 표기 화합물 327㎎ (37%) 을 얻었다.

제조예 81

메틸 2-(4-히드록시-1-피페리디닐)-5-니트로벤조에이트

제조예 77 에 있어서 2-플루오로-5-니트로톨루엔 대신에, 메틸 2-플루오로-5-니트로벤조에이트를 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 2.30g (98%) 을 얻었다.

제조예 82

메틸 5-아미노-2-(4-히드록시-1-피페리디닐)벤조에이트

제조예 2 에 있어서 제조예 1 에서 얻은 화합물 대신에, 제조예 81 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 1.83g (91%) 을 얻었다.

제조예 83

tert-부틸 1-테트라히드로-2H-피란-4-일-4-피페리디닐카르바메이트

tert-부틸피페리딘-4-일카르바메이트 9.5g (184mmol) 의 1,2-디클로로에탄 200㎖ 현탁액에 테트라히드로-4H-피란-4-온 4.4㎖ (47.4mmol), 아세트산 1.0㎖ 를 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응액을 0℃ 로 한 후, 수소화 트리아세톡시 붕소 나트륨 15g (71.1mmol) 을 첨가하고, 실온에서 4 시간 교반하였다. 추가로 수소화 트리아세톡시 붕소 나트륨 5.0g (23.6mmol) 을 첨가하고, 실온에서 64 시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사에 헥산/아세트산 에틸 (2/1) 혼합액을 첨가하고, 고체를 여과하여 얻음으로써 표기 화합물 11.54g (86%) 을 얻었다.

제조예 84

1-테트라히드로-2H-피란-4-일-4-피페리딘아민 2 염산염

제조예 4 에 있어서 제조예 3 에서 얻은 화합물 대신에, 제조예 83 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 10.8g (정량적) 을 얻었다.

제조예 85

tert-부틸 4-(4-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}시클로헥실)-1-피페라진카르복 실레이트

제조예 83 에 있어서 테트라히드로-4H-피란-4-온 대신에, 벤질 4-옥소시클로헥실카르바메이트, tert-부틸피페리딘-4-일카르바메이트 대신에, tert-부틸 1-피페라진카르바메이트를 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 4.0g (96%) 을 얻었다.

제조예 86

tert-부틸 4-(4-아미노시클로헥실)-1-피페라진카르복실레이트

제조예 2 에 있어서 제조예 1 에서 얻은 화합물 대신에, 제조예 85 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 2.6g (정량적) 을 얻었다.

제조예 87

(5-아미노-2-피리디닐)메탄올 2 염산염

제조예 4 에 있어서 제조예 3 에서 얻은 화합물 대신에, tert-부틸 6-(히드록시메틸)피리딘-3-일카르바메이트를 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 686㎎ (78%) 을 얻었다.

제조예 88

tert-부틸 trans-4-[(클로로아세틸)아미노]시클로헥실카르바메이트

제조예 3 에 있어서 제조예 2 에서 얻은 화합물 대신에, tert-부틸 trans-4-아미노시클로헥실카르바메이트, 염화 아세틸 대신에, 클로로아세틸클로라이드를 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 604㎎ (89%) 을 얻었다.

제조예 89

tert-부틸 trans-4-({[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]아세틸}아미노)시클로헥실카르바메이트

제조예 88 에서 얻은 화합물 560㎎ (1.93mmol) 의 에탄올 5㎖ 현탁액에 2-(메틸아미노)에탄올 464㎕ (5.78mmol) 를 첨가하고, 1 시간 가열 환류하였다. 냉각 후, 감압하 반응액을 증류 제거하고, 잔사에 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 재결정 (이소프로판올) 으로 정제하여 표기 화합물 391㎎ (61%) 을 얻었다.

제조예 90

tert-부틸 trans-4-(4-메틸-2-옥소-1-피페라지닐)시클로헥실카르바메이트

제조예 89 에서 얻은 화합물 560㎎ (1.7mmol) 의 테트라히드로푸란 10㎖ 현탁액에, 칼륨 tert-부톡시드 589㎎ (5.25mmol) 을 첨가하고, 추가로 염화 p-톨루엔술포닐 499㎎ (2.62mmol) 의 테트라히드로푸란 5㎖ 용액을 첨가하고, 0℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 추가로 염화 p-톨루엔술포닐 499㎎ (2.62mmol), 칼륨 tert-부톡시드 589㎎ (5.25mmol) 을 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 10/1) 로 정제하여 표기 화합물 398㎎ (75%) 을 얻었다.

제조예 91

1-(trans-4-아미노시클로헥실)-4-메틸-2-피페라지논 2 염산염

제조예 4 에 있어서 제조예 3 에서 얻은 화합물 대신에, 제조예 90 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 349㎎ (정량적) 을 얻었다.

제조예 92

에틸 1-(4-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}시클로헥실)-4-피페리딘카르복실레이트

제조예 83 에 있어서 테트라히드로-4H-피란-4-온 대신에, 벤질 4-옥소시클로헥실카르바메이트, tert-부틸피페리딘-4-일카르바메이트 대신에, 이소니페코틴산 에틸을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 2.6g (67%) 을 얻었다.

제조예 93

에틸 1-(4-아미노시클로헥실)-4-피페리딘카르복실레이트

제조예 2 에 있어서 제조예 1 에서 얻은 화합물 대신에, 제조예 92 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 1.58g (정량적) 을 얻었다.

제조예 94

1-(4-니트로페닐)-4-피페리디놀

4-플루오로니트로벤젠 14.1g (0.10mol) 의 N,N-디메틸포름아미드 200㎖ 용액 에, 탄산칼륨 20.73g (0.15mmol), 4-히드록시피페리딘 10.1g (0.10mmol) 을 첨가하고, 140℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 되돌려, 클로로포름으로 희석하여 불용의 고체를 여과로 제거하였다. 모액을 농축한 후, 잔사를 에탄올로 재결정하여 표기 화합물 17.27g (78%) 을 얻었다.

제조예 95

1-(4-아미노페닐)-4-피페리디놀

제조예 94 에서 얻은 화합물 17.09g (76.95mmol) 의 메탄올 300㎖ 용액에 5% 팔라듐-탄소 2.0g 을 첨가하고, 수소 치환한 후, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 다음으로 반응액을 여과하고, 감압하 여과액을 증류 제거함으로써 표기 화합물 13.04g (88%) 을 얻었다.

실시예 1

2-시클로헥실-5-메틸-2,4-디히드로-3H-피라졸-3-온

시클로헥실히드라진 염산염 39.88g (0.265mol), 아세토아세트산 메틸 28.57㎖ (0.265mol) 를 혼합하고, 120℃ 에서 1 시간 가열한다. 실온으로 되돌린 후, 염화 메틸렌으로 묽게 하고, 2N-수산화 나트륨으로 중화하여 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 잔사에 헥산을 첨가하고, 결정화하여 여과함으로써 표기 화합물 33.84g (71%) 을 얻었다.

실시예 2

5-클로로-1-시클로헥실-3-메틸-1H-피라졸

실시예 1 에서 얻은 화합물 13.5g (74.9mmol) 에, 옥시 염화 인 13.5㎖ 를 혼합하고, 110℃ 에서 2 시간 가열하였다. 실온으로 되돌린 후, 감압하 농축하고, 잔사를 아세트산 에틸로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거함으로써 표기 화합물 9.84g (66%) 을 얻었다.

실시예 3-1

5-클로로-1-시클로헥실-3-메틸-1H-피라졸-4-카르보알데히드

실시예 2 에서 얻은 화합물 9.84g (49.52mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 50㎖ 용액에 빙냉하, 옥시 염화 인 11.5㎖ (123.8mmol) 를 첨가하고, 실온에서 30 분, 80℃ 에서 1 시간 교반하였다. 실온으로 되돌린 후, 감압하 농축하고, 잔사를 아세트산 에틸로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산 에틸 = 10/1) 로 정제하여 표기 화합물 8.73g (76%) 을 얻었다.

실시예 3-2

5-클로로-1-시클로헥실-3-메틸-1H-피라졸-4-카르보알데히드

실시예 1 에서 얻은 화합물 110g (0.6mol) 에 옥시 염화 인 216㎖ (2.32mol) 를 첨가하고, 110℃ 에서 2 시간 가열 교반하였다. 실온으로 되돌린 후, 이 용액을 빙냉한 N,N-디메틸포름아미드 630㎖ 에 1.5 시간 적하하고, 적하 후 30 분 실온에서 교반, 다음으로 80℃ 에서 5 시간 가열 교반하였다. 반응액을 실온으로 되돌린 후, 얼음에 반응액을 천천히 부어 넣고, 클로로포름을 첨가한 후, 4N-수산화 나트륨 (약 2.3L) 으로 수층을 pH 약 4 로 한 후, 유기층을 분리하였다. 수층을 추가로 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 합쳐 물, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 (아세트산 에틸/헥산 = 1/10 ∼ 1/7) 로 정제하여 표기 화합물 100.8g (73%) 을 얻었다.

실시예 4

에틸[(1-시클로헥실-4-포르밀-3-메틸-1H-피라졸-5-일)술파닐]아세테이트

실시예 3 에서 얻은 화합물 8.0g (35.3mmol) 의 아세토니트릴 100㎖ 용액에, 티오글리콜산 에틸 4.84㎖ (44.11mmol), 탄산칼륨 7.32g (52.93mmol) 을 첨가하고, 4 시간 가열 환류하였다. 추가로 티오글리콜산 에틸 1.93㎖ (17.64mmol), 탄산칼륨 2.43g (17.64mmol) 을 첨가하고, 2 시간 가열 환류하였다. 실온으로 되돌린 후, 감압하 농축하고, 잔사를 아세트산 에틸로 희석하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산 에틸 = 4/1) 로 정제하여 표기 화합물 8.09g (74%) 을 얻었다.

실시예 5-1

에틸 1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실레이트

실시예 4 에서 얻은 화합물 7.95g (25.61mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 100㎖ 용액에, 탄산칼륨 5.31g (38.42mmol), 18-크라운-6 677㎎ (2.56mmol) 을 첨가하 고, 120 ∼ 130℃ 에서 2 시간 가열하였다. 실온으로 되돌린 후, 아세트산 에틸로 희석하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세톤 = 15/1) 로 정제하여 표기 화합물 2.2g (29%) 을 얻었다.

실시예 5-2

티오글리콜산 에틸 63.4㎖ (0.578mol) 의 테트라히드로푸란 1L 용액에 빙냉하, 수소화 나트륨 23g (0.578mol, 60% 유상물) 을 천천히 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 다시 빙냉한 후, 실시예 3 에서 얻은 화합물 100.8g (0.444mol) 의 테트라히드로푸란 400㎖ 용액을 45 분 적하하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 다시 반응액을 빙냉하고, 수소화 나트륨 23g (0.578mol, 60% 유상물) 을 천천히 첨가하고, 0℃ 에서 30 분 교반하였다. 다음으로 반응액을 얼음-아세트산 에틸에 천천히 부어 넣고, 유기층을 분리하였다. 수층을 추가로 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 합쳐 물, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 (아세트산 에틸/헥산 = 1/8 ∼ 1/5) 로 정제하여 표기 화합물 104.7g (81%) 을 얻었다.

실시예 6

1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산

실시예 5 에서 얻은 화합물 11.89g (40.66mmol) 의 에탄올 100㎖ 용액에, 1N-수산화 나트륨 44.7㎖ (44.7mmol) 를 첨가하고, 60℃ 에서 1 시간 가열하였다. 실온으로 되돌린 후, 감압하 농축하고, 물, 디에틸에테르로 희석하고, 수층을 분리한다. 수층에 2N-염산 23㎖ 를 첨가하고, 석출 고체를 여과로 모아 표기 화합물 10.38g (97%) 을 얻었다.

실시예 7

N-벤질-1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 6 에서 얻은 화합물 60㎎ (0.23mmol) 의 1,2-디클로로에탄 2㎖ 현탁액에, 염화 티오닐 33㎕ (0.45mmol) 를 첨가하고, 80℃ 에서 1.5 시간 교반하였다. 냉각 후, 감압하 용매를 증류 제거함으로써, 산 클로라이드 중간체를 얻었다.

또한, 상기에 의해 합성한 산 클로라이드 중간체의 무수 디클로로메탄 2㎖ 용액에, 빙냉하 벤질아민 27㎕ (0.25mmol), 트리에틸아민 79㎕ (0.56mmol) 를 첨가하고, 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 다음으로 반응액에 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산 에틸 = 4/1 ∼ 3/1) 로 정제하여 표기 화합물 75㎎ (94%) 을 얻었다.

실시예 8

1-시클로헥실-3-메틸-N-페닐-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, 아닐린을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 65㎎ (84%) 을 얻었다.

실시예 9

N-{4-[아세틸(메틸)아미노]페닐}-1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라 졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, N-(4-아미노페닐)-N-메틸아세트아미드를 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 89㎎ (82%) 을 얻었다.

실시예 10

N-[4-(아세틸아미노)-3-메톡시페닐]-1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, N-(4-아미노-2-메톡시페닐)아세트아미드를 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 73㎎ (65%) 을 얻었다.

실시예 11

N-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, 1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-5 일아민을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 30㎎ (27%) 을 얻었다.

실시예 12

에틸 4-{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}페닐카르바메이트

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, 에틸 4-아미노페닐카르바메이트를 이 용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 101㎎ (89%) 을 얻었다.

실시예 13

tert-부틸 5-{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}-1-인돌린카르복실레이트

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, 제조예 2 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 133㎎ (92%) 을 얻었다.

실시예 14

1-시클로헥실-N-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 염산염

제조예 4 에 있어서 제조예 3 에서 얻은 화합물 대신에, 실시예 13 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 68㎎ (99%) 을 얻었다.

실시예 15

1-시클로헥실-N-(1H-인돌-5-일)-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, 5-아미노인돌을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 95㎎ (95%) 을 얻었다.

실시예 16

1-시클로헥실-3-메틸-N-[4-(4-모르폴리닐)페닐]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, 4-(4-모르폴리닐)아닐린을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 85㎎ (89%) 을 얻었다.

실시예 17

1-시클로헥실-3-메틸-N-(3-니트로페닐)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, 3-니트로아닐린을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 175㎎ (60%) 을 얻었다.

실시예 18

N-(3-아미노페닐)-1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

제조예 2 에 있어서 제조예 1 에서 얻은 화합물 대신에, 실시예 17 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 142㎎ (정량적) 을 얻었다.

실시예 19

N-[3-(아세틸아미노)페닐]-1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 18 에서 얻은 화합물 60㎎ (0.17mmol) 의 무수 테트라히드로푸란 4㎖ 용액에, 빙냉하 염화 아세틸 25㎕ (0.35mmol), 트리에틸아민 50㎕ (0.35mmol) 를 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 다음으로 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산 에틸 = 2/1 ∼ 1/2) 로 정제하여 표기 화합물 15㎎ (22%) 을 얻었다.

실시예 20

1-시클로헥실-3-메틸-N-{4-[(메틸아미노)카르보닐]페닐}-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, 4-아미노-N-메틸벤즈아미드를 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 37㎎ (41%) 을 얻었다.

실시예 21

1-시클로헥실-3-메틸-N-(1-프로피오닐-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 19 에 있어서 실시예 18 에서 얻은 화합물 대신에, 실시예 14 에서 얻은 화합물을 이용하고, 염화 아세틸 대신에, 염화 프로피오닐을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 47㎎ (75%) 을 얻었다.

실시예 22

에틸 5-{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}-1-인돌린카르복실레이트

실시예 19 에 있어서 실시예 18 에서 얻은 화합물 대신에, 실시예 14 에서 얻은 화합물을 이용하고, 염화 아세틸 대신에, 클로로 탄산 에틸을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 62㎎ (82%) 을 얻었다.

실시예 23

1-시클로헥실-N-(1-이소부티릴-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 19 에 있어서 실시예 18 에서 얻은 화합물 대신에, 실시예 14 에서 얻은 화합물을 이용하고, 염화 아세틸 대신에, 염화 이소부티릴을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 68㎎ (89%) 을 얻었다.

실시예 24

N-(1-부티릴-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 19 에 있어서 실시예 18 에서 얻은 화합물 대신에, 실시예 14 에서 얻은 화합물을 이용하고, 염화 아세틸 대신에, 염화 n-부티릴을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 66㎎ (87%) 을 얻었다.

실시예 25

1-시클로헥실-N-[1-(2,2-디메틸프로파노일)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 19 에 있어서 실시예 18 에서 얻은 화합물 대신에, 실시예 14 에서 얻은 화합물을 이용하고, 염화 아세틸 대신에, 염화 피발로일을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 59㎎ (76%) 을 얻었다.

실시예 26

1-시클로헥실-3-메틸-N-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, 5-아미노-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 60㎎ (58%) 을 얻었다.

실시예 27

N-[4-(아세틸아미노)-3-클로로페닐]-1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, N-(4-아미노-2-클로로페닐)아세트아미드를 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 28㎎ (43%) 을 얻었다.

실시예 28

1-시클로헥실-N-{4-[(에틸아미노)카르보닐]페닐}-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, 4-아미노-N-에틸벤즈아미드를 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 30㎎ (32%) 을 얻었다.

실시예 29

1-시클로헥실-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, 4-(메톡시메틸)아닐린을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 62㎎ (70%) 을 얻었다.

실시예 30

1-시클로헥실-N-[4-(히드록시메틸)페닐]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, (4-아미노페닐)메탄올을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 65㎎ (76%) 을 얻었다.

실시예 31

1-시클로헥실-3-메틸-N-[4-(4-모르폴리닐카르보닐)페닐]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, 4-(4-모르폴리닐카르보닐)아닐린을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 88㎎ (90%) 을 얻었다.

실시예 32

1-시클로헥실-3-메틸-N-{4-[(4-메틸-1-피페라지닐)카르보닐]페닐}-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, 4-[(4-메틸-1-피페라지닐)카르보닐]아닐린을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 57㎎ (53%) 을 얻었다.

실시예 33

1-시클로헥실-3-메틸-N-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, N-(4-아미노페닐)메탄술폰아미드를 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 33㎎ (33%) 을 얻었다.

실시예 34

1-시클로헥실-3-메틸-N-{4-[(메틸아미노)술포닐]페닐}-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, 4-아미노-N-메틸벤젠술폰아미드를 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 22㎎ (22%) 을 얻었다.

실시예 35

N-{1-(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}아세타미드

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, 제조예 4 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 76㎎ (80%) 을 얻었다.

실시예 36

1-시클로헥실-3-메틸-N-{4-[(4-메틸-1-피페라지닐)술포닐]페닐}-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, 4-[(4-메틸-1-피페라지닐)술포닐]아닐린을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 36㎎ (32%) 을 얻었다.

실시예 37

1-시클로헥실-N-(4-{[(2-메톡시에틸)아미노]카르보닐}페닐)-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, 4-아미노-N-(2-메톡시에틸)벤즈아미드 를 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 50㎎ (50%) 을 얻었다.

실시예 38

N-(4-아세틸페닐)-1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, p-아미노아세토페논을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 54㎎ (62%) 을 얻었다.

실시예 39

1-시클로헥실-N-{4-[(디메틸아미노)카르보닐]페닐}-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, 4-아미노-N,N-디메틸벤즈아미드를 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 86㎎ (92%) 을 얻었다.

실시예 40

에틸 4-{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}벤조에이트

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, 에틸 4-아미노벤조에이트를 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 80㎎ (51%) 을 얻었다.

실시예 41

4-{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}벤조산

실시예 40 에서 얻은 화합물 55㎎ (0.13mmol) 의 에탄올 8㎖ 용액에 1M 수산화 나트륨 수용액 134㎕ 를 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 다음으로, 반응액을 물 20㎖ 로 희석하고, 아세트산 에틸로 세정하였다. 수조를 1M 염산수용액으로 중화하고, 석출된 고체를 여과하여 얻음으로써 표기 화합물 33㎎ (65%) 을 얻었다.

실시예 42

1-시클로헥실-N-(2-메톡시-4-니트로페닐)-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, 2-메톡시-4-니트로아닐린을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 73㎎ (31%) 을 얻었다.

실시예 43

N-(4-아미노-2-메톡시페닐)-1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

제조예 2 에 있어서 제조예 1 에서 얻은 화합물 대신에, 실시예 42 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 22㎎ (37%) 을 얻었다.

실시예 44

N-[4-(아세틸아미노)-2-메톡시페닐]-1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

제조예 3 에 있어서 제조예 2 에서 얻은 화합물 대신에, 실시예 43 에서 얻 은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 27㎎ (49%) 을 얻었다.

실시예 45

1-시클로헥실-N-{4-[(이소프로필아미노)카르보닐]페닐}-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, 4-아미노-N-이소프로필벤즈아미드를 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 47㎎ (49%) 을 얻었다.

실시예 46

1-시클로헥실-N-(4-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}페닐)-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, 4-아미노-N-(2-히드록시에틸)벤즈아미드를 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 93㎎ (72%) 을 얻었다.

실시예 47

N-[6-(아세틸아미노)-3-피리디닐]-1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, N-(5-아미노-2-피리딜)아세트아미드를 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 33㎎ (37%) 을 얻었다.

실시예 48

1-시클로헥실-N-(4-메톡시페닐)-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사 미드

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, p-아니시딘을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 81㎎ (96%) 을 얻었다.

실시예 49

1-시클로헥실-N-시클로펜틸-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, 시클로펜틸아민을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 65㎎ (85%) 을 얻었다.

실시예 50

N,1-디시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, 시클로헥실아민을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 82㎎ (정량적) 을 얻었다.

실시예 51

N-{4-[(tert-부틸아미노)카르보닐]페닐}-1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, 4-아미노-N-(tert-부틸)벤즈아미드를 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 89㎎ (89%) 을 얻었다.

실시예 52

1-시클로헥실-N-{5-[(이소프로필아미노)카르보닐]-2-피리디닐}-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, 제조예 5 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 13㎎ (20%) 을 얻었다.

실시예 53

1-시클로헥실-N-[4-(포르밀아미노)페닐]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, 4-아미노페닐포름아미드를 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 11㎎ (19%) 을 얻었다.

실시예 54

tert-부틸 4-[(4-{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}페닐)술포닐-1-피페라진카르복실레이트

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, tert-부틸 4-[(4-아미노페닐)술포닐]-1-피페라진카르복실레이트를 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 71㎎ (32%) 을 얻었다.

실시예 55

1-시클로헥실-3-메틸-N-[4-(1-피페라지닐술포닐)페닐]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 염산염

제조예 4 에 있어서 제조예 3 에서 얻은 화합물 대신에, 실시예 54 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 30㎎ (61%) 을 얻었다.

실시예 56

1-시클로헥실-3-메틸-N-[4-(4-모르폴리닐술포닐)페닐]-1H-티에노[2,3-c]피라 졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, 4-(4-모르폴리닐술포닐)아닐린을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 14㎎ (12%) 을 얻었다.

실시예 57

1-시클로헥실-3-메틸-N-[4-(메틸술포닐)페닐]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, 4-(메틸술포닐)아닐린을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 41㎎ (43%) 을 얻었다.

실시예 58

1-시클로헥실-N-[1-(시클로프로필카르보닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 19 에 있어서 실시예 18 에서 얻은 화합물 대신에, 실시예 14 에서 얻은 화합물을 이용하고, 염화 아세틸 대신에, 시클로프로판카르보닐클로라이드를 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 42㎎ (49%) 을 얻었다.

실시예 59

1-시클로헥실-3-메틸-N-[1-(메틸술포닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, 제조예 7 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 106㎎ (정량적) 을 얻었다.

실시예 60

N-(1-아세틸-1H-인돌-5-일)-1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, 1-아세틸-1H-인돌-5-아민을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 94㎎ (97%) 을 얻었다.

실시예 61

1-시클로헥실-N-시클로프로필-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, 시클로프로필아민을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 67㎎ (96%) 을 얻었다.

실시예 62

N-(1-벤질-4-피페리디닐)-1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, 1-벤질-4-피페리디닐아민을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 200㎎ (81%) 을 얻었다.

실시예 63

1-시클로헥실-3-메틸-N-(4-피페리디닐)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 염산염

실시예 62 에서 얻은 화합물 180㎎ (0.42mmol) 의 1,2-디클로로에탄 4㎖ 용액에 클로로포름산 1-클로로에틸 50㎕ (0.46mmol) 를 첨가하고, 2 시간 가열 환류하였다. 반응액을 실온으로 한 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사 를 메탄올 6㎖ 에 녹이고, 3 시간 가열 환류하였다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 아세트산 에틸로 세정하고, 고체를 여과하여 얻음으로써 표기 화합물 109㎎ (69%) 을 얻었다.

실시예 64

N-(1-아세틸-4-피페리디닐)-1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

제조예 3 에 있어서 제조예 2 에서 얻은 화합물 대신에, 실시예 63 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 40㎎ (78%) 을 얻었다.

실시예 65

에틸 (4-{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}페녹시)아세테이트

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, 에틸(4-아미노페녹시)아세테이트를 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 320㎎ (96%) 을 얻었다.

실시예 66

(4-{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}페녹시)아세트산

실시예 41 에 있어서 실시예 40 에서 얻은 화합물 대신에, 실시예 65 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 268㎎ (95%) 을 얻었다.

실시예 67

1-시클로헥실-3-메틸-N-{4-[2-(메틸아미노)-2-옥소에톡시]페닐}-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

제조예 5 에 있어서 6-아미노니코틴산 대신에 실시예 66 에서 얻은 화합물을 이용하고, 이소프로필아민 대신에 메틸아민 (30% 메탄올 용액) 을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 24㎎ (39%) 을 얻었다.

실시예 68

에틸 (4-{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}페닐)아세테이트

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, 에틸(4-아미노페닐)아세테이트를 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 223㎎ (93%) 을 얻었다.

실시예 69

(4-{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}페닐)아세트산

실시예 41 에 있어서 실시예 40 에서 얻은 화합물 대신에, 실시예 68 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 157㎎ (84%) 을 얻었다.

실시예 70

1-시클로헥실-3-메틸-N-{4-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]페닐}-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

제조예 5 에 있어서 6-아미노니코틴산 대신에 실시예 69 에서 얻은 화합물을 이용하고, 이소프로필아민 대신에 메틸아민 (30% 메탄올 용액) 을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 31㎎ (50%) 을 얻었다.

실시예 71

tert-부틸 4-(4-{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}페닐)-1-피페라진카르복실레이트

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, tert-부틸 4-(4-아미노페닐)-1-피페라진카르복실레이트를 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 158㎎ (정량적) 을 얻었다.

실시예 72

1-시클로헥실-3-메틸-N-[4-(1-피페라지닐)페닐]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 염산염

제조예 4 에 있어서 제조예 3 에서 얻은 화합물 대신에, 실시예 71 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 108㎎ (88%) 을 얻었다.

실시예 73

N-[4-(4-아세틸-1-피페라지닐)페닐]-1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

제조예 3 에 있어서 제조예 2 에서 얻은 화합물 대신에, 실시예 72 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 32㎎ (63%) 을 얻었다.

실시예 74

1-시클로헥실-N-(trans-4-히드록시시클로헥실)-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, trans-4-아미노시클로헥산올을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 82㎎ (정량적) 을 얻었다.

실시예 75

1-시클로헥실-3-메틸-N-(4-옥소시클로헥실)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 74 에서 얻은 화합물 4.0g (11.1mmol) 의 디클로로메탄 200㎖ 용액에, 피리듐디클로메이트 5.0g (13.3mmol) 을 첨가하고, 실온에서 6 시간 교반하였다. 피리듐디클로메이트 5.0㎎ (13.3mmol) 을 추가로 첨가하고, 18 시간 교반하였다. 다음으로 반응액을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압하 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 40/1) 로 정제하여 표기 화합물 2.6g (65%) 을 얻었다.

실시예 76

1-시클로헥실-3-메틸-N-{4-[2-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-옥소에톡시]페닐}-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5 카르복사미드

제조예 5 에 있어서 6-아미노니코틴산 대신에 실시예 66 에서 얻은 화합물을 이용하고, 이소프로필아민 대신에 N-메틸피페라진을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 65㎎ (90%) 을 얻었다.

실시예 77

1-시클로헥실-N-{4-[2-(디메틸아미노)-2-옥소에톡시]페닐}-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

제조예 5 에 있어서 6-아미노니코틴산 대신에 실시예 66 에서 얻은 화합물을 이용하고, 이소프로필아민 대신에 디메틸아민 염산염을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 43㎎ (67%) 을 얻었다.

실시예 78

2-{4-[(4-{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}페닐)술포닐]-1-피페라지닐}에틸아세테이트

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, 제조예 10 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 60㎎ (28%) 을 얻었다.

실시예 79

1-시클로헥실-N-(4-{[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐]술포닐}페닐)-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 78 에서 얻은 화합물 45㎎ (0.08mmol) 의 에탄올 4㎖ 용액에, 1M 수산화 나트륨 수용액 86㎕ 를 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 다음으로, 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 20/1) 로 정제하여 표기 화합물 31㎎ (74%) 을 얻었다.

실시예 80

N-[trans-4-(아세틸아미노)시클로헥실]-1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, 제조예 12 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 28㎎ (30%) 을 얻었다.

실시예 81

1-시클로헥실-N,3-디메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, 메틸아민 염산염을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 58㎎ (92%) 을 얻었다.

실시예 82

2-시클로펜틸-5-메틸-2,4-디히드로-3H-피라졸-3-온

실시예 1 에 있어서 시클로헥실히드라진 염산염 대신에, 시클로펜틸히드라진 염산염을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 9.70g (80%) 을 얻었다.

실시예 83

5-클로로-1-시클로펜틸-3-메틸-1H-피라졸

실시예 2 에 있어서 실시예 1 에서 얻은 화합물 대신에, 실시예 82 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 4.5g (81%) 을 얻었다.

실시예 84

5-클로로-1-시클로펜틸-3-메틸-1H-피라졸-4-카르보알데히드

실시예 3-1 에 있어서 실시예 2 에서 얻은 화합물 대신에, 실시예 83 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 4.0g (79%) 을 얻었다.

실시예 85

에틸[(1-시클로펜틸-4-포르밀-3-메틸-1H-피라졸-5-일)술파닐]아세테이트

실시예 4 에 있어서 실시예 3 에서 얻은 화합물 대신에, 실시예 84 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 1.9g (36%) 을 얻었다.

실시예 86

에틸 1-시클로펜틸-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실레이트

실시예 5-1 에 있어서 실시예 4 에서 얻은 화합물 대신에, 실시예 85 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 1.47g (87%) 을 얻었다.

실시예 87

1-시클로펜틸-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산

실시예 6 에 있어서 실시예 5 에서 얻은 화합물 대신에, 실시예 86 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 0.49g (68%) 을 얻었다.

실시예 88

N-[4-(아세틸아미노)페닐]-1-시클로펜틸-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서, 벤질아민 대신에 N-(4-아미노페닐)아세타미드, 실시예 6 에서 얻은 화합물 대신에 실시예 87 에서 얻은 화합을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 88㎎ (72%) 을 얻었다.

실시예 89

2-시클로헵틸-5-메틸-2,4-디히드로-3H-피라졸-3-온

실시예 1 에 있어서 시클로헥실히드라진 염산염 대신에, 시클로헵틸히드라진 염산염을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 16.27g (52%) 을 얻었다.

실시예 90

5-클로로-1-시클로헵틸-3-메틸-1H-피라졸

실시예 2 에 있어서 실시예 1 에서 얻은 화합물 대신에, 실시예 89 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 6.92g (79%) 을 얻었다.

실시예 91

5-클로로-1-시클로헵틸-3-메틸-1H-피라졸-4-카르보알데히드

실시예 3-1 에 있어서, 실시예 2 에서 얻은 화합물 대신에, 실시예 90 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 6.47g (84%) 을 얻었다.

실시예 92

에틸 1-시클로헵틸-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실레이트

실시예 91 에서 얻은 화합물 6.4g (26.6mmol) 의 아세토니트릴 100㎖ 용액에, 티오글리콜산 에틸 3.06㎖ (27.9mmol), 탄산칼륨 7.72g (55.8mmol) 을 첨가하고, 23 시간 가열 환류하였다. 추가로 티오글리콜산 에틸 3.06㎖ (27.9mmol) 를 첨가하고, 3 시간 가열 환류하였다. 실온으로 되돌린 후, 감압하 농축하고, 잔사를 디클로로메탄으로 희석하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세톤 = 20/1) 로 정제하여 표기 화합물 2.46g (30%) 을 얻었다.

실시예 93

1-시클로헵틸-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산

실시예 6 에 있어서 실시예 5 에서 얻은 화합물 대신에, 실시예 92 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 1.40g (67%) 을 얻었다.

실시예 94

N-[4-(아세틸아미노)페닐]-1-시클로헵틸-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서, 벤질아민 대신에 N-(4-아미노페닐)아세타미드, 실시예 6 에서 얻은 화합물 대신에 실시예 93 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 71㎎ (60%) 을 얻었다.

실시예 95

1-시클로헥실-N,3-디메틸-N-페닐-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, N-메틸아닐린을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 103㎎ (96%) 을 얻었다.

실시예 96

1-시클로헥실-3-메틸-N-(4-피리디닐)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, 4-아미노피리딘을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 80㎎ (96%) 을 얻었다.

실시예 97

1-시클로헥실-3-메틸-N-(3-피리디닐)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, 3-아미노피리딘을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 48㎎ (57%) 을 얻었다.

실시예 98

1-시클로헥실-3-메틸-N-(4-니트로페닐)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 6 에서 얻은 화합물 170㎎ (0.634mmol) 의 1,2-디클로로에탄 3㎖ 현 탁액에, 염화 티오닐 94㎕ (1.29mmol) 를 첨가하고, 90℃ 에서 1.5 시간 교반하였다. 냉각 후, 감압하 용매를 증류 제거함으로써, 산 클로라이드 중간체를 얻었다.

4-니트로아닐린 170㎎ (0.643mmol) 의 테트라히드로푸란 4㎖ 용액에 빙냉하, 수소화 나트륨 77㎎ (60% 유상물, 1.93mmol) 을 첨가하고, 실온에서 10 분 교반하였다. 다음으로 빙냉하, 상기 산 클로라이드의 테트라히드로푸란 3㎖ 용액을 첨가하고, 실온에서 30 분 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출, 포화 식염수로 세정하고, 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 석출 고체를 메탄올로 세정하여 표기 화합물 150㎎ (61%) 을 얻었다.

실시예 99

N-(4-아미노페닐)-1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

제조예 2 에 있어서 제조예 1 에서 얻은 화합물 대신에, 실시예 98 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 142㎎ (정량적) 을 얻었다.

실시예 100

N-[4-(아세틸아미노)페닐]-1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 19 에 있어서 실시예 18 에서 얻은 화합물 대신에, 실시예 99 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 10㎎ (24%) 을 얻었다.

실시예 101

1-시클로헥실-N-{4-[(메톡시아세틸)아미노]페닐}-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, 제조예 14 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 92㎎ (88%) 을 얻었다.

실시예 102

메틸 5-{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}-2-피리딘카르복실레이트

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, 메틸 5-아미노-2-피리딘카르복실레이트를 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 98㎎ (43%) 을 얻었다.

실시예 103

5-{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}-2-피리딘카르복실산

실시예 41 에 있어서, 실시예 40 에서 얻은 화합물 대신에, 실시예 102 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 160㎎ (87%) 을 얻었다.

실시예 104

1-시클로헥실-3-메틸-N-{6-[(메틸아미노)카르보닐]-3-피리디닐}-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

제조예 5 에 있어서 6-아미노니코틴산 대신에 실시예 103 에서 얻은 화합물을 이용하고, 이소프로필아민 대신에 메틸아민 (30% 에탄올 용액) 을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 44㎎ (77%) 을 얻었다.

실시예 105

1-시클로헥실-N-{6-[(디메틸아미노)카르보닐]-3-피리디닐}-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

제조예 5 에 있어서 6-아미노니코틴산 대신에 실시예 103 에서 얻은 화합물을 이용하고, 이소프로필아민 대신에 디메틸아민 염산염을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 50㎎ (85%) 을 얻었다.

실시예 106

1-시클로헥실-3-메틸-N-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, 4-(4-메틸-1-피페라지닐)아닐린을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 76㎎ (77%) 을 얻었다.

실시예 107

1-시클로헥실-3-메틸-N-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드메탄술포네이트

실시예 106 에서 얻은 화합물 563㎎ (1.287mmol) 의 메탄올 5.6㎖ 현탁 용액 에, 50℃ 에서 메탄술폰산 85.6㎕ (1.319mmol) 를 첨가하고, 가열 환류하였다. 서서히 0℃ 까지 온도를 내리고, 석출 결정을 여과로 모아 표기 화합물 452㎎ (66%) 을 얻었다.

실시예 108

N-(4-시아노페닐)-1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, 4-시아노아닐린을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 300㎎ (정량적) 을 얻었다.

실시예 109

1-시클로헥실-3-메틸-N-[6-(4-메틸-1-피페라지닐)-3-피리디닐]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 2 염산염

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, 제조예 15 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 1-시클로헥실-3-메틸-N-[6-(4-메틸-1-피페라지닐)-3-피리디닐]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드를 235㎎ (79%) 얻었다. 추가로 이 프리체 132㎎ (0.301mmol) 의 메탄올 2㎖ 용액에, 4N-염산/1,4-디옥산 166㎕ 를 첨가하고, 디에틸에테르로 희석하였다. 석출 결정을 여과로 모아 표기 화합물 140㎎ (91%) 을 얻었다.

실시예 110

1-시클로헥실-3-메틸-N-{3-[(4-메틸-1-피페라지닐)술포닐]페닐}-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 염산염

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, 제조예 17 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 1-시클로헥실-3-메틸-N-{3-[(4-메틸-1-피페라지닐)술포닐]페닐}-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 133㎎ (87%) 을 얻었다. 추가로 이 프리체 133㎎ (0.0.265mmol) 의 메탄올 3㎖ 용액에, 4N-염산/1,4-디옥산 80㎕ 를 첨가하고, 디에틸에테르로 희석하였다. 석출 결정을 여과로 모아 표기 화합물 139㎎ (97%) 을 얻었다.

실시예 111

1-시클로헥실-3-메틸-N-{3-[(메틸아미노)술포닐]페닐}-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, 3-아미노-N-메틸벤젠술폰아미드를 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 45㎎ (34%) 을 얻었다.

실시예 112

1-시클로헵틸-3-메틸-N-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 106 에 있어서, 실시예 6 에서 얻은 화합물 대신에 실시예 93 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 89㎎ (78%) 을 얻었다.

실시예 113

1-시클로헥실-3-메틸-N-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, 3-(4-메틸-1-피페라지닐)아닐린을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 106㎎ (80%) 을 얻었다.

실시예 114

1-시클로헥실-N-[4-(4-히드록시-1-피페리디닐)페닐]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 6 에서 얻은 화합물 4.1g (15.51mmol) 의 1,2-디클로로에탄 50㎖ 현탁액에, 염화 티오닐 2.26㎖ (31.02mmol) 를 첨가하고, 1.5 시간 가열 환류하였다. 냉각 후, 감압하 용매를 증류 제거함으로써, 산 클로라이드 중간체를 얻었다.

또한, 상기에 의해 합성한 산 클로라이드 중간체의 무수 디클로로메탄 150㎖ 용액에 빙냉하, 제조예 95 에서 얻은 화합물 3.04g (15.82mmol), 트리에틸아민 4.32㎖ (31.02mmol) 를 첨가하고, 실온에서 20 시간 교반하였다. 다음으로 반응액에 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (염화 메틸렌/메탄올 = 40/1 ∼ 30/1) 로 정제하여 표기 화합물 7.5g (83%) 을 얻었다.

실시예 115

N-[4-(아세틸아미노)-3-메톡시페닐]-1-시클로헵틸-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 10 에 있어서, 실시예 6 에서 얻은 화합물 대신에 실시예 93 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 160㎎ (59%) 을 얻었다.

실시예 116

1-시클로헥실-N-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 98 에 있어서, 4-니트로아닐린 대신에, 4-아미노-3,5-디클로로피리딘을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 342㎎ (88%) 을 얻었다.

실시예 117

5-[(4-브로모벤질)술파닐]-1-시클로헥실-3-메틸-1H-피라졸-4-카르보알데히드

실시예 3 에서 얻은 화합물 1.2g (5.29mmol) 의 에탄올 21㎖ 용액에, S-(4-브로모벤질)이소티오우레아 브롬산염 2.07g (6.35mmol), 2N-수산화 나트륨 10.6㎖ (21.2mmol) 를 첨가하고, 2 시간 가열 환류하였다. 실온으로 되돌린 후, 감압하 농축하고, 잔사를 아세트산 에틸로 희석, 포화 식염수로 세정하고, 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산 에틸 = 7/1) 로 정제하여 표기 화합물 1.723g (82%) 을 얻었다.

실시예 118

5-(4-브로모페닐)-1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸

실시예 117 에서 얻은 화합물 1.623g (4.13mmol) 의 테트라히드로푸란 30㎖ 용액에, -78℃ 에서 1M 리튬비스(트리메틸실릴)아미드의 테트라히드로푸란 10.3㎖ (10.3mmol) 용액을 적하한다. 적하 후, -78℃ 에서 30 분 교반한 후, 1 시간동안 0℃ 까지 천천히 승온시켰다. 반응액에 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출, 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사에 에탄올 15㎖, 4N-염산/1,4-디옥산 용액 10㎖ 를 첨가하고, 실온 30 분, 60℃ 에서 30 분 교반하였다. 실온으로 되돌려, 감압하 농축한 후, 잔사를 아세트산 에틸로 희석, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산 에틸 = 8/1) 로 정제하여 표기 화합물 717㎎ (46%) 을 얻었다

실시예 119

1-시클로헥실-3-메틸-5-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-1H-티에노[2,3-c]피라졸

실시예 118 에서 얻은 화합물 175㎎ (0.466mmol) 의 톨루엔 30㎖ 용액에, N-메틸피페라진 155㎕ (1.40mmol), 나트륨 t-부톡시드 89.6㎎ (0.933mmol), 아세트산 팔라듐 (Ⅱ) 5.2㎎ (0.023mmol), 트리 t-부틸포스핀 9.4㎎ (0.0466mmol) 을 첨가하였다. 5 시간 과열 환류한 후, 실온으로 되돌리고, 잔사를 아세트산 에틸로 희석, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 40/1) 로 정제하여 표기 화합물 158㎎ (86%) 을 얻었다.

실시예 120

1-시클로헥실-3-메틸-5-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-1H-티에노[2,3-c]피라졸메탄술포네이트

실시예 107 에 있어서, 실시예 106 에서 얻은 화합물 대신에 실시예 119 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 143㎎ (94%) 을 얻었다.

실시예 121

1-시클로헥실-3-메틸-5-[4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐]-1H-티에노[2,3-c]피라졸

실시예 119 에 있어서, N-메틸피페라진 대신에 N-메틸호모피페라진을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 124㎎ (65%) 을 얻었다.

실시예 122

1-시클로헥실-N-(2-히드록시에틸)-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, 2-아미노에탄올을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 82㎎ (78%) 을 얻었다.

실시예 123

1-시클로헥실-N-(3-히드록시프로필)-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, 3-아미노-1-프로판올을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 103㎎ (94%) 을 얻었다.

실시예 124

1-시클로헥실-N-{3-플루오로-4-[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]페닐}-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서, 벤질아민 대신에 제조예 19 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 99㎎ (68%) 을 얻었다.

실시예 125

1-시클로헥실-N-{3-플루오로-4-[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]페닐}-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 염산염

실시예 124 에서 얻은 화합물 91㎎ (0.211mmol) 의 디에틸에테르 2㎖, 아세트산 에틸 1㎖ 용액에, 4N-염산/1,4-디옥산 63㎕ (0.25mmol) 를 첨가한다. 추가로 디에틸에테르 3㎖ 를 첨가하고, 석출 결정을 여과하여 얻음으로써 표기 화합물 86㎎ (87%) 을 얻었다.

실시예 126

에틸 cis-4-{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}시클로헥산카르복실레이트

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, cis-4-아미노시클로헥산카르복실산 에틸에스테르를 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 365㎎ (92%) 을 얻었다.

실시예 127

cis-4-{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미 노}시클로헥산카르복실산

실시예 41 에 있어서, 실시예 40 에서 얻은 화합물 대신에, 실시예 126 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 123㎎ (88%) 을 얻었다.

실시예 128

1-시클로헥실-N-[cis-4-(히드록시메틸)시클로헥실]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 126 에서 얻은 화합물 185㎎ (0.433mmol) 의 테트라히드로푸란 6㎖ 용액에, 리튬클로라이드 56㎎ (1.33mmol), 수소화 붕소 나트륨 50㎎ (1.33mmol) 을 첨가하였다. 실온에서 14 시간 교반한 후, 아세트산 에틸로 희석, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산 에틸 = 1/3) 로 정제하여 표기 화합물 110㎎ (66%) 을 얻었다.

실시예 129

메틸 trans-4-({[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}메틸)시클로헥산카르복실레이트

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, trans-4-아미노메틸시클로헥산카르복실산 메틸에스테르 염산염을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 605㎎ (96%) 을 얻었다.

실시예 130

1-시클로헥실-N-{[trans-4-(히드록시메틸)시클로헥실]메틸}-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 128 에 있어서, 실시예 126 에서 얻은 화합물 대신에 실시예 129 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 150㎎ (80%) 을 얻었다.

실시예 131

tert-부틸 trans-4-{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}시클로헥실카르바메이트

실시예 7 에 있어서, 벤질아민 대신에 tert-부틸 trans-4-아미노시클로헥실카르바메이트를 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 90㎎ (정량적) 을 얻었다.

실시예 132

N-(trans-4-아미노시클로헥실)-1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 131 에서 얻은 화합물 890㎎ (1.93mmol) 의 디클로로메탄 5㎖, N,N-디메틸포름아미드 5㎖ 용액에 4N-염산/1,4-디옥산 9.66㎖ 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반한 후, 디클로로메탄으로 희석, 1N-수산화 나트륨 50㎖ 를 첨가하여 추출한다. 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 염기성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올 = 60/1) 로 정제하여 표기 화합물 495㎎ (71%) 을 얻었다.

실시예 133

1-시클로헥실-3-메틸-N-[trans-4-(4-모르폴리닐)시클로헥실]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 132 에서 얻은 화합물 120㎎ (0.333mmol) 의 N,N-디메틸포름아드 8㎖ 용액에, 비스(2-클로로에틸)에테르 46.8㎕ (0.333mmol), 트리에틸아민 116㎕ (0.832mmol), 요오드화 나트륨 50㎎ (0.333mmol) 15-크라운-5 6.6㎕ (0.333mmol) 를 첨가하고, 100℃ 에서 24 시간 교반한 후, 실온으로 되돌리고, 아세트산 에틸로 희석, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하였다. 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올 = 20/1) 로 정제하여 표기 화합물 22㎎ (15%) 을 얻었다.

실시예 134

1-시클로헥실-3-메틸-N-(4-피페리디닐)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 63 에서 얻은 화합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액, 아세트산 에틸을 첨가하여 추출하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 염기성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올 = 60/1) 로 정제하여 표기 화합물 411㎎ (60%) 을 얻었다.

실시예 135

1-시클로헥실-3-메틸-N-(1-테트라히드로-2H-피란-4-일-4-피페리디닐)-1H-티 에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 134 에서 얻은 화합물 150㎎ (0.433mmol) 의 디클로로메탄 8㎖ 용액에, 테트라히드로-4-피라논 44㎕ (0.476mmol), 수소화 트리아세톡시 붕소 나트륨 128㎎ (0.606mmol) 을 첨가하고, 실온에서 24 시간 교반하였다. 다음으로, 반응액에 포화 탄산수소나트륨을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 20/1) 로 정제하여 표기 화합물 70㎎ (38%) 을 얻었다.

실시예 136

1-시클로헥실-N-[1-(1,4-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-4-피페리디닐]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 135 에 있어서, 테트라히드로-4-피라논 대신에, 1,4-시클로헥산디온모노에틸렌케탈을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 180㎎ (92%) 을 얻었다.

실시예 137

1-시클로헥실-3-메틸-N-[1-(4-옥소시클로헥실)-4-피페리디닐]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 136 에서 얻은 화합물 153㎎ (0.314mmol) 의 아세톤 3㎖, 물 1㎖ 용액에, p-톨루엔술폰산 1 수화물 71.8㎎ (0.377mmol) 을 첨가하고, 2 일간 가열 환류하였다. 다음으로, 반응액에 포화 탄산수소나트륨을 첨가하고, 디클로로메탄 으로 추출하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거하여 표기 화합물 120㎎ (86%) 을 얻었다.

실시예 138

1-시클로헥실-N-[1-(trans-4-히드록시시클로헥실)-4-피페리디닐]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 137 에서 얻은 화합물 109㎎ (0.246mmol) 의 에탄올 8㎖ 용액에, 0℃ 에서 수소화 붕소 나트륨 14.0㎎ (0.369mmol) 을 첨가하고, 0℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 디클로로메탄으로 묽게 하고, 물로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 20/1) 로 정제하여 표기 화합물 67㎎ (61%) 을 얻었다.

실시예 139

tert-부틸 4-(4-{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}페닐)-1-피페리딘카르복실레이트

실시예 7 에 있어서, 벤질아민 대신에 제조예 21 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 649㎎ (정량적) 을 얻었다.

실시예 140

1-시클로헥실-3-메틸-N-[4-(4-피페리디닐)페닐]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 139 에서 얻은 화합물 584㎎ (1.12mmol) 의 디클로로메탄 3㎖ 용액 에, 실온에서 트리플루오로아세트산 0.86㎖ (11.2mmol) 를 첨가하고, 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 반응액을 디클로로메탄으로 묽게 하고, 2N-수산화 나트륨으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 염기성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 100/1) 로 정제하여 표기 화합물 437㎎ (92%) 을 얻었다.

실시예 141

1-시클로헥실-3-메틸-N-[4-(4-피페리디닐)페닐]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 염산염

실시예 125 에 있어서, 실시예 124 에서 얻은 화합물 대신에 실시예 140 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 94㎎ (86%) 을 얻었다.

실시예 142

1-시클로헥실-3-메틸-N-[4-(1-메틸-4-피페리디닐)페닐]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 140 에서 얻은 화합물 174㎎ (0.412mmol) 의 클로로포름 5㎖ 용액에, 요오드화 메틸 31㎕ (0.494mmol), 트리에틸아민 86㎕ (0.618mmol) 를 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 다음으로, 반응액에 포화 탄산수소나트륨을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 염기성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 40/1) 로 정제하여 표기 화합물 46㎎ (26%) 을 얻었 다.

실시예 143

1-시클로헥실-N-[4-(4-에틸-1-피페라지닐)-3-플루오로페닐]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서, 벤질아민 대신에 제조예 24 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 90㎎ (42%) 을 얻었다.

실시예 144

1-시클로헥실-N-[3-플루오로-4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서, 벤질아민 대신에 제조예 31 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 161㎎ (76%) 을 얻었다.

실시예 145

에틸 4-{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}-2-메톡시벤조에이트

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, 에틸 4-아미노-2-메톡시벤조에이트를 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 401㎎ (80%) 을 얻었다.

실시예 146

4-{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}-2-메톡시벤조산

실시예 41 에 있어서 실시예 40 에서 얻은 화합물 대신에, 실시예 145 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 242㎎ (59%) 을 얻었다.

실시예 147

1-시클로헥실-N-{3-메톡시-4-[(4-메틸-1-피페라지닐)카르보닐]페닐}-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 염산염

실시예 146 에서 얻은 화합물 200㎎ (0.48mmol) 의 무수 디클로로메탄 3㎖ 용액에 N-메틸피페라진 64㎕ (0.58mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 111㎎ (0.58mmol) 을 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반하였다. 다음으로 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 20/1 ∼ 10/1) 로 정제하여 조(粗)결정을 얻었다. 이 조결정을 4M 염산 디옥산 용액에 녹이고, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사에 아세트산 에틸을 첨가하고, 고체를 여과하여 얻음으로써 표기 화합물 124㎎ (49%) 을 얻었다.

실시예 148

1-시클로헥실-N-[3-메톡시-4-(4-모르폴리닐카르보닐)페닐]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 147 에 있어서 N-메틸피페라진 대신에, 모르폴린을 이용한 것 이외에 는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 76㎎ (79%) 을 얻었다.

실시예 149

1-시클로헥실-N-{4-[4-히드록시-1-피페리디닐)카르보닐]-3-메톡시페닐}-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 147 에 있어서 N-메틸피페라진 대신에, 4-히드록시피페리딘을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 68㎎ (69%) 을 얻었다.

실시예 150

1-시클로헥실-N-(4-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-3-메톡시페닐)-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 147 에 있어서 N-메틸피페라진 대신에, 2-아미노에탄올을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 53㎎ (58%) 을 얻었다.

실시예 151

1-시클로헥실-N-(3-메톡시-4-{[(2-메톡시에틸)아미노]카르보닐}페닐)-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 147 에 있어서 N-메틸피페라진 대신에, 2-메톡시에틸아민을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 73㎎ (78%) 을 얻었다.

실시예 152

1-시클로헥실-N-{3-메톡시-4-[(메틸아미노)카르보닐]페닐}-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 147 에 있어서 N-메틸피페라진 대신에, 메틸아민 염산염을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 31㎎ (36%) 을 얻었다.

실시예 153

1-시클로헥실-N-{4-[(디메틸아미노)카르보닐]-3-메톡시페닐}-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 147 에 있어서 N-메틸피페라진 대신에, 디메틸아민 염산염을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 70㎎ (80%) 을 얻었다.

실시예 154

1-시클로헥실-N-[3-플루오로-4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, 제조예 26 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 136㎎ (79%) 을 얻었다.

실시예 155

1-시클로헥실-N-[3-플루오로-4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 메탄술폰산염

실시예 154 에서 얻은 화합물 100㎎ (0.22mmol) 의 메탄올 2㎖ 현탁액을 50℃ 로 가온하고, 메탄술폰산 14㎕ (0.22mmol) 를 첨가하고, 10 분간 가열 환류하였다. 반응액을 서서히 냉각시키고, 석출된 고체를 여과하여 얻음으로써 표기 화합물 68㎎ (56%) 을 얻었다.

실시예 156

N-[3-클로로-4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[ 2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, 3-클로로-4-(4-메틸-1-피페라지닐)아닐린을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 169㎎ (95%) 을 얻었다.

실시예 157

1-시클로헥실-N-[4-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데카-8-일)-3-플루오로페닐]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, 제조예 28 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 546㎎ (96%) 을 얻었다.

실시예 158

1-시클로헥실-N-[3-플루오로-4-(4-옥소-1-피페리디닐)페닐]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 157 에서 얻은 화합물 500㎎ (1.00mmol) 의 아세톤 20㎖, 물 2㎖ 혼합 용액에, p-톨루엔술폰산 1 수화물 229㎎ (1.20mmol) 을 첨가하고, 8 시간 가열 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거함으로써 표기 화합물 460㎎ (정량적) 을 얻었다.

실시예 159-1

1-시클로헥실-N-[3-플루오로-4-(4-히드록시-1-피페리디닐)페닐]-3-메틸-1H- 티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 158 에서 얻은 화합물 150㎎ (0.33mmol) 의 무수 메탄올 (3㎖) 현탁액에 빙냉하, 수소화 붕소 나트륨 15㎎ (0.39mmol) 을 첨가하고, 빙냉하에서 3 시간, 추가로 실온에서 2 시간 교반하였다. 다음으로 반응액에 아세톤을 첨가하고, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 아세트산 에틸로 희석하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산 에틸 = 1/2 ∼ 아세트산 에틸만) 로 정제하여 표기 화합물 114㎎ (76%) 을 얻었다.

실시예 159-2

실시예 6 에서 얻은 화합물 900㎎ (3.40mmol) 의 1,2-디클로로에탄 15㎖ 현탁액에, 염화 티오닐 497㎕ (6.81mmol) 를 첨가하고, 1.5 시간 가열 환류하였다. 냉각 후, 감압하 용매를 증류 제거함으로써, 산 클로라이드 중간체를 얻었다.

또한, 상기에 의해 합성한 산 클로라이드 중간체의 무수 디클로로메탄 40㎖ 용액에 빙냉하, 제조예 62 에서 얻은 화합물 752㎎ (3.57mmol), 트리에틸아민 949㎕ (6.81mmol) 를 첨가하고, 실온에서 6 시간 교반하였다. 다음으로 반응액에 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 에탄올로 재결정하여 표기 화합물 0.86g (55%) 을 얻었다.

실시예 160

N-[3-클로로-4-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데카-8-일)페닐]-1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, 제조예 30 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 565㎎ (96%) 을 얻었다.

실시예 161

N-[3-클로로-4-(4-옥소-1-피페리디닐)페닐]-1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 158 에 있어서 실시예 157 에서 얻은 화합물 대신에, 실시예 160 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 282㎎ (61%) 을 얻었다.

실시예 162

N-[3-클로로-4-(4-히드록시-1-피페리디닐)페닐]-1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 159-1 에 있어서 실시예 158 에서 얻은 화합물 대신에, 실시예 161 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 90㎎ (90%) 을 얻었다.

실시예 163

1-시클로헥실-N-{3-플루오로-4-[4-(메틸아미노)-1-피페리디닐]페닐}-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 158 에서 얻은 화합물 150㎎ (0.33mmol) 의 1,2-디클로로에탄 3㎖ 현 탁액에 메틸아민 (30% 에탄올 용액) 68㎕ (0.66mmol), 아세트산 20㎕, 수소화 트리아세톡시 붕소 나트륨 105㎎ (0.50mmol) 을 첨가하고, 실온에서 18 시간 교반하였다. 다음으로, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 알칼리성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 20/1) 로 정제하여 표기 화합물 148㎎ (97%) 을 얻었다.

실시예 164

tert-부틸 1-(2-클로로-4-{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}페닐)-4-피페리디닐(메틸)카르바메이트

실시예 161 에서 얻은 화합물 200㎎ (0.43mmol) 의 1,2-디클로로에탄 3㎖ 현탁액에 메틸아민 (30% 에탄올 용액) 88㎕ (0.85mmol), 아세트산 15㎕, 수소화 트리아세톡시 붕소 나트륨 135㎎ (0.64mmol) 을 첨가하고, 실온에서 4 시간 교반하였다. 다음으로, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄 4㎖ 에 녹이고, 이 용액에 디tert-부틸디카보네이트 186㎎ (0.85mmol), 트리에틸아민 0.14㎖ (1.02mmol) 를 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 다음으로 반응액에 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거 하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산 에틸 = 1/1) 로 정제하여 표기 화합물 236㎎ (95%) 을 얻었다.

실시예 165

N-{3-클로로-4-[4-(메틸아미노)-1-피페리디닐]페닐}-1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 164 에서 얻은 화합물 211㎎ (0.36mmol) 의 디클로로메탄 3㎖ 용액에, 트리플루오로아세트산 1.5㎖ 를 첨가하고, 실온에서 2.5 시간 교반하였다. 다음으로, 감압하 반응액을 증류 제거하고, 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 알칼리성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 40/1) 로 정제하여 표기 화합물 116㎎ (66%) 을 얻었다.

실시예 166

1-시클로헥실-3-메틸-N-[trans-4-(4-메틸-1-피페라지닐)시클로헥실]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 75 에서 얻은 화합물 150㎎ (0.42mmol) 의 디클로로메탄 3㎖ 용액에 N-메틸피페라진 93㎕ (0.84mmol), 아세트산 15㎕, 수소화 트리아세톡시 붕소 나트륨 133㎎ (0.63mmol) 을 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반하였다. 다음으로, 반응액에 포화 탄산수소나트륨을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 알칼리성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸) 로 정제하여 표기 화합물 103㎎ (56㎎) 을 얻었다.

실시예 167

1-시클로헥실-3-메틸-N-[trans-4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)시클로헥실]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 166 에 있어서 N-메틸피페라진 대신에, N-메틸호모피페라진을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 101㎎ (53%) 을 얻었다.

실시예 168

1-시클로헥실-N-[trans-4-(4-메톡시-1-피페리디닐)시클로헥실]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 166 에 있어서 N-메틸피페라진 대신에, 4-메톡시피페리딘 p-톨루엔술폰산염을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 30㎎ (20%) 을 얻었다.

실시예 169

벤질 4-(trans-4-{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트

실시예 166 에 있어서 N-메틸피페라진 대신에, 벤질 1-호모피페라진카르복실레이트를 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 252㎎ (78%) 을 얻었다.

실시예 170

1-시클로헥실-N-[trans-4-(1,4-디아제판-1-일)시클로헥실]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 169 에서 얻은 화합물 219㎎ (0.38mmol) 에 30% 브롬화 수소산-아세트산 용액 3㎖ 를 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반하였다. 다음으로 반응액을 4M 수산화 나트륨 수용액으로 중화하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 알칼리성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 30/1) 로 정제하여 표기 화합물 126㎎ (75%) 을 얻었다.

실시예 171

N-[trans-4-(4-아세틸-1,4-디아제판-1-일)시클로헥실]-1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

제조예 3 에 있어서 제조예 2 에서 얻은 화합물 대신에, 실시예 170 에서 얻은 화합물을 이용하고, 염화 아세틸 대신에, 무수 아세트산을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 96㎎ (99%) 을 얻었다.

실시예 172

1-시클로헥실-N-{trans-4-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]시클로헥실}-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 166 에 있어서 N-메틸피페라진 대신에, N-(2-메톡시에틸)메틸아민을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 131㎎ (73%) 을 얻었다.

실시예 173

1-시클로헥실-N-{cis-4-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]시클로헥실}-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 172 의 반응에 있어서, 부생성물로서 표기 화합물 34㎎ (19%) 을 얻었다.

실시예 174

1-시클로헥실-N-[trans-4-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데카-8-일)시클로헥실]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 166 에 있어서 N-메틸피페라진 대신에, 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 664㎎ (98%) 을 얻었다.

실시예 175

1-시클로헥실-3-메틸-N-[trans-4-(4-옥소-1-피페리디닐)시클로헥실]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 174 에서 얻은 화합물 384㎎ (0.79mmol) 에 6M 염산 수용액 6㎖ 를 첨가하고, 실온에서 9 일간 교반하였다. 다음으로, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 중화하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거함으로써 표기 화합물 317㎎ (91%) 을 얻었다.

실시예 176

1-시클로헥실-N-[trans-4-(4-히드록시-1-피페리디닐)시클로헥실]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 159 에 있어서 실시예 158 에서 얻은 화합물 대신에, 실시예 175 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 102㎎ (정량적) 을 얻었다.

실시예 177

1-시클로헥실-N-{trans-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리닐]시클로헥실}-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 166 에 있어서 N-메틸피페라진 대신에, cis-2,6-디메틸모르폴린을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 126㎎ (66%) 을 얻었다.

실시예 178

1-시클로헥실-N-{cis-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리닐]시클로헥실}-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 177 의 반응에 있어서, 부생성물로서 표기 화합물 50㎎ (26%) 을 얻었다.

실시예 179

1-시클로헥실-3-메틸-N-{trans-4-[4-(메틸아미노)-1-피페리디닐]시클로헥실}-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 166 에 있어서 실시예 75 에서 얻은 화합물 대신에, 실시예 175 에서 얻은 화합물을 이용하고, N-메틸피페라진 대신에, 메틸아민 (30% 에탄올 용액) 을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 182㎎ (89%) 을 얻었다.

실시예 180

N-(trans-4-{4-[아세틸(메틸)아미노]-1-피페리디닐}시클로헥실)-1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

제조예 3 에 있어서 제조예 2 에서 얻은 화합물 대신에, 실시예 179 에서 얻은 화합물을 이용하고, 염화 아세틸 대신에, 무수 아세트산을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 35㎎ (72%) 을 얻었다.

실시예 181

1-시클로헥실-N-{trans-4-[4-(디메틸아미노)-1-피페리디닐]시클로헥실}-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 179 에서 얻은 화합물 70㎎ (0.15mmol) 의 에탄올 2㎖, 물 2㎖ 혼합 용액에 파라포름알데히드 30㎎, 포름산 1㎖ 를 첨가하고, 6 시간 가열 환류하였다. 추가로 반응액에 파라포름알데히드 30㎎, 포름산 1㎖ 를 첨가하고, 18 시간 가열 환류하였다. 반응액을 실온으로 하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 중화하여 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 아세트산 에틸로부터 재결정함으로써 표기 화합물 32㎎ (44%) 을 얻었다.

실시예 182

tert-부틸 1-(trans-4-{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5- 일)카르보닐]아미노}시클로헥실)-4-피페리디닐카르바메이트

실시예 166 에 있어서 N-메틸피페라진 대신에, tert-부틸 4-피페리디닐카르바메이트를 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 176㎎ (58%) 을 얻었다.

실시예 183

tert-부틸 1-(cis-4-{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)-4-피페리디닐카르바메이트

실시예 182 의 반응에 있어서, 부생성물로서 표기 화합물 94㎎ (31%) 을 얻었다.

실시예 184

N-[trans-4-(4-아미노-1-피페리디닐)시클로헥실]-1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 165 에 있어서 실시예 164 에서 얻은 화합물 대신에, 실시예 182 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 82㎎ (60%) 을 얻었다.

실시예 185

N-[cis-4-(4-아미노-1-피페리디닐)시클로헥실]-1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 165 에 있어서 실시예 164 에서 얻은 화합물 대신에, 실시예 183 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 63㎎ (95%) 을 얻었다.

실시예 186

tert-부틸 4-(trans-4-{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)-1-피페라진카르복실레이트

실시예 166 에 있어서 N-메틸피페라진 대신에, tert-부틸 1-피페라진카르복실레이트를 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 218㎎ (74%) 을 얻었다.

실시예 187

tert-부틸 4-(cis-4-{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)-1-피페라진카르복실레이트

실시예 186 의 반응에 있어서, 부생성물로서 표기 화합물 72㎎ (14%) 을 얻었다.

실시예 188

1-시클로헥실-3-메틸-N-[trans-4-(1-피페라지닐)시클로헥실]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 165 에 있어서 실시예 164 에서 얻은 화합물 대신에, 실시예 186 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 146㎎ (86%) 을 얻었다.

실시예 189

1-시클로헥실-3-메틸-N-[cis-4-(1-피페라지닐)시클로헥실]-1H-티에노[2,3-c] 피라졸-5-카르복사미드

실시예 165 에 있어서 실시예 164 에서 얻은 화합물 대신에, 실시예 187 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 51㎎ (97%) 을 얻었다.

실시예 190

N-[trans-4-(4-아세틸-1-피페라지닐)시클로헥실]-1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

제조예 3 에 있어서 제조예 2 에서 얻은 화합물 대신에, 실시예 188 에서 얻은 화합물을 이용하고, 염화 아세틸 대신에, 무수 아세트산을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 81㎎ (95%) 을 얻었다.

실시예 191

1-시클로헥실-N-[3-플루오로-4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 헤미푸말산염

실시예 144 에서 얻은 화합물 143㎎ (0.305mmol) 의 에탄올 2㎖ 용액에, 푸말산 38.9㎎ (0.335mmol) 을 첨가하고, 석출 결정을 여과로 모아 표기 화합물 139㎎ (86%) 을 얻었다.

실시예 192

5-메틸-2-테트라히드로-2H-피란-4-일-2,4-디히드로-3H-피라졸-3-온

실시예 1 에 있어서 시클로헥실히드라진 염산염 대신에, 4-테트라히드로피라닐히드라진을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 6.93g (58%) 을 얻었다.

실시예 193

5-클로로-3-메틸-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-피라졸-4-카르보알데히드

실시예 192 에서 얻은 화합물 6.87g (3.77mmol) 에 옥시 염화 인 14.1㎖ (150.8mmol) 를 첨가하고, 110℃ 에서 1 시간 교반하였다. 이 용액을 실온으로 되돌려, 빙냉한 N,N-디메틸포름아미드 40㎖ 용액에 적하하고, 실온에서 1 시간, 90℃ 에서 3 시간 교반하였다. 다음으로, 이 용액을 얼음으로 차게 하고, 아세트산 에틸로 묽게 하고, 2N-수산화 나트륨으로 pH = 4 로 맞춘다. 반응액을 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산 에틸 = 2/1) 로 정제하여 표기 화합물 4.64g (54%) 을 얻었다.

실시예 194

에틸 3-메틸-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실레이트

티오글리콜산 에틸 16.54㎖ (0.151mol) 의 테트라히드로푸란 300㎖ 액에, 0℃ 에서 수소화 나트륨 6.03g (60% 유상물, 0.151mol) 을 조금씩 첨가하여 3 분 교반하였다. 추가로 0℃ 에서, 실시예 193 에서 얻어지는 화합물 31.36g (0.137mol) 을 약 0 분으로 적하하고, 적하 후 1 시간 교반하였다. 다음으로, 0℃ 에서 수소화 나트륨 6.03g (60% 유상물, 0151mol) 을 조금씩 첨가하여 1 시간 교반하였다. 아세트산 에틸로 묽게 하고, 반응액을 물, 포화 식염수로 순차 세정하였다. 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산 에틸 = 3/1 ∼ 2/1) 로 정제 함으로써 표기 화합물 30.1g (76%) 을 얻었다.

실시예 195

3-메틸-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산

실시예 6 에 있어서 실시예 5 에서 얻은 화합물 대신에, 실시예 194 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 4.26g (99%) 을 얻었다.

실시예 196

3-메틸-N-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에 4-(4-메틸-1-피페라지닐)아닐린, 실시예 6 에서 얻은 화합물 대신에 실시예 195 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 166㎎ (84%) 을 얻었다.

실시예 197

N-[3-플루오로-4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-3-메틸-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에 [3-플루오로-4-(4-메틸-1-피페라지닐)]아닐린, 실시예 6 에서 얻은 화합물 대신에 실시예 195 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 214㎎ (83%) 을 얻었다.

실시예 198

1-시클로헥실-3-메틸-N-[4-(4-모르폴리닐메틸)페닐]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, 4-(4-모르폴리닐메틸)아닐린을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 173㎎ (87%) 을 얻었다.

실시예 199

1-시클로헥실-3-메틸-N-[4-(4-모르폴리닐메틸)페닐]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 푸말산염

실시예 198 에서 얻은 화합물 150㎎ (0.342mmol) 의 에탄올 1㎖ 용액에, 푸말산 41.7㎎ (0.59mmol) 을 첨가하고, 추가로 디에틸에테르 2㎖ 를 첨가하였다. 하룻밤 방치하고, 석출 고체를 여과로 모음으로써 표기 화합물 112㎎ (59%) 을 얻었다.

실시예 200

1-시클로헥실-N-{4-[2-(디메틸아미노)에틸]페닐}-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, 4-[(2-디메틸아미노)에틸]아닐린을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 83㎎ (75%) 을 얻었다.

실시예 201

1-시클로헥실-3-메틸-N-{4-[2-(4-모르폴리닐)에틸]페닐}-1H-티에노[2,3-c]피 라졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, 제조예 32 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 140㎎ (68%) 을 얻었다.

실시예 202

1-시클로헥실-3-메틸-N-{4-[(3-메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)메틸]페닐}-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, 제조예 34 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 185㎎ (88%) 을 얻었다.

실시예 203

1-시클로헥실-3-메틸-N-[4-(3-메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)페닐]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, 4-(3-메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)아닐린을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 116㎎ (57%) 을 얻었다.

실시예 204

메틸 trans-4-{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}시클로헥산카르복실레이트

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, trans-4-아미노시클로헥산카르복실산 메틸에스테르 염산염을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 2.18g (95%) 을 얻었다.

실시예 205

4-{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}시클로헥산카르복실산

실시예 41 에 있어서 실시예 40 에서 얻은 화합물 대신에, 실시예 204 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 1.48g (정량적) 을 얻었다.

실시예 206

1-시클로헥실-N-[4-(히드록시메틸)시클로헥실]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 204 에서 얻은 화합물 200㎎ (0.496mmol) 의 테트라히드로푸란 5㎖ 용액에, 수소화 붕소 리튬 43㎎ (1.98mmol) 을 첨가하고, 70℃ 에서 1.5 시간 과열 교반하였다. 실온으로 되돌린 후, 물을 첨가하고, 반응액을 염화 메틸렌으로 추출하였다. 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔사를 이소프로판올/헥산 = 1/1 로 재결정하여 표기 화합물 76㎎ (41%) 을 얻었다.

실시예 207

1-시클로헥실-3-메틸-N-{4-[(4-메틸-1-피페라지닐)카르보닐]시클로헥실}-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 205 에서 얻은 화합물 200㎎ (0.513mmol) 의 염화 메틸렌 5㎖, N,N-디메틸포름아미드 1㎖ 용액에, N-메틸피페라진 51.3㎕ (0.462mmol), PS 카르보디이 미드 750㎎ (아르고노트사 제조) 을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 시약을 여과한 후, 모액을 농축함으로써 표기 화합물 36㎎ (15%) 을 얻었다.

실시예 208

1-시클로헥실-N-{4-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 207 에 있어서 N-메틸피페라진 대신에, 2M 디메틸아민테트라히드로푸란 용액을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 18㎎ (8%) 을 얻었다.

실시예 209

N-(4-시아노시클로헥실)-1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, 제조예 36 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 189㎎ (84%) 을 얻었다.

실시예 210

tert-부틸 2-{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}에틸(메틸)카르바메이트

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, [2-(N-Boc-N-메틸)아미노]에틸아민을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 1.89g (99%) 을 얻었다.

실시예 211

1-시클로헥실-3-메틸-N-[2-(메틸아미노)에틸]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 2 염산염

제조예 4 에 있어서 제조예 3 에서 얻은 화합물 대신에, 실시예 210 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 1.71g (정량적) 을 얻었다.

실시예 212

N-{2-[아세틸(메틸)아미노]에틸}-1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 211 에서 얻은 화합물 150㎎ (0.381mmol) 의 염화 메틸렌 5㎖ 용액에, 무수 아세트산 54㎕ (0.572mmol), 피리딘 123㎕ (1.53mmol) 를 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 추가로 무수 아세트산 54㎕ (0.572mmol), 피리딘 123㎕ (1.53mmol) 를 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하고, 물을 첨가하고, 반응액을 염화 메틸렌으로 추출하였다. 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (염화 메틸렌/메탄올 = 30/1) 로 정제하여 표기 화합물 120㎎ (87%) 을 얻었다.

실시예 213

1-시클로헥실-3-메틸-N-{2-[메틸(메틸술포닐)아미노]에틸}-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 염산염

실시예 211 에서 얻은 화합물 150㎎ (0.381mmol) 의 염화 메틸렌 5㎖ 용액에, 메탄술포닐클로라이드 44㎕ (0.572mmol), 트리에틸아민 212㎕ (1.53mmol) 를 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 다음으로 물을 첨가하고, 반응액을 염화 메틸렌으로 추출하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (염화 메틸렌/메탄올 = 40/1) 로 정제하고, 추가로 4N-염화 수소/디옥산 용액을 이용하여 염으로 유도하고, 표기 화합물 128㎎ (77%) 을 얻었다.

실시예 214

에틸 (4-{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}-1-피페리디닐)아세테이트

실시예 134 에서 얻은 화합물 250㎎ (0.722mmol) 의 염화 메틸렌 6㎖ 용액에, 브로모아세트산 에틸 88㎕ (0.794mmol), 트리에틸아민 151㎕ (1.082mmol) 를 첨가하고, 실온에서 3 일간 교반하였다. 다음으로 물을 첨가하고, 반응액을 염화 메틸렌으로 추출하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (염화 메틸렌/메탄올 = 40/1) 로 정제하여 표기 화합물 237㎎ (76%) 을 얻었다.

실시예 215

(4-{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}-1-피페리디닐)아세트산

실시예 41 에 있어서 실시예 40 에서 얻은 화합물 대신에, 실시예 214 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 176㎎ (86%) 을 얻었다.

실시예 216

에틸 2-(4-{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}-1-피페리디닐)-2-메틸프로파노에이트

실시예 134 에서 얻은 화합물 252㎎ (0.727mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 5㎖ 용액에, 2-브로모이소부티르산 에틸 128㎕ (0.873mmol), 트리에틸아민 152㎕ (1.09mmol) 를 첨가하고, 70℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 다음으로 물을 첨가하고, 반응액을 염화 메틸렌으로 추출하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (염화 메틸렌/메탄올 = 50/1) 로 정제하여 표기 화합물 115㎎ (34%) 을 얻었다.

실시예 217

2-(4-{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}-1-피페리디닐)-2-메틸프로판산

실시예 41 에 있어서 실시예 40 에서 얻은 화합물 대신에, 실시예 216 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 65㎎ (69%) 을 얻었다.

실시예 218

N-[4-(4-히드록시-1-피페리디닐)페닐]-3-메틸-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에 1-(4-아미노페닐)-4-피페리디놀, 실시예 6 에서 얻은 화합물 대신에 실시예 195 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 198㎎ (90%) 을 얻었다.

실시예 219

1-시클로헥실-N-[2-(5,5-디메틸-2,4-디옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)에틸]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 122 에서 얻은 화합물 150㎎ (0.488mmol) 의 테트라히드로푸란 5㎖ 용액에, 5,5-디메틸옥사졸리딘디온 75.6㎎ (0.586mmol), 트리페닐포스핀 154㎎ (0.586mmol), 디에틸아조디카르복실레이트 267㎕ (40% 톨루엔 용액, 0.586mmol) 를 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 다음으로 물을 첨가하고, 반응액을 염화 메틸렌으로 추출하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (1 회째 헥산/아세톤 = 2/1), (2 회째 헥산/아세트산 에틸 = 1/2) 로 정제하여 표기 화합물 133㎎ (65%) 을 얻었다.

실시예 220

1-시클로헥실-3-메틸-N-{2-[메틸(4-모르폴리닐카르보닐)아미노]에틸}-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 214 에 있어서, 실시예 134 에서 얻은 화합물 대신에 실시예 211 에서 얻은 화합물, 브로모아세트산 에틸 대신에 4-모르포닐카르보닐클로라이드를 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 164㎎ (99%) 을 얻었다.

실시예 221

1-시클로헥실-N-{2-[[(디메틸아미노)카르보닐](메틸)아미노]에틸}-3-메틸- 1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 214 에 있어서, 실시예 134 에서 얻은 화합물 대신에 실시예 211 에서 얻은 화합물, 브로모아세트산 에틸 대신에 디메틸아미노카르보닐클로라이드를 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 119㎎ (80%) 을 얻었다.

실시예 222

메틸 2-{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}에틸(메틸)카르바메이트

실시예 211 에서 얻은 화합물 150㎎ (0.381mmol) 의 염화 메틸렌 5㎖, 물 5㎖ 용액에, 탄산칼륨 158㎎ (1.14mmol), 클로로 탄산 메틸 44㎕ (0.572mmol) 를 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 다음으로 물을 첨가하고, 반응액을 염화 메틸렌으로 추출하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (염화 메틸렌/메탄올 = 40/1) 로 정제하여 표기 화합물 120㎎ (83%) 을 얻었다.

실시예 223

1-시클로헥실-N-{2-[(메톡시아세틸)(메틸)아미노]에틸}-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 214 에 있어서, 실시예 134 에서 얻은 화합물 대신에 실시예 211 에서 얻은 화합물, 브로모아세트산 에틸 대신에 메톡시아세틸클로라이드를 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 124㎎ (83%) 을 얻었다.

실시예 224

1-시클로헥실-N-{2-[글리콜로일(메틸)아미노]에틸}-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 211 에서 얻은 화합물 150㎎ (0.381mmol) 의 염화 메틸렌 6㎖ 용액에, 히드록시아세트산 34.8㎎ (0.458mmol), 트리에틸아민 186㎕ (1.335mmol), N-히드록시벤조트리아졸 61.8㎎ (0.458mmol), 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 80.4㎎ (0.419mmol) 을 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반하였다. 다음으로 물을 첨가하고, 반응액을 염화 메틸렌으로 추출하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (염화 메틸렌 /메탄올 = 40/1) 로 정제하여 표기 화합물 87㎎ (60%) 을 얻었다.

실시예 225

1-시클로헥실-N-(4-{[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]카르보닐}시클로헥실)-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 224 에 있어서, 실시예 211 에서 얻은 화합물 대신에 실시예 205 에서 얻은 화합물, 히드록시아세트산 대신에 2-N-메틸아미노에탄올을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 128㎎ (74%) 을 얻었다.

실시예 226

메틸(1S,3S)-3-{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}시클로펜탄카르복실레이트

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, 메틸(1S,3S)-3-아미노시클로펜탄카르복실레이트를 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 565㎎ (97%) 을 얻었다.

실시예 227

(1S,3S)-3-{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}시클로펜탄카르복실산

실시예 41 에 있어서 실시예 40 에서 얻은 화합물 대신에, 실시예 226 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 542㎎ (정량적) 을 얻었다.

실시예 228

1-시클로헥실-3-메틸-N-[2-(4-메틸-2,3-디옥소-1-피페라지닐)에틸]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, 제조예 37 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 88㎎ (35%) 을 얻었다.

실시예 229

1-시클로헥실-N-{(1S,3S)-3-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로펜틸}-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 224 에 있어서, 실시예 211 에서 얻은 화합물 대신에 실시예 227 에서 얻은 화합물, 히드록시아세트산 대신에 2M 디메틸아민테트라히드로푸란 용액을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 176㎎ (91%) 을 얻었 다.

실시예 230

1-시클로헥실-N-{(1S,3S)-3-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로펜틸}-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 염산염

실시예 125 에 있어서 실시예 124 에서 얻은 화합물 대신에, 실시예 229 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 137㎎ (84%) 을 얻었다.

실시예 231

메틸(1R,3R)-3-{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}시클로펜탄카르복실레이트

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, 메틸(1R,3R)-3-아미노시클로펜탄카르복실레이트를 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 772㎎ (99%) 을 얻었다.

실시예 232

(1R,3R)-3-{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}시클로펜탄카르복실산

실시예 41 에 있어서 실시예 40 에서 얻은 화합물 대신에, 실시예 231 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 822㎎ (정량적) 을 얻었다.

실시예 233

1-시클로헥실-N-{(1R,3R)-3-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로펜틸}-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 224 에 있어서, 실시예 211 에서 얻은 화합물 대신에 실시예 232 에서 얻은 화합물, 히드록시아세트산 대신에 2M 디메틸아민테트라히드로푸란 용액을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 153㎎ (79%) 을 얻었다.

실시예 234

1-시클로헥실-N-{(1R,3R)-3-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로펜틸}-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 염산염

실시예 125 에 있어서 실시예 124 에서 얻은 화합물 대신에, 실시예 233 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 80㎎ (54%) 을 얻었다.

실시예 235

1-시클로헥실-N-{1-[(디메틸아미노)카르보닐]-4-피페리디닐}-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, 제조예 39 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 241㎎ (95%) 을 얻었다.

실시예 236

1-시클로헥실-3-메틸-N-[4-(4-모르폴리닐카르보닐)시클로헥실]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 224 에 있어서, 실시예 211 에서 얻은 화합물 대신에 실시예 205 에서 얻은 화합물, 히드록시아세트산 대신에 모르폴린을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 236㎎ (96%) 을 얻었다.

실시예 237

1-시클로헥실-3-메틸-N-{4-[(메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 224 에 있어서, 실시예 211 에서 얻은 화합물 대신에 실시예 205 에서 얻은 화합물, 히드록시아세트산 대신에 메틸아민 (30% 에탄올 용액) 을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 122㎎ (79%) 을 얻었다.

실시예 238

1-시클로헥실-N-{4-[(시클로프로필아미노)카르보닐]시클로헥실}-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 염산염

실시예 224 에 있어서, 실시예 211 에서 얻은 화합물 대신에 실시예 205 에서 얻은 화합물, 히드록시아세트산 대신에 시클로프로필아민을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 115㎎ (64%) 을 얻었다.

실시예 239

1-시클로헥실-N-{4-[(4-히드록시-1-피페리디닐)카르보닐]시클로헥실}-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 224 에 있어서, 실시예 211 에서 얻은 화합물 대신에 실시예 205 에서 얻은 화합물, 히드록시아세트산 대신에 4-히드록시피페리딘을 이용한 것 이외에 는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 157㎎ (86%) 을 얻었다.

실시예 240

1-시클로헥실-N-{1-[(디메틸아미노)술포닐]-4-피페리디닐}-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, 제조예 41 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 257㎎ (99%) 을 얻었다.

실시예 241

tert-부틸 4-{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}-1-피페리딘카르복실레이트

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, 4-아미노-1-Boc 피페리딘을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 2.57g (98%) 을 얻었다.

실시예 242

1-시클로헥실-3-메틸-N-(4-피페리디닐)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 2 염산염

제조예 4 에 있어서 제조예 3 에서 얻은 화합물 대신에, 실시예 241 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 2.29g (97%) 을 얻었다.

실시예 243

N-[(3S)-1-벤질피롤리디닐]-1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, (3S)-1-벤질-3-아미노피롤리딘을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 2.32g (97%) 을 얻었다.

실시예 244

1-시클로헥실-3-메틸-N-[(3S)-피롤리디닐]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 243 에서 얻은 화합물 2.26g (5.35mmol) 의 1,2-디클로로에탄 50㎖ 용액에, 클로로포름산 1-클로로에틸 721㎕ (6.68mmol) 를 첨가하고, 2 시간 가열 환류하였다. 추가로 클로로포름산 1-클로로에틸 289㎕ (2.67mmol) 를 첨가하고, 1 시간 가열 환류하여 교반하였다. 다음으로 반응액을, 감압하 용매를 증류 제거하고, 메탄올 50㎖ 를 첨가하여 30 분간 가열 환류하였다. 다음으로 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 염화 메틸렌으로 추출하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (염화 메틸렌/메탄올 = 20/1) 로 정제하여 표기 화합물 0.83g (47%) 을 얻었다.

실시예 245

1-시클로헥실-N-{(3S)-1-[(디메틸아미노)카르보닐]피롤리디닐}-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 214 에 있어서, 실시예 134 에서 얻은 화합물 대신에 실시예 244 에서 얻은 화합물, 브로모아세트산 에틸 대신에 디메틸아미노카르보닐클로라이드를 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 155㎎ (85%) 을 얻었 다.

실시예 246

1-시클로헥실-N-{(3S)-1-[(디메틸아미노)카르보닐]피롤리디닐}-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 염산염

실시예 125 에 있어서 실시예 124 에서 얻은 화합물 대신에, 실시예 245 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 155㎎ (85%) 을 얻었다.

실시예 247

1-시클로헥실-N-{4-[(2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)메틸]시클로헥실}-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 206 에서 얻은 화합물 136㎎ (0.362mmol) 의 테트라히드로푸란 10㎖ 용액에, 히단토인 72㎎ (0.724mmol), 트리 n-부틸포스핀 135㎕ (0.543mmol), 1,1'-아조비스(N,N-디메틸포름아미드) 94㎎ (0.543mmol) 을 첨가하고, 60℃ 에서 3 시간 교반하였다. 실온으로 되돌려, 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸) 로 정제하여 표기 화합물 96㎎ (58%) 을 얻었다.

실시예 248

에틸 1-[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]-4-피페리딘카르복실레이트

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, 이소니페코틴산 에틸을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 2.73g (98%) 을 얻었다.

실시예 249

1-[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]-4-피페리딘카르복실산

실시예 41 에 있어서 실시예 40 에서 얻은 화합물 대신에, 실시예 248 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 1.1g (99%) 을 얻었다.

실시예 250

1-[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]-N-메틸-4-피페리딘카르복사미드

실시예 224 에 있어서, 실시예 211 에서 얻은 화합물 대신에 메틸아민 (30% 에탄올 용액), 히드록시아세트산 대신에 실시예 249 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 195㎎ (94%) 을 얻었다.

실시예 251

에틸(3S)-1-[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]-3-피페리딘카르복실레이트

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, (R)-니페코틴산 에틸을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 2.29g (정량적) 을 얻었다.

실시예 252

N-[(6S,7aS)-1,3-디옥소헥사히드로-1H-피롤로[1,2-c]이미다졸-6-일]-1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, 제조예 45 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 595㎎ (74%) 을 얻었다.

실시예 253

N-[(6S,7aS)-2-메틸-1,3-디옥소헥사히드로-1H-피롤로[1,2-c]이미다졸-6-일]-1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 염산염

실시예 252 에서 얻은 화합물 150㎎ (0.374mmol) 의 테트라히드로푸란 10㎖ 용액에, 메탄올 30㎕ (0.747mmol), 트리페닐포스핀 122㎎ (0.476mmol), 디에틸아조디카르복실레이트 213㎕ (40% 톨루엔 용액, 0.467mmol) 를 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 다음으로 반응액을, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (1 회째 헥산/아세톤 = 2/1), (2 회째 디클로로메탄/아세트산 에틸 = 1/1) 로 정제하고, 추가로 농축액을 4N-염화 수소/디옥산 100㎕ 로 염으로 변경한 후, 메탄올/에탄올 1/1 로 재결정을 실시함으로써 표기 화합물 23㎎ (15%) 을 얻었다.

실시예 254

(±)-{1-[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]-3-피페리디닐}메탄올

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, (±)-3-히드록시메틸피페리딘을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 595㎎ (74%) 을 얻었다.

실시예 255

N-{4-[(디메틸아미노)카르보닐]페닐}-3-메틸-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에 4-(디메틸아미노카르보닐)아닐린, 실시예 6 에서 얻은 화합물 대신에 실시예 195 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 123㎎ (80%) 을 얻었다.

실시예 256

1-시클로헥실-3-메틸-N-[6-(2-옥소-1-이미다졸리디닐)-3-피리디닐]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, 제조예 46 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 199㎎ (83%) 을 얻었다.

실시예 257

1-시클로헥실-N-[(1S,3S)-3-(히드록시메틸)시클로펜틸]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 206 에 있어서 실시예 204 에서 얻은 화합물 대신에, 실시예 226 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 462㎎ (정량적) 을 얻었다.

실시예 258

1-시클로헥실-N-{(1S,3S)-3-[(2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)메틸]시클로펜틸}-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 247 에 있어서 실시예 206 에서 얻은 화합물 대신에, 실시예 257 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 74㎎ (40%) 을 얻었다.

실시예 259

1-시클로헥실-N-[4-(2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)페닐]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, 제조예 47 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 54㎎ (27%) 을 얻었다.

실시예 260

3-메틸-N-[4-(3-메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)페닐]-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에 제조예 48 에서 얻은 화합물, 실시예 6 에서 얻은 화합물 대신에 실시예 195 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 104㎎ (61%) 을 얻었다.

실시예 261

3-메틸-N-[6-(2-옥소-1-이미다졸리디닐)-3-피리디닐]-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에 제조예 46 에서 얻은 화합물, 실시예 6 에서 얻은 화합물 대신에 실시예 195 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 101㎎ (63%) 을 얻었다.

실시예 262

1-시클로헥실-N-{4-[(3R)-3-히드록시피롤리디닐]페닐}-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, 제조예 49 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 308㎎ (64%) 을 얻었다.

실시예 263

1-시클로헥실-N-{3-플루오로-4-[(3R)-3-히드록시피롤리디닐]페닐}-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, 제조예 51 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 397㎎ (79%) 을 얻었다.

실시예 264

1-시클로헥실-N-{3-[(4-히드록시-1-피페리디닐)술포닐]페닐}-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, 제조예 53 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 80㎎ (35%) 을 얻었다.

실시예 265

N-{4-[(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-피페리디닐)술포닐]페닐}-1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, 제조예 56 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 243㎎ (69%) 을 얻었다.

실시예 266

1-시클로헥실-N-{4-[(4-히드록시-1-피페리디닐)술포닐]페닐}-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 265 에서 얻은 화합물 231㎎ (0.374mmol) 의 테트라히드로푸란 5㎖ 용액에, 테트라부틸암모늄플루오라이드 562㎕ (1M 테트라히드로푸란 용액 0.562mmol) 를 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 다음으로 반응액을 아세트산 에틸로 묽게 하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하였다. 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산 에틸 = 1/2) 로 정제함으로써 표기 화합물 176㎎ (94%) 을 얻었다.

실시예 267

1-시클로헥실-N-[4-(2-히드록시에틸)페닐]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, 4-아미노페네틸알코올을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 139㎎ (64%) 을 얻었다.

실시예 268

N-[3-플루오로-4-(4-히드록시-1-피페리디닐)페닐]-3-메틸-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에 제조예 62 에서 얻은 화합물, 실시예 6 에서 얻은 화합물 대신에 실시예 195 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일 하게 반응을 실시하여 표기 화합물 161㎎ (96%) 을 얻었다.

실시예 269

1-시클로헥실-3-메틸-N-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, 제조예 58 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 229㎎ (80%) 을 얻었다.

실시예 270

1-시클로헥실-3-메틸-N-[trans-4-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)시클로헥실]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 132 에서 얻은 화합물 150㎎ (0.416mmol) 의 테트라히드로푸란 2.5㎖ 현탁액에, 클로로포름산 2-클로로에틸 52㎕ (0.50mmol), 트리에틸아민 87㎕ (0.624mmol) 를 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거함으로써 우레탄 중간체를 얻었다.

또한, 상기에 의해 합성한 우레탄 중간체의 에탄올 2㎖, 테트라히드로푸란 4㎖ 혼합 용액에, 4M 수산화 나트륨 수용액 2㎖ 를 첨가하고, 실온에서 40 시간 교반하였다. 감압하 반응액을 증류 제거하고, 잔사에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마 토그래피 (클로로포름/메탄올 = 10/1) 로 정제하여 표기 화합물 180㎎ (정량적) 을 얻었다.

실시예 271

1-시클로헥실-3-메틸-N-[trans-4-(2-옥소-1-이미다졸리디닐)시클로헥실]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 132 에서 얻은 화합물 150㎎ (0.416mmol) 의 테트라히드로푸란 4㎖ 현탁액에, 2-클로로에틸이소시아네이트 71㎕ (0.832mmol) 를 첨가하고, 실온에서 3.5 시간 교반하였다. 반응액에 1M 수산화 나트륨 수용액 2㎖ 를 첨가하여 교반하였다. 또한, 4M 수산화 나트륨 수용액 5㎖, 테트라히드로푸란 15㎖ 를 첨가하고, 2 시간 교반하였다. 반응액에 15-크라운-5 5㎕ 첨가하고, 실온에서 43 시간 교반한 후, 에탄올 5㎖ 를 첨가하여 80℃ 에서 6 시간 가열 교반하였다. 다음으로 반응액을 증류 제거하고, 잔사에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올 = 10/1) 로 정제하여 표기 화합물 106㎎ (55%) 을 얻었다.

실시예 272

4-[(trans-4-{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)아미노]-4-옥소부탄산

실시예 132 에서 얻은 화합물 150㎎ (0.416mmol) 의 자일렌 5㎖ 현탁액에, 무수 숙신산 62㎎ (0.624mmol) 을 첨가하고, 5 시간 가열 환류하였다. 감압하 반응액을 증류 제거하고, 잔사에 에테르를 첨가하고, 고체를 여과하여 얻음으로써 표기 화합물 178㎎ (93%) 을 얻었다.

실시예 273

1-시클로헥실-N-[trans-4-(2,5-디옥소-1-피롤리디닐)시클로헥실]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 272 에서 얻은 화합물 141㎎ (0.306mmol) 에 무수 아세트산 2㎖, 아세트산 나트륨 33㎎ 을 첨가하고, 60℃ 에서 3 시간, 80℃ 에서 14 시간 교반하고, 추가로 반응액에 무수 아세트산 2㎖ 를 첨가하고, 100℃ 에서 6 시간 교반하였다. 반응액에 빙수를 첨가하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔사를 에탄올로 세정함으로써 표기 화합물 59㎎ (49%) 을 얻었다.

실시예 274

1-시클로헥실-N-[trans-4-(1,1-디옥시드-2-이소티아졸리디닐)시클로헥실]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 132 에서 얻은 화합물 150㎎ (0.416mmol) 의 디클로로메탄 10㎖ 용액에, 트리에틸아민 87㎕ (0.624mmol), 3-클로로프로판술포닐클로라이드 61㎕ (0.50mmol) 를 첨가하고, 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거함으로써, 술폰아미드 중간체를 얻었다. 또한, 상기에 의해 합성한 술폰아미드 중간체의 에탄올 5㎖ 용액에, 4M 수산화 나트륨 수용액 2㎖ 를 첨가하고, 실온에서 1.5 시간, 80℃ 에서 3 시간 교반하였다. 냉각 후, 반응액을 물로 희석하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 에탄올로부터 재결정함으로써 표기 화합물 112㎎ (58%) 을 얻었다.

실시예 275

벤질[{[(trans-4-{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)아미노]카르보닐}(메틸)아미노]아세테이트

실시예 132 에서 얻은 화합물 200㎎ (0.555mmol) 의 테트라히드로푸란 4㎖ 현탁액에, 트리포스겐 66㎎ (0.22mmol), 트리에틸아민 232㎕ (1.66mmol) 를 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 살코신벤질에스테르 p-톨루엔술폰산염 195㎎ (0.555mmol), 트리에틸아민 77㎕ (0.555mmol) 를 첨가하고, 실온에서 5 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올 = 15/1) 로 정제하여 표기 화합물 227㎎ (72%) 을 얻었다.

실시예 276

1-시클로헥실-3-메틸-N-[trans-4-(3-메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)시클로헥실]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 275 에서 얻은 화합물 207㎎ (0.366mmol) 의 에탄올 5㎖ 용액에, 6M 염산 수용액 0.5㎖ 를 첨가하고, 4 시간 가열 환류하였다. 냉각 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올 = 15/1) 로 정제하여 표기 화합물 169㎎ (정량적) 을 얻었다.

실시예 277

1-시클로헥실-3-메틸-N-[2-(3-메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 122 에서 얻은 화합물 150㎎ (0.487mmol), 1-메틸히단토인 55.6㎎ (0.487mmol) 의 테트라히드로푸란 4㎖ 용액에, n-부틸포스핀 121㎕ (0.487mmol), 1,1'-아조비스(N,N-디메틸포름아미드) 83.8㎎ (0.487mmol) 을 첨가하고, 실온에서 5 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸) 로 정제하여 표기 화합물 113㎎ (58%) 을 얻었다.

실시예 278

1-시클로헥실-3-메틸-N-[3-(3-메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)프로필]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 277 에 있어서 실시예 122 에서 얻은 화합물 대신에, 실시예 123 에 서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 147㎎ (75%) 을 얻었다.

실시예 279

1-시클로헥실-N-[trans-4-({[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]카르보닐}아미노)시클로헥실]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 132 에서 얻은 화합물 200㎎ (0.555mmol) 의 테트라히드로푸란 4㎖ 현탁액에, 트리포스겐 66㎎ (0.22mmol), 트리에틸아민 232㎕ (1.66mmol) 를 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 2-(메틸아미노)에탄올 54㎕ (0.66mmol) 를 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 알칼리성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올 = 15/1) 로 정제하여 표기 화합물 190㎎ (74%) 을 얻었다.

실시예 280

1-시클로헥실-3-메틸-N-[trans-4-(3-메틸-2-옥소-1-이미다졸리디닐)시클로헥실]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 279 에서 얻은 화합물 187㎎ (0.519mmol) 의 테트라히드로푸란 6㎖ 현탁액에, tert-부톡시칼륨 140㎎ (1.25mmol) 을 첨가하여 0℃ 로 한 후, p-톨루엔술포닐클로라이드 119㎎ (0.623mmol) 의 테트라히드로푸란 2㎖ 용액을 적하하고, 동 온도에서 30 분간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추 출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올 = 20/1) 로 정제하여 표기 화합물 115㎎ (64%) 을 얻었다.

실시예 281

에틸 3-{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}프로파노에이트

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, β-알라닌에틸에스테르 염산염을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 716㎎ (98%) 을 얻었다.

실시예 282

N-[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]-β-알라닌

실시예 41 에 있어서, 실시예 40 에서 얻은 화합물 대신에, 실시예 281 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 620㎎ (99%) 을 얻었다.

실시예 283

tert-부틸{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}아세테이트

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, 글리신 tert-부틸에스테르 염산염을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 663㎎ (88%) 을 얻었다.

실시예 284

{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}아세트산

실시예 283 에서 얻은 화합물 637㎎ (1.68mmol) 에 4M 염산 디옥산 용액 5㎖ 를 첨가하고, 실온에서 5 시간 교반하였다. 감압하 반응액을 증류 제거하고, 잔사에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거함으로써 표기 화합물 556㎎ (정량적) 을 얻었다.

실시예 285

1-시클로헥실-3-메틸-N-[3-(4-모르폴리닐)-3-옥소프로필]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 282 에서 얻은 화합물 85㎎ (0.253mmol), PS-카르보디이미드 (아르고노트사 제조) 246㎎ (0.337mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 39㎎ (0.287mmol) 의 디클로로메탄 4㎖ 현탁액을, 실온에서 10 분간 교반하였다. 반응액에 모르폴린 20㎕ (0.228mmol) 를 첨가하고, 실온에서 20 시간 교반하였다. 다음으로, 반응액에 MP-카보네이트 (아르고노트사 제조) 267㎎ (0.861mmol) 을 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 여과하고, 감압하 여과액을 증류 제거하였다. 잔사를 아세트산 에틸-헥산으로부터 재결정함으로써 표기 화합물 80㎎ (78%) 을 얻었다.

실시예 286

tert-부틸 2-{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보 닐]아미노}에틸카르바메이트

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, N-(2-아미노에틸)카르바민산 tert-부틸에스테르를 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 2.23g (97%) 을 얻었다.

실시예 287

N-(2-아미노에틸)-1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 286 에서 얻은 화합물 2.18g (5.36mmol) 의 디클로로메탄 20㎖ 용액에 4M 염산 디옥산 용액 5㎖ 를 첨가하고, 실온에서 18 시간 교반하였다. 감압하 반응액을 증류 제거한 후, 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 중화하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사에 에탄올을 첨가하여 고체화하고, 이것을 여과하여 얻음으로써 표기 화합물 670㎎ (41%) 을 얻었다.

실시예 288

1-시클로헥실-N-[3-(디메틸아미노)-3-옥소프로필]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 285 에 있어서 모르폴린 대신에, 2.0M 디메틸아민-테트라히드로푸란 용액을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 52㎎ (57%) 을 얻었다.

실시예 289

1-시클로헥실-3-메틸-N-{3-[메틸(1-메틸-4-피페리디닐)아미노]-3-옥소프로필}-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 285 에 있어서 모르폴린 대신에, 1-메틸-4-(메틸아미노)피페리딘을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 79㎎ (70%) 을 얻었다.

실시예 290

1-시클로헥실-N-[3-(4-히드록시-1-피페리디닐)-3-옥소프로필]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 285 에 있어서 모르폴린 대신에, 4-히드록시피페리딘을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 74㎎ (70%) 을 얻었다.

실시예 291

1-시클로헥실-3-메틸-N-[2-(4-모르폴리닐)-2-옥소에틸]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 285 에 있어서, 실시예 282 에서 얻은 화합물 대신에, 실시예 284 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 62㎎ (63%) 을 얻었다.

실시예 292

1-시클로헥실-N-[2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 285 에 있어서, 실시예 282 에서 얻은 화합물 대신에 실시예 284 에 서 얻은 화합물을, 모르폴린 대신에 2.0M 디메틸아민-테트라히드로푸란 용액을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 63㎎ (71%) 을 얻었다.

실시예 293

1-시클로헥실-3-메틸-N-[2-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-옥소에틸]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 285 에 있어서, 실시예 282 에서 얻은 화합물 대신에 실시예 284 에서 얻은 화합물을, 모르폴린 대신에 N-메틸피페라진을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 68㎎ (67%) 을 얻었다.

실시예 294

1-시클로헥실-N-[2-(4-히드록시-1-피페리디닐)-2-옥소에틸]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 285 에 있어서, 실시예 282 에서 얻은 화합물 대신에 실시예 284 에서 얻은 화합물을, 모르폴린 대신에 4-히드록시피페리딘을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 75㎎ (73%) 을 얻었다.

실시예 295

1-시클로헥실-3-메틸-N-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)-3-옥소프로필]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 285 에 있어서, 모르폴린 대신에, N-메틸피페라진을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 84㎎ (80%) 을 얻었다.

실시예 296

1-시클로헥실-3-메틸-N-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)-3-옥소프로필]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 푸말산염

실시예 191 에 있어서, 실시예 144 에서 얻은 화합물 대신에, 실시예 295 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 41㎎ (41%) 을 얻었다.

실시예 297

1-시클로헥실-3-메틸-N-{2-[메틸(1-메틸-4-피페리디닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 285 에 있어서, 실시예 282 에서 얻은 화합물 대신에 실시예 284 에서 얻은 화합물을, 모르폴린 대신에 1-메틸-4-(메틸아미노)피페리딘을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 81㎎ (74%) 을 얻었다.

실시예 298

1-시클로헥실-3-메틸-N-{2-[메틸(1-메틸-4-피페리디닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 푸말산염

실시예 191 에 있어서, 실시예 144 에서 얻은 화합물 대신에, 실시예 297 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 74㎎ (79%) 을 얻었다.

실시예 299

1-시클로헥실-3-메틸-N-[2-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)에틸]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 287 에서 얻은 화합물 150㎎ (0.490mmol) 의 테트라히드로푸란 3㎖ 현탁액에, 트리에틸아민 102㎕ (0.735mmol), 클로로포름산 2-클로로에틸 61㎕ (0.590mmol) 를 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 28% 나트륨메톡시드-메탄올 용액 210㎎ (1.08mmol) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 추가로 28% 나트륨메톡시드-메탄올 용액 130㎎ (0.674mmol) 을 첨가하고, 실온에서 15 시간 교반하였다. 반응액을 물로 희석하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 아세트산 에틸로부터 재결정함으로써 표기 화합물 107㎎ (58%) 을 얻었다.

실시예 300

1-시클로헥실-N-[2-(1,1-디옥시드-2-이소티아졸리디닐)에틸]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 274 에 있어서, 실시예 132 에서 얻은 화합물 대신에, 실시예 287 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 125㎎ (62%) 을 얻었다.

실시예 301

1-시클로헥실-N-[2-({[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]카르보닐}아미노)에틸]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 279 에 있어서, 실시예 132 에서 얻은 화합물 대신에, 실시예 287 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 160 ㎎ (60%) 을 얻었다.

실시예 302

1-시클로헥실-3-메틸-N-[2-(3-메틸-2-옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 280 에 있어서, 실시예 279 에서 얻은 화합물 대신에, 실시예 301 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 110㎎ (80%) 을 얻었다.

실시예 303

에틸 4-{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}부타노에이트

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, 4-아미노부티르산 에틸 염산염을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 763㎎ (67%) 을 얻었다.

실시예 304

4-{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}부탄산

실시예 41 에 있어서, 실시예 40 에서 얻은 화합물 대신에, 실시예 303 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 690㎎ (정량적) 을 얻었다.

실시예 305

1-시클로헥실-N-[2-(2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-3-메틸-1H-티에노[ 2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, 3-(2-아미노에틸)-2,4-이미다졸리딘디온 염산염을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 98㎎ (67%) 을 얻었다.

실시예 306

1-시클로헥실-N-[4-(디메틸아미노)-4-옥소부틸]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 285 에 있어서, 실시예 282 에서 얻은 화합물 대신에 실시예 304 에서 얻은 화합물을, 모르폴린 대신에 2.0M 디메틸아민-테트라히드로푸란 용액을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 101㎎ (85%) 을 얻었다.

실시예 307

1-시클로헥실-3-메틸-N-[2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 122 에서 얻은 화합물 150㎎ (0.487mmol) 의 테트라히드로푸란 5㎖ 용액에, 1,5,5-트리메틸히단토인 90㎎ (0.634mmol), 트리페닐포스핀 166㎎ (0.634mmol), 40% 아조디카르복실산 디에틸-톨루엔 용액 289㎕ (0.634mmol) 를 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산 에틸 = 1/1 ∼ 아세트산 에틸만) 로 정제하고, 추가로 알칼리성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산 에틸 = 1/2) 로 정제하여 표기 화합물 146㎎ (69%) 을 얻었다.

실시예 308

1-시클로헥실-N-[2-(2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-3-일)에틸]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 307 에 있어서, 1,5,5-트리메틸히단토인 대신에, 2,4-티아졸리딘디온을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 106㎎ (53%) 을 얻었다.

실시예 309

1-시클로헥실-N-[1-(히드록시메틸)시클로프로필]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, (1-아미노시클로프로필)메탄올을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 766㎎ (93%) 을 얻었다.

실시예 310

1-시클로헥실-3-메틸-N-{1-[(3-메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)메틸]시클로프로필}-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 307 에 있어서, 실시예 122 에서 얻은 화합물 대신에 실시예 309 에서 얻은 화합물을 이용하고, 1,5,5-트리메틸히단토인 대신에 1-메틸히단토인을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 111㎎ (58%) 을 얻었다.

실시예 311

메틸[2-{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}에틸)아미노]아세테이트

실시예 287 에서 얻은 화합물 170㎎ (0.555mmol) 의 아세토니트릴 5㎖ 용액에, 브로모아세트산 메틸 52.5㎕ (0.555mmol), 탄산칼륨 153㎎ (1.11mmol) 을 첨가하고, 3 시간 가열 환류하였다. 냉각 후, 반응액을 여과하고, 여과액에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 20/1 ∼ 10/1) 로 정제하여 표기 화합물 93㎎ (44%) 을 얻었다.

실시예 312

메틸[(아미노카르보닐)(2-{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}에틸)아미노]아세테이트

실시예 311 에서 얻은 화합물 78.8㎎ (0.208mmol) 의 디옥산 1.5㎖, 물 1.5㎖ 혼합 용액에, 시안산 칼륨 25.3㎎ (0.312mmol), 아세트산 36㎕ (0.625mmol) 를 첨가하고, 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸/메탄올 = 20/1 ∼ 10/1) 로 정제하여 표기 화합물 73㎎ (84%) 을 얻었다.

실시예 313

1-시클로헥실-N-[2-(2,4-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 312 에서 얻은 화합물 68㎎ (0.161mmol) 의 메탄올 6㎖ 용액에 수소화 나트륨 13㎎ (60% 유상물, 0.323mmol) 을 첨가하고, 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 반응액을 증류 제거하고, 잔사에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 에탄올로부터 재결정함으로써 표기 화합물 20㎎ (32%) 을 얻었다.

실시예 314

1-시클로헥실-N-[2-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 307 에 있어서, 1,5,5-트리메틸히단토인 대신에, 5,5-디메틸히단토인을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 195㎎ (96%) 을 얻었다.

실시예 315

1-시클로헥실-3-메틸-N-[2-(5-메틸-1,1-디옥시드-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일)에틸]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, 제조예 60 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 227㎎ (94%) 을 얻었다.

실시예 316

1-시클로헥실-N-[2-(3-에틸-2,4-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 307 에 있어서, 1,5,5-트리메틸히단토인 대신에 실시예 313 에서 얻은 화합물을 이용하고, 실시예 122 에서 얻은 화합물 대신에 에탄올을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 84㎎ (65%) 을 얻었다.

실시예 317

1-시클로헥실-3-메틸-N-[2-(3-메틸-2,4-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 307 에 있어서, 1,5,5-트리메틸히단토인 대신에 실시예 313 에서 얻은 화합물을 이용하고, 실시예 122 에서 얻은 화합물 대신에 메탄올을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 82㎎ (66%) 을 얻었다.

실시예 318

1-시클로헥실-N-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, (S)-(+)-2-아미노-1-프로판올을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 170㎎ (56%) 을 얻었다.

실시예 319

1-시클로헥실-N-[(1S)-2-(2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)-1-메틸에틸]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 307 에 있어서, 실시예 122 에서 얻은 화합물 대신에 실시예 318 에 서 얻은 화합물을 이용하고, 1,5,5-트리메틸히단토인 대신에 히단토인을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 46㎎ (24%) 을 얻었다.

실시예 320

N-[(3R)-1-벤질피롤리디닐]-1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, (3R)-(-)-1-벤질-3-아미노피롤리딘을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 2.32g (97%) 을 얻었다.

실시예 321

1-시클로헥실-3-메틸-N-[(3R)-피롤리디닐]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 320 에서 얻은 화합물 2.28g (5.40mmol) 의 디클로로메탄 15㎖ 용액에 클로로포름산 1-클로로에틸 1.16㎖ (10.8mmol) 를 0℃ 에서 적하하고, 동 온도에서 1 시간, 실온에서 2 시간 교반하였다. 감압하 반응액을 증류 제거하고, 잔사에 메탄올 15㎖ 를 첨가하고, 2.5 시간 가열 환류하였다. 냉각 후, 반응액을 감압하 증류 제거하고, 잔사에 6M 염산 수용액을 첨가하고, 수층을 에테르로 세정하였다. 수층을 4M 수산화 나트륨 수용액으로 중화하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 알칼리성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 50/1 ∼ 30/1) 로 정제하여 표기 화합물 1.06g (59%) 을 얻었다.

실시예 322

1-시클로헥실-N-{(3R)-1-[(디메틸아미노)카르보닐]피롤리디닐}-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 321 에서 얻은 화합물 150㎎ (0.451mmol) 의 디클로로메탄 5㎖ 용액에, N,N-디메틸카르바모일클로라이드 50㎕ (0.541mmol), 트리에틸아민 94㎕ (0.677mmol) 를 첨가하고, 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 30/1 ∼ 10/1) 로 정제하여 표기 화합물 177㎎ (97%) 을 얻었다.

실시예 323

1-시클로헥실-N-{(3R)-1-[(디메틸아미노)카르보닐]피롤리디닐}-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 염산염

실시예 322 에서 얻은 화합물 150㎎ (0.372mmol) 의 아세트산 에틸 1㎖ 용액에, 4M 염산-아세트산 에틸 용액 0.11㎖ (0.44mmol) 를 첨가하였다. 반응액에 에테르를 첨가하여 희석하고, 2 시간 교반하였다. 석출된 고체를 여과하여 얻음으로써 표기 화합물 152g (93%) 을 얻었다.

실시예 324

1-시클로헥실-N-[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라 졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 357㎎ (98%) 을 얻었다.

실시예 325

1-시클로헥실-N-[(1R)-2-(2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)-1-메틸에틸]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 307 에 있어서, 실시예 122 에서 얻은 화합물 대신에 실시예 324 에서 얻은 화합물을 이용하고, 1,5,5-트리메틸히단토인 대신에 히단토인을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 67㎎ (18%) 을 얻었다.

실시예 326

1-시클로헥실-N-[(2S)-2-히드록시프로필]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, (S)-(-)-1-아미노-2-프로판올을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 343㎎ (94%) 을 얻었다.

실시예 327

1-시클로헥실-N-[(2R)-2-(2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)프로필]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 307 에 있어서, 실시예 122 에서 얻은 화합물 대신에 실시예 326 에서 얻은 화합물을 이용하고, 1,5,5-트리메틸히단토인 대신에 히단토인을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 57㎎ (15%) 을 얻었다.

실시예 328

1-시클로헥실-N-[(2R)-2-히드록시프로필]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, (R)-(+)-1-아미노-2-프로판올을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 338㎎ (93%) 을 얻었다.

실시예 329

1-시클로헥실-N-[(2S)-2-(2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)프로필]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 307 에 있어서, 실시예 122 에서 얻은 화합물 대신에 실시예 328 에서 얻은 화합물을 이용하고, 1,5,5-트리메틸히단토인 대신에 히단토인을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 42㎎ (11%) 을 얻었다.

실시예 330

1-시클로헥실-N-[(1R)-1-(히드록시메틸)프로필]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, (R)-(-)-2-아미노-1-부탄올을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 355㎎ (94%) 을 얻었다.

실시예 331

1-시클로헥실-N-{(1R)-1-(2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)메틸]프로필}-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 307 에 있어서, 실시예 122 에서 얻은 화합물 대신에 실시예 330 에 서 얻은 화합물을 이용하고, 1,5,5-트리메틸히단토인 대신에 히단토인을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 66㎎ (18%) 을 얻었다.

실시예 332

1-시클로헥실-N-[(1R)-1-(히드록시메틸)-2-메틸프로필]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, D-발리놀을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 392㎎ (99%) 을 얻었다.

실시예 333

1-시클로헥실-N-{(1R)-1-[2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)메틸]-2-메틸프로필}-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 307 에 있어서, 실시예 122 에서 얻은 화합물 대신에 실시예 332 에서 얻은 화합물을 이용하고, 1,5,5-트리메틸히단토인 대신에 히단토인을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 97㎎ (22%) 을 얻었다.

실시예 334

tert-부틸 2-{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}-2-메틸프로필카르바메이트

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, tert-부틸 2-아미노-2-메틸프로필카르바메이트를 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 493㎎ (정량적) 을 얻었다.

실시예 335

N-(2-아미노-1,1-디메틸에틸)-1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 334 에서 얻은 화합물 470㎎ (1.08mmol) 에 4M 염산-디옥산 용액 2㎖ 를 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반하였다. 감압하 반응액을 증류 제거한 후, 잔사에 에테르를 첨가하고, 석출된 고체를 여과하여 얻었다. 여과하여 얻은 고체를 물에 녹이고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거함으로써 표기 화합물 344㎎ (92%) 을 얻었다.

실시예 336

1-시클로헥실-N-[2-(2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)-1,1-디메틸에틸]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 335 에서 얻은 화합물 304㎎ (0.882mmol) 의 에탄올 5㎖ 용액에 이소시아나토 아세트산 에틸 114㎎ (0.882mmol) 의 에탄올 5㎖ 용액을 적하하였다. 실온에서 3 시간 교반한 후, 감압하 반응액을 증류 제거하였다. 잔사를 에탄올 5㎖ 에 용해하고, 6M 염산 수용액 5㎖ 를 첨가하고, 3 시간 가열 환류하였다. 냉각 후, 감압하 반응액을 증류 제거하고, 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 중화하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸) 로 정제하여 표기 화합물 336㎎ (91%) 을 얻었다.

실시예 337

1-시클로헥실-N-[2-(2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)-1,1-디메틸에틸]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 염산염

실시예 323 에 있어서, 실시예 322 에서 얻은 화합물 대신에, 실시예 336 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 227㎎ (70%) 을 얻었다.

실시예 338

N-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, 2,2-디메틸-1,3-프로판디아민을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 162㎎ (41%) 을 얻었다.

실시예 339

1-시클로헥실-N-[3-(2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)-2,2-디메틸프로필]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 336 에 있어서 실시예 335 에서 얻은 화합물 대신에, 실시예 338 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 123㎎ (72%) 을 얻었다.

실시예 340

(±)-1-시클로헥실-N-[trans-2-(히드록시메틸)시클로프로필]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, (±)-trans-(2-아미노시클로프로필)메탄올을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 280㎎ (42%) 을 얻었다.

실시예 341

1-시클로헥실-3-메틸-N-[4-(3-옥소-1-피페라지닐)페닐]-1-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, 제조예 66 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 215㎎ (87%) 을 얻었다.

실시예 342

3-메틸-N-[4-(3-옥소-1-피페라지닐)페닐]-1-테트라히드로-2H-란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에 제조예 66 에서 얻은 화합물, 실시예 6 에서 얻은 화합물 대신에 실시예 195 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 152㎎ (77%) 을 얻었다.

실시예 343

메틸 3-{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5일)카르보닐]아미노}벤조에이트

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, m-아미노벤조산 메틸을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 1.78g (95%) 을 얻었다.

실시예 344

3-{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일카르보닐)아미노]벤조산

실시예 41 에 있어서, 실시예 40 에서 얻은 화합물 대신에, 실시예 343 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 1.67g (정량적) 을 얻었다.

실시예 345

1-시클로헥실-N-{3-[(디메틸아미노)카르보닐]페닐}-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 224 에 있어서, 실시예 211 에서 얻은 화합물 대신에 실시예 344 에서 얻은 화합물, 히드록시아세트산 대신에 2M 디메틸아민테트라히드로푸란 용액을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 145㎎ (90%) 을 얻었다.

실시예 346

1-시클로헥실-3-메틸-N-[3-(4-모르포닐카르보닐)페닐]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 224 에 있어서, 실시예 211 에서 얻은 화합물 대신에 실시예 344 에서 얻은 화합물, 히드록시아세트산 대신에 모르폴린을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 167㎎ (94%) 을 얻었다.

실시예 347

메틸 trans-4-{[(3-메틸-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라 졸-5-일)카르보닐]아미노}시클로헥산카르복실레이트

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에 trans-4-아미노시클로헥산카르복실산 메틸에스테르 염산염, 실시예 6 에서 얻은 화합물 대신에 실시예 195 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 605㎎ (99%) 을 얻었다.

실시예 348

trans-4-{[(3-메틸-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}시클로헥산카르복실산

실시예 41 에 있어서, 실시예 40 에서 얻은 화합물 대신에, 실시예 347 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 540㎎ (98%) 을 얻었다.

실시예 349

N-{trans-4-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}-3-메틸-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 224 에 있어서, 실시예 211 에서 얻은 화합물 대신에 실시예 348 에서 얻은 화합물, 히드록시아세트산 대신에 2M 디메틸아민테트라히드로푸란 용액을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 117㎎ (91%) 을 얻었다.

실시예 350

3-메틸-N-[trans-4-(4-모르포닐카르보닐l)시클로헥실]-1-테트라히드로-2H-피 란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 224 에 있어서, 실시예 211 에서 얻은 화합물 대신에 실시예 348 에서 얻은 화합물, 히드록시아세트산 대신에 모르폴린을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 132㎎ (93%) 을 얻었다.

실시예 351

N-{trans-4-[(4-히드록시-1-피페리디닐)카르보닐]시클로헥실}-3-메틸-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 224 에 있어서, 실시예 211 에서 얻은 화합물 대신에 실시예 348 에서 얻은 화합물, 히드록시아세트산 대신에 4-히드록시피페리딘을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 137㎎ (94%) 을 얻었다.

실시예 352

3-메틸-N-{trans-4-[(4-메틸-1-피페라지닐)카르보닐]시클로헥실}-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 224 에 있어서, 실시예 211 에서 얻은 화합물 대신에 실시예 348 에서 얻은 화합물, 히드록시아세트산 대신에 1-메틸피페라진을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 97㎎ (76%) 을 얻었다.

실시예 353

1-시클로헥실-3-메틸-N-[3-(4-모르포닐)프로필]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, N-(3-아미노프로필)모르폴린을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 199㎎ (90%) 을 얻었다.

실시예 354

1-시클로헥실-3-메틸-N-[2-(4-모르포닐)에틸]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, N-(2-아미노에틸)모르폴린을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 174㎎ (82%) 을 얻었다.

실시예 355

1-시클로헥실-3-메틸-N-[2-(1-피페리디닐)에틸]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, N-(2-아미노에틸)피페라진을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 148㎎ (70%) 을 얻었다.

실시예 356

N-[trans-4-(히드록시메틸)시클로헥실]-3-메틸-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 206 에 있어서 실시예 204 에서 얻은 화합물 대신에, 실시예 347 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 628㎎ (96%) 을 얻었다.

실시예 357

(trans-4-{[(3-메틸-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)메틸 p-톨루엔술포네이트

실시예 356 에서 얻은 화합물 510㎎ (1.35mmol) 의 염화 메틸렌 20㎖, 클로로포름 20㎖ 현탁액에, p-톨루엔술포닐클로라이드 270㎎ (1.42mmol), 피리딘 131㎕ (1.62mmol) 를 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 추가로 50℃ 로 가열하고, p-톨루엔술포닐클로라이드 270㎎ (1.42mmol), 피리딘 131㎕ (1.62mmol) 를 2 회 추가하고 하룻밤 교반하였다. 또한, p-톨루엔술포닐클로라이드 270㎎ (1.42mmol), 트리에틸아민 226㎕ (1.62mmol) 를 2 회 추가하고, 하룻밤 교반하였다. 다음으로 반응액을 물로 세정하였다. 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산 에틸 = 1/1 ∼ 아세트산 에틸만) 로 정제함으로써 표기 화합물 402㎎ (56%) 을 얻었다.

실시예 358

3-메틸-N-[trans-4-(4-모르포닐메틸)시클로헥실]-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 357 에서 얻은 화합물 120㎎ (0.226mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 5㎖ 용액에, 모르폴린 79㎕ (0.903mmol) 를 첨가하고, 100℃ 에서 12 시간 교반하였다. 실온으로 되돌려, 아세트산 에틸 20㎖ 로 묽게 하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하였다. 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (염화 메틸렌/메탄올 = 40/1) 로 정제함으로써 표기 화합물 52㎎ (52%) 을 얻었다.

실시예 359

N-{trans-4-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥실}-3-메틸-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 358 에 있어서, 모르폴린 대신에 2M 디메틸아민테트라히드로푸란 용액을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 92㎎ (정량적) 을 얻었다.

실시예 360

N-{trans-4-[(4-아세틸-1-피페라지닐)메틸]시클로헥실}-3-메틸-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 358 에 있어서, 모르폴린 대신에 1-아세틸피페라진을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 82㎎ (87%) 을 얻었다.

실시예 361

N-{3-[(디메틸아미노)술포닐]페닐}-3-메틸-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에 제조예 67 에서 얻은 화합물, 실시예 6 에서 얻은 화합물 대신에 실시예 195 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 133㎎ (66%) 을 얻었다.

실시예 362

3-메틸-N-[3-(메틸술포닐)페닐]-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에 3-메틸술포닐아닐린 염산염, 실시예 6 에서 얻은 화합물 대신에 실시예 195 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 74㎎ (39%) 을 얻었다.

실시예 363

N-{3-[(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)술포닐]페닐}-3-메틸-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에 제조예 68 에서 얻은 화합물, 실시예 6 에서 얻은 화합물 대신에 실시예 195 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 135㎎ (53%) 을 얻었다.

실시예 364

N-{3-[(2-히드록시에틸)술포닐]페닐}-3-메틸-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 266 에 있어서, 실시예 265 에서 얻은 화합물 대신에 실시예 363 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 61㎎ (60%) 을 얻었다.

실시예 365

1-시클로헥실-N-[3-플루오로-4-(4-히드록시-1-피페리디닐)페닐]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드디메탄술포네이트

실시예 159 에서 얻은 화합물 456.5㎎ (1.00mmol) 의 에탄올 4㎖ 용액에, 메탄술폰산 142.8㎕ (2.20mmol) 를 첨가하고, 감압하 농축하였다. 다음으로 잔사에 에탄올 5㎖ 첨가하고, 가열 환류하여 용해시킨 후, 이소프로필에테르 2㎖ 를 첨 가하여 서서히 실온으로 되돌렸다. 석출된 고체를 여과하여 얻음으로써 표기 화합물 383㎎ (59%) 을 얻었다.

실시예 366

1-시클로헥실-N-[3-플루오로-4-(4-히드록시-1-피페리디닐)페닐]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 p-톨루엔술포네이트

실시예 159 에서 얻은 화합물 228.3㎎ (0.50mmol) 의 에탄올 2㎖ 용액에, 50℃ 에서 p-톨루엔술폰산 1 수화물 104.6㎎ (0.55mmol) 을 첨가하고, 감압하 농축하였다. 다음으로 잔사에 이소프로판올 1.5㎖ 첨가하고, 70도로 가열하여 용해시킨 후, 서서히 실온으로 되돌렸다. 석출된 고체를 여과하여 얻음으로써 표기 화합물 281㎎ (89%) 을 얻었다.

실시예 367

1-시클로헥실-N-[4-(4-히드록시-1-피페리디닐)페닐]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드메탄술포네이트

실시예 114 에서 얻은 화합물 438.6㎎ (1.00mmol) 의 에탄올 4㎖ 용액에, 메탄술폰산 71.4㎕ (1.10mmol) 를 첨가하고, 추가로 아세트산 에틸 0.8㎖ 첨가한 후, 가열 환류한 후, 서서히 실온으로 되돌렸다. 석출된 고체를 여과하여 얻음으로써 표기 화합물 424㎎ (79%) 을 얻었다.

실시예 368

1-시클로헥실-N-[4-(4-히드록시-1-피페리디닐)페닐]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 p-톨루엔술포네이트

실시예 114 에서 얻은 화합물 219.3㎎ (0.50mmol) 의 에탄올 3㎖ 현탁액에, 60℃ 에서 p-톨루엔술폰산 1 수화물 104.6㎎ (0.55mmol) 을 첨가하고, 가열 환류하였다. 추가로 물 (0.6㎖) 을 첨가하여 석출 동체를 용해시킨 후, 서서히 0℃ 까지 온도를 내렸다. 석출된 고체를 여과하여 얻음으로써 표기 화합물 244㎎ (80%) 을 얻었다.

실시예 369

3-메틸-N-[trans-4-(4-모르포닐)시클로헥실]-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 195 에서 얻은 화합물 120㎎ (0.45mmol) 의 1,2-디클로로에탄 2㎖ 현탁액에, 염화 티오닐 66㎕ (0.90mmol) 를 첨가하고, 2 시간 가열 환류하였다. 냉각 후, 감압하 용매를 증류 제거함으로써, 산 클로라이드 중간체를 얻었다.

또한, 상기에 의해 합성한 산 클로라이드 중간체의 무수 디클로로메탄 5㎖ 용액에, 트리에틸아민 314㎕ (2.25mmol), 제조예 64 에서 얻은 화합물 139㎎ (0.54mmol) 을 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반하였다. 다음으로 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 20/1 ∼ 10/1) 로 정제하여 표기 화합물 172㎎ (88%) 을 얻었다.

실시예 370

1-시클로헥실-N-[6-(4-히드록시-1-피페리디닐)-3-피리디닐]-3-메틸-1H-티에 노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, 제조예 74 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 216㎎ (정량적) 을 얻었다.

실시예 371

1-시클로헥실-N-[2,3-디플루오로-4-(4-히드록시-1-피페리디닐)페닐]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, 제조예 76 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 177㎎ (82%) 을 얻었다.

실시예 372

1-시클로헥실-N-[4-(4-히드록시-1-피페리디닐)-3-메틸페닐]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, 제조예 78 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 189㎎ (92%) 을 얻었다.

실시예 373

N-[3-시아노-4-(4-히드록시-1-피페리디닐)페닐]-1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, 제조예 80 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 209㎎ (99%) 을 얻었다.

실시예 374

메틸 5-{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미 노}-2-(4-히드록시-1-피페리디닐)벤조에이트

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, 제조예 82 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 224㎎ (99%) 을 얻었다.

실시예 375

5-{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}-2-(4-히드록시-1-피페리디닐)벤조산

실시예 41 에 있어서 실시예 40 에서 얻은 화합물 대신에, 실시예 374 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 167㎎ (81%) 을 얻었다.

실시예 376

N-[6-(4-히드록시-1-피페리디닐)-3-피리디닐]-3-메틸-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 369 에 있어서 제조예 64 에서 얻은 화합물 대신에, 제조예 74 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 202㎎ (정량적) 을 얻었다.

실시예 377

3-메틸-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-N-(1-테트라히드로-2H-피란-4-일-4-피페리디닐)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 369 에 있어서 제조예 64 에서 얻은 화합물 대신에, 제조예 84 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 187㎎ (96%) 을 얻었다.

실시예 378

1-시클로헥실-N-{6-[(4-히드록시-1-피페리디닐)카르보닐]-3-피리디닐}-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 103 에서 얻은 화합물 100㎎ (0.26mmol) 의 무수 디클로로메탄 5㎖ 현탁액에, 4-히드록시피페리딘 39.4㎎ (0.39mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 53㎎ (0.39mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 74.8㎎ (0.39mmol), 트리에틸아민 72.5㎕ (0.52mmol) 를 첨가하고, 실온에서 17 시간 교반하였다. 다음으로 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 10/1) 로 정제하여 표기 화합물 102㎎ (84%) 을 얻었다.

실시예 379

1-시클로헥실-N-(6-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-3-피리디닐)-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 378 에 있어서 4-히드록시피페리딘 대신에, 2-아미노에탄올을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 76㎎ (68%) 을 얻었다.

실시예 380

1-시클로헥실-3-메틸-N-{6-[(4-메틸-1-피페라지닐)카르보닐]-3-피리디닐}- 1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 378 에 있어서 4-히드록시피페리딘 대신에, N-메틸피페라진을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 87㎎ (72%) 을 얻었다.

실시예 381

1-시클로헥실-N-[6-({[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}카르보닐)-3-피리디닐]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 378 에 있어서 4-히드록시피페리딘 대신에, N,N-디메틸에틸렌디아민을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 71㎎ (60%) 을 얻었다.

실시예 382

1-시클로헥실-N-(6-{[(trans-4-히드록시시클로헥실)아미노]카르보닐}-3-피리디닐)-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 378 에 있어서 4-히드록시피페리딘 대신에, trans-4-아미노시클로헥산올을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 50㎎ (39%) 을 얻었다.

실시예 383

1-시클로헥실-3-메틸-N-{6-[(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)카르보닐]-3-피리디닐}-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 378 에 있어서 4-히드록시피페리딘 대신에, N-메틸호모피페라진을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 105㎎ (84%) 을 얻었다.

실시예 384

tert-부틸 4-{[(3-메틸-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}-1-피페리딘카르복실레이트

실시예 369 에 있어서 제조예 64 에서 얻은 화합물 대신에, 4-아미노-1-Boc-피페리딘을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 1.86g (92%) 을 얻었다.

실시예 385

3-메틸-N-(4-피페리디닐)-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 384 에서 얻은 화합물 1.81g (4.03mmol) 에 4M 염산/디옥산 용액 10㎖ 를 첨가하고, 실온에서 30 분간, 60℃ 에서 2 시간 교반하였다. 냉각 후, 감압하 반응액을 증류 제거하고, 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거함으로써 표기 화합물 1.22g (87%) 을 얻었다.

실시예 386

N-{1-[(디메틸아미노)카르보닐]-4-피페리디닐}-3-메틸-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 322 에 있어서 실시예 321 에서 얻은 화합물 대신에, 실시예 385 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 132 ㎎ (91%) 을 얻었다.

실시예 387

tert-부틸 4-{4-{[(3-메틸-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}피페리딘-1-일}-1-피페리딘카르복실레이트

실시예 385 에서 얻은 화합물 220㎎ (0.63mmol) 의 1,2-디클로로에탄 5㎖ 현탁액에, 아세트산 (15㎕), 1-Boc-4-피페리돈 151㎎ (0.757mmol) 을 첨가하여 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응액에 수소화 트리아세톡시 붕소 나트륨 200㎎ (0.95mmol) 을 첨가하고, 실온에서 6 시간 교반하였다. 다음으로, 반응액에 포화 탄산수소나트륨을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 10/1) 로 정제하여 표기 화합물 230㎎ (69%) 을 얻었다.

실시예 388

3-메틸-N-(피페리딘-4-일-4-피페리디닐)-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 385 에 있어서 실시예 384 에서 얻은 화합물 대신에, 실시예 387 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 165㎎ (98%) 을 얻었다.

실시예 389

3-메틸-N-(1-아세틸피페리딘-4-일-4-피페리디닐)-1-테트라히드로-2H-피란-4- 일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

제조예 3 에 있어서 제조예 2 에서 얻은 화합물 대신에 실시예 388 에서 얻은 화합물을 이용하고, 염화 아세틸 대신에 무수 아세트산을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 51㎎ (62%) 을 얻었다.

실시예 390

3-메틸-N-(1-메탄술포닐피페리딘-4-일-4-피페리디닐)-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

제조예 3 에 있어서 제조예 2 에서 얻은 화합물 대신에 실시예 388 에서 얻은 화합물을 이용하고, 염화 아세틸 대신에 염화 메탄술포닐을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 68㎎ (77%) 을 얻었다.

실시예 391

tert-부틸 4-(trans-4-{[(3-메틸-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)-1-피페라진카르복실레이트

실시예 369 에 있어서 제조예 64 에서 얻은 화합물 대신에, 제조예 86 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 456㎎ (46%) 을 얻었다.

실시예 392

tert-부틸 4-(cis-4-{[(3-메틸-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)-1-피페라진카르복실레이트

실시예 391 에 있어서, 부생성물로서 표기 화합물 523㎎ (52%) 을 얻었다.

실시예 393

3-메틸-N-[trans-4-(1-피페라지닐)시클로헥실]-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 2 염산염

실시예 391 에서 얻은 화합물 419㎎ (0.817mmol) 에 4M 염산/디옥산 용액 3㎖, 메탄올 1㎖ 를 첨가하고, 실온에서 5 시간 교반하였다. 다음으로 감압하 반응액을 증류 제거하고, 잔사를 에탄올로 희석하고, 고체를 여과하여 얻음으로써 표기 화합물 343㎎ (83%) 을 얻었다.

실시예 394

3-메틸-N-[cis-4-(1-피페라지닐)시클로헥실]-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드 2 염산염

실시예 393 에 있어서 실시예 391 에서 얻은 화합물 대신에, 실시예 392 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 234㎎ (51%) 을 얻었다.

실시예 395

N-[trans-4-(4-아세틸-1-피페라지닐)시클로헥실]-3-메틸-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

제조예 3 에 있어서 제조예 2 에서 얻은 화합물 대신에 실시예 393 에서 얻은 화합물을 이용하고, 염화 아세틸 대신에 무수 아세트산을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 100㎎ (70%) 을 얻었다.

실시예 396

3-메틸-N-{trans-4-[4-(메틸술포닐)-1-피페라지닐]시클로헥실}-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

제조예 3 에 있어서 제조예 2 에서 얻은 화합물 대신에 실시예 393 에서 얻은 화합물을 이용하고, 염화 아세틸 대신에 염화 메탄술포닐을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 109㎎ (71%) 을 얻었다.

실시예 397

N-[cis-4-(4-아세틸-1-피페라지닐)시클로헥실]-3-메틸-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

제조예 3 에 있어서 제조예 2 에서 얻은 화합물 대신에 실시예 394 에서 얻은 화합물을 이용하고, 염화 아세틸 대신에 무수 아세트산을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 113㎎ (66%) 을 얻었다.

실시예 398

3-메틸-N-[1-(4-모르포닐카르보닐)-4-피페리디닐]-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

제조예 3 에 있어서 제조예 2 에서 얻은 화합물 대신에 실시예 385 에서 얻은 화합물을 이용하고, 염화 아세틸 대신에 4-모르폴린카르보닐클로라이드를 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 109㎎ (69%) 을 얻었다.

실시예 399

3-메틸-N-{1-[(4-메틸-1-피페라지닐)카르보닐]-4-피페리디닐}-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

제조예 3 에 있어서 제조예 2 에서 얻은 화합물 대신에 실시예 385 에서 얻은 화합물을 이용하고, 염화 아세틸 대신에 4-메틸-1-피페라진카르보닐클로라이드 염산염을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 92㎎ (56%) 을 얻었다.

실시예 400

N-(trans-4-히드록시시클로헥실)-3-메틸-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 369 에 있어서 제조예 64 에서 얻은 화합물 대신에, trans-4-아미노시클로헥산올을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 843㎎ (52%) 을 얻었다.

실시예 401

3-메틸-N-(4-옥소시클로헥실)-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 400 에서 얻은 화합물 828㎎ (2.28mmol) 의 디클로로메탄 30㎖ 용액에, 클로로크롬산 피리디늄 983㎎ (4.56mmol), 몰레큘러 시브 4A 2g 을 첨가하고, 실온에서 4 시간 교반하였다. 다음으로 반응액을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압하 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 10/1) 로 정제하고, 추가로 다시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸) 로 정제하여 표기 화합물 668㎎ (81%) 을 얻었다.

실시예 402

N-[trans-4-(cis-2,6-디메틸모르포닐)시클로헥실]-3-메틸-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 401 에서 얻은 화합물 150㎎ (0.415mmol) 의 1,2-디클로로에탄 3㎖ 용액에, cis-2,6-디메틸모르폴린 103㎕ (0.83mmol), 아세트산 15㎕ 를 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 다음으로, 수소화 트리아세톡시 붕소 나트륨 132㎎ (0.623mmol) 을 첨가하고, 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 알칼리성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸/헥산 = 1/1) 로 정제하여 표기 화합물 132㎎ (69%) 을 얻었다.

실시예 403

N-[cis-4-(cis-2,6-디메틸모르포닐)시클로헥실]-3-메틸-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 402 의 반응에 있어서, 부생성물로서 표기 화합물 46㎎ (24%) 을 얻었다.

실시예 404

1-시클로헥실-N-[6-(히드록시메틸)-3-피리디닐]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, 제조예 87 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 215㎎ (58%) 을 얻었다.

실시예 405

메틸 5-{[(3-메틸-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}-2-피리딘카르복실레이트

실시예 195 에서 얻은 화합물 700㎎ (2.63mmol) 의 1,2-디클로로에탄 6㎖ 현탁액에, 염화 티오닐 384㎕ (5.26mmol) 를 첨가하고, 2 시간 가열 환류하였다. 냉각 후, 감압하 용매를 증류 제거함으로써 산 클로라이드 중간체를 얻었다.

또한, 상기에 의해 합성한 산 클로라이드 중간체의 피리딘 8㎖ 용액에, 메틸 5-아미노-2-피리딘카르복실레이트 400㎎ (2.63mmol) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 다음으로 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸) 로 정제하여 표기 화합물 956㎎ (91%) 을 얻었다.

실시예 406

5-{[(3-메틸-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}-2-피리딘카르복실산

실시예 405 에서 얻은 화합물 923㎎ (2.30mmol) 의 메탄올 5㎖ 용액에 1M 수산화 나트륨 수용액 5㎖ 를 첨가하고, 60℃ 에서 1.5 시간 교반하였다. 냉각 후, 반응액을 증류 제거하고, 잔사에 2M 염산 수용액 2.5㎖ 를 첨가하여 중화하고, 석출된 고체를 여과하여 얻음으로써 표기 화합물 870㎎ (98%) 을 얻었다.

실시예 407

N-(6-{[(trans-4-히드록시시클로헥실)아미노]카르보닐}-3-피리디닐)-3-메틸-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 378 에 있어서 실시예 103 에서 얻은 화합물 대신에 실시예 406 에서 얻은 화합물, 4-히드록시피페리딘 대신에 trans-4-아미노시클로헥산올을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 118㎎ (94%) 을 얻었다.

실시예 408

N-[6-({[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}카르보닐)-3-피리디닐]-3-메틸-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 378 에 있어서 실시예 103 에서 얻은 화합물 대신에 실시예 406 에서 얻은 화합물, 4-히드록시피페리딘 대신에 N,N-디메틸에틸렌디아민을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 108㎎ (91%) 을 얻었다.

실시예 409

3-메틸-N-(6-{[(1-메틸-4-피페리디닐)아미노]카르보닐}-3-피리디닐)-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 378 에 있어서 실시예 103 에서 얻은 화합물 대신에 실시예 406 에서 얻은 화합물, 4-히드록시피페리딘 대신에 4-아미노-1-메틸피페리딘을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 35.6㎎ (36%) 을 얻었다.

실시예 410

N-(6-{[(1-아세틸-4-피페리디닐)아미노]카르보닐}-3-피리디닐)-3-메틸-1-테 트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 378 에 있어서 실시예 103 에서 얻은 화합물 대신에 실시예 406 에서 얻은 화합물, 4-히드록시피페리딘 대신에 4-아미노-1-아세틸피페리딘을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 109㎎ (82%) 을 얻었다.

실시예 411

1-시클로헥실-3-메틸-N-[6-(4-모르포닐메틸)-3-피리디닐]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 404 에서 얻은 화합물 120㎎ (0.324mmol) 의 아세트산 에틸 3㎖ 현탁액에 트리에틸아민 90㎕ (0.648mmol), 염화 메탄술포닐 38㎕ (0.486mmol) 를 첨가하여 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응액을 아세트산 에틸로 희석하고, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 황산 나트륨을 여과하여 제거하고, 여과액에 4M 염산/디옥산 용액 1m 을 첨가하고, 감압하 용매를 증류 제거함으로써, 중간체 (5-{[(1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}-2-피리디닐)메틸메탄술포네이트 염산염을 얻었다.

상기 중간체의 아세토니트릴 3㎖ 현탁액에 탄산칼륨 162㎎ (1.17mmol), 모르폴린 28.8㎕ (0.33mmol), 요오드화 칼륨 5.8㎎ (0.035mmol) 을 첨가하고, 70℃ 에서 2 시간, 실온에서 15 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 10/1) 로 정제하여 표기 화합물 114㎎ (80%) 을 얻었다.

실시예 412

1-시클로헥실-3-메틸-N-[6-(4-모르포닐메틸)-3-피리디닐]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드메탄술포네이트

실시예 411 에서 얻은 화합물 100㎎ (0.227mmol) 의 에탄올 2㎖ 용액에 메탄술폰산 14.8㎕ (0.227mmol) 를 첨가하고, 반응액을 증류 제거하였다. 잔사를 이소프로판올로부터 재결정으로 정제하여 표기 화합물 77㎎ (63%) 을 얻었다.

실시예 413

1-시클로헥실-N-{6-[(4-히드록시-1-피페리디닐)메틸]-3-피리디닐}-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 411 에 있어서 모르폴린 대신에, 4-히드록시피페리딘을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 104㎎ (71%) 을 얻었다.

실시예 414

N-{6-[(4-아세틸-1-피페라지닐)메틸]-3-피리디닐}-1-시클로헥실-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 411 에 있어서 모르폴린 대신에, 1-아세틸피페라진을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 102㎎ (66%) 을 얻었다.

실시예 415

3-메틸-N-[trans-4-(4-메틸-2-옥소-1-피페라지닐)시클로헥실]-1-테트라히드 로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 369 에 있어서 제조예 64 에서 얻은 화합물 대신에, 제조예 91 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 124㎎ (72%) 을 얻었다.

실시예 416

1-시클로헥실-3-메틸-N-[trans-4-(4-메틸-2-옥소-1-피페라지닐)시클로헥실]-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에, 제조예 91 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 130㎎ (75%) 을 얻었다.

실시예 417

3-메틸-N-[trans-4-(3-옥소-1-피페라지닐)시클로헥실]-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 402 에 있어서 cis-2,6-디메틸모르폴린 대신에, 2-피페라지논을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 115㎎ (62%) 을 얻었다.

실시예 418

3-메틸-N-[cis-4-(3-옥소-1-피페라지닐)시클로헥실]-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 417 의 반응에 있어서, 부생성물로서 표기 화합물 43㎎ (23%) 을 얻었다.

실시예 419

3-메틸-N-[trans-4-(4-메틸-3-옥소-1-피페라지닐)시클로헥실]-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 401 에서 얻은 화합물 150㎎ (0.415mmol) 의 1,2-디클로로에탄 3㎖ 현탁액에, 1-메틸-2-피페라지논 염산염 125㎎ (0.83mmol), 아세트산 15㎕, 아세트산 나트륨 82㎎ (1.0mmol) 을 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 다음으로 수소화 트리아세톡시 붕소 나트륨 132㎎ (0.623mmol) 을 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 10/1) 로 정제하여 표기 화합물 131㎎ (69%) 을 얻었다.

실시예 420

3-메틸-N-[cis-4-(4-메틸-3-옥소-1-피페라지닐)시클로헥실]-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 419 의 반응에 있어서, 부생성물로서 표기 화합물 21㎎ (11%) 을 얻었다.

실시예 421

에틸 1-(trans-4-{[(3-메틸-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)-4-피페리딘카르복실레이트

실시예 369 에 있어서 제조예 64 에서 얻은 화합물 대신에, 제조예 93 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 690㎎ (37%) 을 얻었다.

실시예 422

에틸 1-(cis-4-{[(3-메틸-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)-4-피페리딘카르복실레이트

실시예 421 의 반응에 있어서, 부생성물로서 표기 화합물 1.10g (58%) 을 얻었다.

실시예 423

N-{trans-4-[4-(히드록시메틸)-1-피페리디닐]시클로헥실}-3-메틸-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 206 에 있어서 실시예 204 에서 얻은 화합물 대신에, 실시예 421 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 59㎎ (54%) 을 얻었다.

실시예 424

N-{cis-4-[4-(히드록시메틸)-1-피페리디닐]시클로헥실}-3-메틸-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 206 에 있어서 실시예 204 에서 얻은 화합물 대신에, 실시예 422 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 61㎎ (55%) 을 얻었다.

실시예 425

N-[trans-4-(4-히드록시-1-피페리디닐)시클로헥실]-3-메틸-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 402 에 있어서 cis-2,6-디메틸모르폴린 대신에, 4-히드록시피페리딘을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 76㎎ (42%) 을 얻었다.

실시예 426

N-(cis-4-{4-[(디메틸아미노)카르보닐]-1-피페리디닐}시클로헥실)-3-메틸-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 422 에서 얻은 화합물 400㎎ (0.795mmol) 에 6M 염산 수용액 8㎖ 를 첨가하고, 2.5 시간 가열 환류하였다. 냉각 후, 반응액을 증류 제거함으로써, 중간체 화합물 1-(cis-4-{[(3-메틸-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)-4-피페리딘카르복실산 염산염을 얻었다.

상기 중간체의 디클로로메탄 현탁액에, 2M 디메틸아민/테트라히드로푸란 용액 0.60㎖ (1.2mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 229㎎ (1.19mmol), 트리에틸아민 746㎕ (5.35mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 182㎎ (1.19mmol) 을 첨가하고, 실온에서 95 시간 교반하였다. 다음으로 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 알칼리성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸) 로 정제하여 표기 화합물 196㎎ (49%) 을 얻었다.

실시예 427

1-(trans-4-{[(3-메틸-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)-4-피페리딘카르복실산 염산염

실시예 421 에서 얻은 화합물 400㎎ (0.795mmol) 에 6M 염산 수용액 8㎖ 를 첨가하고, 70℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 증류 제거함으로써 표기 화합물 465㎎ (정량적) 을 얻었다.

실시예 428

N-(trans-4-{4-[(디메틸아미노)카르보닐]-1-피페리디닐}시클로헥실)-3-메틸-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 378 에 있어서 실시예 103 에서 얻은 화합물 대신에 실시예 427 에서 얻은 화합물, 4-히드록시피페리딘 대신에 2M 디메틸아민/테트라히드로푸란 용액을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 195㎎ (78%) 을 얻었다.

실시예 429

N'-(디히드로-2H-피란-3(4H)-이리덴)벤조히드라지드

테트라히드로-2H-피란-3-올 3.48g (34.1mmol) 의 디클로로메탄 350㎖ 용액에, 클로로크롬산 피리디늄 11.1g (51.2mmol), 아세트산 나트륨 3.16g (38.5mmol), 몰레큘러 시브 4A 30g 을 첨가하고, 실온에서 4 시간 교반하였다. 다음으로 반응액을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압하 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산 에틸 = 2/1) 로 정제하여 중간체 화합물 디히드로-2H-피란-3(4H)-온을 얻었다.

상기 중간체의 메탄올 20㎖ 용액에 벤조일히드라진 4.6g (34.1mmol) 을 첨가하고, 60℃ 에서 4 시간 교반하였다. 냉각 후, 반응액을 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 30/1) 로 정제하여 표기 화합물 1.75g (24%) 을 얻었다.

실시예 430

N'-테트라히드로-2H-피란-3-일벤조히드라지드

실시예 429 에서 얻은 화합물 1.64g (7.51mmol) 의 메탄올 용액에, 0℃ 하 수소화 붕소 나트륨 257㎎ (6.76mmol) 을 첨가하고, 동 온도에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 증류 제거하고, 잔사에 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 30/1) 로 정제하여 표기 화합물 1.46g (88%) 을 얻었다.

실시예 431

5-메틸-2-테트라히드로-2H-피란-3-일-2,4-디히드로-3H-피라졸-3-온

실시예 430 에서 얻은 화합물 1.44g (6.53mmol) 에 물 10㎖, 진한 염산 10㎖ 를 첨가하고, 100℃ 에서 24 시간 교반하였다. 냉각 후, 불용물을 여과하여 얻고, 여과액을 증류 제거함으로써, 중간체 화합물 1-(테트라히드로-2H-피란-3-일)히드라진 염산염을 얻었다.

상기 중간체에, 아세토아세트산 메틸 705㎕ (6.53mmol) 를 첨가하고, 110℃ 에서 2 시간 교반하였다. 냉각 후, 반응액에 물, 아세트산 에틸을 첨가하여 희석하고, 1M 수산화 나트륨 수용액으로 중화한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 20/1) 로 정제하여 표기 화합물 793㎎ (67%) 을 얻었다.

실시예 432

5-클로로-3-메틸-1-테트라히드로-2H-피란-3-일-1H-피라졸-4-카르보알데히드

실시예 193 에 있어서 실시예 192 에서 얻은 화합물 대신에, 실시예 431 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 452㎎ (47%) 을 얻었다.

실시예 433

에틸 3-메틸-1-테트라히드로-2H-피란-3-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실레이트

티오글리콜산 에틸 259㎕ (2.36mmol) 의 테트라히드로푸란 4㎖ 용액에, 수소화 나트륨 94㎎ (60% 유상물, 2.36mmol) 을 0℃ 에서 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 이 반응액을 0℃ 로 하고, 여기에 실시예 432 에서 얻은 화합물 415㎎ (1.81mmol) 의 테트라히드로푸란 4㎖ 용액을 적하하고, 적하 후 2 시간 실온에서 교반하였다.

다음으로 반응액을 0℃ 로 한 후, 수소화 나트륨 94㎎ (60% 유상물, 2.36mmol) 을 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응액에 얼음을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하 고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산 에틸 = 3/1) 로 정제하여 표기 화합물 413㎎ (78%) 을 얻었다.

실시예 434

3-메틸-1-테트라히드로-2H-피란-3-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산

실시예 6 에 있어서 실시예 5 에서 얻은 화합물 대신에, 실시예 433 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 320㎎ (89%) 을 얻었다.

실시예 435

3-메틸-N-[trans-4-(4-모르포닐)시클로헥실]-1-테트라히드로-2H-피란-3-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 369 에 있어서 실시예 195 에서 얻은 화합물 대신에, 실시예 434 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 185㎎ (95%) 을 얻었다.

실시예 436

N-[trans-4-(4-에틸-3-옥소-1-피페라지닐)시클로헥실]-3-메틸-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 419 에 있어서 1-메틸-2-피페라지논 염산염 대신에, 1-에틸-2-피페라지논 염산염을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 140㎎ (71%) 을 얻었다.

실시예 437

N-[cis-4-(4-에틸-3-옥소-1-피페라지닐)시클로헥실]-3-메틸-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 436 의 반응에 있어서, 부생성물로서 표기 화합물 41㎎ (21%) 을 얻었다.

실시예 438

N-{trans-4-[(4-에틸-3-옥소-1-피페라지닐)메틸]시클로헥실}-3-메틸-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 357 에서 얻은 화합물 150㎎ (0.282mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 3㎖ 용액에 1-에틸-2-피페라지논 염산염 93㎎ (0.564mmol), 트리에틸아민 236㎕ (1.7mmol) 를 첨가하고, 100℃ 에서 5 시간 교반하였다. 반응액에 요오드화 나트륨 43㎎ (0.282mmol) 을 첨가하고, 100℃ 에서 40 시간 교반하였다. 추가로 1-에틸-2-피페라지논 염산염 100㎎ (0.61mmol), 요오드화 나트륨 50㎎ (0.33mmol) 을 첨가하고, 마이크로웨이브를 이용하여 120℃ 에서 15 분간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 20/1 ∼ 15/1) 로 정제하고, 추가로 알칼리성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸) 로 정제하여 표기 화합물 63㎎ (46%) 을 얻었다.

실시예 439

3-메틸-N-{trans-4-[(4-메틸-3-옥소-1-피페라지닐)메틸]시클로헥실}-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드

실시예 438 에 있어서 1-에틸-2-피페라지논 염산염 대신에, 1-메틸-2-피페라지논 염산염을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 24㎎ (18%) 을 얻었다.

실시예 440

3-메틸-N-[4-(4-메틸-2-옥소-1-피페라지닐)페닐]-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복사미드메탄술포네이트

실시예 7 에 있어서 벤질아민 대신에 제조예 72 에서 얻은 화합물, 실시예 6 에서 얻은 화합물 대신에 실시예 195 에서 얻은 화합물을 이용한 것 이외에는 동일하게 반응을 실시하여 프리체를 얻었다. 이 프리체의 이소프로판올 2.5㎖ 용액에, 메탄술폰산 30.7㎕ (0.473mmol) 를 첨가하고, 가열 환류 후 서서히 실온으로 되돌렸다. 석출된 고체를 여과하여 얻음으로써 표기 화합물 206㎎ (83%) 을 얻었다.

상기 제조예 및 실시예에서 제조된 각 화합물의 화학 구조 및 그 동정 데이터는 이하의 표에 요약하여 나타냈다.

[표 5]

[표 6]

[표 7]

[표 8]

[표 9]

[표 10]

[표 11]

[표 12]

[표 13]

[표 14]

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[표 43]

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[표 45]

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[표 51]

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[표 53]

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[표 123]

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[표 129]

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[표 131]

[표 132]

[표 133]

[표 134]

[표 135]

[표 136]

[표 137]

[표 138]

이상 기재한 바와 같이, 본 발명에 의해, 선택적인 PDE7 저해 작용을 갖는 티에노피라졸 유도체가 제공된다. 이들 화합물은 알레르기 질환이나 염증·면역 질환을 포함하는 다양한 치료 분야의 질환에 대해서 유효한 화합물이다.

Claims

일반식 (Ⅰ) :

[식 중,

R¹ 은 치환되어 있어도 되는 C_3∼8 의 알킬기, 치환되어 있어도 되는 시클로알킬기 또는 치환되어 있어도 되는 헤테로시클로알킬기를 나타내고,

R² 는 수소 원자 또는 치환되어 있어도 되는 C_1∼3 의 알킬기를 나타내고,

R³은 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C_1∼3의 알킬기 또는 할로겐 원자를 나타내고,

R⁴는 치환되어 있어도 되는 아릴기, 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기, 기 : -CONR⁵R⁶ 또는 -CO₂R⁷ 을 나타내고,

R⁵ 및 R⁶은 동일 또는 상이하며, 수소 원자, C_1∼6의 알킬기 (이 때 이 기는 할로겐 원자, 치환되어 있어도 되는 아릴기, 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기, 치환되어 있어도 되는 시클로알킬기, 치환되어 있어도 되는 헤테로시클로알킬기, 기 : NR⁷COR⁸, -COR⁸, -NR⁹R¹⁰에 의해 치환되어 있어도 된다), 치환되어 있어도 되는 시클로알킬기, 치환되어 있어도 되는 헤테로시클로알킬기, 치환되어 있어도 되는 아릴기, 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기, 또는 그들이 결합하고 있는 질소 원자와 하나가 되어 고리를 형성하고 있는 치환되어 있어도 되는 헤테로시클로알킬기를 나타내고,

R⁷ 은 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C_1∼3의 알킬기를 나타내고,

R⁸은 치환되어 있어도 되는 헤테로시클로알킬기, 기 : OH, -OR⁷, -NR⁹R¹⁰ 을 나타내고,

R⁹ 및 R¹⁰ 은 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C₁ ∼ C₃의 알킬기, 치환되어 있어도 되는 헤테로시클로알킬기, 치환되어 있어도 되는 아실기, 기 : SO₂R⁷, 또는 그들이 결합하고 있는 질소 원자와 하나가 되어 고리를 형성하고 있는 치환되어 있어도 되는 헤테로시클로알킬기를 나타낸다] 로 표시되는 티에노피라졸 유도체, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
제 1 항에 있어서,

R¹이 치환되어 있어도 되는 시클로알킬기인 화합물.
제 1 항에 있어서,

R¹이 치환되어 있어도 되는 헤테로시클로알킬기인 화합물.
제 1 항에 있어서,

R¹이 치환되어 있어도 되는 시클로헥실기인 화합물.
제 1 항에 있어서,

R¹이 치환되어 있어도 되는 테트라히드로피라닐기인 화합물.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,

R²가 메틸기인 화합물.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,

R³이 수소 원자인 화합물.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,

R⁴가 기 : -CONR⁵R⁶ 인 화합물.
제 8 항에 있어서,

R⁵ 또는 R⁶ 중 어느 하나가 수소 원자인 화합물.
제 8 항 또는 제 9 항에 있어서,

R⁵ 또는 R⁶ 중 어느 하나가 치환되어 있어도 되는 시클로알킬기인 화합물.
제 8 항 또는 제 9 항에 있어서,

R⁵ 또는 R⁶ 중 어느 하나가 치환되어 있어도 되는 헤테로시클로알킬기로 치환된 시클로알킬기인 화합물.
제 8 항 또는 제 9 항에 있어서,

R⁵ 또는 R⁶ 중 어느 하나가 치환되어 있어도 되는 아릴기인 화합물.
제 8 항 또는 제 9 항에 있어서,

R⁵ 또는 R⁶ 중 어느 하나가 치환되어 있어도 되는 헤테로시클로알킬기로 치 환된 아릴기인 화합물.
제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물.
제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 PDE7 저해제.
하기 식 (Ⅵ) :

(식 중, R¹, R²는 제 1 항의 정의와 동일하다)

로 나타나는 피라졸-5-온류를 클로로화하고, 이어서 단리하지 않고 친전자 치환 반응에 의해, 다음 식 (Ⅳ) :

(식 중, R¹, R², R³은 제 1 항의 정의와 동일하다)

로 나타나는 피라졸 유도체로 변환하고, 이어서 얻어진 (Ⅳ) 의 피라졸 유도체를 다음 식 (Ⅲ) :

(식 중, R⁴는 제 1 항의 정의와 동일하다)

로 나타나는 화합물과 염기 존재하 반응시키고, 다음 식 (Ⅱ) :

(식 중, R¹, R², R³, R⁴는 제 1 항의 정의와 동일하다)

로 나타나는 유도체로 하고, 얻어진 식 (Ⅱ) 를 염기 처리하고, 다음 식 (Ⅰ) :

(식 중, R¹, R², R³, R⁴는 제 1 항의 정의와 동일하다)

로 나타나는 화합물로 하는 것을 특징으로 하는 티에노피라졸 유도체 (Ⅰ) 의 제조 방법.
하기 식 (Ⅴ) :

(식 중, R¹, R²는 제 1 항의 정의와 동일하다)

로 나타나는 클로로피라졸을 친전자 치환 반응에 의해, 상기 식 (Ⅳ) :

(식 중, R¹, R², R³은 제 1 항의 정의와 동일하다)

로 나타나는 피라졸 유도체로 변환하고, 이어서 얻어진 (Ⅳ) 의 피라졸 유도체를 다음 식 (Ⅲ) :

(식 중, R⁴는 제 1 항의 정의와 동일하다)

로 나타나는 화합물과 염기 존재하 반응시키고, 다음 식 (Ⅱ) :

(식 중, R¹, R², R³, R⁴는 제 1 항의 정의와 동일하다)

로 나타나는 유도체로 하고, 얻어진 식 (Ⅱ) 를 염기 처리하고, 다음 식 (Ⅰ) :

(식 중, R¹, R², R³, R⁴ 는 제 1 항의 정의와 동일하다)

로 나타나는 화합물로 하는 것을 특징으로 하는 티에노피라졸 유도체 (Ⅰ) 의 제조 방법.
다음 식 (Ⅳ) :

(식 중, R¹, R², R³은 제 1 항의 정의와 동일하다)

로 나타나는 피라졸 유도체를, 다음 식 (Ⅲ) :

(식 중, R⁴는 제 1 항의 정의와 동일하다)

로 나타나는 화합물과 염기 존재하 반응시키고, 다음 식 (Ⅱ) :

(식 중, R¹, R², R³, R⁴는 제 1 항의 정의와 동일하다)

로 나타나는 유도체로 하고, 얻어진 식 (Ⅱ) 를 염기 처리하고, 다음 식 (Ⅰ) :

(식 중, R¹, R², R³, R⁴는 제 1 항의 정의와 동일하다)

로 나타나는 화합물로 하는 것을 특징으로 하는 티에노피라졸 유도체 (Ⅰ) 의 제조 방법.
제 18 항에 있어서,

화합물 (Ⅱ) 를 단리하지 않고, 동일 용기 내에서 (Ⅳ) 로부터 (Ⅰ) 로의 변환을 1 공정으로 실시하는 것을 특징으로 하는 (Ⅰ) 의 제조 방법.
제 16 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,

식 중, R³ 으로 나타나는 치환기가 수소 원자인 제조 방법.
제 16 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,

식 중, (Ⅲ) 으로 나타나는 화합물이 티오글리콜산 또는 티오글리콜산 에스테르를 사용하는 제조 방법.
다음 식 (Ⅳ) :

(식 중, R¹ 은 제 1 항의 정의와 동일하고, R² 는 수소 원자 또는 C₁ _∼ ₂ 의 알킬기를, R³ 은 수소 원자를 나타낸다)

로 나타나는 피라졸 유도체.
다음 식 (Ⅱ) :

(식 중, R¹, R², R³, R⁴는 제 1 항의 정의와 동일하다)

로 나타나는 화합물.