KR20040041649A - 항염증제로서 유용한 스피로-히단토인 화합물 - Google Patents

항염증제로서 유용한 스피로-히단토인 화합물 Download PDF

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티.지.무랄리 다르
도미니크 포텡
마겔리주닌느블랑딘느 마이예
미쉘르 로네
에릭앙트완느 니콜레
에드윈제이. 이바노비치
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Abstract

본 발명은 화학식 (I)을 갖는 화합물 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체 및 전구약물에 관한 것이다. 화학식 (I)의 화합물은 LFA-1/ICAM의 저해제 및 항염증제로서 유용하다.
<화학식 I>
상기 식에서,
L 및 K는 O 또는 S이고;
Z는 N 또는 CR4b이고;
Ar은 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
G는 T 또는 M에 부착된 링커이거나 또는 부재하고;
J, M 및 T는 3원 내지 6원 포화 또는 부분적으로 불포화된 비방향족 고리를 정의하도록 선택되고;
R2, R4a, R4b및 R4c는 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

항염증제로서 유용한 스피로-히단토인 화합물 {Spiro-hydantoin Compounds Useful as Anti-inflammatory Agents}
<관련 출원>
본 출원은 본원에 참고 문헌으로 인용된 2001년 10월 1일자 출원된 미국 특허 가출원 제60/326,361호, 2002년 2월 4일자 출원된 미국 특허 가출원 제60/354,113호 및 2002년 8월 1일자 출원된 미국 특허 가출원 제60/400,259호를 우선권 주장한다.
세포는 다양한 생물학적 기능에 중요한, 특이적이고 조절된 과정을 통해서 다른 세포 및 기질에 부착된다. 면역계의 적절한 기능은 부착성 상호작용 및 세포 이동에 의존한다. 면역 반응에서의 중요한 사건은 질병 부위를 향한 백혈구의 이동을 포함한다. 염증성 반응이 일어나는 동안, 백혈구가 손상 부위에 소집되고 세포-세포 및 세포-기질 부착을 포함하는 일련의 세포간 상호작용에 의해 유출된다.
인테그린은 중요한 부착 기능을 제공하는 일군의 분자이다. 인테그린은 세포 표면에서 발현되고 세포-세포 및 세포 기질 부착에 기능한다. 인테그린은 알파-베타 헤테로다이머이다: 각각의 인테그린은 베타 (β) 서브유닛에 비공유 결합된 알파 (α) 서브유닛을 함유한다. 활성화되었을 때, 인테그린은 세포 외 리간드에 결합해서 부착을 유도한다 (세포 표면의 인테그린 발현만으로는 부착에 불충분하므로, 부착을 위해서는 활성화되어야 함). 인테그린의 활성화 상태는 일시적이므로, 세포 이동에 중요한, 부착 상태 및 비부착 상태 사이의 빠른 플럭스가 존재한다 (예를 들어, 다양한 세포 표면 및 매트릭스에 빠르게 부착되고 세포 및 조직 사이로 이동하는 능력이 세포에 부여된다).
CD11/CD18 인테그린 서브패밀리, 즉, 림프구 기능 관련 항원 1 (LFA-1)(CD11a/CD18 또는 αLβ2); 대식세포 항원 1 (Mac-1)(CD11b/CD18 또는 αMβ2); p150,95(CD11c/CD18 또는 αXβ2); 및 αDβ2를 포함하는, β2또는 CD18 서브유닛을 갖는 4종의 인테그린이 공지되어 있다. 인테그린의 CD11/CD18 패밀리는 다양한 백혈구 세포 표면에서 발현되고, 염증과 관련된 다수의 세포간 상호작용을 매개하기 때문에, 또한 류코인테그린이라고도 지칭된다 (문헌[Diamond et al. "The Dynamic Regulation of Integrin Adhesiveness, "Current Biology, Vol. 4 (1994) pp. 506-532] 참조).
LFA-1 및 Mac-1의 리간드는 세포간 부착분자 (ICAM)인 ICAM-1을 포함한다. 주요한 CD11/CD18 인테그린은 LFA-1으로서, 이것은 또한 ICAM-2 및 ICAM-3과도 결합한다. ICAM은 내피 세포, 백혈구 및 다른 유형의 세포에서 발견되고, 이들과CD11/CD18 인테그린의 상호작용은 면역계 기능에 있어서 중요하다. CD18 인테그린, 특히 LFA-1 및 ICAM 사이의 상호작용은 항원 제시, T-세포 증식, 및 백혈구가 순환계로부터 조직으로 이동하는데 필요한 내피 및 활성화된 백혈구 사이의 부착을 매개한다. "백혈구 부착 결핍"이라고 지칭되는 상태는 CD18 인테그린이 결핍된 환자에서 확인된 상태이다. 이 환자들은 정상적인 염증성 또는 면역성 반응을 갖추지 못하고; 재발성 감염, 빈약한 상처 회복, 과립구증가증, 진행성 치주염 및 탯줄 분리와 같은 장애를 앓는다 (문헌[Anderson et al., "Leukocyte LFA-1, OKMI, p150,95 Deficiency Syndrome: Functional and Biosynthesis Studies of Three Kindreds" Fed. Proc., Vol. 44(1985), pp. 2671- 2677] 참조).
정상적인 면역 반응을 갖추기 위해서는 ICAM과 상호작용할 충분한 수준의 CD18 인테그린이 요구되는 반면, 질병 부위에 부적절한 백혈구 유입이 일어날 경우에는 중요한 세포 및 조직 손상에 의해 만성적인 염증 상태가 초래될 수 있다. 만성 염증 상태와 같은 혈관에서 염증 조직으로의 지속적인 백혈구 소집은, 조직 손상을 영속시키고 과다한 섬유 복구 및 자가면역 질환을 초래할 수 있다. 따라서, LFA-1 및(또는) Mac-1 및 그들의 ICAM 사이의 상호작용의 저해가 염증성 또는 면역성 질환의 치료에 유리할 수 있다. 예를 들어, 모노클로날 항체에 의한 ICAM 또는 LFA-1의 차단은 류마티스 관절염, 염증성 대장 질환 및 폐 염증 (예를 들어, 천식)에 걸린 동물 모델에서 백혈구의 조직 이동 및 그로 인한 염증성 질환의 발달을 방지한다는 것이 알려졌다. ICAM이 결핍된 유전자결손 마우스에서는, 유도된 관절염, 허혈 손상, 폐 염증성 반응 부전에 대한 감수성이 감소하고, 이식 (예를 들어,심장 이식)에 대한 내성이 증가한다 (앤더슨 (Anderson)의 상기 문헌 참조). 공지된 바에 따르면 ICAM-LFA-1의 상호작용을 차단하는 항체는 동물 모델에서 심장 동종이식 거부 및 섬세포 이종이식 거부를 억제한다 (문헌[Gorski, "The Role of Cell Adhesion Molecules in Immunopathology", Immunology Today, Vol. 15 (1994), pp. 251-255] 참조).
CD18 인테그린, ICAM 및(또는) LFA-1:ICAM의 상호작용을 저해하는 화합물은 잠재적으로 염증성 또는 면역성 질환의 치료에 있어서 광범위한 효용을 나타낼 수 있다. LFA-1의 차단은 피부, 복막, 활막, 폐, 신장 및 심장을 포함하는 거의 모든 계에서 백혈구의 유입을 저해한다고 보고되어 있고, ICAM-1의 차단도 유사한 효과를 가질 것으로 예상된다. 또한, 다수의 염증성 및 면역성 질환에 대한 현존하는 요법들에는 결점이 있다. 예를 들어, 현재의 천식 치료는 β2-아고니스트, 코르티코스테로이드 흡입 및 LTD4길항제를 포함한다. 그러나, β2-아고니스트는 효능이 제한적이고, 코르티코스테로이드 흡입은 안전성에 문제가 있다. 건선 치료에 있어서, 현존하는 요법에는 PUVA, 메토트렉세이트, 시클로스포린 A 및 국소 치료가 포함된다. 앞의 3가지 요법은 장기 (예를 들어, 6 내지 9개월) 사용에 있어서 독성의 문제가 있는 반면, 국소 치료는 효능이 제한적이다. 추가로, 이들 치료는 전형적으로 발적에 대한 대응으로 적용될 뿐이고 예방 수단으로서 적용되지 않는다.
LFA-1/ICAM를 저해하는 것으로 보고된 화합물로는 항염증제용 티아디아졸계 화합물 (파마시아 앤 업죤 코. (Pharmacia ＆ Upjohn Co.)가 출원한 국제 특허 공개 WO 99/20,618 ("Thiadiazole Amides Useful as Anti-Inflammatory Agents"); 및 마찬가지로 파마시아 앤 업죤 코.가 출원한 WO 99/20,617 참조); 및 페닐 및 피라졸 고리에 연결된 티아졸 화합물 (문헌[Sanfilippo et al. "Novel Thiazole Based Heterocycles as Inhibitors of LFA-1/ICAM-1 Mediated Cell Adhesion", J. Med. Chem., Vol. 38 (1995) pp. 1057-1059])이 있다. ICAM과 CD18 인테그린 결합에 대한 길항제로 보고된 소형 분자로는 다양한 벤질아민 및 2-브로모벤조일트립토판 화합물 (제넨테크 인크. (Genentech, Inc.)가 출원한 국제 특허 공개 W0 99/49,856 ("Antagonists for Treatment of CD11/CD18 Adhesion Receptor Mediated Disorders")) 및 1-(3,5 디클로로페닐)이미다졸리딘 (베링거 인겔하임 파마슈티칼스, 인크. (Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.)가 출원한 국제 특허 공개 W0 98/39303 ("Small Molecules Useful in the Treatment of Inflammatory Disease"); 또한 베링거의 특허 출원 WO 01/07052, WO 01/07048, WO 01/07044, WO 01/06984 및 WO 01/07440 참조)이 포함된다. 히단토인 화합물은 국제 특허 공개 WO 00/59880, WO 00/39081, WO 02/02522, WO 02/02539 (모두 애보트 래버러토리스 (Abbott Laboratories)에 개시되었다). LFA-1 길항제 화합물 또한 WO 02/059114 (제넨테크 (Genentech)), WO 02/42294 (셀테크 (Celltech)), WO 01/51508 (사이언스 앤 테크놀로지 코포레이션 (Science and Technology corporation)), WO 00/21920 및 WO 01/58853 (둘다 호프만-라 로슈 (Hoffmann-La Roche)), WO 99/11258, WO 00/48989 및 WO 02/28832 (모두 노바티스 (Novartis))에서 청구되었다. 히단토인 화합물은 다나베 세이야꾸 코. 엘티디 (Tanabe Seiyaku Co. Ltd)의 국제 특허 공개WO 01/30781 A2 (2001년 5월 3일 공개) ("Inhibitors of αLβ2Mediated Cell Adhesion")) 및 본 발명과 발명자를 공유하는 본 양수인의 국제 특허 공개 WO 02/44181 (2002년 6월 6일 공개; "Hydantoin Compounds Useful as Anti-Inflammatory Agents")에 개시되었다.
인지될 수 있는 바와 같이, 제약 업계의 연구자들은 류코인테그린 및(또는) ICAM의 저해제와 같은 염증성 및 면역성 질환의 치료를 위한 신규 화합물 및 조성물의 개발을 계속하고 있다. 특히 면역 반응의 영역에서, 다수의 개인은 상이한 약물에 상이한 반응을 보인다. 따라서, 소비자들에게 효과는 증가되고 부작용이 감소되었을 뿐 아니라 상이한 구조 또는 작용기전을 가진 제약 조성물을 제시함으로써, 소비자들에게 선택권을 제공하는 것은 중요하다. 본 발명은 류코인테그린 및(또는) ICAM의 길항제로서 유효한 아릴 또는 헤테로아릴 치환된 스피로-히단토인 화합물에 관한 것이다. 디아자스피로헵탄 화합물은 문헌[Park et al., "Preparation of a 990 Member Chemical Compound Library of Hydantoin and Isoxazoline-Containing Heterocycles Using Multipin Technology", J. Comb. Chem., Vol. 3(2) (2001), pp. 171-76]에 개시되었다. 스피로 헤테로사이클도 또한 문헌[Couture et al. "Chemistry of Cyclic Aminooxycarbenes", Can. J. Chem., Vol. 75(9) (1997) pp. 1281-1294; Brandstetter et al., "Glucofuranose Analogs of Hydantocidin", Tetrahedron, Vol. 52(32) (1996), pp. 10721-10736; Brandstetter et al., "Spirohydantoins of Glucofuranose: Analogs ofHydantocidin" Tetrahedron Lett., Vol. 36(12) (1995) pp. 2149-52]; 미국 특허 제6,022,875호, 제4,241,208호, 제4,066,615호 및 제3,941,744호 및 국제 특허 출원 WO 01/45704에 개시되었다. WO 01/94346에는 뉴로키닌 수용체 길항제로서 1,3,8-트리아자-스피로 '4,5 데칸-4-온 유도체가 개시되어 있다.
상기 및 이하에 인용된 각각의 특허, 특허 출원 및 공개물이 본원에 참고문헌으로 인용된다.
<발명의 개요>
본 발명은 염증성 또는 면역성 질환의 치료에 유용한 화학식 (I)의 화합물, 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 제약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 및 전구약물을 제공한다.
상기 식에서,
L 및 K는 독립적으로 O 또는 S이고;
Z는 N 또는 CR4b이고;
Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
G는 고리 A의 T 또는 M 위치에 부착되고; (i) 고리 A의 탄소 원자에 부착되는 경우, G는 결합, -O-, -N-, -S-, C1-4알킬렌, C1-4치환된 알킬렌 또는 2가 알콕시, 알킬티오, 아미노알킬, 술포닐, 술폰아미딜, 아실 또는 알콕시카르보닐로부터 선택되고; 또는 (ii) 고리 A의 질소 원자에 부착되는 경우, G는 결합, C1-4알킬렌, C1-4치환된 알킬렌 및 2가 아실 또는 알콕시카르보닐, 또는 2가 알콕시, 알킬티오, 아미노알킬, 술포닐 또는 술폰아미딜로부터 선택되고, 이때 상기 (ii)에서, 각각의 G 기는 고리 A에 직접 부착된 하나 이상의 탄소 원자를 가지고;
J는 -O-, -S-, -NR3-, -N=, -S(=O)-, -SO2-, -NHSO2-, 치환된 또는 비치환된 C1-3알킬렌, 치환 또는 비치환된 C2-3알케닐렌, 비치환된 C1-2헤테로알킬렌, 헤테로알킬렌 직쇄 중에 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 치환된 헤테로알킬렌이거나, 또는 J가 부재하여 고리 A가 3원 고리이고;
T는, G-Ar이 T에 부착된 경우에는 T1이고, G-Ar이 M에 부착된 경우에는 T2이고;
M은, G-Ar이 M에 부착된 경우에는 M1이고, G-Ar이 T에 부착된 경우에는 M2이고;
T1및 M1은 -N- 및 -C(R5)-로부터 선택되고;
T2및 M2는, -O-, -S-, -N(R6)-, -N=, -S(=O)-, -SO2-, -NHSO2- 및 C(R7R8)-로부터 선택되나, J, M 및 T는, 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 6원의 포화 또는 부분적으로 불포화된 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리를 규정하도록 선택되며, 이때, 상기 헤테로시클릭 고리 A의 인접한 2개의 헤테로원자 중 그 어느 것도 동시에 -O- 및 -S-로부터 선택되지 않고;
R2는 수소, 알킬, 치환된 알킬, OR12, NR12R13, C(=O)R12, CO2R12, C(=O)NR12R13, NR12C(=O)R13, NR12C(=O)OR13, S(O)pR13a, NR12SO2R13a, SO2NR12R13, 시클로알킬, 헤테로시클로, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
R4a, R4b및 R4c는 수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 니트로, 시아노, SR14, OR14, NR14R15, NR14C(=O)R15, CO2R14, C(=O)R14, -C(=O)NR14R15, 아릴, 헤테로시클로, 시클로알킬 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
R3및 R6는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 히드록시, 알콕시, 알케닐, 치환된 알케닐, 아미노알킬, 알킬티오, C(=O)H, 아실, 아미드, 알콕시카르보닐, 술포닐, 술폰아미딜, 시클로알킬, 헤테로시클로, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
R5, R7및 R8은 (i) 수소, 알킬, 치환된 알킬, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록시, 알콕시, 알케닐, 치환된 알케닐, 아미노알킬, 알킬티오, C(=O)H, 아실, CO2H, 아미드, 알콕시카르보닐, 술포닐, 술폰아미딜, 시클로알킬, 헤테로시클로, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 (ii) R7및 R8이 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하거나 또는 산소 원자에 대한 이중 결합을 형성하여 케토 (=O)기를 정의하거나; 또는 (iii) R5또는 R8중 어느 하나가, 각각 T 및 M 사이 또는 M 및 J 사이에 각각 이중결합이 존재하도록 하여, 고리 A가 부분적으로 불포화되게 하는 결합일 수 있고;
R12, R13, R14및 R15는 (i) 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로로부터 서로 독립적으로 선택되거나; 또는 (ii) R12및 R13이 합쳐지고(거나) R14및 R15가 합쳐져 헤테로아릴 또는 헤테로시클로 고리를 형성하고;
R13a는 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로로부터 선택되고;
p는 1 또는 2이다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 및 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는, 면역성 또는 염증성 질환의 치료에 유용한 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 면역성 또는 염증성 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식 (I)의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 면역성 또는 염증성 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 스피로-히단토인 화합물, 이를 함유하는 제약 조성물 및 염증성 또는 면역성 질환의 치료에 있어서의 이러한 화합물들의 사용 방법에 관한 것이다.
본 명세서 및 첨부된 청구의 범위에 사용된 용어를 하기 정의하였다. 본원에서 임의의 기 또는 용어에 대한 최초의 정의는, 별도의 언급이 없다면, 본 명세서 및 청구의 범위 전체에서, 개별적으로 또는 다른 기의 일부로서 적용된다.
"알킬"이라는 용어는 1 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기이다. 저급 알킬 기, 즉, 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 기가 가장 바람직하다. "C"라는 기호 다음에 첨자로된 숫자가 나타나면, 그 첨자는 특정한 기가 함유할 수 있는 탄소 원자의 수를 더욱 상세하게 정의하는 것이다. 예를 들어, "C1-6알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 및 분지쇄 알킬 기, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸 등을 말한다. 첨자 "0"은 결합을 가리킨다. 따라서, 히드록시(C0-2)알킬 또는 (C0-2)히드록시알킬이라는 용어는 히드록시, 히드록시메틸 및 히드록시에틸을 포함한다.
"치환된 알킬"이라는 용어는 할로 (예를 들어, 트리플루오로메틸), 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 니트로, 시아노, 옥소(=O), ORa, SRa, (=S), -NRaRb, -N(알킬)3 +, -NRaSO2, -NRaSO2Rc, -SO2Rc, -SO2NRaRb, -SO2NRaC(=O)Rb, SO3H, -PO(OH)2, -C(=O)Ra, -CO2Ra, -C(=O)NRaRb, -C(=O)(C1-4알킬렌)NRaRb, -C(=O)NRa(SO2)Rb, -CO2(C1-4알킬렌)NRaRb, -NRaC(=O)Rb, -NRaCO2Rb, -NRa(C1-4알킬렌)CO2Rb, =N-OH, =N-O-알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로 및(또는) 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체를 함유하는, 상기 정의된 알킬 기를 가리키고, 여기서 Ra및 Rb는 수소, 알킬, 알케닐, CO2H, CO2(알킬), C3-7시클로알킬, 페닐, 벤질, 페닐에틸, 나프틸, 4원 내지 7원 헤테로시클로 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 동일한 질소 원자에 부착되었을 때는 합쳐져서 헤테로시클로 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있고, Rc는 Ra및 Rb와 동일한 군으로부터 선택되지만 수소는 아니다. 수소가 아닌 각각의 Ra기 및 Rb기 및 각각의 Rc기는 임의로 Ra, Rb, 및(또는) Rc의 임의의 치환가능한 탄소 또는 질소 원자에 부착된 3개 이하의 치환체를 가지며, 상기 치환체(들)는 (C1-6)알킬, (C2-6)알케닐, 히드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, O(C1-6알킬), OCF3, C(=O)H, C(=O)(C1-6알킬), CO2H, CO2(C1-6알킬), NHCO2(C1-6알킬), -S(C1-6알킬), -NH2, NH(C1-6알킬), N(C1-6알킬)2, N(CH3)3 +, SO2(C1-6알킬), C(=O)(C1-4알킬렌)NH2, C(=O)(C1-4알킬렌)NH(알킬), C(=O)(C1-4알킬렌)N(C1-4알킬)2, C3-7시클로알킬, 페닐, 벤질, 페닐에틸, 페닐옥시, 벤질옥시, 나프틸, 4원 내지 7원 헤테로시클로 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택된다. 치환된 알킬이 아릴, 헤테로시클로, 시클로알킬 또는 헤테로아릴 기로 치환되었을 때, 상기 고리계는 하기와 같이 정의되고, 따라서 하기에 또한 정의된 바와 같이 0, 1, 2 또는 3개의 치환체를 가질 수 있다.
당 업계의 숙련자는 본원에서 "CO2"라는 명칭이 사용되었을 때, 이것이를 가리킨다는 것을 이해할 것이다.
예를 들어 "아릴알킬"에서와 같이, "알킬"이라는 용어가 다른 기와 함께 사용될 때, 이러한 합성어는 치환된 알킬이 함유할 하나 이상의 치환체를 더욱 상세히 정의한다. 예를 들어, "아릴알킬"은 하나 이상의 치환체가 아릴, 예를 들어 벤질인 상기 정의된 치환된 알킬 기를 가리킨다. 따라서, 아릴(CO-4)알킬이라는 용어는 하나 이상의 아릴 치환체를 갖는 치환된 저급 알킬을 포함하고, 또한 다른 기에 직접 결합된 아릴, 즉 아릴(CO)알킬을 포함한다.
"알케닐"이라는 용어는 2 내지 12개의 탄소 원자 및 하나 이상의 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기를 가리킨다. 2 내지 6개의 탄소 원자 및 하나의 이중 결합을 갖는 알케닐 기가 가장 바람직하다.
"알키닐"이라는 용어는 2 내지 12개의 탄소 원자 및 하나 이상의 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기를 가리킨다. 2 내지 6개의 탄소 원자 및 하나의 삼중 결합을 갖는 알키닐 기가 가장 바람직하다.
"알킬렌"이라는 용어는 1 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 2가 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기 (예를 들어 {-CH2-}n, 여기서 n은 1 내지 12, 바람직하게는 1 내지 8임)를 말한다. 저급 알킬렌 기, 즉, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌 기가 가장 바람직하다. "알케닐렌" 및 "알키닐렌"이라는 용어는 각각 상기 정의된 바와 같은 알케닐 및 알키닐 기의 2가 라디칼을 가리킨다.
치환된 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 기가 언급될 때, 이 기들은 상기 치환된 알킬 기에서 정의된 바와 같은 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된다.
본원에서 사용된 "헤테로알킬렌"이라는 용어는 -O-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -NH- 및 -NHSO2-로부터 선택되는 헤테로원자(들)가 직쇄 중의 1 또는 2개의 탄소 원자를 대신하는, 2 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 포화 및 불포화 2가 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기를 가리킨다. 따라서, "헤테로알킬렌"이라는 용어는 알킬 쇄 중에 헤테로원자의 조합을 함유하는 알킬렌 및 알케닐렌 기 뿐만 아니라, 하기 정의된 바와 같은, 2가 알콕시, 티오알킬 및 아미노알킬 기를 포함한다. 일례로서, 본원에서 "헤테로알킬렌"은 -S-(CH2)1-5NH-CH2-, -O-(CH2)1-5S(=O)-CH2-, -NHSO2-CH2-, -CH2-NH- 등과 같은 기를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 헤테로알킬렌은 동시에 -O- 및 -S-로부터 선택된 2개의 인접한 원자를 갖지 않는다. 예를 들어 C2-3헤테로알킬렌과 같이, 헤테로알킬렌이라는 용어와 함께 첨자가 사용될 때, 이 첨자는 헤테로원자 이외의, 기 중의 탄소 원자의 수를 가리킨다. 따라서, 예를 들어, C1-2헤테로알킬렌은 -NH-CH2-, -CH2-NH-CH2-, -CH2-CH2-NH-, -S-CH2-, -CH2-S-CH2-, -O-CH2-NH-CH2-, CH2-O-CH2등과 같은 기를 포함할 수 있다.
"치환된 헤테로알킬렌"이라는 용어는 헤테로알킬렌 쇄 중의 하나 이상의 질소 또는 탄소 원자가 수소가 아닌 기에 결합된 (또는 치환된), 상기 정의된 바와 같은 헤테로알킬렌기를 가리킨다. 헤테로알킬렌 쇄 중의 탄소 원자는 상기 치환된 알킬 기에서 언급된 기에서 선택된 기로 치환되거나, 또는 추가로 알킬 기 또는 치환된 알킬 기로 치환될 수 있다. 헤테로알킬렌 쇄 중의 질소 원자는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노 또는 A1-Q-A2-Rh로부터 선택되는 기로 치환될 수 있고, 여기서 A1은 결합, C1-2알킬렌 또는 C2-3알케닐렌이고; Q는 결합, -C(=O)-, -C(=O)NRd-, -C(=S)NRd-, -SO2-, -SO2NRd-, -CO2- 또는 -NRdCO2-이고; A2는 결합, C1-3알킬렌, C2-3알케닐렌, -C1-4알킬렌-NRd-, -C1-4알킬렌-NRdC(=O)-, -C1-4알킬렌-S-, -C1-4알킬렌-SO2- 또는 -C1-4알킬렌-O-이고, 상기 A2알킬렌 기는 분지쇄 또는 직쇄이고, 본원에 치환된 알킬렌에서 정의된 바와 같이 임의로 치환되고; Rh는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로 또는 시클로알킬이고; Rd는 수소, 알킬 및 본원에 정의된 치환된 알킬로부터 선택되지만, 단, 치환된 헤테로알킬렌의 경우, A1, Q 및 A2가 각각 결합일 때 Rh는 수소가 아니다. Rh가 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로일 때, 이 고리들은 하기 이 용어들의 정의에서 기술된 바와 같이 다시 1 내지 3개의 기에 의해 임의로 치환된다.
"알콕시"라는 용어는 알킬 쇄 중에 1 또는 2개의 산소 원자 (-O-)를 함유하는, 상기 정의된 바와 같은 알킬 또는 치환된 알킬 기를 가리킨다. 예를 들어, "알콕시"라는 용어는 -O-C1-12알킬, -(C1-6알킬렌)-O-C1-6알킬, -(C1-4알킬렌-O-C1-4알킬렌)-O-C1-4알킬 등의 기를 포함한다.
"티오알킬" 또는 "알킬티오"라는 용어는 알킬 쇄 중에 1 또는 2개의 황 원자를 함유하는, 정의된 바와 같은 알킬 또는 치환된 알킬 기를 가리킨다. 예를 들어, "티오알킬" 또는 "알킬티오"라는 용어는 -S-C1-12알킬, -(S-C1-6알킬렌)-S-C1-6알킬 등의 기를 포함한다.
"아미노알킬" 또는 "알킬아미노"라는 용어는 알킬 쇄 중에 1 또는 2개의 질소 (-NR-) 원자를 함유하는, 상기 정의된 바와 같은 알킬 또는 치환된 알킬 기를 가리킨다. 예를 들어, "아미노알킬"이라는 용어는 -NR-C1-12알킬, -NR-C1-6알킬렌-NR-C1-6알킬 등의 기 (여기서, R은 바람직하게는 수소이지만, 상기 정의된 바와 같은 알킬 또는 치환된 알킬을 포함할 수 있음)를 포함한다. 알콕시, 티오알킬 또는 아미노알킬과 관련하여 첨자가 사용되었을 때, 첨자는 해당 기가 헤테로원자에 추가로 함유할 수 있는 탄소 원자의 수를 가리킨다. 따라서, 예를 들어, 1가 C1-2아미노알킬은 -CH2-NH2, -NH-CH3, -(CH2)2-NH2, -NH-CH2-CH3, -CH2-NH2-CH3및 -N-(CH3)2기를 포함한다. 저급 아미노알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 아미노알킬을 포함한다. "아미노"는 NH2기를 가리킨다.
알콕시, 티오알킬 또는 아미노알킬 기는 1가 또는 2가일 수 있다. "1가"라 함은 기가 1의 원자가 (즉, 다른 기와 결합하는 능력)를 가짐을 의미하고 "2가"라함은 기가 2의 원자가를 가짐을 의미한다. 따라서, 예를 들어, 1가 알콕시는 -O-C1-12알킬, -C1-6알킬렌-O-C1-6알킬, -C1-4알킬렌-O-C1-4알킬렌-O-C1-4알킬과 같은 기를 포함하는 반면, 2가 알콕시는 -O-C1-12알킬렌-, -C1-6알킬렌-O-C1-6알킬렌-, -C1-4알킬렌-O-C1-4알킬렌-O-C1-4알킬렌- 등을 포함한다.
알콕시, 티오알킬 및 아미노알킬운 안정한 화합물을 제공하도록 당 업계의 숙련자에 의해 선택될 수 있음을 이해하여야 한다. 따라서, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물에서, G가 고리 A의 질소 원자 (N*)에 부착되고 알콕시 또는 알킬티오 기로부터 선택될 때, 알콕시 및 알킬티오 기는 고리 A에 직접 결합 (N*에 결합)된 하나 이상의 탄소 원자를 가질 것이고, 산소 또는 황 원자는 상기 질소 원자로부터 하나 이상의 원자만큼 떨어져 있을 것이다.
"아실"이라는 용어는 유기 라디칼에 연결된 카르보닐 기, 더욱 상세하게는, 기 C(=O)Re뿐만 아니라, 화학식 (I)의 화합물의 유기 라디칼 또는 고리 A에 연결된 2가 기 -C(=O)- 또는 -C(=O)Re-도 가리킨다. Re기는, 본원에 정의된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노알킬, 치환된 알킬, 치환된 알케닐 또는 치환된 알키닐 중에서 선택되거나, 또는 적절할 경우, 상응하는 2가 기, 예를 들어, 알킬렌, 알케닐렌 등에서 선택될 수 있다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물에서, G가 "아실"일 수 있다고 언급되면, G로서 -C(=O)- 및 또한 기 -C(=O)Re- 또는 -ReC(=O)-의 선택을 포함하려는 의도이고, 이 경우 Re기는 2가 기, 예를 들어, 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 2가 아미노알킬, 치환된 알킬렌, 치환된 알케닐렌 또는 치환된 알키닐렌 중에서 선택될 것이다.
"알콕시카르보닐"이라는 용어는 유기 라디칼에 연결된 카르복시 기 (또는) (CO2Re) 뿐만 아니라, 화학식 (I)의 화합물의 유기 라디칼에 연결된 2가 기 -CO2-, -CO2Re-를 가리키고, 여기서 Re는 상기 아실에서 정의된 바와 같다. 카르복시 기가 부착된 유기 라디칼은 1가 (예를 들어, -CO2-알킬 또는 -OC(=O)알킬) 또는 2가 (예를 들어, -CO2-알킬렌, -OC(=O)알킬렌 등)일 수 있다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물에서, G가 "알콕시카르보닐"일 수 있다고 언급되면, G로서 -CO2- 및 또한 -CO2Re- 또는 -ReCO2- 기의 선택을 포함하려는 의도이고, 이 경우, Re기는 2가 기, 예를 들어, 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 2가 아미노알킬, 치환된 알킬렌, 치환된 알케닐렌 또는 치환된 알키닐렌 중에서 선택된다.
"아미드" 또는 "아미딜"이라는 용어는 C(=O)NRaRb기를 가리키고, 여기서 Ra및 Rb기는 상기 치환된 알킬 기의 정의에서 언급된 바와 같이 정의된다.
"술포닐"이라는 용어는 화학식 (I)의 화합물의 유기 라디칼에 연결된 술폭시드 기를 가리키고, 더욱 상세하게는, 화학식 (I)의 화합물의 유기 라디칼에 연결된 1가 기 S(O)1-2-Re또는 2가 기 -S(O)1-2-를 가리킨다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물에서, G가 "술포닐"일 수 있다고 언급되면, G로서 -S(=O)- 또는 -SO2- 뿐만 아니라 -S(=O)Re-, -ReS(=O)-, -SO2Re- 또는 -ReSO2- 기의 선택을 포함하려는 의도이고, 이 경우, Re기는 상기 아실 및 알콕시카르보닐 기에서 언급된 기 중에서 선택될 것이다.
"술폰아미딜"이라는 용어는 -S(O)2NRaRb기를 가리키고, 여기서 Ra및 Rb는 상기 치환된 알킬 기에서 정의된 바와 같다. 추가로, 술폰아미딜 기는 2가일 수 있고, 이 경우 Ra및 Rb기 중 하나는 결합일 것이다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물에서, G가 술폰아미딜일 수 있다고 기술되면, G가 -S(O)2NRa- 기라는 의미이다.
"시클로알킬"이라는 용어는 3 내지 9개, 바람직하게는 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 전부 포화 및 일부 불포화 탄화수소 고리를 가리킨다. "시클로알킬"이라는 용어는 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 니트로, 시아노, 옥소(=O), ORa, SRa, (=S), -NRaRb, -N(알킬)3 +, -NRaSO2, -NRaSO2Rc, -SO2Rc, -SO2NRaRb, -SO2NRaC(=O)Rb, SO3H, -PO(OH)2, -C(=O)Ra, -CO2Ra, -C(=O)NRaRb, -C(=O)(C1-4알킬렌)NRaRb, -C(=O)NRa(SO2)Rb, -CO2(C1-4알킬렌)NRaRb, -NRaC(=O)Rb, -NRaCO2Rb, -NRa(C1-4알킬렌)CO2Rb, =N-OH, =N-O-알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로 및(또는) 헤테로아릴로 구성되는 군에서 선택되는 0, 1, 2 또는 3개의 치환체를 갖는 상기 고리를 포함하고, 여기서 Ra, Rb및 Rc는 상기 치환된 알킬 기에서 정의된 바와 같고, 또한 다시 상기 치환된 알킬 기의 정의에서 언급된 바와 같이 임의로 치환된다. "시클로알킬"이라는 용어는 또한 제2 고리 (예를 들어, 벤조, 헤테로시클로 또는 헤테로아릴 고리를 포함)와 융합된 고리 또는 3 내지 4개의 탄소 원자로 이루어진 갖는 탄소-탄소 다리를 갖는 고리를 포함한다. 시클로알킬이 추가 고리로 치환될 때 (또는 제2 고리와 융합될 때), 상기 고리는 다시 (C1-4)알킬, (C2-4)알케닐, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, CF3, O(C1-4알킬), OCF3, C(=O)H, C(=O)(C1-4알킬), CO2H, CO2(C1-4알킬), NHCO2(C1-4알킬), -S(C1-4알킬), -NH2, NH(C1-4알킬), N(C1-4알킬)2, N(C1-4알킬)3 +, SO2(C1-4알킬), C(=O)(C1-4알킬렌)NH2, C(=O)(C1-4알킬렌)NH(알킬) 및(또는) C(=O)(C1-4알킬렌) N(C1-4알킬)2중 1 또는 2개로 임의로 치환된다.
따라서, 화학식 (I)의 화합물에서, "시클로알킬"이라는 용어는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등 뿐 아니라,하기의 고리계
등을 포함하며, 이것들은 임의의 이용가능한 고리 원자에서 치환될 수 있다. 바람직한 시클로알킬 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실,을 포함한다.
"할로" 또는 "할로겐"이라는 용어는 클로로, 브로모, 플루오로 및 요오도를 가리킨다.
"할로알킬"은 하나 이상의 할로 치환체를 갖는 치환된 알킬을 의미한다. 예를 들어 "할로알킬"은 모노플루오로메틸, 비플루오로메틸 및 트리플루오로메틸을 포함한다.
"할로알콕시"는 하나 이상의 할로 치환체를 갖는 치환된 알콕시 기를 의미한다. 예를 들어 "할로알콕시"는 OCF3를 포함한다.
"아릴"이라는 용어는 페닐, 비페닐, 1-나프틸 및 2-나프틸을 가리킨다. "아릴"이라는 용어는 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 니트로, 시아노, ORa, SRa, (=S), -NRaRb, -N(알킬)3 +, -NRaSO2, -NRaSO2Rc, -SO2Rc, -SO2NRaRb, -SO2NRaC(=O)Rb, SO3H, -PO(OH)2, -C(=O)Ra, -CO2Ra, -C(=O)NRaRb, -C(=O)(C1-4알킬렌)NRaRb, -C(=O)NRa(SO2)Rb, -CO2(C1-4알킬렌)NRaRb, -NRaC(=O)Rb, -NRaCO2Rb, -NRa(C1-4알킬렌)CO2Rb, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로 및(또는) 헤테로아릴로 구성되는 군에서 선택되는 0, 1, 2 또는 3개의 치환체를 갖는 상기 고리를 포함하고, 여기서 Ra, Rb및 Rc는 상기 치환된 알킬 기에서 정의된 바와 같고, 또한 다시 상기 언급된 바와 같이 임의로 치환된다. 추가로 아릴, 특히 페닐 기에 부착된 2개의 치환체가 합쳐져서, 예를 들어, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 또는 융합 헤테로시클로 또는 헤테로아릴과 같은 융합 또는 스피로 고리를 추가로 형성할 수 있다. 아릴이 추가 고리로 치환될 때 (또는 제2 고리와 융합될 때), 상기 고리는 다시 (C1-4)알킬, (C2-4)알케닐, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, CF3, O(C1-4알킬), OCF3, C(=O)H, C(=O)(C1-4알킬), CO2H, CO2(C1-4알킬), NHCO2(C1-4알킬), -S(C1-4알킬), -NH2, NH(C1-4알킬), N(C1-4알킬)2, N(C1-4알킬)3 +, SO2(C1-4알킬), C(=O)(C1-4알킬렌)NH2, C(=O)(C1-4알킬렌)NH(알킬) 및(또는) C(=O)(C1-4알킬렌)N(C1-4알킬)2중 1 또는 2개로 임의로 치환된다.
따라서, 아릴 기의 예로는
등이 포함되고, 이것은 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자에서 치환될 수 있다. 바람직한 아릴 기는 임의로 치환된 페닐이다.
"헤테로시클로" 또는 "헤테로시클릭"이라는 용어는 치환 및 비치환된 비방향족 3원 내지 7원 모노시클릭 기, 7원 내지 11원 비시클릭 기 및 10원 내지 15원 트리시클릭 기를 가리키고, 여기서 하나 이상의 고리가 하나 이상의 헤테로원자 (O, S 또는 N)를 갖는다. 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클로 기의 각 고리는 1 또는 2개의 산소 또는 황 원자 및(또는) 1 내지 4개의 질소 원자를 함유할 수 있으나, 각각의 고리의 헤테로원자의 총수는 4 이하이고, 추가로 고리는 하나 이상의 탄소 원자를 함유한다. 비시클릭 및 트리시클릭 기를 완성하는 융합 고리는 탄소 원자만을 함유할 수 있고, 포화, 일부 포화 또는 불포화일 수 있다. 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고 질소 원자는 임의로 4차화될 수 있다. 헤테로시클로 기는 임의의 이용가능한 질소 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다. 헤테로시클로 고리는 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 니트로, 시아노, 옥소(=O), ORa, SRa, (=S), -NRaRb, -N(알킬)3 +, -NRaSO2, -NRaSO2Rc, -SO2Rc, -SO2NRaRb, -SO2NRaC(=O)Rb, SO3H, -PO(OH)2, -C(=O)Ra, -CO2Ra, -C(=O)NRaRb, -C(=O)(C1-4알킬렌)NRaRb, -C(=O)NRa(SO2)Rb, -CO2(C1-4알킬렌)NRaRb, -NRaC(=O)Rb, -NRaCO2Rb, -NRa(C1-4알킬렌)CO2Rb, =N-OH, =N-O-알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로 및(또는) 헤테로아릴로 구성되는 군에서 선택되는 0, 1, 2 또는 3개의 치환체를 함유할 수 있고, 여기서 Ra, Rb및 Rc는 상기 치환된 알킬 기에서 정의된 바와 같고, 또한 다시 상기 언급된 바와 같이 임의로 치환된다. 헤테로시클로가 추가 고리로 치환될 때, 상기 고리는 다시 (C1-4)알킬, (C2-4)알케닐, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, CF3, O(C1-4알킬), OCF3, C(=O)H, C(=O)(C1-4알킬), CO2H, CO2(C1-4알킬), NHCO2(C1-4알킬), -S(C1-4알킬), -NH2, NH(C1-4알킬), N(C1-4알킬)2, N(C1-4알킬)3 +, SO2(C1-4알킬), C(=O)(C1-4알킬렌)NH2, C(=O)(C1-4알킬렌)NH(알킬) 및(또는) C(=O)(C1-4알킬렌)N(C1-4알킬)2중 1 또는 2개로 임의로 치환된다.
모노시클릭 기의 예로는 아제티디닐, 피롤리디닐, 옥세타닐, 이미다졸리닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리딜, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리딜, 2-옥소피롤로디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 4-피페리도닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭시드, 티아모르폴리닐 술폰, 1,3-디옥솔란 및 테트라히드로-1,1-디옥소티에닐 등이 포함된다. 비시클릭 헤테로시클로 기의 예로는퀴뉴클리디닐이 포함된다.
화학식 (I)의 화합물의 바람직한 헤테로시클로 기로는
이 포함되고, 이것들은 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로아릴"이라는 용어는, 하나 이상의 고리에 하나 이상의 헤테로원자 (O, S 또는 N)를 갖는, 치환 및 비치환된 방향족 5원 또는 6원 모노시클릭 기, 9원 또는 10원 비시클릭 기 및 11원 내지 14원 트리시클릭 기를 가리킨다. 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클로 기의 각 고리는 1 또는 2개의 산소 또는 황 원자 및(또는) 1 내지 4개의 질소 원자를 함유할 수 있으나, 각 고리의 헤테로원자의 총수는 4 이하이고, 각 고리는 하나 이상의 탄소 원자를 함유한다. 비시클릭 및 트리시클릭 기를 완성하는 융합 고리는 탄소 원자만을 함유할 수 있고, 포화, 일부 포화 또는 불포화일 수 있다. 질소 및 황 원자는 이용가능한 질소 또는 탄소 원자에서 임의로 산화될 수 있고, 질소 원자는 임의로 4차화될 수 있다. 비시클릭 또는 트리시클릭인 헤테로아릴 기는 하나 이상의 완전한 방향족 고리를 포함해야 하지만, 다른 융합 고리는 방향족 또는 비방향족일 수 있다. 헤테로아릴 기는 임의의 고리의 임의의 이용가능한 질소 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다. 헤테로아릴 고리계는 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 니트로, 시아노, ORa, SRa, (=S), -NRaRb, -N(알킬)3 +, -NRaSO2, -NRaSO2Rc, -SO2Rc, -SO2NRaRb, -SO2NRaC(=O)Rb, SO3H, -PO(OH)2, -C(=O)Ra, -CO2Ra, -C(=O)NRaRb, -C(=O)(C1-4알킬렌)NRaRb, -C(=O)NRa(SO2)Rb, -CO2(C1-4알킬렌) NRaRb, -NRaC(=O)Rb, -NRaCO2Rb, -NRa(C1-4알킬렌)CO2Rb, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로 및(또는) 헤테로아릴로 구성되는 군에서 선택되는 0, 1, 2 또는 3개의 치환체를 함유할 수 있고, 여기서 Ra, Rb및 Rc는 상기 치환된 알킬 기에서 정의된 바와 같고, 또한 다시 상기 언급된 바와 같이 임의로 치환된다. 헤테로아릴이 추가 고리로 치환될 때, 상기 고리는 다시 (C1-4)알킬, (C2-4)알케닐, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, CF3, O(C1-4알킬), OCF3, C(=O)H, C(=O)(C1-4알킬), CO2H, CO2(C1-4알킬), NHCO2(C1-4알킬), -S(C1-4알킬), -NH2, NH(C1-4알킬), N(C1-4알킬)2, N(C1-4알킬)3 +, SO2(C1-4알킬), C(=O)(C1-4알킬렌)NH2, C(=O)(C1-4알킬렌)NH(알킬) 및(또는) C(=O)(C1-4알킬렌)N(C1-4알킬)2중 1 또는 2개로 임의로 치환된다.
모노시클릭 헤테로아릴 기의 예로는 피롤릴, 피라졸릴, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사디아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐 등이 포함된다.
비시클릭 헤테로아릴 기의 예로는 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조푸라닐, 크로모닐, 쿠마리닐, 벤조피라닐, 시놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리딜, 디히드로이소인돌릴, 테트라히드로퀴놀리닐 등이 포함된다.
트리시클릭 헤테로아릴 기의 예로는 카르바졸릴, 벤지돌릴, 페난트롤리닐, 아크리디닐, 페난트리디닐, 크산테닐 등이 포함된다.
화학식 (I)의 화합물에서, 바람직한 헤테로아릴 기로는
등이 포함되고, 이것들은 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자에서 임의로 치환될 수 있다.
다르게 지시되지 않는다면, 특정하게 지명된 아릴 (예를 들어, 페닐), 시클로알킬 (예를 들어, 시클로헥실), 헤테로시클로 (예를 들어, 피롤리디닐) 또는 헤테로아릴 (예를 들어, 이미다졸릴)이 언급될 때, 별도로 다르게 특정 지시되지 않는 한, 그러한 언급은 적절할 경우 상기 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로 및(또는) 헤테로아릴 기에서 언급한 치환체들로부터 선택되는 0 내지 3개, 바람직하게는 0내지 2개의 치환체를 포함하려는 의도이다.
"헤테로원자"라는 용어는 산소, 황 및 질소를 포함할 것이다.
"카르보시클릭"이라는 용어는 모든 고리의 모든 원자가 탄소인 포화 또는 불포화 모노시클릭 또는 비시클릭 고리를 의미한다. 따라서, 이 용어는 시클로알킬 및 아릴 고리를 포함한다. 카르보시클릭 고리는 치환될 수 있고, 이 경우 치환체는 상기 시클로알킬 및 아릴 기에서 언급된 기에서 선택된다.
본원에서 사용된 "불포화"라는 용어는 고리 또는 기를 가리키고, 고리 또는 기는 전부 불포화 또는 일부 불포화일 수 있다.
명세서 전체에서, 기 및 그의 치환체는 당 업계의 숙련자에 의해 안정한 잔기 및 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 화합물로서 유용한 화합물 및(또는) 제약학적으로 허용가능한 화합물을 제조하는데 유용한 중간체 화합물이 제공되도록 선택될 수 있다. 예를 들어, 하기 화학식 (I)의 화합물에서, J, M 및 T 기는 고리 A의 인접한 2개의 원자 (J, M 및 T로 정의된) 중 그 어느 것도 동시에 S 및 O로부터 선택되지 않도록 선택된다. 추가적인 예로서, J는 R9에 의해 임의로 치환된 헤테로알킬렌을 포함하는 기로부터 선택되는 것으로 정의된다. 당 업계의 숙련자는 안정한 화합물이 제공되도록 헤테로알킬렌의 치환체인 R9를 적절하게 선택할 수 있다.
상기 정의에 따라, 본 발명은 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물을 제공한다:
상기 식에서,
Ar, G, L, K, Z, T1, M1, T2, M2, R2, R4a및 R4c기는 본원에 정의된 바와 같고, J 기는 하기의 특정 예를 포함하지만 그에 제한되지 않는 알킬렌 또는 헤테로알킬렌 기로부터 선택될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 또한 본 발명의 범위내에 있는 염을 형성할 수 있다.다르게 지시되지 않는다면, 본 발명의 화합물에 대한 언급은 그의 염을 포함하는 것으로 이해된다. "염(들)"이라는 용어는 무기 및(또는) 유기산 및 염기와 함께 형성된 산성 및(또는) 염기성 염을 지칭한다. 추가로, "염"이라는 용어는 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물이 아민 또는 피리딘 또는 이미다졸 고리와 같은 염기성 잔기와, 카르복실산과 같은 산성 잔기를 둘다 함유할 때 양쪽성이온 (내부 염)을 포함할 수 있다. 예를 들어, 양이온이 염의 독성 또는 생물학적 활성에 유의하게 기여하지 않는, 허용가능한 금속 및 아민 염과 같이 제약학적으로 허용가능한 (즉, 무독성이고 생리학적으로 허용가능한) 염이 바람직하다. 그러나, 다른 염이 예를 들어 제조에 이용될 수 있는 단리 또는 정제 단계에서는 유용할 수 있으므로, 다른 염도 본 발명의 범위 내에서 예상될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 염은, 예를 들어, 염이 침전하는 매질과 같은 어떤 배지, 또는 수성 매질 중에서 화학식 (I)의 화합물을 특정량, 예를 들어 당량의 산 또는 염기와 반응시킨 후 동결건조시킴으로써 형성될 수 있다.
산 부가 염의 예로는 아세테이트 (아세트산 또는 트리할로아세트산, 예를 들어, 트리플루오로아세트산과 함께 형성된 아세테이트), 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드 (염산과 함께 형성됨), 히드로브로마이드 (브롬화수소와 함께 형성됨), 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트 (말레산과 함께 형성됨), 메탄술포네이트 (메탄술폰산과 함께 형성됨), 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 술페이트 (예를 들어 황산과 함께 형성됨), 술포네이트 (예를 들어, 본원에 언급된 술포네이트), 타르타레이트, 티오시아네이트, 토실레이트와 같은 톨루엔술포네이트, 운데카노에이트 등이 포함된다.
염기성 염의 예로는 암모늄 염, 나트륨, 리튬 및 칼륨 염과 같은 알칼리 금속 염; 칼슘 및 마그네슘 염과 같은 알칼리 토금속 염; 바륨, 아연 및 알루미늄 염; 트리에틸아민 등의 트리알킬아민, 프로카인, 디벤질아민, N-벤질-β-페네틸아민, 1-에페나민, N,N'-디벤질에틸렌-디아민, 데히드로아비에틸아민, N-에틸피페리딘, 벤질아민, 디시클로헥실아민 또는 유사한 제약학적으로 허용가능한 아민 및 아르기닌, 라이신 등과 같은 아미노산 염과 같은 유기 염기 염 (예를 들어, 유기 아민)이 포함된다. 염기성 질소-함유 기는 저급 알킬 할라이드 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 디알킬 술페이트 (예를 들어, 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 술페이트), 장쇄 할라이드 (예를 들어, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 아르알킬 할라이드 (예를 들어, 벤질 및 페네틸 브로마이드) 등과 같은 시약에 의해 4차화될 수 있다. 바람직한 염으로는 모노히드로클로라이드, 히드로겐술페이트, 메탄술포네이트, 포스페이트 또는 니트레이트 염이 포함된다.
본 발명의 화합물의 전구약물 및 용매화물도 또한 예상된다. "전구약물"은 대상에 투여되면 대사 과정 또는 화학적 과정을 통해 화학적으로 전환되어, 화학식 (I)의 화합물 및(또는) 그의 염 및(또는) 용매화물을 생성하는 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 카르복시 기를 함유하는 화합물은 신체 내에서 가수분해에 의해 화학식 (I)의 화합물 그 자체를 생성함으로써, 전구약물로서 기능하고 생리학적으로 가수분해성인 에스테르를 형성할 수 있다. 이러한 전구약물은, 많은 경우에 가수분해가 주로 소화 효소의 영향 하에서 일어나기 때문에, 바람직하게는 경구 투여된다. 에스테르가 그 자체로 활성이 있거나 또는 가수분해가 혈액 중에서 일어날 경우 비경구 투여가 사용될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 생리학적으로 가수분해성인 에스테르의 예로는 C1-6알킬벤질, 4-메톡시벤질, 인다닐, 프탈릴, 메톡시메틸, C1-6알카노일옥시 -C1-6알킬, 예를 들어 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸 또는 프로피오닐옥시메틸, C1-6알콕시카르보닐옥시-C1-6알킬, 예를 들어 메톡시카르보닐-옥시메틸 또는 에톡시카르보닐옥시메틸, 글리실옥시메틸, 페닐글리실옥시메틸, (5-메틸-2-옥소 -1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 및, 예를 들어 페니실린 및 세팔로스포린 업계에서 사용되는 널리 공지된 생리학적으로 가수분해성인 다른 에스테르가 포함된다. 이러한 에스테르는 당 업계에 공지된 통상적인 기법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 및 그의 염은 수소 원자가 분자의 다른 부분으로 전치되고 따라서 분자의 원자들 사이의 화학 결합이 재배열되는 그의 호변이성체 형태로 존재할 수 있다. 모든 호변이성체 형태는, 이들이 존재할 수 있는 한 본 발명에 포함된다. 또한, 본 발명의 화합물은 트랜스 및 시스 이성질체를 가질 수 있고, 하나 이상의 키랄 중심을 함유하므로 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 그러한 모든 이성질체 뿐만 아니라, 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물, 부분입체 이성질체의 혼합물 및 거울상 이성질체 (광학 이성질체)의 라세미 혼합물을 포함한다. 화합물 (또는 비대칭 탄소의) 배위 (시스, 트랜스 또는 R 또는 S)에 관한 특정한 언급이 없으면, 임의의 이성질체 또는 하나 이상의 이성질체의 혼합물이 의도된다. 제조 방법은 출발 물질로서 라세미체, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체를 사용할 수 있다. 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 생성물이 제조될 때, 이것들은 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정화와 같은 통상적인 방법에 의해 분리될 수 있다. 본 발명의 화합물은 유리 형태 또는 수화물 형태일 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 또한 전구약물 형태를 가질 수 있다. 생체 내에서 전환되어 생활성 작용제 (즉, 화학식 I의 화합물)를 제공하는 임의의 화합물은 본 발명의 범위 및 취지 내에 있는 전구약물이다.
다양한 형태의 전구약물이 당 업계에 널리 공지되어 있다. 그러한 전구약물 유도체의 예는, 각각 본원에 참고 문헌으로 인용된 하기 문헌을 참조할 수 있다.
a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) 및 Methods in Enzymology, Vol. 42, pp. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Acamedic Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5, "Design and Application of prodrugs" by H. Bundgaard, pp. 113-191 (1991); 및
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, Vol. 8, pp.1-38 (1992).
또한, 화학식 (I)의 화합물의 용매화물 (예를 들어, 수화물)도 또한 본 발명의 범위에 속함을 이해하여야 한다. 용매화 방법은 일반적으로 당 업계에 공지되어 있다.
<바람직한 화합물>
바람직한 화합물은 하기 화학식 (I)의 화합물, 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 제약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 및 전구약물을 포함한다.
<화학식 I>
상기 식에서,
L 및 K는 독립적으로 O 또는 S이고;
Z는 N 또는 CR4b이고;
G는 결합이고;
Ar은 T 또는 M에 직접 부착되고,이고;
J는 -O-, -S-, -NH-, -S(=O)-, -SO2-, -NHSO2-, 1 또는 2개의 R9에 의해 임의로 치환된 C1-3알킬렌, 또는 1 또는 2개의 R9에 의해 임의로 치환된 C2-3알케닐렌 또는 C1-2헤테로알킬렌이고;
T는, Ar이 T에 부착되었을 경우에는 T1이고, Ar이 M에 부착되었을 경우에는 T2이고;
M은, Ar이 M에 부착되었을 경우에는 M1이고, Ar이 T에 부착되었을 경우에는 M2이고;
T1및 M1은 -N- 및 -CH-로부터 선택되고, T2및 M2는 -O-, -S-, -NH-, -S(=O)-, -SO2-, NHSO2-, -C(=O)- 및 -CH2-로부터 선택되나;
단, J, M 및 T가 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 6원의 포화 또는 부분적으로 불포화된 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리를 정의하고, 상기 헤테로시클릭 고리의 인접한 2개의 헤테로원자 중 그 어느 것도 동시에 -O- 및 -S-로부터 선택되지 않도록 선택되고;
R1a및 R1b는 할로겐, C1-4알킬, 히드록시, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 니트로, -CO2H, -C(=O)H, -CO2알킬, -C(=O)알킬, -C(=O)NH(CH2)rCO2H, -C(=O)NH(CH2)rCO2(알킬) 및 S(O)2알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 페닐, 벤질, 페닐옥시, 벤질옥시 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R1a및 R1b기는 임의의 이용가능한 탄소 원자 또는 질소 원자에서 C1-4알킬, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 니트로, -CO2H, -C(=O)H, -CO2알킬 및(또는) -C(=O)알킬 중 1 또는 2개에 의해 다시 임의로 치환된; 또는 별법으로, 2개의 R1b기가 서로 결합하거나 또는 R1b및 R1a가 서로 결합하여 융합 벤조 고리를 형성하고;
R2는 수소, 알킬, 치환된 알킬, OR12, NR12R13, C(=O)R12, CO2R12, C(=O)NR12R13, NR12C(=O)R13, NR12C(=O)OR13, SR12, S(O)pR13a, NR12SO2R13a, SO2NR12R13, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
R4a및 R4c는 할로겐, 알킬, 시아노, 할로알킬, 할로알콕시 또는 니트로로부터 선택되고;
R4b는 수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 니트로, 시아노, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 페닐옥시, -CO2H, -C(=O)H, -NH(알킬), -N(알킬)2, -CO2알킬, -C(=O)알킬, 알킬티오, -C(=O)NH(CH2)rCO2H, -C(=O)NH(CH2)rCO2(알킬), 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클이고, 여기서 각각의 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클 기는 할로겐, C1-4알킬, OMe, CF3, CN, OCF3, CO2H, C(=O)H, CO2알킬 및(또는) C(=O)알킬중 1 또는 2개에 의해 임의로 치환되고;
R9는 -A1-Q-A2-R16이고;
A1은 결합, C1-2알킬렌 또는 C2-3알킬렌이고;
Q는 결합, -C(=O)-, -C(=O)NR17-, -C(=S)NR17-, -SO2-, -SO2NR17-, -CO2- 또는 -NR17CO2-이고;
A2는 결합, C1-3알킬렌, C2-3알케닐렌, -C1-4알킬렌-NR17-, -C1-4알킬렌-NR17C(=O)-, -C1-4알킬렌-S-, -C1-4알킬렌-SO2- 또는 -C1-4알킬렌-O-이고, 이때 상기 A2알킬렌 기는 분지쇄 또는 직쇄이고, -CO2H, -CO2(C1-4알킬), -S(C1-4알킬), NH2, -NH(C1-4알킬) 또는 -N(C1-4알킬)2로부터 선택되는 기에 의해 임의로 치환되고;
R12및 R13은 (i) 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로로부터 서로 독립적으로 선택되거나; 또는 (ii) 합쳐져서 헤테로아릴 또는 헤테로시클로를 형성하고;
R13a는 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로이고;
R16은 (i) OR23, SR23, -CO2R23, -SO2(알킬) 및(또는) NR23aR23b중 3개 이하로 임의로 치환된 수소 또는 C1-8알킬 또는 C2-8알케닐, 또는 (ii) 페닐, 나프틸, 5원 내지10원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴, 4원 내지 11원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클로 및 3원 내지 9원 모노시클릭 또는 비시클릭 시클로알킬 중에서 선택되고, 여기서 각각의 R16시클릭 기는 다시 3개 이하의 R18에 의해 임의로 치환되고;
R17은 수소, 저급 알킬 및 치환된 저급 알킬 중에서 선택되고;
R18은 -(CH2)q할로겐, -(CH2)q니트로, -(CH2)q시아노, -(CH2)q할로알킬, -(CH2)q할로알콕시, -(CH2)qSR24, C3-7시클로알킬, -SO2R24, -OR24, -(CH2)qCO2R24, -(CH2)qNR24R25, -(CH2)qNHCO2R24, -C(=O)NH-SO2R24, -C(=O)(CH2)qNR24R25, -O(CH2)rNR24R25, -C(=O)R24, -(CH2)qR24및 CO2R24로 임의로 치환된 -C1-4알킬 또는 -C2-4알케닐로부터 선택되고;
R23, R23a및 R23b는 수소 및 알킬 중에서 독립적으로 선택되고;
R24는 수소, 알킬, 페닐, 벤질, C3-7시클로알킬, 5원 또는 6원 헤테로아릴 및 4원 내지 7원 헤테로시클로 중에서 선택되고, C1-4알킬, 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -CO2H, CO2C1-4알킬, C1-4알콕시, -S(C1-4알킬), 아미노 및(또는) 아미노C1-4알킬 중의 1 또는 2개에 의해 다시 임의로 치환되지만, 단, R24가 -SO2R24로서 술포닐 기에 부착되어 있을 때는 R24가 수소가 아니고;
R25는 수소 및 알킬 중에서 선택되고;
n은 0, 1 또는 2이고;
p는 1 또는 2이고;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
r은 1, 2, 3 또는 4이다.
화학식 (I)의 화합물에서, Ar 기는 바람직하게는이고, 여기서 R1a는 바람직하게는 할로겐, 시아노, 할로알킬, 할로알콕시 또는 임의로 치환된 페닐 또는 헤테로아릴이고, R1b는 부재하거나 또는 할로겐, C1-4알킬, 히드록시, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 니트로, -CO2H, -C(=O)H, -CO2알킬, -C(=O)알킬, -C(=O)NH(CH2)1-4CO2H 및 -C(=O)NH(CH2)1-4CO2(알킬)로부터 선택된다. 별법으로, 2개의 R1b기가 서로 결합하거나 또는 하나의 R1b가 R1a와 결합하여 융합 벤조 고리를 형성할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물에서, R4a및 R4c기는 바람직하게는 할로겐, 알킬, 시아노, 니트로, 할로알킬, 할로알킬, 아릴옥시 및 아릴티오 중에서 선택되고, 더욱 바람직하게는 R4a및 R4c가 둘다 염소이다.
화학식 (I)의 화합물에서, G 기는 바람직하게는 결합이고; L 및 K 기는 바람직하게는 산소이고; Z는 바람직하게는 CH이다.
화학식 (I)의 화합물에서, T 기는 바람직하게는 T1이고, CH이고, M은 바람직하게는 M2이고, CH2이고, J는 바람직하게는 A가 5원 고리가 되도록 하는 임의로-치환된 C1헤테로알킬렌이고, 더욱 바람직하게는 J는 -CH2-NR9-기이다.
화학식 (I)의 화합물에서, R2기는 바람직하게는 CO2H 또는 CO2(알킬)에 의해 임의로 치환된 C(=O)저급 알킬 또는 C1-6알킬이고, 더욱 바람직하게는 R2가 메틸이다.
또한 화학식 (Ic)에 따른 화합물, 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 수화물 및 전구약물이 바람직하다.
상기 식에서,
L 및 K는 독립적으로, O 또는 S이고;
J는 -O-, -S-, -NH-, -S(=O)-, -SO2-, -NHSO2-, 임의로 치환된 C1-3알킬렌, 임의로 치환된 C2-3알케닐렌 또는 임의로 치환된 C1-2헤테로알킬렌이고;
T1은 -N- 또는 -CH-이고;
R1a는 할로겐, 시아노 또는 임의로 치환된 페닐 또는 헤테로아릴이고;
R1b는 할로겐, C1-4알킬, 히드록시, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 니트로, -CO2H, -C(=O)H, -CO2알킬, -C(=O)알킬, -C(=O)NH(CH2)1-4CO2H 및 -C(=O)NH(CH2)1-4CO2(알킬)로부터 선택되거나; 또는 페닐, 벤질, 페닐옥시, 벤질옥시 및 헤테로아릴로부터 선택되고; 또는 1 또는 2개의 C1-4알킬, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 니트로, -CO2H, -C(=O)H, -CO2알킬 및(또는) -C(=O)알킬에 의해 다시 임의로 치환되고;
R2는 수소, 알킬, 치환된 알킬, O(C1-4알킬), 아미노, NH(C1-4알킬), N(알킬)2, C(=O)H, C(=O)알킬, CO2(알킬), SO2알킬, C3-6시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴 및 헤테로아릴 중에서 선택되고;
R4a및 R4c는 할로겐, 알킬, 시아노, 트리플루오로메틸 또는 니트로이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
상기 정의된 화학식 (Ic)의 화합물에서, 더욱 바람직한 J는 -CH2-, -CH2-CH(R9)- 또는 -CH2-N(R9)-이고, 여기서
R9는 -A1-Q-A2-R16이고;
A1은 결합, C1-2알킬렌 또는 C2-3알케닐렌이고;
Q는 결합, -C(=O)-, -C(=O)NR17-, -SO2-, -CO2- 또는 -NR17CO2이고;
A2는 결합, C1-2알킬렌, C2-3알케닐렌, -C1-4알킬렌-NR17-, -C1-4알킬렌-NR17C(=O)-, -C1-4알킬렌-S-, -C1-4알킬렌-SO2- 또는 -C1-4알킬렌-O-이고, 여기서 A2알킬렌 기는 분지쇄 또는 직쇄이고, -CO2H, -CO2(C1-4알킬), -S(C1-4알킬), NH2, -NH(C1-4알킬) 또는 -N(C1-4알킬)2로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환되고;
R16은 (a) 수소, 및 OH, O(C1-4알킬), -CO2H, -CO2(C1-4알킬), NH2, -NH(C1-4알킬) 및(또는) N(C1-4알킬)2중 1 또는 2개에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬 또는 C2-6알케닐, 또는 (b) 푸라닐, 인돌릴, 카르바졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 티에닐, 피리딜, 피리미디닐, 벤조푸라닐, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 페닐, 피페리딜, 피롤리디닐, 피리다지닐, C3-7시클로알킬, 피페라지닐, 티아졸릴, 모르폴리닐, 1,2,5,6-테트라히드로피리딜, 퀴녹살리닐, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조디옥사닐, 벤조옥사디아졸릴, 티에노피라졸릴, 테트라히드로퀴놀리닐 및 퀴놀리닐로부터 선택되고, 여기서 상기 시클릭 R16기는 다시 3개 이하의 R18에 의해 임의로 치환되고;
R17은 수소, 저급 알킬 및 치환된 저급 알킬 중에서 선택되고;
R18은 -C1-4알킬, -S(C1-4알킬), C3-7시클로알킬, -SO2(C1-4알킬), -O(C1-4알킬),-SO2-페닐, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, -(CH2)qCO2H, -(CH2)qCO2C1-4알킬, -(CH2)qNH2, -O(CH2)qCO2H, -CH=CH-CO2H, -CH=CH-CO2(알킬), -(CH2)qNH(알킬), -(CH2)qNHCO2알킬, -(C=O)NH-SO2알킬, -(CH2)qNH(벤질), -(CH2)qN(알킬)2, -O(CH2)rN(알킬)2, -O벤질, -C(=O)(CH2)qNH2, -C(=O)(CH2)qNH(알킬), -C(=O)(CH2)qN(알킬)2, -O(CH2)rNH2, -O(CH2)rNH(알킬), -O(CH2)rN(알킬)2, -C(=O)피리딜, -(CH2)q페닐, -(CH2)q피리딜, -(CH2)q트리아졸릴, -(CH2)q테트라졸릴, -(CH2)q이미다졸릴, -(CH2)q피라졸릴, -(CH2)q티아모르폴리닐, -(CH2)q모르폴리닐, -(CH2)q티에닐, -(CH2)q피라지닐 중에서 선택되고, 여기서 각각의 R18의 각각의 알킬 또는 시클릭 기는 다시 C1-4알킬, 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -CO2H, CO2C1-4알킬, C1-4알콕시, -S(C1-4알킬), 아미노 및(또는) 아미노C1-4알킬 중 1 또는 2개에 의해 임의로 치환되고;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
r은 1, 2, 3 또는 4이다.
바로 위에서 정의된 화합물에서 R9가 -C1-4알킬렌-R16, -C(=O)R16또는 -C(=O)C1-4알킬렌-R16, 더욱 바람직하게는 -CH2R16이고, 여기서 R16은 바로 위에서 정의된 바와 같고, 더욱 바람직하게는 1 또는 2개의 R18에 의해 임의로 치환된 티에닐,페닐 또는 피리딜인 것이 더욱 바람직하다.
화학식 (Id)의 화합물, 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 수화물 및 전구약물도 또한 바람직하다.
상기 식에서,
J는 -(CR9aR9b)x또는 -(CR9aR9b)y-NR9c-(CR9aR9b)z-이고, 여기서 x는 1, 2 또는 3이고, y는 O, 1 또는 2이고, z는 0, 1 또는 2이나, 단, y와 z의 합은 2 이하이고;
T1은 -N- 또는 -CH-이고;
R1a는 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, OCF3, 헤테로시클로 또는 헤테로아릴이고;
R1b는 수소, 할로겐, C1-4알킬, 시아노, 니트로, -CO2H, -C(=O)H, -CO2알킬 또는 -C(=O)알킬이고;
R2는 수소, C1-4알킬, 아미노, NH(C1-4알킬), N(알킬)2, C(=O)H, C(=O)C1-4알킬, CO2(C1-4알킬), SO2C1-4알킬, C3-6시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴 및 헤테로아릴 또는아미노, NH(C1-4알킬), N(알킬)2, C(=O)H, C(=O)C1-4C1-4알킬, CO2H, CO2(C1-4알킬), SO2C1-4알킬, SO3H 및(또는) PO(OH)2중 1 내지 3개에 의해 치환된 C1-4알킬 중에서 선택되고;
R9a및 R9b는 수소, 할로겐, C1-4알킬, 치환된 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 니트로, -CO2H, -C(=O)H, -CO2알킬, -C(=O)알킬, -C(=O)NH(CH2)1-4CO2H 및(또는) -C(=O)NH(CH2)1-4CO2(알킬) 중에서 각각 독립적으로 선택되거나; 또는 R9a및 R9b가 합쳐져 케토 (=O)를 형성하고;
R9c는 수소, C1-4알킬, 치환된 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, SO2R16, C(=O)R16, SO2NR16R17, CO2R16, -C(=S)NR16R17, C(=O)C(=O)R16, -C(=O)NH(CH2)1-4CO2H, -C(=O)NH(CH2)1-4CO2(알킬), 페닐, C3-7시클로알킬 및 5원 또는 6원 헤테로아릴 또는 헤테로시클로 중에서 선택되고;
R16및 R17은 수소, 저급 알킬, 치환된 알킬, 페닐, C3-7시클로알킬, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 5원 또는 6원 헤테로시클로 또는 9원 내지 10원 아릴 또는 헤테로아릴 중에서 선택되고, 이들은 다시 C1-4알킬, 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, C1-4아미노알킬, C1-4티오알킬, 히드록시, C1-4알콕시, -CO2H, -CO2(알킬), -C(=O)H, -C(=O)알킬, -C(=O)(CH2)qNH2, 페닐, C3-7시클로알킬, 5원 또는 6원 헤테로아릴 및(또는) 5원 또는 6원 헤테로시클로 중 1 또는 2개에 의해 임의로 치환되나, 단, R16이 -SO2R16으로서 술포닐 기에 부착되었을 때는 R16은 수소가 아니고;
q는 0, 1 또는 2이다.
상기 정의된 화학식 (Id)의 화합물에서, 바람직하게는 y 가 1 또는 2이고 z가 O이다. T1은 바람직하게는 -CH-이고, R2는 바람직하게는 수소 또는 C1-4알킬이고, R9a및 R9b는 바람직하게는 수소이다.
R9c가 -A1-Q-A2-R16이고 A1, Q, A2및 R16은 상기 화학식 (Ic)의 화합물에서 정의된 바와 같은 상기 정의된 화학식 (Id)의 화합물도 또한 바람직하다.
본 발명의 또다른 면에 따라서, 바람직한 화합물은 화학식 (Ie)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 염이다:
상기 식에서,
R1a는 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, OCF3, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로이고;
R1b는 수소, 할로겐, C1-4알킬, 시아노, 니트로, -CO2H, -C(=O)H, -CO2알킬 또는 -C(=O)알킬이고;
R2는 수소 또는 C1-4알킬이고;
R9는 수소, C1-1O알킬, C2-1O알케닐, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 할로알킬, 할로알콕시, 페닐, C3-6시클로알킬, 페닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, -(CH2)s페닐, -(CH2)s테트라졸릴, -(CH2)s피리딜, -(CH2)s티에닐, -(CH2)s카르바졸릴, -(CH2)s인돌릴, -(CH2)s푸릴, -(CH2)s퀴놀릴, -(CH2)sC3-6시클로알킬, -(CH2)s티아졸릴, -(CH2)s피롤릴, -(CH2)s이미다졸릴, -(CH2)s이속사졸릴, -(CH2)s벤조푸릴, -(CH2)s피라졸릴, -C(=O)H, -C(=O)(알킬), -C(=O)C1-10알킬, -C(=O)페닐, -C(=O)피페리딜, -C(=O)모르폴리닐, -C(=O)C3-6시클로알킬, -C(=O)피롤리디닐, -C(=O)퀴놀릴, -C(=O)이미다졸릴, -C(=O)피라졸릴, -C(=O)티아졸릴, -C(=O)퀴녹살리닐, -C(=O)피리딜, -C(=O)-1,2,5,6-테트라히드로피리딜, -C(=O)벤조티아졸릴, -C(=O)벤조트리아졸릴, -C(=O)벤조디옥사닐, -C(=O)벤조옥사디아졸릴, -C(=O)1,2,3,4-테트라히드로퀴놀릴, -C(=O)티에노피라졸릴, -C(=O)(CH2)s테트라졸릴, -C(=O)(CH2)s피리딜, -C(=O)(CH2)s페닐, -C(=O)(CH2)s피롤리디닐, -C(=O)(CH2)s피페리딜, -C(=O)CH=CH(페닐), -C(=O)CH=CH(피리딜), -C(=O)CH2O(알킬), -C(=O)CH2S(알킬), -C(=O)CH2S(피리딜), -C(=O)CH2SO2(알킬),-C(=O)CH2SO2(페닐), -C(=O)CH2NH(페닐), -C(=O)CH2NH(벤질),-C(=O)CH2NH(티아졸릴), -C(=O)CH2NHC(=O)피리딜, -C(=O)CH2NHC(=O)페닐, -(CH2)tSO2(알킬), -(CH2)tSO2(페닐), -(CH2)tSO2(티에닐), -(CH2)tSO2(이미다졸릴), -(CH2)tSO2(푸릴), -(CH2)tSO2(피롤릴), SO2NH(페닐), -C(=S)NH2, -C(=S)NH(알킬), -C(=S)NH(페닐), -(CH2)C(=O)피롤리디닐, -(CH2)C(=O)피페리딜, -(CH2)C(=O)피페라지닐, -CO2(알킬), -CO2(페닐), -CO2(벤질), -NHCO2(알킬), -(CH2)tC(=O)NH(페닐), -(CH2)tC(=O)NH(피페리딜), (CH2)tC(=O)NH(티에닐), -(CH2)tC(=O)NH(티아졸릴), -(CH2)tC(=O)NH(C5-6시클로알킬), -(CH2)tC(=O)NH(벤질), -(CH2)tC(=O)NH(피롤리디닐), (CH2)tC(=O)NH(피페라지닐), -(CH2)tC(=O)NH2, -(CH2)tC(=O)NH(알킬), -(CH2)tC(=O)N(알킬)2, -(CH2)tC(=O)N(C1-4알킬)(페닐), -(CH2)tC(=O)N(C1-4알킬)(티에닐), -(CH2)tC(=O)N(C1-4알킬)(티아졸릴), -(CH2)tC(=O)N(C1-4알킬)(벤질) 또는 -(CH2)tC(=O)N (C1-4알킬)CO2(알킬) 중에서 선택되고; 여기서 각각의 R9의 각각의 알킬, 알케닐 또는 시클릭 기는 다시 3개 이하의 R18에 의해 임의로 치환되고;
R18은 -C1-4알킬, -S(C1-4알킬), C3-7시클로알킬, -SO2(C1-4알킬), -O(C1-4알킬), -SO2-페닐, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, -(CH2)qCO2H, -(CH2)qCO2C1-4알킬, -(CH2)qNH2, -O(CH2)qCO2H, -CH=CH-CO2H, -CH=CH-CO2(알킬), -(CH2)qNH(알킬), -(CH2)qNHCO2알킬, -(C=O)NH-SO2알킬, -(CH2)qNH(벤질), -(CH2)qN(알킬)2, -O(CH2)rN(알킬)2, -O벤질, -C(=O)(CH2)qNH2, -C(=O)(CH2)qNH(알킬), -C(=O)(CH2)qN(알킬)2, -O(CH2)rNH2, -O(CH2)rNH(알킬), -O(CH2)rN(알킬)2, -C(=O)피리딜, -(CH2)q페닐, -(CH2)q피리딜, -(CH2)q트리아졸릴, -(CH2)q테트라졸릴, -(CH2)q이미다졸릴, -(CH2)q피라졸릴, -(CH2)q티아모르폴리닐, -(CH2)q모르폴리닐, -(CH2)q티에닐, -(CH2)q피라지닐 중에서 선택되고, 여기서 각각의 R18의 각각의 알킬 또는 시클릭 기는 다시 C1-4알킬, 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -CO2H, CO2C1-4알킬, C1-4알콕시, -S(C1-4알킬), 아미노 및(또는) 아미노C1-4알킬 중 1 또는 2개에 의해 임의로 치환되고;
n은 0, 1 또는 2이고;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
r은 1, 2, 3 또는 4이고;
s는 1, 2, 3 또는 4이고;
t은 0, 1 또는 2이다.
<제조 방법>
본 발명의 화합물은 하기 반응식 A 내지 K에 기재된 예시적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 이하에 이 반응들을 위한 예시적인 시약 및 절차를 기재하였다. 출발 물질은 시판중이거나 또는 당 업계의 보통 기술자에 의해 쉽게 제조될 수 있다. 모든 반응식에서, Z, K, L, Ar, J, T, M, R1, R2, R3, R4a, R4b및 R4c기는, 다르게 언급되지 않는 한 화학식 (I)의 화합물과 관련하여 본원에 기재된 것과 같다. 일반적으로 지명된 R, R', X 및 P 기 뿐 아니라 용매, 온도, 압력, 원하는 기를 갖는 출발 물질 및 다른 반응 조건은 당 업계의 보통 기술자에 의해 쉽게 적절히 선택될 수 있다.
적합하게 관능화된 아미노산 (1)을 염기 (예를 들어, NaOH, KOH, K2CO3, KHCO3, Na2CO3또는 NaHCO3) 존재 하에 물 중에서 이소시아네이트 (2a) 또는 이소티오시아네이트 (2b)와 반응시키고, 산성화시킨 후에 각각 우레이도산 (3a) 또는 티오우레이도산 (3b)를 수득하였다. 이어서 중간체 생성물을 촉매량의 산 (예를 들어, 염산, 황산, 메탄술폰산 또는 톨루엔술폰산) 존재 하에서 유기 또는 수성 용매 중에서 고리화시켜 화학식 (If)를 갖는 스피로히단토인 또는 화학식 (Ig)를 갖는 스피로-2-티오히단토인을 수득하였다 (예를 들어, 문헌[Espada et al., Farmaco,Vol. 45 (1990), pp. 1237-1243 또는 Nicole et al., Can. J. Chem., Vol. 40 (1962), pp. 353-366] 참조). 별법으로, 우레이도 또는 티오우레이도산은 활성화제 (예를 들어, HOBT 또는 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸) 및 비친핵성 염기 (예를 들어, TEA 또는 DIPEA) 존재 하에서 탈수제 (예를 들어, DCC 또는 EDCI)를 사용하여 유기 용매 (예를 들어, DMF, THF, DCM) 중에서 고리화될 수 있다.
화학식 (If) 또는 (Ig)의 화합물은 또한 반응식 B에 도시된 바와 같이 1 단계로 수득될 수 있다. 적합하게 관능화된 아미노 에스테르 (4)를 염기 (예를 들어, TEA, K2CO3, 또는 KOH) 존재 하에서 유기 용매 (예를 들어, THF, 메틸렌클로라이드 또는 DMF) 중에서 이소시아네이트 (2a) 또는 이소티오시아네이트 (2b)와 반응시켜, 각각 화학식 (If) 또는 (Ig)의 원하는 화합물을 수득한다. (예를 들어, 문헌[Park et al. J. Org. Chem., Vol. 63 (1998), pp. 113-117; Johnson et al., J. Am. Chem. Soc., Vol. 40 (1918), p. 645; 및 Schoellkopf et al., Liebigs Ann. Chem., (1981), at pp 439-458] 참조).
히단토인 (If)을 톨루엔 또는 디옥산과 같은 유기 용매 중에서 P2S5또는 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디술피드 (로웨슨 (Lawesson) 시약)으로 처리하여 화학식 (Ih)을 갖는 상응하는 디티오-히단토인을 수득한다 (예를 들어, 문헌[Carrington et al., J. Chem. Soc., (1950), p. 354] 참조).
디티오-히단토인 (Ii)을 S-알킬화 화합물 (Ii) 및 요오드화메틸과 같은 시약에 의해 4-티오-히단토인으로 전환시켜 중간체 (5)를 생성하고, 다시 약산성 조건에서 가수분해시켜 화학식 (Ij)의 4-티오-히단토인을 수득한다 (예를 들어, 문헌[Carrington et al., J. Chem. Soc., (1950), p. 354] 참조).
화학식 (Ik)를 갖는 히단토인을 염기 (예를 들어 TEA, DIPEA, DMAP 또는 NaH) 존재 하에서 유기 용매 (예를 들어, THF 또는 아세토니트릴) 중에서 아실화제 (예를 들어, 아실 클로라이드, 무수물, 클로로포르메이트 또는 이소시아네이트)로 처리하여 N-아실화시켜 화학식 (II)를 갖는 히단토인을 수득한다 (예를 들어, 문헌[Link et al., Eur. J. Med. Chem., Vol. 19 (1984), pp. 261-266 및 Ortin et al., An. R. Soc. Esp. Fis. Quim. Ser.B, (1958), p. 69] 참조).
톨루엔과 같은 유기 용매 중에서 염기 (예를 들어, TEA, DIPEA, 피리딘 또는 DMAP) 존재 하에서 화학식 (Ik)를 갖는 히단토인을 술포닐 클로라이드로 처리하여 술포닐화시켜 화학식 (Im)을 갖는 원하는 화합물을 수득한다 (예를 들어, 문헌[Takayama et al., Agric. Biol. Chem., Vol. 51 (1987), pp. 1547-1552] 참조).
화학식 (Ik)를 갖는 히단토인을 비양성자성 용매 (예를 들어, DMF, THF 또는 DMSO) 중에서 1당량의 염기 (예를 들어, NaH, NaHMDS, LDA, LiHMDS, KH, KHMDS 또는 tBuOK)로 처리하고 이어서 적합한 알킬화제 (예를 들어, 알킬 요오다이드, 알킬 브로마이드, 알킬 클로라이드, 토실레이트 또는 메실레이트)를 첨가함으로써 N-알킬화시켜 화학식 (In)을 갖는 히단토인을 수득한다 (예를 들어, 문헌[Parmee et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., Vol. 9 (1999), pp. 749-754] 참조).
스피로 히단토인은 또한 반응식 H에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다. 히단토인 (6)을 유기 용매 (예를 들어, THF, DMF, DMSO) 중에서 순차적 또는 직접적으로 2 당량의 염기 (예를 들어, NaH, KH, LiHMDS, KHMDS, LDA, tBuOK, KOH, 메틸마그네슘 카르보네이트 또는 DBU)로 처리하고 2개의 이탈 기 X (예를 들어, Cl, Br, I, OM 또는 OT)를 보유하는 화합물 (7)과 반응시켜 화학식 (I)을 갖는 원하는 히단토인을 수득한다 (예를 들어, 문헌[Collado et al., Tetrahedron Lett., Vol.37 (1996), pp. 6193-6196; Fujiwara et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, (1980), pp. 1573-1577; 및 Belzecki et al., J. Org. Chem., Vol. 45 (1980), pp. 2215-2217] 참조).
일련의 보호/탈보호가 첨가된, 반응식 H와 동일 또는 유사한 절차를 사용하여 화학식 (Ip)를 갖는 N-비치환된 히단토인을 제조할 수 있다. 즉, 히단토인 (8)의 질소를 BOC와 같은 보호기 P로 보호하여 (예를 들어, 문헌[Nilsson et al., J. Med. Chem., Vol. 35 (1992), pp. 3270-3279] 참조) 중간체 (9)를 생성하고, 이것을 이전과 같이 (7)로 디알킬화시켜 화학식 (Io)를 갖는 화합물을 수득한다. 탈보호에 의해 화학식 (Ip)을 갖는 원하는 N-비치환된 스피로히단토인을 수득한다.
화학식 (Iq)를 갖는 브로모 스피로 히단토인을 통상적인 스즈키 (Suzuki) 커플링 조건 하에서, 적절한 용매 (예를 들어, 톨루엔, DMF, DME 또는 물) 중에서 팔라듐 촉매 (예를 들어, Pd(PPh3)4) 및 염기 (예를 들어 K2CO3또는 Na2CO3) 존재 하에서 방향족 또는 헤테로방향족 보론산 (10)과 반응시켜 화학식 (Ir)을 갖는 비아릴 화합물로 전환시킬 수 있다 (예를 들어, 문헌[Suzuki et al., Synth. Commun., Vol. 11 (1981), p. 513] 참조).
히단토인 (9)를 고전적인 조건 (예를 들어, 환류 아세트산 무수물 중의 아세트산나트륨) 하에서 방향족 알데히드 (10)과 함께 크뇌베나겔 (Knoevenagel) 축합시켜 (11)을 수득하고, 다시 산성 촉매 (예를 들어, 트리플루오로아세트산) 하에서 아민 (12)와 반응시켜 화학식 (Is)를 갖는 스피로피롤로 히단토인을 수득한다.
히단토인 (It)을 DCM 또는 DCE와 같은 용매 중에서 1-클로로에틸 클로로포르메이트를 사용하여 탈벤질화하여 화학식 (Iu)를 갖는 NH 유도체를 수득할 수 있다. 화학식 (Iu)의 화합물을 실온 내지 환류 범위의 온도에서 아세토니트릴 또는 아세톤과 같은 용매 중에서 알킬 할라이드 RX (예를 들어, 알킬 요오다이드)와 반응시켜 알킬화시킬 수 있다. 별법으로, 아세토니트릴 또는 DCE와 같은 용매 중에서 트리아세톡시수소화붕소나트륨 또는 시아노수소화붕소나트륨과 같은 환원제의 존재 하에서 알데히드와 반응시켜 알킬화시킴으로써 화학식 (Iv)의 화합물을 수득할 수 있다.
또한, 화학식 (Iu)의 화합물을 -15℃ 내지 실온의 온도 범위인 DCM과 같은 용매 중에서 유기 염기 (예를 들어, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민) 또는 무기 염기 (예를 들어, 탄산나트륨)의 존재 하에서 아실 할라이드 (예를 들어, 아실 클로라이드 또는 아실 브로마이드)로 아실화시킴으로써 화학식 (Iw)의 아실화된 유도체를 수득할 수 있다. 화합물 (Iw)는 또한 DCM과 같은 용매 중에서 디시클로헥실카르보디이미드와 같은 커플링제의 존재 하에서 산 RCO2H과 반응시켜 수득할 수 있다.
화학식 (Ix)의 술폰아미드는 -15℃ 내지 실온의 온도에서, DCM 또는 THF와 같은 용매 중에서, 염기 (예를 들어, 트리에틸아민 또는 탄산나트륨)의 존재 하에서 화학식 (Iu)의 화합물과 술포닐 할라이드를 반응시켜 수득할 수 있다.
화학식 (Iu)의 화합물은 또한 카르보닐 디이미다졸 및 요오드화메틸와의 순차적인 반응에 의해 활성화 중간체 (13)으로 전환될 수 있다 (문헌[R. A. Batey et al. Tetrahedron Lett., Vol. 39(1998), p. 6267] 참조). 이어서, 화합물 (13)을 알콜 또는 아민과 반응시켜 각각 화학식 (Iy)의 카르바메이트 또는 화학식 (Iz)의 우레아를 수득할 수 있다.
화학식 (Iu)의 화합물을 THF 또는 DCM과 같은 용매 중에서 디 tert-부틸 디카르보네이트와 반응시켜 중간체 (14)로 전환시킬 수 있다. 이어서, 예를 들어 산화루테늄의 존재 하에서 과요오드산나트륨으로 (14)를 산화시켜 락톤 (15) 및 (16)의 혼합물을 수득하고, 이것을 표준 조건 하에서 화학식 (Iaa) 및 (Iab)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
<효용>
본 발명의 화합물 및 조성물은 LFA-1, Mac-1 및(또는) ICAM의 길항제 및(또는) 저해제이다. 이들은 LFA-1, Mac-1 및(또는) ICAM, 특히 LFA-1:ICAM-1의 활성과 관련된 다양한 염증성 질환 및 장애의 치료에 유용하다. 본원에 사용된 "류코인테그린/ICAM 관련 상태"라는 용어는 LFA-1, Mac-1 및(또는) ICAM-1, ICAM-2 또는ICAM-3의 활성 또는 수준과 관련된 질병 또는 장애의 지칭의 편의를 위하여 사용되었다. 본원에 사용된 "치료"라는 용어는 예방적 및 치료적 사용을 포함하므로, 환자에서 류코인테그린/ICAM 관련 상태의 증상의 완화, 그러한 상태와 관련된 확인가능한 측정의 개선 또는 그러한 상태 또는 증상의 예방을 포함한다. "환자"라는 용어는 포유류, 바람직하게는 인간을 가리킨다.
저해 활성의 측면에서, 본 발명의 화합물은 피부, 복막, 활막, 폐, 신장 및 심장에 백혈구가 유입되는 것을 포함하는 상태를 제한 없이 포함하는, T-세포 및(또는) 백혈구의 활성화, 공촉진 또는 침윤을 포함하는 상태의 치료에 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 환자에서 특이적 또는 비특이적 면역계의 반응에 기인한 상태를 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 류코인테그린/ICAM 관련 상태는 급성 또는 만성 이식편대숙주반응 (예를 들어, 췌장섬 동종이식); 및 급성 또는 만성 이식 거부 (예를 들어, 신장, 간, 심장, 폐, 췌장, 골수, 각막, 소장, 피부 동종이식, 이종이식 및(또는) 그러한 기관에서 유래된 세포)를 포함한다. 추가로, 본 발명의 화합물은 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 골관절염, 골다공증, 당뇨 (예를 들어, 인슐린 의존성 당뇨병 또는 소아 발병 당뇨), 낭성섬유증, 염증성 장 질환, 과민성 장 증후군, 크론병, 궤양성 대장염, 알츠하이머병, 쇼크, 강직성 척추염, 위염, 결막염, 췌장염 (급성 또는 만성), 다발성 기관 손상 증후군 (예를 들어, 패혈증 또는 외상의 2차성), 심근경색증, 죽상경화증, 뇌졸중, 재관류 손상 (예를 들어, 심폐바이패스 또는 신장 투석에 기인함), 급성 사구체신염, 혈관염, 열손상 (즉, 일광화상), 괴사 소장대장염, 과립구 수혈 관련 증후군 및(또는) 쇼그렌 증후군을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 염증성 상태를 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 습진, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 두드러기, 경피증, 건선 및 급성 염증성 요소를 수반하는 피부병을 포함하는 염증성 피부 상태를 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 천식, 폐섬유증, 알레르기성 비염, 산소 독성, 폐공기종, 만성 기관지염, 급성 호흡곤란 증후군 및 임의의 만성 폐쇄성폐질환 (COPD)을 포함하는 알레르기 및 호흡기 상태를 치료하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 B형 간염 및 C형 간염을 포함하는 만성 간염 감염을 치료하는데 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 기관-조직 자가면역 질환 (예를 들어, 레이노병 (Raynaud's syndrome)), 자가면역 갑상선염, 포도막염, 전신성 홍반성 루푸스, 애디슨병 (Addison's disease), 자가면역 다분비선병 (자가면역 다분비선 증후군으로도 공지됨) 및 그레이브스병 (Grave's disease)과 같은 자가면역 질환 및 자가면역 질환과 관련된 염증의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 암 치료에서 전이를 치료하거나 또는 시토카인 요법의 독성을 최소화하기 위한 보조약으로서 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 생식선저하증, 허약, 성기능장애, 암 및 AIDS와 관련된 소모증후군과 같은 소모, 및 빈혈의 치료에 효용이 있다. 본 발명의 화합물은 또한 유방, 뇌, 피부, 난소, 자궁내막, 방광, 전립선, 폐, 결장, 림프계, 간 및 신장의 암을 포함하나 이에 제한되지 않는 암의 치료에 효용이 있다. 본 발명의 화합물은 다모증, 여드름, 지루, 탈모증, 유섬유종, 과다모증, 악액질, 다낭 난소 증후군, 식욕부진, 피임, 약물 금단 증상, 임신 종결 및 양성 전립선 비대와 같은 상태에 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 항혈관형성제로서 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 단백질 프레닐전이효소 (prenyltransferase), 특히 파르네실전이효소의 저해제로서 및 종양유전자 단백질 Ras의 프레닐화에 유용할 수 있다. 이와 같이, 본 발명의 화합물은 본원에 참고 문헌으로 언급된 WO 01/45704에 인용된 질병 및 장애의 치료 및(또는) 예방에 잠재적으로 유용할 수 있다.
항염증제로 사용될 때, 본 발명의 화합물은 염증의 발병 이전, 개시시 또는 개시후에 투여될 수 있다. 예방적으로 사용될 때, 본 발명의 화합물은 바람직하게는 임의의 염증성 반응 또는 증상에 앞서 제공된다 (예를 들어, 기관 또는 조직 이식 이전, 이식시, 또는 이식 직후에서 임의의 기관 거부 증상이 나타나기 전). 본 발명의 화합물의 투여는 염증성 반응 또는 증상을 예방 또는 약화시킬 수 있다.
따라서, 본 발명은 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 유효량을 상기 기재된 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 상기 기재된 상태의 치료 방법을 제공한다. 하기 기재된 것과 같은 다른 치료제를 화학식 (I)의 화합물과 조합하여 사용할 수 있다. 본 발명의 방법에서, 이러한 다른 치료제(들)는 본 발명의 화합물을 투여하기 전, 동시에 또는 이후에 투여될 수 있다.
본 발명은 또한 상기 언급된 질병 및 장애를 치료할 수 있는 제약 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물은 다른 치료제를 함유할 수 있고, 제약 업계에 널리 공지된 기법에 따라, 예를 들어 통상적인 고체 또는 액체 비히클 또는 희석제 뿐 아니라, 원하는 투여 방법에 적절한 유형의 제약 첨가물 (예를 들어, 부형제, 결합제, 보존제, 안정화제, 향료, 등)을 사용하여 제제화될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 치료할 상태에 적합한 임의의 수단에 의해 투여될 수 있고, 이 수단은 부위 특이적 치료의 필요성 또는 투여할 약물의 양에 의존할 수 있다. 국소 투여는 일반적으로 피부 관련 질병에 바람직하고, 전신성 치료는 암성 또는 전-암성 상태에 바람직하지만, 다른 투여 방법도 예상할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 정제, 캡슐, 과립, 분말, 또는 시럽을 포함하는 액상 제제의 형태로 경구적으로; 용액, 현탁액, 겔 또는 연고의 형태로 국소적으로; 설하로; 구강으로; 피하, 정맥 내, 근육 내 또는 흉골 내 주사 또는 주입 기법 (예를 들어, 멸균 주사용 수성 또는 비수성 용액 또는 현탁액)에 의해 비경구적으로; 흡입 스프레이에 의해 비강으로; 크림 또는 연고의 형태로 국소적으로; 좌약의 형태로 직장을 통해; 또는 리포좀으로 투여될 수 있다. 무독성이고 제약학적으로 허용가능한 비히클 또는 희석제를 함유하는 단위 투여량 제제가 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 속방성 또는 서방성에 적합한 형태로 투여될 수 있다. 속방성 또는 서방성은, 특히 서방성의 경우 피하 이식물 또는 삼투 펌프와 같은 장치와 함께 적합한 제약 조성물에 의해 달성될 수 있다.
국소 투여용의 예시적인 조성물은 플라스티베이스 (PLASTIBASE, 등록상표,폴리에틸렌으로 겔화된 미네랄 오일)와 같은 국소 담체를 포함한다.
경구 투여용의 예시적인 조성물은, 예를 들어, 벌크의 부여를 위한 미세결정질 셀룰로스, 현탁화제로서 알긴산 또는 알긴산나트륨, 증점제로서 메틸셀룰로스 및 당 업계에 공지된 감미제 또는 착향제를 함유할 수 있는 현탁액; 및 예를 들어, 당 업계에 공지된 것과 같은 미세결정질 셀룰로스, 인산이칼슘, 전분, 스테아르산마그네슘 및(또는) 락토스 및(또는) 다른 부형제, 결합제, 증량제, 붕해제, 희석제 및 윤활제를 함유할 수 있는 속방성 정제를 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한, 예를 들어, 성형, 압축 및 동결건조된 정제로 설하 및(또는) 구강 투여를 통해 경구적으로 투여될 수 있다. 예시적인 조성물은 만니톨, 락토스, 설탕 및(또는) 시클로덱스트린과 같은 속분해성 희석제를 포함할 수 있다. 또한 이러한 제제에는 셀룰로스 (아비첼 (AVICEL, 등록상표)) 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)과 같은 고분자량 부형제; 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 카르복시메틸 셀룰로스 나트륨 (SCMC) 및(또는) 말레산 무수물 공중합체 (예를 들어, 간트레즈 (GANTREZ, 등록상표))와 같은 점막 부착을 위한 부형제; 및 폴리아크릴 공중합체 (예를 들어, 카르보폴 (CARBOPOL, 등록상표) 934)와 같은 방출 조절제가 포함된다. 윤활제, 글리단트 (glidant), 향료, 착색제 및 안정화제도 또한 제작 및 사용의 편의를 위해 첨가될 수 있다.
에어로솔 또는 흡입을 통한 비강 투여용의 예시적인 조성물로는, 예를 들어, 벤질 알콜 또는 다른 적합한 보존제, 흡수 및(또는) 생체 이용률을 증강시키는 흡수 촉진제 및(또는) 당 업계에 공지된 것과 같은 다른 가용화제 또는 분산제를 함유할 수 있는 용액이 포함된다.
비경구 투여용의 예시적인 조성물로는, 예를 들어, 만니톨, 1,3-부탄디올, 물, 링거액, 등장 염화나트륨 용액과 같은 적합한 무독성이고 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매, 또는 합성 모노- 또는 디글리세리드, 올레산과 같은 지방산을 포함하는 다른 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 포함하는 주사 용액 및 현탁액이 포함된다.
직장 투여용의 예시적인 조성물로는, 예를 들어, 상온에서 고형이지만 직장 내에서 액화 및(또는) 용해되어 약물을 방출하는, 코코아 버터, 합성 글리세리드 에스테르 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 비자극성 부형제를 함유할 수 있는 좌약이 포함된다.
본 발명의 화합물의 유효량은 당 업계의 보통 기술자에 의해 결정될 수 있고, 환자에 대한 예시적인 투여량으로서 1일 0.05 내지 100 ㎎/kg체중의 활성 화합물을 포함하고, 이 투여량은 단회 투여되거나 또는 1일 1 내지 4회로 분할 투여의 형태를 취할 수 있다. 임의의 특정 대상에 대한 특이적 투여량 수준 및 투여 빈도는 다양할 수 있고, 사용되는 특이적인 화합물의 활성, 대사 안정성 및 화합물의 작용 시간, 및 대상의 종, 나이, 체중, 일반 건강, 성별 및 영양 상태, 투여 방법및 시간, 배설률, 약물 조성 및 치료될 특정 상태 및 그의 심각도에 의존할 것임이 이해되어야 한다. 바람직한 치료 대상은 류코인테그린/ICAM 관련 상태 및(또는) 상기 언급된 임의의 질병 및 장애에 걸린 동물, 가장 바람직하게는 인간, 및 개, 고양이, 말 등의 가축과 같은 포유류를 포함한다.
본 발명의 화합물 및 조성물은 단독 또는 서로의 조합 및(또는) 상기 언급된 질병 및 장애의 치료에 적합한 다른 적합한 치료제, 예를 들어, 본 발명의 화합물과 동일 또는 상이한 작용기전을 가진 이차 약물과 조합하여 사용될 수 있다. 이러한 다른 치료제의 예로서는 항염증제, 항생제, 항바이러스제, 항산화제 및 COPD 및 천식과 같은 호흡기 상태의 치료제가 포함된다.
본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 다른 적합한 항염증제의 예로서 아스피린, 크로몰린, 네도크로밀, 테오필린, 질레우톤, 자피르루카스트, 몬테루카스트, 프란루카스트, 인도메타신 및 리폭시게나제 저해제; 비스테로이드성 항염증 약물 (NSAID) (예를 들어, 이부프로펜 및 나프록신); TNF-α 저해제 (예를 들어, 테니답 및 라파마이신 또는 그의 유도체) 또는 TNF-α 길항제 (예를 들어, 인플릭시맙, 엔브렐 (Enbrel, 등록상표) D2E7, OR1384), 시토카인 조정제 (예를 들어 TNF-α 전환 효소 [TACE] 저해제, 인터류킨-1 전환 효소 (ICE) 저해제, 인터류킨-1 수용체 길항제), 프레드니손, 덱사메타손, 시클로옥시게나제 저해제 (즉, 나프록센 (Naproxen, 등록상표), 셀레브렉스 (Celebrex, 등록상표) 또는 비옥스 (Vioxx, 등록상표)와 같은 COX-1 및(또는) COX-2 저해제), CTLA4-Ig 아고니스트/길항제 (LEA29Y), CD40 리간드 길항제, IMPDH 저해제 (예를 들어, 미코페놀레이트 [셀셉트 (CellCept, 등록상표)] 및 VX-497), 메토트렉세이트 (FK506), 인테그린 길항제 (예를 들어, 알파-4-베타-1, 알파-V-베타-3), 세포 부착 저해제, 인터페론 감마 길항제, 프로스타글란딘 합성 저해제, 부데소니드, 클로파지민, CNI-1493, CD4 길항제 (예를 들어, 프릴릭시맙), p38 미토겐-활성 단백질 키나제 저해제, 단백질 티로신키나제 (PTK) 저해제, IKK 저해제, 과민성 장 증후군 치료제 (예를 들어, 미국 특허 제6,184,231 B1호에 개시된 젤막 (Zelmac, 등록상표), 젤노름 (Zelnorm, 등록상표) 및 맥시-케이 (Maxi-K, 등록상표) 개방제) 또는 NF-κB 저해제 (예를 들어, 미국 특허 제4,200,750호에 개시된 칼포스틴, CSAID 및 퀴녹살린); 해리된 스테로이드; 케모카인 수용체 조정제 (CCR1, CCR2, CCR3, CCR4 및 CXCR2 수용체 길항제를 포함); 분비성 및 세포질성 포스포리파제 A2 저해제, 글루코코르티코이드, 살리실레이트, 일산화질소 및 다른 면역억제제; 및 데옥시스퍼구알린 (DSG)과 같은 핵 전위 저해제가 포함된다.
본 발명의 화합물은 천식, COPD 및 알레르기성 비염과 같은 호흡기 상태를 치료하는데 사용되는 다른 제제, 예를 들어, β-아드레날린성 아고니스트 (예를 들어, 알부테롤, 터부탈린, 포모테롤, 살부타몰, 살메테롤, 비톨테롤, 필부테롤 및 페노테롤); 코르티코스테로이드 (예를 들어, 베클로메타손, 트리암시놀론, 부데소니드, 플루티카손, 플루니솔리드, 프레드니손 및 덱사메타손); 류코트리엔 길항제 (예를 들어, 아콜레이트 (Accolate) [자피르루카스트 (Zafirlukast, 등록상표)] 및 싱굴레어 (Singulair) [몬테루카스트 (Montelukast, 등록상표)]); 무스카린 M3 콜린성 길항제 (예를 들어, 스피리바 (Spiriva, 등록상표)), PDE 4 저해제 (예를 들어 롤리프람, 실로밀라스트 [아리플로 (Ariflo, 등록상표)], 피클라밀라스트 또는 로플루밀라스트), 히스타민 H1길항제, 알레그라 (Allegra, 등록상표) (펙소페나딘), 클라리틴 (Claritin, 등록상표) (로라티딘) 및(또는) 클라리넥스(Clarinex, 등록상표) (데스로라티딘)와의 조합으로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물과 함께 사용할 적합한 항바이러스제의 예로는 뉴클레오티드계 저해제, 프로테아제계 저해제 및 바이러스-어셈블리 저해제가 포함된다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용할 적합한 항골다공증제의 예로서 알렌드로네이트, 리세드로네이트, PTH, PTH 단편, 랄록시펜, 칼시토닌, RANK 리간드 길항제, 칼슘 감지 수용체 길항제, TRAP 저해제, 선택적인 에스트로겐 수용체 조정제 (SERM) 및 AP-1 저해제가 포함된다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용할 적합한 항산화제의 예로는 프로부콜, BO-653, 비타민 A, 비타민 E, AGI-1067 및 α-리포산과 같은 지질 과산화 저해제가 포함된다.
본 발명의 화합물은 또한 비구아니드 (예를 들어 메트포민), 글루코시다제 저해제 (예를 들어 아카보스), 인슐린 (인슐린 분비촉진제 또는 인슐린 감작제를 포함), 메글리티니드 (예를 들어 레파글리니드), 술포닐우레아 (예를 들어, 글리메피리드, 글리부리드 및 글리피지드), 비구아니드/글리부리드 조합 (예를 들어, 글루코반스), 티오졸리딘디온 (예를 들어 트로글리타존, 로시글리타존 및 피오글리타존), PPAR-알파 아고니스트, PPAR-감마 아고니스트, PPAR 알파/감마 이중 아고니스트, SGLT2 저해제, 2000년 3월 6일자 출원되고 본 출원인에게 양도된 미국 특허 제09/519,079호에 개시된 것과 같은 지방산 결합 단백질 (aP2) 저해제, 글루카곤양 펩티드-1 (GLP-1), 글루카곤 포스포릴라제 및 디펩티딜 펩티다제 IV (DP4) 저해제와 같은 항당뇨제와의 조합으로도 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 치료적 이점을 위해 세포 내 cAMP 또는 cGMP 수준을 증가시키는 약제와 함께 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 PDE1 저해제 (예를 들어 문헌[Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 40, pp. 2196-2210 (1997)]에 기재됨), PDE2 저해제, PDE3 저해제 (예를 들어, 레비지논, 피모벤단 또는 올프리논), PDE4 저해제 (상기 문헌), PDE7 저해제, 또는 디피리다몰, 실로스타졸, 실데나필, 덴부틸린, 테오필린 (1,2-디메틸크산틴), 아리플로 (ARIFLO, 등록상표) (즉, 시스-4-시아노-4-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]시클로헥산-1-카르복실산), 아로필린, C-11294A, CDC-801, BAY-19-8004, 시팜필린, SCH351591, YM-976, PD-189659, 메시오프람, 푸마펜트린, CDC-998, IC-485 및 KW-4490과 같은 다른 PDE 저해제를 포함하는 포스포디에스테라제 저해제와의 조합으로 사용될 때 유리한 효과를 가질 수 있다.
허혈 치료에 있어서의 유용성의 관점에서, 본 발명의 화합물은 에프라펩틴, 올리고마이신, 오토버틴 B, 아지드 및 2001년 12월 10일자 출원되고 본 출원인에게 양도된 미국 특허 출원 제60/339,108호에 기재된 화합물을 포함하는 F1F0-ATP아제 저해제; -알파- 또는 베타- 아드레날린성 차단제 (예를 들어, 프로프라놀롤, 나돌롤, 카르베딜롤 및 프라조신), 니트레이트 (예를 들어, 질산나트륨, 니트로글리세린, 이소소르비드 모노니트레이트, 이소소르비드 디니트레이트) 및 니트로혈관확장제와 같은 항협심증제; 클래스 I 약제 (예를 들어, 프로파페논)를 포함하는 항부정맥제; 클래스 II 약제 (프로프라놀롤); 클래스 III 약제 (예를 들어, 소탈롤, 도페틸리드, 아미오다론, 아지밀리드 및 이부틸리드); 클래스 IV 약제 (예를 들어, 디티아젬 및 베라파밀); IAch저해제와 같은 K+채널 조정제 및 IKur저해제와 같은 K+채널 개방제의 Kν1 서브패밀리 저해제 (예를 들어, 2000년 12월 5일자 출원된 미국 특허 제09/729,731호에 개시된 화합물); 및 커넥시온과 같은 틈새-이음 조정제; 아스피린, 와파린, 시멜락트란, 저분자량 헤파린 (예를 들어, 로베녹스, 에녹사파라인 및 달테파린)을 포함하는 항응고제 또는 항혈전제, GPIIb/GPIIIa 차단제 (예를 들어, 압식시맙, 엡티피바티드 및 티로피반)와 같은 항혈소판제, 트롬복산 수용체 길항제 (예를 들어, 이페트로반), P2Y1및 P2Y12길항제 (예를 들어, 클로피도그렐, 티클로피딘, CS-747 및 아스피린/클로피도그렐 조합) 및 Xa 인자 저해제 (예를 들어, 폰다프리눅스); 및 나트륨-수소 교환 저해제, 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드, 플루메티아지드, 히드로플루메티아지드, 벤드로플루메티아지드, 메틸클로로티아지드, 트리클로로메티아지드, 폴리티아지드, 벤즈티아지드, 에타크린산 트리크리나펜, 클로르탈리돈, 푸로세미드, 무솔리민, 부메타니드, 트리암트레넨 및 아밀로리드와 같은 이뇨제와의 조합으로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 VEGF 수용체 저해제인 화합물과 같은 항혈관형성제와의 조합, 또는 파클리탁셀, 아드리아마이신, 에피틸론, 시스플라틴 및 카르보플라틴과 같은 항종양제와의 조합으로서 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물과 조합으로 사용될 수 있는 항암제 및 다른 세포독성제의 예로서 하기의 화합물, 즉,
독일 특허 제4138042.8호; WO 97/19086, WO 98/22461, WO 98/25929, WO98/38192, WO 99/01124, WO 99/02224, WO 99/02514, WO 99/03848, WO 99/07692, WO 99/27890, WO 99/28324, WO 99/43653, WO 99/54330, WO 99/54318, WO 99/54319, WO 99/65913, WO 99/67252, WO 99/67253 및 WO 00/00485에 기재된 에포틸론 유도체; WO 99/24416에 기재된 시클린 의존성 키나제 저해제; 및 WO 97/30992 및 WO 98/54966에 기재된 프레닐-단백질 전이효소 저해제가 포함된다.
본 발명의 화합물과 다른 치료제의 조합은 부가적이고 상승적인 효과를 보유하는 것으로 증명될 수 있다. 이러한 조합은 투여 효능을 증가시키거나, 또는 가능한 부작용을 감소시키기 위해 투여량을 줄이는데 있어서 유리할 수 있다.
상기 다른 치료제가 본 발명의 화합물과 조합으로 사용될 때, 본 발명의 화합물은 예를 들어, 문헌[Physicians' Desk Reference (PDR)]에 지시된 양 또는 당 업계의 보통 기술자에 의해 결정된 양으로 사용될 수 있다. 본 발명의 방법에서, 그러한 다른 치료제(들)는 본 발명의 화합물의 투여 이전, 동시 또는 이후에 투여될 수 있다.
하기의 실시예에 기재된 본 발명의 화합물을 포함하는 화학식 (I)의 화합물은 하기 기재된 분석으로 시험하고 LFA-1 및(또는) ICAM-1 저해제로서 측정 가능한 수준의 활성을 나타냈다.
<분석>
H1-HeLa 부착 분석
H1-Hela 세포를 베르센 (versene) (깁코 (Gibco), 뉴욕주 그랜드 아일랜드 소재)을 사용하여 성장 플라스크에서 꺼냈다. 원심분리한 후에, 세포를 성장 배지(DMEM (깁코), 송아지 태아 혈청 (하이클론 (Hyclone), 미국 유타주 로간 소재) 10％, 펜-스트렙 (Pen-Strep) (깁코) 1％ 및 L-글루타민 (깁코) 1％)에 재현탁하고 96-웰 플레이트에 5,000 세포/웰로 성장을 위해 플레이팅하였다.
다음날, HSB-2 세포를 성장 배지(RPMI 1640 (깁코), FCS 10％, 펜-스트렙 1％ 및 L-글루타민 1％)에 2×105/㎖로 나눴다. 다음날 (제3일), 세포를 534×G에서 8분 동안 원심분리하고, 세척하고, 5×107/㎖의 HBSS 중에 재현탁하였다. 칼세인-AM, 10 μM (몰레큘라 프로브스 (Molecular Probes), 미국 오레곤주 유진 소재) 및 100 nM 포르볼 미리스테이트 아세테이트 (시그마 (SIGMA), 미국 미주리주 세인트루이스 소재)를 표지 및 활성화 혼합물에 첨가하였다. 37℃에서 30분 동안 인큐베이션한 후에, HBSS 10 ㎖를 첨가하고, 세포를 상기와 같이 원심분리하였다. 이어서 세포 펠렛을 재현탁하고 계수하였다.
HSB-2 세포를 표지하는 동안, 배지를 H1-HeLa 세포로부터 빨아내고 플레이트를 HBSS로 1회 세척한 후에, HBSS 50 ㎕를 첨가하였다. 이어서 화합물 용액, DMSO 또는 항-CD18 항체를 함유하는 추가적인 HBSS 50 ㎕를 각각의 웰에 첨가하였다. H1-HeLa 세포에 100 ㎕ 중의 200,000 HSB-2 세포/웰을 첨가한 후에, 암소에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 비결합된 세포를 제거하기 위하여 웰을 3 회 세척하였다. 이어서 형광 플레이트 판독기를 사용하여 결합된 HSB-2 세포의 수를 측정하였다. 화합물로 인한 저해율 (％)을, 비히클 대조군을 0％ 저해로 항체에 의한 부착 차단을 100％ 저해로 하여 계산하였다.
HUVEC 부착 분석
제1일에, 인간 탯줄 정맥 내피 세포 (HUVEC) (제3절, 클로네틱스 (Clonetics), 미국 캘리포니아주 샌디에고 소재)를 EGM 불렛킷 (bulletkit) 성장 배지 (클로네틱스)를 함유하는 T-75 플라스크에 넣었다.
HUVEC이 90％ 융합됐을 때 (전형적으로 제4일), 96-웰 조직 배양 플레이트를 0.1 M 아세트산 중에 희석시킨 2.5 ㎍/㎖ 마우스 타입 IV 콜라겐 (트레비젠 (Trevigen)) 100 ㎕/웰로 코팅하였다. 3시간 이상 인큐베이션한 후에, 콜라겐을 제거하고 플레이트를 HBSS (깁코)로 3 회 세척하였다. HUVEC 플라스크를 트립신화시키고, HUVEC를 4일 후에 사용하기 위해 1250 세포/200 ㎕/웰에서 콜라겐 코팅된 웰에 플레이팅하였다. 사용하기 20시간 전에, 배지를 제거하고 세포를 EGM 중의 1OnM 포르볼 미리스테이트 아세테이트 (PMA, 시그마, 미국 미주리주 세인트루이스 소재) 200 μM로 자극시켰다. 세포가 90％ 융합됐을 때 (전형적으로 제8일), PMA-함유 배지를 제거하고, 웰을 HBSS로 세척하고, HBSS 50 ㎕를 웰에 첨가하였다. 이어서 화합물 용액, DMSO 또는 차단성 항-CD18을 함유하는 추가적인 50 ㎕를 각각의 웰에 첨가하였다.
이어서 제7일에, HSB-2 세포를 RPMI 1640 (깁코), FCS 10％ (하이클론, 미국 유타주 로간 소재), 펜-스트렙 1％ (깁코) 및 L-글루타민 1％ (깁코) 중에 2×105/㎖로 나누었다. 다음날, 세포를 534×G에서 8분 동안 원심분리하고, 세척하고, HBSS 중에 5×107/㎖로 재현탁하였다. 활성화 및 표지를 위해, 칼세인-AM, 10 μM(몰레큘라 프로브스, 미국 오레곤주 유진 소재) 및 100 nM 포르볼 미리스테이트 아세테이트 (시그마, 미국 미주리주 세인트루이스)를 첨가하고 세포를 37℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. HBSS 10 ㎖를 첨가한 후에, 세포를 원심분리하고, 재현탁하고 계수하였다.
HUVEC 세포에 100 ㎕ 중의 200,000개의 표지되고 활성화된 HSB-2 세포를 첨가하고 암소에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 비결합 세포를 제거하기 위해, 웰을 HBSS로 3 회 세척하였다. 형광 플레이트 판독기를 사용하여 결합된 HSB-2 세포의 수를 측정하였다. 화합물로 인한 저해율 (％)을, 비히클 대조군을 0％ 저해로 하고, 항체에 의한 부착 차단을 100％ 저해로 하여 계산하였다.
하기 실시예는 본 발명의 화합물 및 출발 물질을 예시하며, 청구의 범위를 제한하지 않는다. 참조의 편이를 위해, 하기 약어를 사용하였다.
<약어>
AlCl3= 염화알루미늄
Ac2O = 아세트산무수물
AcONa = 아세트산나트륨
bp = 비점
CH3CN = 아세토니트릴
DCC = 디시클로헥실카르보디이미드
DCE = 디클로로에탄
DCM = 디클로로메탄
DMAP = 4-디메틸아미노피리딘
DIPEA 또는 DIEA = N,N-디이소프로필에틸아민
DME = 1,2-디메톡시에탄
DMF = 디메틸 포름아미드
EDCI = 1-3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드
Et2O = 디에틸 에테르
HOBT = 1-히드록시벤조트리아졸
EtOAc = 에틸 아세테이트
EtOH = 에탄올
g = 그램
HCl = 염산
KOH = 수산화칼륨
K2CO3= 탄산칼륨
ℓ= 리터
LiAlH4= 수소화리튬알루미늄
MeCN = 아세토니트릴
MeOH = 메탄올
MgSO4= 황산마그네슘
NaH = 수소화나트륨
Na2SO4= 황산나트륨
NaOH = 수산화나트륨
NMP = 1-메틸-2-피롤리디논
PBr3= 삼브롬화인
(Ph3P)4Pd = 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)
PS = 폴리스티렌
SOCl2= 염화티오닐
TEA = 트리에틸아민
㎎ = 밀리그램
㎖ = 밀리리터
㎕ = 마이크로리터
m㏖ = 밀리몰
μ㏖ = 마이크로몰
㏖ = 몰
mp = 융점
RT = 실온
제조예 1
4-(4-브로모페닐)-4-옥소부티르산
반응 플라스크를 수조에서 냉각시키면서, AlCl3(128.8 g, 0.97 ㏖)을 DCM (500 ㎖) 중 숙신산 무수물 (44.3 g, 0.44 ㏖) 및 브로모벤젠 (100 ㎖, 0.99 ㏖)의 현탁액에 20분 이내에 조금씩 첨가하였다. RT에서 1시간 30분 후, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 반응 혼합물을 물 (1.5 ℓ) 및 진한 HCl (100 ㎖)의 혼합물에 서서히 부었다. 침전물을 물로 2회 세척하고, 이소프로판올로 세척하고, 마지막으로 펜탄으로 세척하였다. 건조 후, 4-(4-브로모페닐)-4-옥소부티르산을 회백색 고체로서 얻었다 (86.4 g, mp = 148℃).
제조예 2
4-(4-브로모페닐)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르
H2SO4(86 ㎖)를 함유하는 MeOH (1.7 ℓ) 중 4-(4-브로모페닐)-4-옥소부티르산 (86.4 g, 0.336 ㏖)을 21시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 경량의 침전물을 여과하고, 반응 혼합물을 농축건조시켰다. 얻어진 고체를 물에 넣고, EtOAc로 2회추출하였다. 유기층을 묽은 NaOH로 세척하고, 염수로 2회 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 농축시켜 목적하는 4-(4-브로모페닐)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르를 저융점 고체 (87.5 g, mp = 50℃)로 얻었다.
제조예 3
1-(4-브로모페닐)-부탄-1,4-디올
얼음조를 이용하여 온도를 5℃ 미만으로 유지하면서, 무수 디에틸 에테르 (100 ㎖) 중 4-(4-브로모페닐)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르 (19 g, 70 m㏖)(제조예 2)의 용액을 에테르 (100 ㎖) 중 LiAlH4(5.3 g, 140 m㏖)의 현탁액에 적가하였다. RT에서 2시간 후, 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 온도를 15℃ 미만으로 유지하면서 포화 Na2SO4용액으로 가수분배하였다. 현탁액을 셀라이트에 여과하고, 농축시켜 황색 오일 (16.1 g)을 얻고, 이것을 실리카겔 (용출액: DCM/MeOH 90/10)상에서 크로마토그래피하여 1-(4-브로모페닐)-부탄-1,4-디올을 오일 (15 g)로서 얻었다.
제조예 4
1-브로모-4-(1,4-디브로모부틸)벤젠
PBr3(4 ㎖, 40 m㏖)를 -10℃로 유지된 디에틸 에틸 (300 ㎖) 중 1-(4-브로모페닐)-부탄-1,4-디올 (15 g, 61 m㏖)(제조예 3)의 용액에 10분 동안 적가하였다. 실온에서 20시간 후, 반응 혼합물을 얼음조에 냉각시키고, 물 (100 ㎖)을 신속하게 첨가하였다. 수용액 층을 에테르로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 묽은 Na2CO3수용액으로 세척한 후, 물로 3회 세척하여 중성으로 하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 농축시켜 1-브로모-4-(1,4-디브로모부틸)벤젠 (13 g)을 황색 오일로서 얻었다.
제조예 5
3-브로모-1-(4-브로모페닐)프로판-1-온
AlCl3(23.8 g, 178 m㏖)을 0℃에서 브로모벤젠 (155 ㎖, 1.47 ㏖)에 조금씩 첨가하였다. 3-브로모프로피오닐 클로라이드 (25 g, 146 m㏖)를 0℃로 유지된 상기 적색 용액에 30분 동안 적가하였다. RT에서 1시간 후, 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 얼음/물에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 농축시켜 3-브로모-1-(4-브로모페닐)프로판-1-온 (36 g)을 얻고, 이것을 석유 에테르로부터 결정화하였다 (mp = 66℃).
제조예 6
3-브로모-1-(4-브로모페닐)프로판-1-올
온도를 10℃ 미만으로 유지하면서, NaBH4(1.5 g, 39.7 m㏖)을 MeOH 중 3-브로모-1-(4-브로모페닐)프로판-1-온 (11.7 g, 40 m㏖)(제조예 5)의 용액에 조금씩 첨가하였다. RT에서 1시간 후, 1N 염산 수용액을 5℃에서 pH = 1까지 첨가하고, 혼합물을 진공농축시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고, DCM으로 3회 추출하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 농축시켜 3-브로모-1-(4-브로모페닐)프로판-1-올을 황색 오일 (11.1 g)로서 얻었다.
제조예 7
1-브로모-4-(3-브로모-1-클로로프로필)벤젠
SOCl2(2.8 ㎖, 38.6 m㏖)을 냉각된 (-20℃) DCM (110 ㎖) 및 피리딘 (3 ㎖, 37.6 m㏖)의 혼합물 중 3-브로모-1-(4-브로모페닐)프로판-1-올 (11.1 g, 37.8 m㏖)(제조예 6)의 용액에 적가하였다. -20℃에서 2시간 후, 반응 혼합물을 얼음 및 10％ HCl의 혼합물에 부었다. 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 농축시켜 황색 오일 (12.8 g)을 얻었다. 감압 증류에 의해 1-브로모-4-(3-브로모-1-클로로프로필)벤젠을 무색 오일 (5.1 g, bp = 128 내지 130℃/0.5 mm Hg)로서 얻었다.
제조예 8
3-(3,5-디클로로페닐)-2-티옥소이미다졸리딘-4-온
플라스크를 수조에서 냉각시키면서, 3,5-디클로로페닐이소티오시아네이트 (5 g, 24.5 m㏖)을 TEA (7.5 ㎖, 53.9 m㏖) 및 건조 DCM (40 ㎖)의 혼합물 중 에틸 글리시네이트의 HCl 염 (3.4 g, 24.5 m㏖)의 현탁액에 조금씩 첨가하였다. RT에서60시간 후, 용액을 농축건조시키고, EtOAc 및 HCl 수용액 사이에서 분배하였다. 유기층을 물로 세척하고, 농축시켰다. 얻어진 무정형 고체를 Et2O로 세척하여 3-(3,5-디클로로페닐)-2-티옥소이미다졸리딘-4-온을 오렌지색 고체 (5.3 g)로서 얻었다.
제조예 9
3-(3,5-디클로로페닐)-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
MeCN (1 ㎖) 중 디-tert-부틸디카르보네이트 (1.04 g, 4.6 m㏖)의 용액을 MeCN (5 ㎖) 중 3-(3,5-디클로로페닐)-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 (1.04 g, 4 m㏖)(제조예 8) 및 DMAP (73 ㎎, 0.6 m㏖)의 현탁액에 첨가하였다. RT에서 2시간 후, 혼합물을 증발시키고, EtOAc에 취하고, KHSO4수용액으로 2회 세척하고, 물로 1회 세척하고, 마지막으로 농축시켜 3-(3,5-디클로로페닐)-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.04 g)을 갈색 고체로서 얻었다.
제조예 10
(5R*,6S*)-6-(4-브로모페닐)-3-(3,5-디클로로페닐)-4-옥소-2-티옥소-1,3-디아자스피로[4.4]노난-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
실시예 1과 동일한 절차를 사용하여 1-브로모-4-(1,4-디브로모부틸)벤젠 (423 ㎎, 1.1 m㏖)(제조예 4) 및 3-(3,5-디클로로페닐)-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (361 ㎎, 1 m㏖)(제조예 9)로부터 (5R*,6S*)-6-(4-브로모페닐)-3-(3,5-디클로로페닐)-4-옥소-2-티옥소-1,3-디아자스피로[4.4]노난-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 백색 고체로서 얻었다 (54 ㎎).
제조예 11
3-(3,5-디클로로페닐)-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
THF (100 ㎖) 중 디-tert-부틸디카르보네이트 (7.72 g, 35.4 m㏖)의 용액을 THF (150 ㎖) 중 3-(3,5-디클로로페닐)-이미다졸리딘-2,4-디온 (7.5 g, 30.6 m㏖, 상기 문헌 [Fujinami et al]에 따라 제조) 및 DMAP (560 ㎎, 4.6 m㏖)의 현탁액에첨가하였다. RT에서 3시간 후, 혼합물을 증발시키고, DCM에 취하고, 1N HCl 수용액으로 2회 세척하고, 염수로 1회 세척하고, 마지막으로 농축시켜 3-(3,5-디클로로페닐)-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (10.17 g)를 백색 고체로서 얻었다.
제조예 12
5-(4-브로모페닐)-5-옥소펜탄산 메틸 에스테르
제조예 1 및 2에 기재한 절차를 사용하여, 상기 표제의 화합물을 글루타르산 무수물 및 브로모벤젠으로부터 얻었다.
제조예 13
1-(4-브로모페닐)-펜탄-1,5-디올
제조예 3에 기재한 절차를 사용하여, 5-(4-브로모페닐)-5-옥소펜탄산 메틸 에스테르 (12.8 g, 45 m㏖)(제조예 12)를 LiAlH4(3.4 g, 90 m㏖)으로 환원시켜 1-(4-브로모페닐)-펜탄-1,5-디올 (9.4 g)을 황색 오일로서 얻었다.
제조예 14
1-브로모-4-(1,5-디브로모펜틸)벤젠
제조예 4에 기재된 절차를 사용하여 1-(4-브로모페닐)-펜탄-1,5-디올 (9.4 g, 36.3 m㏖)(제조예 13)을 PBr3(3.4 ㎖, 36.2 m㏖)로 처리하여 1-브로모-4-(1,5-디브로모펜틸)벤젠 (6.1 g)을 황색 오일로서 얻었다.
제조예 15
(E)-4-[3-아세틸-1-(3,5-디클로로페틸)-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일리덴메틸]-벤조니트릴
3-(3,5-디클로로페닐)-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3.45 g, 10 m㏖)(제조예 11), 4-시아노벤즈알데히드 (1.31 g, 10 m㏖) 및 NaOAc (0.82 g, 10 m㏖)의 혼합물을 Ac2O (50 ㎖) 중에서 3시간 동안 환류시켰다. 농축 후에 얻어진 고체를 얼음/물 및 DCM의 혼합물에 취하였다. 유기층을 건조시키고, 농축시켜 고체 (4.4 g)를 얻고, 이것을 실리카겔 (용출액: DCM)상에서 크로마토그래피하여 4-[3-아세틸-1-(3,5-디클로로페닐)-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일리덴메틸]-벤조니트릴을 백색 고체 (1.25 g)로서 얻었다. mp = 212℃
제조예 16
(E)-1-아세틸-5-(4-브로모벤질리덴)-3-(3,5-디클로로페닐)-이미다졸리딘-2,4-디온
제조예 15와 동일한 절차를 사용하여, 제조예 11 (34.5 g, 0.1 ㏖) 및 4-브로모벤즈알데히드 (18.5 g, 0.1 ㏖)로부터 표제 화합물을 백색 고체 (16.8 g)로서 얻었다. mp = 222℃
제조예 17
(E)-4-[1-(3,5-디클로로페닐)-3-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일리덴메틸]-벤조니트릴
제조예 17은 3가지의 방법으로 얻었다.
(1) 아세트산 (1 ℓ) 중 3-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸-1-이미다졸-2,4-디온 (70 g, 0.27 ㏖), 4-시아노벤즈알데히드 (53 g, 0.404 ㏖) 및 β-알라닌 (16.1 g, 0.181 ㏖)의 용액을 32시간 동안 환류가열하였다. 용액을 냉각시키고, 50℃에서 1시간 동안 유지하였다. 이어서, 용액을 35℃로 냉각시키고, 불용성 물질을 여과로 수집하여 상기 표제의 화합물 35.5 g (0.095 ㏖)을 얻었다. 수율 35％. mp = 236℃.
(2) 3-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸-이미다졸-2,4-디온 (1.3 g, 5 m㏖), 4-시아노벤즈알데히드 (0.98 g, 7.5 m㏖, 1.5 당량), 피롤리딘 (0.3 ㎖), 무수 MgSO4(0.9 g, 1.5 당량) 및 EtOH (35 ㎖)의 혼합물을 78℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 고온여과하고, 얻어진 고체를 고온의 EtOH (2×20 ㎖), 물 (2×20 ㎖), EtOH (2×20 ㎖)로 세척하고 건조시켰다. 수율: 1.58 g.
(3) 3-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸-이미다졸-2,4-디온 (1.3 g, 5 m㏖), 4-시아노벤즈알데히드 (0.98 g, 7.5 m㏖, 1.5 당량), 피롤리딘 (0.3 ㎖) 및 EtOH (35 ㎖)의 혼합물을 78℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 고온여과하고,얻어진 고체를 고온의 EtOH (2×20 ㎖), 물 (2×20 ㎖), EtOH (2×20 ㎖)로 세척하고 건조시켰다. 수율: 2.78 g.
제조예 18
(E)-5-(4-브로모벤질리덴)-3-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
제조예 17과 동일한 절차에 따랐고, 4-시아노벤즈알데히드 대신 4-브로모벤즈알데히드를 사용하였다.
제조예 19
3-(2,6-디클로로피리딘-4-일)-1-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
TEA (7.2 ㎖, 51 m㏖)를 건조 DCM (80 ㎖) 중 사르코신 에틸 에스테르의 HCl 염 (3.4 g, 24.5 m㏖)의 현탁액에 첨가하였다. 형성된 트리에틸아민 염산염을 여과하고, DCM (20 ㎖)으로 세척하였다. 여액을 둥근바닥 3구 플라스크로 옮기고 5℃로 냉각시켰다. 내부 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서, DCM (25 ㎖) 중 2,6-디클로로피리딘-4-일 이소시아네이트 (10 g, 53 m㏖)의 용액을 10분 동안 적가하였다. RT에서 96시간 후, 반응 혼합물을 10시간 동안 환류시켰다. RT로 냉각시킨 후, 용액을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 농축시켰다. 얻어진 무정형 고체를 실리카겔 (용출액: 시클로헥산/EtOAc 80/20 내지 50/50)상에서 크로마토그래피하여 상기 표제의 화합물을 백색 고체 (9.9 g)로서 얻었다. mp = 134℃.
제조예 20
(E)-4-[1-(2,6-디클로로피리딘-4-일)-3-메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일리덴메틸]-벤조니트릴
제조예 17에 기재한 (3)의 방법을 사용하여, 제조예 19 (5 g, 19.2 m㏖)를 4-시아노벤즈알데히드 (3.78 g, 28.8 m㏖)과 반응시켜 상기 표제의 화합물을 백색 고체 (5.6 g)로서 얻었다. mp = 230℃.
제조예 21
2-히드록시메틸-티아졸-5-카르복실산
상기 표제의 화합물을 로우셀-우클라프 (Roussel-Uclaf)의 DE 2548505 (1975) 및 문헌 [Chem. Abstr., Vol. 85, #46650]에 기재된 절차에 따라 합성하였다.
제조예 22
에틸 2-히드록시메틸-티아졸-5-카르복실레이트
EtOH (30 ㎖) 중 조질의 제조예 21 (300 ㎎, 1.9 m㏖) 및 진한 황산 (2 ㎖)의 용액을 5시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 Na2CO3수용액과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기층을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 증발시켜 갈색 오일 (320 ㎎, 1.7 m㏖)을 얻었다.
제조예 23
에틸 2-브로모메틸티아졸 4-카르복실레이트
1,2-DCE (3 ㎖) 중 에틸-2-메틸티아졸 4-카르복실레이트 (500 ㎎, 2.9 m㏖), N-브로모숙신이미드 (877 ㎎, 4.9 m㏖) 및 벤조일 퍼옥시드 (5 내지 10 ㎎)의 혼합물을 70℃에서 85시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, DCM (10 ㎖)을 첨가하고, 물로 세척하였다 (3회). 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 진공 증발시켰다. 잔류물을 제조 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제의 화합물 (58 ㎎)을 얻었다.
제조예 24
에틸 5-브로모메틸이속사졸-3-카르복실레이트
상기 표제의 화합물을 문헌 [Heterocycles, Vol. 23, 3 (1985), pp. 571-585]에 기재된 절차에 따라 합성하였다.
제조예 25
4-[(5S*,9R*)-7-(2-브로모-아세틸)-3-(3,5-디클로로-페닐)-1-메틸-2,4-디옥소-1,3,7-트리아자-스피로[4.4]논-9-일]-벤조니트릴
THF 7 ㎖ 중 실시예 15 (373.5 ㎎, 0.9 m㏖)의 용액에 TEA (175 ㎕, 1.26 m㏖) 및 브로모아세틸 브로마이드 (94 ㎕, 1.08 m㏖)을 첨가하였다. 실온에서 15분 후, 반응 혼합물을 증발건조시켰다. 잔류물을 DCM (20 ㎖) 및 1N HCl 용액 (10 ㎖) 사이에 분배하였다. DCM 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켜 조질 화합물 441.3 ㎎을 얻었다.
제조예 26
4-트리플루오로메탄술포닐옥시-벤조산 tert-부틸 에스테르
트리플루오로메탄술폰산 무수물 (1.04 ㎖, 6.2 m㏖)를 냉각된 (5℃) DCM (25 ㎖) 및 TEA (1.1 ㎖, 7.8 m㏖)의 혼합물 중 tert-부틸 4-히드록시벤조에이트 (1 g,5.1 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 5℃에서 4시간 후, 물을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 (용출액: 시클로헥산/iPr2O 95/5)상에서 크로마토그래피하여 상기 표제의 화합물을 무색 오일 (1.45 g)로서 얻었다.
제조예 27
4-[(5S*,9R*)-9-(4-시아노페닐)-3-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸-2,4-디옥소-1,3,7-트리아자스피로[4.4]논-7-일]-벤조산 tert-부틸 에스테르
실시예 15 (300 ㎎, 0.72 m㏖), Cs2CO3(330 ㎎, 1 m㏖), 라세미 BINAP (33.7 ㎎, 0.05 m㏖), Pd(OAc)2(8.1 ㎎, 0.036 m㏖) 및 제조예 26 (283 ㎎, 0.87 m㏖)의 혼합물을 디옥산 (5 ㎖) 중에서 80℃에서 24시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 불용성 염을 제거하였다. 여액을 진공 농축시키고, 실리카겔 (용출액: DCM)상 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 상기 표제의 화합물 (139 ㎎)을얻었다.
제조예 28
5-o-톨릴-1-트리틸-1H-테트라졸
트리페닐메틸 클로라이드의 용액 (348 ㎎, 1.25 m㏖, DCM 2 ㎖)을 DCM 8 ㎖ 중 5-(2-메틸페닐)-1H-테트라졸 (200.5 ㎎, 1.25 m㏖) 및 TEA (174 ㎕, 1.25 m㏖)의 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반한 후, 물 (10 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공 증발시켰다. 잔류물을 제조 크로마토그래피 (시클로헥산/EtOAc 95:5)로 정제하여 상기 표제의 화합물 (159 ㎎)을 얻었다.
제조예 29
5-(2-브로모메틸-페닐)-1-트리틸-1H-테트라졸
1,2-디클로로메탄 5 ㎖ 중 제조예 28 (96.9 ㎎, 0.24 m㏖), N-브로모숙신이미드 (42.7 ㎎, 0.24 m㏖) 및 벤조일 퍼옥시드 (5.8 ㎎, 0.024 m㏖)의 혼합물을 질소하에 7시간 동안 환류시켰다. 진공 증발 후 조질의 표제 화합물을 얻어 정제없이 사용하였다.
제조예 30
6-히드록시메틸-니코틴산 메틸 에스테르
상기 표제의 화합물을 문헌 [Y. Langlois and P. Potier, Tetrahedron, Vol. 31 (1975), pp. 419-422]에 기재된 절차에 따라 합성하였다.
제조예 31
6-브로모메틸-니코틴산 메틸 에스테르
삼브롬화인 (1.4 g, 5.32 m㏖)을 냉각된 (얼음/물/염화나트륨 조) 톨루엔 (100 ㎖) 중 제조예 30 (1 g, 5.7 m㏖)의 용액에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT으로 밤새 가온시킨 후, 1시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, DCM을 첨가하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척한 후, 물로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 오일 (m = 0.99 g, 수율 76％)을 얻어, 더 이상의 정제없이 사용하였다.
제조예 32
4-(1H-테트라졸-5-일)-티오펜-2-카르복살데히드
아지드화나트륨 (2.9 g, 44.6 m㏖) 및 TEA 염산염 (4.13 g, 30 m㏖)을 DMF (50 ㎖) 중 5-포르밀-티오펜-3-카르보니트릴 (2 g, 15 m㏖, WO 02/26718에 따라 제조)의 용액에 첨가하였다. 용액을 12시간 동안 환류시켰다. RT로 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 용액을 HCl로 조심스럽게 산성화시켰다. 용액을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 목적하는 화합물을 갈색 고체 (540 ㎎)로서 얻고, 이것을 더 이상의 정제없이 사용하였다.
실시예 1
(5R*,6S*)-6-(4-브로모페닐)-3-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸-1,3-디아자스피로[4.4]노난-2,4-디온
KOH 플레이크 (1.3 g, 23.2 m㏖)을 RT에서 건조 DMSO (40 ㎖) 중 1-브로모-4-(1,4-디브로모부틸)벤젠 (4.08 g, 10.6 m㏖)(제조예 4) 및 3-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸이미다졸리딘-2,4-디온 (2.5 g, 9.6 m㏖, 상기 문헌 [Fujinami et al]에 따라 제조)의 용액에 첨가하였다. RT에서 30분 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 농축시켜 오렌지색 오일 (4.98 g)을 얻고, 이것을 실리카겔 (DCM/펜탄 50/50)상에서 크로마토그래피하여 6-(4-브로모페닐)-3-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸-1,3-디아자스피로[4.4]노난-2,4-디온 (2.1 g)을 상기 도시한 상대입체화학을 갖는 백색 고체로서 얻었다.
실시예 2
(1S*,4R*)-1-(4-브로모페닐)-7-(3,5-디클로로페닐)-5-메틸-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-6,8-디온
실시예 1과 동일한 절차를 사용하여, 1-브로모-4-(3-브로모-1-클로로프로필)벤젠 (제조예 7) 및 3-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸이미다졸리딘-2,4-디온으로부터, 상기 표제의 화합물을 역상 HPLC 정제 (CH3CN/H2O/TFA: 5/95/0.05로부터 CH3CN/H2O/TFA: 80/20/0.05까지의 그래디언트)한 후에 얻었다.
실시예 3
(5R*,6S*)-6-(4-브로모페닐)-3-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온
실시예 1과 동일한 절차를 사용하여, 1-브로모-4-(1,5-디브로모펜틸)벤젠 (4.2 g, 10.9 m㏖)(제조예 14) 및 3-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸이미다졸리딘-2,4-디온 (2.59 g, 10 m㏖)으로부터, 상기 표제의 화합물을 백색 고체 (3.1 g, mp =118℃)로서 얻었다.
실시예 4
(5R*,6S*)-6-(4-브로모페닐)-3-(3,5-디클로로페닐)-2,4-디옥소-1,3-디아자스피로[4.4]노난-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
실시예 1과 동일한 절차를 사용하여, 1-브로모-4-(1,4-디브로모부틸)벤젠 (153 ㎎, 0.4 m㏖)(제조예 4) 및 3-(3,5-디클로로페닐)-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (113 ㎎, 0.33 m㏖)(제조예 11)로부터, 상기 표제의 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (33 ㎎).
실시예 5
(5R*,6S*)-6-(4-브로모페닐)-3-(3,5-디클로로페닐)-2-티옥소-1,3-디아자스피로[4.4]노난-4-온
6-(4-브로모페닐)-3-(3,5-디클로로페닐)-4-옥소-2-티옥소-1,3-디아자스피로[4.4]노난-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (42 ㎎, 74 μ㏖)(제조예 10)을 TFA/DCM/H2O (1/1/0.1) 용액 (1 ㎖)에 상온에서 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 농축시켜 베이지색 고체를 얻고, 이것을 펜탄으로 세척하여 6-(4-브로모페닐)-3-(3,5-디클로로페닐)-2-티옥소-1,3-디아자스피로[4.4]노난-4-온 (21 ㎎, 베이지색 고체)을 얻었다.
실시예 6
(5R*,6S*)-6-(4-브로모페닐)-3-(3,5-디클로로페닐)-1,3-디아자스피로[4.4]노난-2,4-디온
실시예 5와 동일한 절차를 사용하여, (5R*,6S*)-6-(4-브로모페닐)-3-(3,5-디클로로페닐)-2,4-디옥소-1,3-디아자스피로[4.4]노난-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (80 ㎎, 0.14 m㏖)(실시예 4)를 (5R*,6S*)-6-(4-브로모페닐)-3-(3,5-디클로로페닐)-1,3-디아자스피로[4.4]노난-2,4-디온 (58 ㎎)으로 전환시켰다.
실시예 7
4-[(5R*,6S*)-3-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸-2,4-디옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-6-일]벤조니트릴
NMP 중 6-(4-브로모페닐)-3-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸-1,3-디아자스피로 [4.4]노난-2,4-디온 (1 g, 2.1 m㏖)(실시예 1) 및 CuCN (0.45 g, 5 m㏖)의 혼합물을 180℃에서 6시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 얼음과 에틸렌 디아민의 혼합물에 붓고, DCM으로 2회 추출하였다. 갈색 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 4-[(5R*,6S*)-3-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸-2,4-디옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-6-일]벤조니트릴을 베이지색 고체로서 얻었다.
실시예 8
(5R*,6S*)-6-비페닐-4-일-3-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸-1,3-디아자스피로[4.4]노난-2,4-디온
DME (1.5 ㎖) 및 물 (50 ㎕)의 혼합물 중 (5R*,6S*)-6-(4-브로모페닐)-3-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸-1,3-디아자스피로[4.4]노난-2,4-디온 (80 ㎎, 0.17 m㏖)(실시예 1), 페닐붕산 (73 ㎎,0.6 m㏖), (Ph3P)4Pd (20 ㎎, 0.02 m㏖) 및 K2CO3(80 ㎎, 0.6 m㏖)의 용액을 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 불용성 물질을 여과하고, 여액을 농축시켰다. 크로마토그래피 후, (5R*,6S*)-6-비페닐-4-일-3-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸-1,3-디아자스피로[4.4]노난-2,4-디온 (20 ㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 9
(5R*,6S*)-3-(3,5-디클로로페닐)-6-(4'-플루오로비페닐-4-일)-1-메틸-1,3-디아자스피로[4.4]노난-2,4-디온
실시예 8에 기재된 절차를 사용하여, (5R*,6S*)-6-(4-브로모페닐)-3-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸-1,3-디아자스피로[4.4]노난-2,4-디온 (80 ㎎, 0.17 m㏖)(실시예 1)을 4-플루오로페닐붕산 (71.4 ㎎, 0.51 m㏖)과 반응시켜 상기 표제의 화합물 (12 ㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 10
4-[(5R*,6S*)-3-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸-2,4-디옥소-1,3-디아자스피로[4.5]데스-6-일]-벤조니트릴
실시예 7과 동일한 절차를 사용하여, (5R*,6S*)-6-(4-브로모페닐)-3-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온 (1 g, 2.3 m㏖)(실시예 3) 및 CuCN (0.38 g, 4.2 m㏖)로부터, 상기 표제의 화합물을 백색 고체 (0.8 g, mp= 192℃)로서 얻었다.
실시예 11
4[(5S*,9R*)-1-아세틸-7-벤질-3-(3,5-디클로로페닐)-2,4-디옥소-1,3,7-트리아자스피로[4.4]논-9-일]-벤조니트릴
TFA (72 ㎕, 0.9 m㏖)를 냉각된 (5℃) DCM (200 ㎖) 중 제조예 15 (4.15 g, 10.4 m㏖) 및 N-(메톡시메틸)-N-(트리메틸실릴메틸)벤질아민 (2.9 g, 11.9 m㏖)의 용액에 첨가하였다. RT에서 20시간 후, 용액을 묽은 수산화암모늄 및 물로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 농축시켜 고체 (7.5 g)를 얻고, 이것을 실리카겔 (용출액: DCM/아세톤 95/5)상에서 크로마토그래피하여 상기 표제의 화합물을 백색 고체 (3.3 g)로서 얻었다.
실시예 12
4-[(5S*,9R*)-7-벤질-3-(3,5-디클로로페닐)-2,4-디옥소-1,3,7-트리아자스피로[4.4]논-9-일]-벤조니트릴
THF (270 ㎖) 중 실시예 11 (8.9 g, 16.7 m㏖), TEA (3.8 ㎖) 및 피롤리딘 (2.2 ㎖)의 혼합물을 2시간 30분 동안 환류시켰다. 혼합물을 진공농축시키고, DCM에 취한 후, 물로 세척하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 고체를 실리카겔 (용출액: DCM/MeOH 95/5)상에서 크로마토그래피하여 상기 표제의 화합물 (9.3 g)을 백색 고체 (mp = 200℃)로서 얻었다.
실시예 13
(5S*,9R*)-7-벤질-9-(4-브로모페닐)-3-(3,5-디클로로페닐)-1,3,7-트리아자스피로[4.4]노난-2,4-디온
실시예 11 및 12와 동일한 절차를 사용하되, 제조예 15 대신 제조예 16을 사용하여 상기 표제의 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 14
4-[(5S*,9R*)-7-벤질-3-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸-2,4-디옥소-1,3,7-트리아자스피로[4.4]논-9-일]-벤조니트릴
실시예 12 (6.25 g, 12.7 m㏖)을 건조 DMF (60 ㎖) 중 NaH (유 중 60％, 0.75 g, 18.8 m㏖)의 현탁액에 첨가하였다. RT에서 2시간 후, 요오드화메틸 (1.2 ㎖, 19.2 m㏖)을 첨가하였다. 48시간 후, 혼합물을 진공농축시키고, DCM 및 물에 취하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 농축건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 (DCM/아세톤 95/5)상에서 크로마토그래피하여 상기 표제의 화합물 (5.1 g)을 백색 고체 (mp = 164℃)로서 얻었다.
실시예 15
4-[(5S*,9R*)-3-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸-2,4-디옥소-1,3,7-트리아자스피로[4.4]논-9-일]-벤조니트릴
1-클로로에틸 클로로포르메이트 (4.4 ㎖, 40.3 m㏖)를 냉각된 (5℃) DCM (250 ㎖) 중 실시예 14 (5.1 g, 10.1 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 5℃에서 1시간 후, 반응 혼합물을 RT에서 20시간 동안 교반하였다. 용액을 농축건조시킨 후, MeOH (350 ㎖) 중에서 3시간 동안 환류시켰다. 진공농축 후, 유성 잔류물을 Et2O 에서 분쇄하여 목적 화합물의 염산염 (4.9 g)을 얻었다. 염기성화 후, 생성물을 실리카겔 (DCM/MeOH 90/10)상에서 크로마토그래피하여 상기 표제의 화합물 (3.35 g)을 무정형 고체로서 얻었다.
실시예 15A 및 15B
화합물 15를 HPLC (키랄팩(Chiralpak)-AD 칼럼 및 헥산:MeOH:EtOH 또는 이산화탄소:MeOH 용매계)를 사용하여 그의 거울상 이성질체인 실시예 15A 및 15B로 분리하였다. 본 발명의 화합물을 그의 거울상 이성질체로 분리하는 다른 여러가지 방법이 있다.
실시예 15a
4-[(5S,9R)-3-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸-2,4-디옥소-1,3,7-트리아자스피로[4.4]논-9-일]-벤조니트릴
이산화탄소:MeOH를 용출액으로 사용한 키랄팩-AD 칼럼상에서의 보유 시간은 5.74분이었다. [α]D= + 95.2 (c = 1, MeOH)
실시예 15b
4-[(5R,9S)-3-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸-2,4-디옥소-1,3,7-트리아자스피로[4.4]논-9-일]-벤조니트릴
이산화탄소:MeOH를 용출액으로 사용한 키랄팩-AD 칼럼상에서의 보유 시간은 13.31분이었다. [α]D= -96.5 (c = 1, MeOH)
실시예 16 내지 21
THF 1 ㎖ 중 실시예 15 (12.4 ㎎, 0.03 m㏖)의 용액을 산 또는 술포닐 클로라이드 (0.045 m㏖)에 첨가하였다. 지지된 염기 PS-DIEA (아르고나우트 (Argonaut) 제품, 3.56 m㏖/g, 15 ㎎, 0.05 m㏖)을 첨가한 후, 현탁액을 RT에서 밤새 교반하였다. 이어서, 스캐빈저 PS-트리스아민 (아르고나우트 제품, 3.65 m㏖/g, 36 ㎎, 0.13 m㏖)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반한 후 여과하였다. 필요할 경우, 생성된 용액을 PS-이소시아네이트 (아르고나우트 제품, 1.44 m㏖/g, 90 ㎎, 0.13 m㏖)로 밤새 처리하였다. 여과 및 증발건조 후, 상기 화학식 Iac (식 중, R9는 표 1에 나열된 값을 가짐)의 화합물을 얻었다. 각 화합물에 대해, 순도 및 LC 질량분석 결과값을 보고하였다 (LCMS 조건: LC 마이크로매스 플랫폼 (APCI +, DAD (210 내지 400 nm)), 칼럼: TSK 겔 수퍼 ODS 4.6 mm ID×5 cm, 유속: 2.75 ㎖/분, 그래디언트: 2분 동안 용출액 A 100％으로부터 용출액 B 100％까지, 용출액 B 100％에서 1분 동안 지속함. 용출액 A: H2O (TFA 0.05％), 용출액 B: CH3CN/H2O/TFA (80/20/0.05))
실시예 22 내지 24
THF 1 ㎖ 중 실시예 15 (18.7 ㎎, 0.045 m㏖)의 용액을 술포닐 클로라이드 (0.03 m㏖)에 첨가하였다. 지지된 염기 PS-DIEA (아르고나우트 제품, 3.56 m㏖/g, 15 ㎎, 0.05 m㏖)을 첨가한 후, 현탁액을 RT에서 밤새 교반하였다. 이어서, 스캐빈저 PS-이소시아네이트 (아르고나우트 제품, 1.44 m㏖/g, 90 ㎎, 0.13 m㏖)을 첨가하고, 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 여과 및 증발건조 후, 화학식 Iad (식 중, R18a및 R18b는 표 2에 나열된 값을 가짐)의 목적 화합물을 얻었다. 각 화합물에 대해, 순도 및 LC 질량분석 결과값을 보고하였다 (LCMS 조건: LC 마이크로매스 플랫폼 (APCI +, DAD (210 내지 400 nm)), 칼럼: TSK 겔 수퍼 ODS 4.6 mm ID×5 cm, 유속: 2.75 ㎖/분, 그래디언트: 2분 동안 용출액 A 100％으로부터 용출액 B 100％까지, 용출액 B 100％에서 1분 동안 지속함. 용출액 A: H2O (TFA 0.05％), 용출액 B: CH3CN/H2O/TFA (80/20/0.05)).
실시예 24a
3-[(5S,9R)-9-(4-시아노페닐)-3-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸-2,4-디옥소-1,3,7-트리아자스피로[4.4]노난-7-술포닐]-벤조산
아세톤 및 물 (1:1 ㎖) 중 4-[(5S,9R)-3-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸-2,4-디옥소-1,3,7-트리아자스피로[4.4]논-9-일]-벤조니트릴 (실시예 15a)(0.11 g, 0.26 m㏖) 및 (3-클로로술포닐)벤조산 (0.058 g, 0.26 m㏖)의 혼합물에 중탄산나트륨을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하고, 1N 염산 (1 ㎖)을 서서히 첨가하여 켄칭하고, DCM (2×20 ㎖)과 염수 (25 ㎖) 사이에 분배하였다. DCM 층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시키고, DCM 및 MeOH를 사용한 실리카겔 크로마토그래피를 사용하여 칼럼 정제하여 표제 화합물 (0.12 g)을 얻었다. 보유 시간: 3.39분. YMC S5 콤비스크린(Combiscreen) ODS 4.6×50 mm (4분 그래디언트). 용매 A = MeOH 10％, 물 90％ 및 인산 0.2％. 용매 B = MeOH 90％, 물 10％ 및 인산 0.2％.
실시예 24b
3-[(5R,9S)-9-(4-시아노페닐)-3-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸-2,4-디옥소-1,3,7-트리아자스피로[4.4]노난-7-술포닐]-벤조산
실시예 24b를 실시예 24a에 기재한 것과 유사한 방식으로 4-[(5R,9S)-3-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸-2,4-디옥소-1,3,7-트리아자스피로[4.4]논-9-일]-벤조니트릴 (0.404 g, 0.97 m㏖)(실시예 15b)로부터 제조하여 표제 화합물 0.331 g을 얻었다. 보유 시간: 3.36분. YMC S5 ODS 4.6×50 mm (4분 그래디언트). 용매 A = MeOH 10％, 물 90％ 및 인산 0.2％. 용매 B = MeOH 90％, 물 10％ 및 인산 0.2％.
실시예 25 내지 36
히드록시아자벤조트리아졸 용액 (150 mM DCM {DMF 25％}, 0.05 m㏖) 0.33 ㎖ 중 PS-카르보디이미드 (아르고나우트 제품, 0.96 m㏖/g, 74 ㎎, 0.071 m㏖)의 현탁액에 산 용액 (66 mM DCM {DMF 20％}, 0.033 m㏖) 0.5 ㎖ 및 실시예 15 (120 mM DCM {DMF 20％}, 0.03 m㏖)의 용액 0.25 ㎖를 첨가하였다. RT에서 24시간 후, 혼합물을 PS-트리스아민 (아르고나우트 제품, 3.65 m㏖/g, 65 ㎎, 0.24 m㏖)으로 밤새 처리하였다. 여과된 용액을 증발건조시킨 후, SCX 카트리지 정제하여 화학식 Iae (식 중, R16은 표 3에 나열된 값을 가짐)의 화합물을 얻었다. N-Boc 및(또는) CO2tBu 보호된 산의 경우, 화합물을 먼저 DCM/TFA (1:1) 용액으로 RT에서 2시간 동안 처리하였다.
실시예 37
5-[(5S*,9R*)-9-(4-시아노페닐)-3-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸-2,4-디옥소-1,3,7-트리아자스피로[4.4]논-7-일메틸]-티오펜-3-카르복실산
5-포르밀-3-티오펜카르복실산 (45 ㎎, 0.29 m㏖)을 1,2-DCE (4 ㎖) 중 황산나트륨 (100 ㎎) 및 실시예 15 (100 ㎎, 0.24 m㏖)의 현탁액에 첨가하였다. 실온에서 20시간 후, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (75 ㎎, 0.34 m㏖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 SO2버블링에 의해 산성화시켰다. 유기층을 분리하고, 수용액 층을 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켰다. 얻어진 고체를 MeOH 중에서 결정화시켜 목적 화합물을 백색 결정 (120 ㎎)으로서 얻었다. mp =188℃.
실시예 37a
5-[(5S,9R)-9-(4-시아노페닐)-3-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸-2,4-디옥소-1,3,7-트리아자스피로[4.4]논-7-일메틸]-티오펜-3-카르복실산
1,2-DCE (4 ㎖) 중 4-[(5S,9R)-3-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸-2,4-디옥소-1,3,7-트리아자스피로[4.4]논-9-일]-벤조니트릴 (0.1 g, 0.24 m㏖)(실시예 15a)의 용액에 5-포르밀-3-티오펜카르복실산 (0.045 g, 0.29 m㏖) 및 황산나트륨 (150 ㎎)을 실온에서 질소 분위기하에 연속적으로 첨가하였다. 내용물을 실온에서 20시간 동안 교반하고, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (0.075 g, 0.336 m㏖)을 첨가하였다. 실온에서 6시간 동안 반응시키고, 물 (15 ㎖)을 첨가하여 켄칭하였다. DCM (15 ㎖)을 첨가하고, 이산화황 기체를 반응 혼합물에 10분 동안 버블링하고, 내용물을 분별 깔대기로 옮겼다. 유기층을 분리하고, 염수 (2×20 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시키고, DCM 및 MeOH를 사용한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.1 g을 얻었다. 보유 시간: 3.09분. YMC S5 콤비스크린 4.6×50 mm (4분 그래디언트). 용매 A = MeOH 10％, 물 90％ 및 인산 0.2％. 용매 B = MeOH 90％, 물 10％ 및 인산 0.2％.
실시예 37b
5-[(5R,9S)-9-(4-시아노페닐)-3-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸-2,4-디옥소-1,3,7-트리아자스피로[4.4]논-7-일메틸]-티오펜-3-카르복실산
실시예 37b를 실시예 37a에 기재한 것과 유사한 방식으로, 4-[(5R,9S)-3-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸-2,4-디옥소-1,3,7-트리아자스피로[4.4]논-9-일]-벤조니트릴 (0.1 g, 0.24 m㏖)(실시예 15b)로부터 제조하였다. 수율 = 0.091 g. 보유 시간: 3.68분. YMC S5 ODS 4.6×50 mm (4분 그래디언트). 용매 A = MeOH 10％, 물 90％ 및 인산 0.2％. 용매 B = MeOH 90％, 물 10％ 및 인산 0.2％.
실시예 38 내지 48
실시예 37과 동일한 절차를 사용하여 실시예 15 및 적절한 알데히드 또는 케톤으로부터 화학식 Iac (식 중, R9는 표 4A에 나열된 값을 가짐)의 화합물을 제조하였다.
실시예 49
4-[(5S*,9R*)-7-벤질-3-(3,5-디클로로페닐)-1-에틸-2,4-디옥소-1,3,7-트리아자스피로[4.4]논-9-일]-벤조니트릴
실시예 14와 동일한 절차를 사용하여, 실시예 12 (100 ㎎, 0.2 m㏖)를 요오드화에틸 (25 ㎕, 0.31 m㏖)과 반응시켜, 상기 표제의 화합물을 백색 고체 (이소프로필 에테르로부터 결정화 후 mp =216℃)로서 얻었다 (70 ㎎).
실시예 50
4-[(5S*,9R*)-3-(3,5-디클로로페닐)-1-에틸-2,4-디옥소-1,3,7-트리아자스피로[4.4]논-9-일]-벤조니트릴
실시예 15에 기재한 절차를 사용하여, 실시예 49 (3.5 g, 6.74 m㏖)를 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (7.3 ㎖, 66.9 m㏖)과 반응시켜 상기 표제의 화합물 (1.8 g)을 무정형 백색 고체로서 얻었다.
실시예 51
4-[(5S*,9R*)-3-(3,5-디클로로페닐)-2,4-디옥소-1,3,7-트리아자스피로[4.4]논-9-일]-벤조니트릴
실시예 15에 기재한 절차를 사용하여, 실시예 12 (5 g, 10.17 m㏖)를 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (11.1 ㎖, 101.7 m㏖)와 반응시켜, 상기 표제의 화합물 (2 g)을 백색 결정 (mp = 198℃)으로서 얻었다.
실시예 52
5-[(5S*,9R*)-9-(4-시아노페닐)-3-(3,5-디클로로페닐)-1-에틸-2,4-디옥소-1,3,7-트리아자스피로[4.4]논-7-일메틸]-티오펜-3-카르복실산
실시예 37에 기재한 절차를 사용하여, 5-포르밀-3-티오펜카르복실산 (40 ㎎, 0.26 m㏖)을 실시예 50 (100 ㎎, 0.23 m㏖)과 반응시켜, MeOH로부터 결정화시킨 후 상기 표제의 화합물을 백색 고체 (93 ㎎)로서 얻었다. mp = 182℃
실시예 53
5-[(5S*,9R*)-9-(4-시아노페닐)-3-(3,5-디클로로페닐)-2,4-디옥소-1,3,7-트리아자스피로[4.4]논-7-일메틸]-티오펜-3-카르복실산
실시예 37에 기재한 절차를 사용하여, 5-포르밀-티오펜카르복실산 (43 ㎎, 0.27 m㏖)을 실시예 51 (100 ㎎, 0.25 m㏖)과 반응시켜, 상기 표제의 화합물을 백색 고체 (92 ㎎)로서 얻었다. mp = 260℃.
실시예 54
3-[(5S*,9R*)-9-(4-시아노페닐)-3-(3,5-디클로로페닐)-1-에틸-2,4-디옥소-1,3,7-트리아자스피로[4.4]노난-7-술포닐]-벤조산
THF (5 ㎖) 중 실시예 50 (100 ㎎, 0.23 m㏖) 및 3-(클로로술포닐)벤조산 (57 ㎎, 0.26 m㏖)의 혼합물에 DIEA (45 ㎕, 0.26 m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 진공농축시켰다. 잔류물을 EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. pH를 pH = 2로 조정하였다. 수용액 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 2회 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 농축시켰다. 얻어진 고체를 DCM/MeOH (80/20)을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 상기 표제의 화합물 (63 ㎎)을 얻었다. mp =145℃.
실시예 55
3-[(5S*,9R*)-9-(4-시아노페닐)-3-(3,5-디클로로페닐)-2,4-디옥소-1,3,7-트리아자스피로[4.4]노난-7-술포닐]-벤조산
실시예 54의 절차를 사용하여, 실시예 51 (100 ㎎, 0.25 m㏖)을 THF (5 ㎖) 중 3-(클로로술포닐)벤조산 (61 ㎎, 0.27 m㏖)과, DIEA (48 ㎕, 0.27 m㏖)의 존재하에 실온에서 반응시켜 상기 표제의 화합물 (84 ㎎)을 얻었다. mp =150℃.
실시예 56
4-[(5S*,9R*)-7-벤질-9-(4-시아노페닐)-3-(3,5-디클로로페닐)-2,4-디옥소-1,3,7-트리아자스피로[4.4]논-1-일]-부티르산 에틸 에스테르 염산염
실시예 14에 기재한 절차를 사용하여, 실시예 12 (100 ㎎, 0.2 m㏖)를 DMF (1 ㎖) 중 NaH (유 중 60％, 12 ㎎, 0.3 m㏖)으로 탈양자화시키고, 에틸 4-브로모부티레이트 (44 ㎕, 0.3 m㏖)와 반응시켜 상기 표제의 화합물을 얻고, 이것을 Et2O/HCl 기체 중에서 침전시켜 그의 염산염으로 전환시켰다 (86 ㎎). LC 질량분석: 보유 시간 = 2.27분, Mobs= 604 (M-1)(LCMS 조건: LC 질량분석 플랫폼 (APCI +, DAD (210 내지 400nm)), 칼럼: TSK 겔 수퍼 ODS 4.6 mm ID × 5 cm, 유속: 2.75 ㎖/분, 그래디언트: 2분 동안 용출액 A 100％로부터 용출액 B 100％까지, 용출액 B 100％에서 1분 동안 지속함. 용출액 A: H20 (TFA 0.05％), 용출액 B: CH3CN/H2O/TFA (80/20/0.05)).
실시예 57 및 58
실시예 56에 기재한 절차를 사용하여, 실시예 12 (100 ㎎)를 각각 에틸 5-브로모-발레레이트 및 에틸 6-브로모-카프로에이트와 반응시켜 하기 두 실시예를 제조하였다.
실시예 57
5-[(5S*,9R*)-7-벤질-9-(4-시아노페닐)-3-(3,5-디클로로페닐)-2,4-디옥소-1,3,7-트리아자스피로[4.4]논-1-일]-펜탄산 에틸 에스테르 염산염
수율: 55 ㎎. LC 질량분석: 보유 시간 = 2.40분, Mobs= 618 (M-1)(LCMS 조건: LC 질량분석 플랫폼 (APCI +, DAD (210 내지 400 nm)), 칼럼: TSK 겔 수퍼 ODS 4.6 mm ID × 5 cm, 유속: 2.75 ㎖/분, 그래디언트: 2분 동안 용출액 A 100％로부터 용출액 B 100％까지, 용출액 B 100％에서 1분 동안 지속함. 용출액 A: H20 (TFA 0.05％), 용출액 B: CH3CN/H20/TFA (80/20/0.05)).
실시예 58
6-[(5S*,9R*)-7-벤질-9-(4-시아노페닐)-3-(3,5-디클로로페닐)-2,4-디옥소-1,3,7-트리아자스피로[4.4]논-1-일]-헥산산 에틸 에스테르 염산염
수율: 54 ㎎. LC 질량분석: 보유 시간 = 2.29분, Mobs= 632 (M-1)(LCMS 조건: LC 질량분석 플랫폼 (APCI +, DAD (210 내지 400 nm)), 칼럼: TSK 겔 수퍼 ODS 4.6 mm ID × 5 cm, 유속: 2.75 ㎖/분, 그래디언트: 2분 동안 용출액 A 100％로부터 용출액 B 100％까지, 용출액 B 100％에서 1분 동안 지속함. 용출액 A: H20 (TFA 0.05％), 용출액 B: CH3CN/H2O/TFA (80/20/0.05)).
실시예 59 내지 61
ω-[(5S*,9R*)-7-벤질-9-(4-시아노페닐)-3-(3,5-디클로로페닐)-2,4-디옥소-1,3,7-트리아자스피로[4.4]논-1-일]-알칸산
실시예 59 [화학식 Iaf (식 중, e는 1임)의 화합물]를 제조하기 위해, LiOH(1N, 600 ㎕)를 THF (2.5 ㎖) 중 실시예 56 (60.3 ㎎, 0.1 m㏖)의 현탁액에 첨가하였다. 용액을 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 진공농축 후, 결과 생성물을 물에 취하여 기체 SO2를 버블링함으로써 선성화시켰다. 용액으로부터 침전된 실시예 59를 여과하여 수집하고 건조시켰다. 수율: 17 ㎎, mp =148℃. 실시예 60 (e=2) 및 실시예 61 (e=3)을 동일한 방법을 사용하여 각각 실시예 57 및 58로부터 제조하였다. 실시예 60: (35.4 ㎎). 수율: 22 ㎎, 백색 결정, mp = 250℃; 실시예 61: (32.5 ㎎). 수율: 17.4 ㎎.
실시예 62
(5S*,9R*)-9-(4-시아노페닐)-3-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸-2,4-디옥소-1,3,7-트리아자스피로[4.4]논-7-일]-아세트산 에틸 에스테르
톨루엔 (2 ㎖) 중 실시예 15 (100 ㎎, 0.24 m㏖), 에틸 브로모 아세테이트 (29 ㎕, 0.26 m㏖) 및 K2CO3(36.6 ㎎, 0.26 m㏖)의 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 침전물 (미반응 출발 물질)을 여과하여 제거하였다. 여액을 농축시키고, 실리카겔 상 크로마토그래피 (용출액: DCM에 이어 아세톤)로 정제하여 상기 표제의 화합물을 오일 (47.2㎎)로서 얻었다.
실시예 63
[(5S*,9R*)-9-(4-시아노페닐)-3-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸-2,4-디옥소-1,3,7-트리아자스피로[4.4]논-7-일]-아세트산 tert-부틸 에스테르
디옥산 (40 ㎖) 중 실시예 15 (2 g, 4.81 m㏖), tert-부틸 브로모 아세테이트 (2.4 ㎖, 16.3 m㏖) 및 K2CO3(2.4 g, 17.4 m㏖)의 혼합물을 24시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 용액을 농축시키고, DCM/물 사이에 분배하였다. 수용액 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 오일로 농축시키고, 이것을 실리카겔상 크로마토그래피 (용출액: DCM/아세톤 95/5)로 정제하여 상기 표제의 화합물을 무정형 고체 (1.56 g)로서 얻었다.
실시예 64
[(5S*,9R*)-9-(4-시아노페닐)-3-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸-2,4-디옥소-1,3,7-트리아자스피로[4.4]논-7-일]-아세트산
트리플루오로아세트산 (4.8 ㎖, 59 m㏖)을 DCM (40 ㎖) 중 실시예 63 (1.56 g, 2.95 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 용액을 3시간 동안 환류시켰다. 이어서, 이것을 진공농축시키고, EtOAc/NH4OH 수용액 사이에 분배하였다. 수용액 층을 SO2로 pH = 2로 산성화시켰다. 백색 침전물을 여과하여 분리하였다. 수용액 층을 DCM으로 추출하고, 농축시켜 백색 결정을 얻고, 이것을 침전된 고체와 조합하여 건조시킨 후 표제 화합물 (1.04 g)을 얻었다. mp =220℃.
실시예 65
(5S*,9R*)-7-벤질-9-(4-브로모페닐)-3-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸-1,3,7-트리아자스피로[4.4]노난-2,4-디온
실시예 14에 기재한 절차를 사용하여, 실시예 13 (5.45 g, 10 m㏖)을 요오드화메틸 (0.93 ㎖, 14.9 m㏖)과 반응시켜 상기 표제의 화합물을 백색 고체 (4.15 g)로 얻었다. mp =204℃.
실시예 66
(5S*,9R*)-7-벤질-3-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸-9-(4-피리미딘-5-일-페닐)-1,3,7-트리아자스피로[4.4]노난-2,4-디온
톨루엔 (50 ㎖) 중 실시예 65 (2 g, 3.58 m㏖), 5-트리메틸스탄닐-피리미딘 (1.3 g, 5.35 m㏖, WO 95/06636에 따라 제조) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(620 ㎎, 0.54 m㏖)의 혼합물을 질소 분위기하에서 10시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 불용성 물질을 여과하고, 톨루엔으로 2회 세척하였다. 톨루엔 층을 진공농축시켰다. 생성된 오렌지색 오일 (3.1 g)을 실리카겔 (용출액: EtOAc)상에서 크로마토그래피하고 MeOH로부터 결정화시킨 후 상기 표제의 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (430 ㎎). mp =228℃.
실시예 67
(5S*,9R*)-3-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸-9-(4-피리미딘-5-일-페닐)-1,3,7-트리아자스피로[4.4] 노난-2,4-디온
실시예 15에 기재한 절차를 사용하여, 실시예 66 (358 ㎎, 0.64 m㏖)을 DCM (3 ㎖) 중 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (0.28 ㎖, 2.6 m㏖)와 반응시켜 상기 표제의 화합물을 무정형 고체 (88 ㎎)로서 얻었다.
실시예 68
5-[(5S*,9R*)-3-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸-2,4-디옥소-9-(4-피리미딘-5-일 페닐)-1,3,7-트리아자스피로[4.4]논-7-일메틸]-티오펜-3-카르복실산
실시예 37에 기재한 절차를 사용하여, 실시예 67 (37.3 ㎎, 0.08 m㏖)을 DCE (3 ㎖) 중 5-포르밀-3-티오펜카르복실산 (15 ㎎, 0.096 m㏖)과 반응시켜 상기 표제의 화합물을 무정형 고체 (43 ㎎)로서 얻었다.
실시예 69
(5S*,9R*)-3-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸-7-(1-메틸에틸)-9-(4-피리미딘-5 일-페닐)-1,3,7-트리아자스피로[4.4]노난-2,4-디온
실시예 67 (49.7 ㎎, 0.11 m㏖), 2-요오도 프로판 (26 ㎕, 0.26 m㏖) 및 K2CO3(36 ㎎, 0.26 m㏖)의 혼합물을 아세토니트릴 (2 ㎖) 중에서 80℃에서 25시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 불용성 염을 제거하고, 여액을 농축건조시켰다. 잔류물을 DCM/물 사이에서 분배하였다. 유기층을 진공농축시키고, 실리카겔 (용출액: DCM/MeOH 95/5)상에서 크로마토그래피하여 상기 표제의 화합물을 무정형 백색 고제 (38.1 ㎎)로 얻었다.
실시예 70 내지 74
실시예 69와 동일한 절차를 사용하여 실시예 15 및 적절한 요오도 화합물로부터 화학식 Iac (식 중, R9는 표 4B에 나열된 값을 가짐)의 화합물을 제조하였다.
실시예 75
4-[(5S*,9R*)-9-(4-시아노페닐)-3-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸-2,4-디옥소-1,3,7-트리아자스피로[4.4]논-7-일]-부티르산
NaOH (2 ㎖, 1N)를 THF (2 ㎖) 중 실시예 73 (199 ㎎, 0.48 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 3시간 후, 용액을 SO2로 산성화하고, 진공농축시켰다. 생성된 고체를 물과 EtOAc 사이에서 분배하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 농축시키고, MeOH로부터 결정화시켜 상기 표제의 화합물을 얻었다 (23 ㎎). mp = 228℃.
실시예 76
5-[(5S*,9R*)-9-(4-시아노페닐)-3-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸-2,4-디옥소-1,3,7-트리아자스피로[4.4]논-7-일]-펜탄산
실시예 75와 동일한 절차를 사용하여, 실시예 74 (190 ㎎, 0.36 m㏖)을 상기 표제의 화합물 (152 ㎎)로 전환시켰다. 백색 고체, mp = 240℃.
실시예 77
[(5S*,9R*)-9-(4-시아노페닐)-3-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸-2,4-디옥소-1,3,7-트리아자스피로[4.4]논-7-일]-아세트아미드
이소부틸 클로로포르메이트 (27 ㎕, 0.21 m㏖)을 냉각된 (5℃) DCM (4 ㎖) 중의 실시예 64 (90 ㎎, 0.19 m㏖) 및 N-메틸 모르폴린 (23 ㎕, 0.2 m㏖)의 현탁액에 첨가하였다. 1시간 후, 암모니아 (420 ㎕, 디옥산 중 0.5 M, 0.21 m㏖)를 첨가하였다. 5℃에서 1시간 및 RT에서 3시간 후, 물 (2 ㎖)을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 수용액 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 진공농축시키고, 생성된 물질을 실리카겔 (용출액: DCM/MeOH 95/5)상 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제의 화합물을 고체 (49.6 ㎎)로 얻었다.
실시예 78 및 79
실시예 77에 기재된 실험 절차를 사용하여, 하기 실시예를 제조하였다.
실시예 78
[(5S*,9R*)-9-(4-시아노페닐)-3-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸-2,4-디옥소-1,3,7-트리아자스피로[4.4]논-7-일]-N-메틸-아세트아미드
실시예 64 (90 ㎎, 0.19 m㏖) 및 메틸아민 (105 ㎕, THF 중 2 M, 0.21 m㏖)을 사용하여, 상기 표제의 화합물을 고체로서 수득하였다 (47.1 ㎎).
실시예 79
[(5S*,9R*)-9-(4-시아노페닐)-3-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸-2,4-디옥소-1,3,7-트리아자스피로[4.4]논-7-일]-N,N-디메틸-아세트아미드
실시예 64 (90 ㎎, 0.19 m㏖) 및 디메틸아민 (105 ㎕, THF 중 2 M, 0.21 m㏖)을 사용하여, 상기 표제의 화합물을 고체로서 수득하였다 (78.8 ㎎).
실시예 80
N-{5-[(5S*,9R*)-9-(4-시아노페닐)-3-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸-2,4-디옥소-1,3,7-트리아자스피로[4.4]논-7-일메틸]-티오펜-3-카르보닐}-메탄술폰아미드
실온의 DCM (5 ㎖) 중의 실시예 37 (100 ㎎, 0.18 m㏖), 메탄술폰아미드(38 ㎎, 0.38 m㏖), 트리에틸아민 (62 ㎕, 0.43 m㏖) 및 미량의 DMAP의 용액에 EDCI (84 ㎎, 0.44 m㏖)를 첨가하였다. 48시간 후에, 물을 첨가하고 혼합물을 SO2버블링에 의해 산성화시켰다. 유기층을 분리하고, 수용액층을 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 진공에서 농축시켰다. 생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 미반응된 출발 물질 55.6 ㎎과 함께 무정형 고체로서 상기 표제의 화합물 (38.9 ㎎)을 수득하였다.
실시예 81
N-4-[(5S*,9R*)-9-(4-시아노페닐)-3-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸-2,4-디옥소-1,3,7-트리아자스피로[4.4]논-7-일메틸]-벤조일}-메탄술폰아미드
실시예 80과 동일한 절차를 사용하여, 실시예 185 (200 ㎎, 0.36 m㏖)를 메탄술폰아미드 (38.1 ㎎, 0.4 m㏖)와 반응시켜 상기 표제의 화합물을 수득하였다 (64 ㎎).
실시예 82
4-[(5S*,9R*)-3-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸-2,4-디옥소-7-피리미딘-2-일-1,3,7-트리아자스피로[4.4]논-9-일]-벤조니트릴
실시예 15 (100 ㎎, 0.24 m㏖), K2CO3(37 ㎎, 0.27 m㏖) 및 2-브로모-피리미딘 (42 ㎎, 0.27 m㏖)의 혼합물을 DMF (1 ㎖) 중에서 100℃에서 20시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 불용성 염을 제거하고, 여액을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 수용액층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 진공에서 농축시키고, 실리카겔상 크로마토그래피로 정제하여 (용출액: DCM/아세톤 95/5) 상기 표제의 화합물 (36.1 ㎎)을 수득하였다. MeOH로부터의 백색 결정, mp = 234℃.
실시예 83
4-[(5S*,9R*)-7-(6-클로로피리다진-3-일)-3-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸-2,4-디옥소-1,3,7-트리아자스피로[4.4]논-9-일]-벤조니트릴
실시예 82와 동일한 실험 절차를 사용하여, 실시예 15 (100 ㎎, 0.24 m㏖)를 3,6-디클로로피리다진 (39 ㎎, 0.26 m㏖)과 반응시켜 상기 표제의 화합물 (27.1 ㎎, mp = 125℃)을 수득하였다.
실시예 84
4-[(5S*,9R*)-3-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸-2,4-디옥소-7-피리딘-2-일-1,3,7-트리아자스피로[4.4]논-9-일]-벤조니트릴
실시예 82와 동일한 실험 절차를 사용하여, 실시예 15 (100 ㎎, 0.24 m㏖)를 2-브로모피리딘 (25 ㎕, 0.26 m㏖)과 반응시켜 상기 표제의 화합물 (30 ㎎)을 수득하였다.
실시예 85
4-[(5S*,9R*)-1-아세틸-3-(3,5-디클로로페닐)-2,4-디옥소-1,3,7-트리아자스피로[4.4]논-9-일]-벤조니트릴
실시예 15와 동일한 실험 절차를 사용하여, 실시예 11 (533 ㎎, 1 m㏖)을 1-클로로에틸 클로로포르메이트와 반응시켜 상기 표제의 화합물 (76 ㎎, mp = 125℃)을 수득하였다.
실시예 86
4-[(5S*,9R*)-9-(4-시아노페닐)-3-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸-2,4-디옥소-1,3,7-트리아자스피로[4.4]논-7-일]-4-옥소-부티르산
DCM (2 ㎖) 중의 실시예 15 (100 ㎎, 0.24 m㏖) 및 숙신산 무수물 (24.1 ㎎, 0.24 m㏖)의 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 농축건조시킨 후에 상기 표제의 화합물을 무정형 고체로서 수득하였다 (128 ㎎). LC 질량분석: 보유시간 = 1.87분, Mobs= 514 (M-1)(LCMS 조건: LC 질량분석 플랫폼 (APCI +, DAD (210 내지 400 nm)), 칼럼: TSK 겔 수퍼 ODS 4.6 mm ID×5 cm, 유속: 2.75 ㎖/분, 그래디언트: 2분 동안 용출액 A 100％로부터 용출액 B 100％까지, 용출액 B 100％에서 1분 동안 지속함. 용출액 A: H20 (TFA 0.05％), 용출액 B: CH3CN/H20/TFA (80/20/0.05)).
실시예 87
5-[(5S*,9R*)-9-(4-시아노페닐)-3-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸-2,4-디옥소-1,3,7-트리아자스피로[4.4]논-7-일]-5-옥소-펜탄산
실시예 86과 동일한 실험 조건을 사용하여, 실시예 15 (100 ㎎, 0.24 m㏖)를 글루타르산 무수물 (41.5 ㎎, 0.36 m㏖)과 반응시켜 상기 표제의 화합물을 무정형 고체로서 수득하였다 (132 ㎎). LC 질량분석: 보유 시간 = 1.89분, Mobs= 528 (M-1)(LCMS 조건: LC 질량분석 플랫폼 (APCI +, DAD (210 내지 400 nm)), 칼럼: TSK 겔 수퍼 ODS 4.6 mm ID×5 cm, 유속: 2.75 ㎖/분, 그래디언트: 2분 동안 용출액 A 100％로부터 용출액 B 100％까지, 용출액 B 100％에서 1분 동안 지속함. 용출액 A: H20 (TFA 0.05％), 용출액 B: CH3CN/H20/TFA (80/20/0.05)).
실시예 88
4-[(5S*,9R*)-7-시클로프로필-3-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸-2,4-디옥소-1,3,7-트리아자스피로[4.4]논-9-일]-벤조니트릴
시아노수소화붕소나트륨 (202 ㎎, 3.25 m㏖)을 1-에톡시-1-트리메틸실릴옥시-시클로프로판 (871 ㎕, 4.33 m㏖), 실시예 15 (300 ㎎, 0.72 m㏖) 및 아세트산 (413 ㎕, 7.2 m㏖)의 메탄올 용액 (10 ㎖)에 첨가하였다. 용액을 2.5시간 동안 환류시키고, 진공에서 농축시키고, DCM과 염수 사이에 분배하였다. 수용액층을 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성물을 MeOH로부터 결정화시켜 상기 표제의 화합물 (107 ㎎)을 백색 고체로서 수득하였다. mp = 216℃.
실시예 89
4-[(5S*,9R*)-3-(3,5-디클로로페닐)-1,7-디메틸-2,4-디옥소-1,3,7-트리아자스피로[4.4]논-9-일]-벤조니트릴
포름알데히드 (80 ㎕, 물 중 37％, 1.1 m㏖)를 포름산 (1 ㎖) 중의 실시예 15 (300 ㎎, 0.72 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 90℃에서 4시간 후에, 용액을 0℃로 냉각시키고, 2N NaOH로 염기성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 농축시킨 후에, 화합물을 에테르 중의 그의 TFA 염의 결정화에 의해 정제하였다. 염기성화시킨 후, 상기 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (123 ㎎).
실시예 90 내지 101
실시예 16 내지 21 (방법 A) 또는 실시예 22 내지 24 (방법 B)에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하여, 여과 및 증발건조시킨 후에, 표 5에 나열된 상기 화학식 (Iac)의 화합물을 수득하였다. 일부 화합물은 추가로 역상 HPLC (그래디언트는 CH3CN/H20/TFA : 5/95/0.05로부터 CH3CN/H20/TFA : 80/20/0.05까지)로 정제하였다. 실시예 99 및 100은 일반적인 방법 C (THF 3 ㎖ 중 0.06 m㏖, 2N LiOH (240 ㎕, 0.48 m㏖) 용액을 이용)에 따라, 상응하는 에스테를 가수분해하여 수득하였다. 이어서, 이 화합물을 역상 HPLC (그래디언트는 CH3CN/H20/TFA : 5/95/0.05로부터 CH3CN/H20/TFA : 80/20/0.05까지)로 정제하였다. 각각의 화합물에 대하여 LC 질량분석 결과를 나타냈다 (LCMS 조건: LC 질량분석 플랫폼 (APCI +, DAD (210 내지 400 nm)), 칼럼: TSK 겔 수퍼 ODS 4.6 mm ID×5 cm, 유속: 2.75 ㎖/분, 그래디언트: 2분 동안 용출액 A 100％로부터 용출액 B 100％까지, 용출액 B 100％에서 1분 동안 지속함. 용출액 A: H20 (TFA 0.05％), 용출액 B: CH3CN/H2O/TFA (80/20/0.05)).
<표 5 (계속)>
*: 실시예 152와 같이 (APCI -)
실시예 102
4-[(5S*,9R*)-3-(3,5-디클로로-페닐)-1-메틸-2,4-디옥소-7-(퀴녹살린-6-카르보닐)-1,3,7-트리아자-스피로[4.4]논-9-일]-벤조니트릴
DMF 7 ㎖ 중의 퀴녹살린-6-카르복실산 (56.2 ㎎, 0.318 m㏖)의 용액에 EDCI(62 ㎎, 0.32 m㏖), TEA (53.9 ㎕, 0.38 m㏖) 및 HOBt (49.3 ㎎, 0.36 m㏖)를 첨가하였다. 30분 후에, DMF 1 ㎖ 중의 실시예 15 (103.4 ㎎, 0.249 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반한 후, 증발건조시켰다. 잔류물을 DCM (50 ㎖)과 1N HCl 용액 (20 ㎖) 사이에 분배하였다. DCM 층을 10％ 탄산나트륨 용액 (2×20 ㎖)으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시키고, 역상 HPLC (그래디언트는 CH3CN/H20/TFA : 5/95/0.05로부터 CH3CN/H20/TFA : 80/20/0.05까지)로 정제하여 표제의 화합물을 수득하였다 (35 ㎎). 보유 시간: 2.16분, 571 (M+1) (LCMS 조건: LC 질량분석 플랫폼 (APCI +, DAD (210 내지 400 nm)), 칼럼: TSK 겔 수퍼 ODS 4.6 mm ID×5 cm, 유속: 2.75 ㎖/분, 그래디언트: 2분 동안 용출액 A 100％로부터 용출액 B 100％까지, 용출액 B 100％에서 1분 동안 지속함. 용출액 A: H20 (TFA 0.05％), 용출액 B: CH3CN/H2O/TFA (80/20/0.05)).
실시예 103 내지 134
실시예 25 내지 36 (방법 D)에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하고, 여과 및 증발건조시킨 후, 표 6에 나열된 상기 화학식 (Iae)의 화합물을 수득하였다. N-Boc 및(또는) CO2tBu 보호된 R의 경우, 화합물을 RT에서 DCM/TFA (1:1) 용액으로 2시간 동안 처리하고, 생성된 염기성 또는 산성 화합물을 각각 추가로 SCX 또는SAX 카트리지로 정제하였다 (방법 L). 일부 화합물을 추가로 역상 HPLC (그래디언트는 CH3CN/H20/TFA : 5/95/0.05로부터 CH3CN/H20/TFA : 80/20/0.05까지)로 정제하였다. 각각의 화합물에 대하여 LC 질량분석을 수행하였다 (LCMS 조건: LC 질량분석 플랫폼 (APCI +, DAD (210 내지 400 nm)), 칼럼: TSK 겔 수퍼 ODS 4.6 mm ID×5 cm, 유속: 2.75 ㎖/분, 그래디언트: 2분 동안 용출액 A 100％로부터 용출액 B 100％까지, 용출액 B 100％에서 1분 동안 지속함. 용출액 A: H20 (TFA 0.05％), 용출액 B: CH3CN/H2O/TFA (80/20/0.05)).
<표 6 (계속)>
<표 6 (계속)>
<표 6 (계속)>
<표 6 (계속)>
*: 실시예 152와 같이 (APCI -)
D': PS-트리스아민 처리가 없는 방법 D
실시예 135 내지 140
디-카르복실산 시약 (0.24 m㏖)에 DMF (7 ㎖) 중의 EDCI (95.9 ㎎, 0.5 m㏖) 및 TEA (84 ㎕, 0.6 m㏖)의 혼합물 1 ㎖ 및 HOBt 용액 (DMF 0.7 ㎖ 중의 78 ㎎, 0.57 m㏖) 0.1 ㎖를 첨가하였다. 15분 후에, 실시예 15 용액 (DMF 2.1 ㎖ 중의174.5 ㎎, 0.42 m㏖) 0.3 ㎖를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반한 후, 증발건조시켰다 (방법 E). 잔류물을 역상 HPLC (그래디언트는 CH3CN/H20/TFA : 5/95/0.05로부터 CH3CN/H20/TFA : 80/20/0.05까지)로 정제하여, 표 7에 나열된 상기 화학식 (Iae)의 화합물을 수득하였다. LC 질량분석 결과를 나타냈다 (LCMS 조건: LC 질량분석 플랫폼 (APCI +, DAD (210 내지 400 nm)), 칼럼: TSK 겔 수퍼 ODS 4.6 mm ID×5 cm, 유속: 2.75 ㎖/분, 그래디언트: 2분 동안 용출액 A 100％로부터 용출액 B 100％까지, 용출액 B 100％에서 1분 동안 지속함. 용출액 A: H20 (TFA 0.05％), 용출액 B: CH3CN/H2O/TFA (80/20/0.05)).
*: 실시예 152와 같이 (APCI -)
실시예 141 내지 151
THF 1.5 ㎖ 중의 무수 카르복실산 시약 (0.072 m㏖)의 용액에 실시예 15의 용액 (THF 9 ㎖ 중의 448.5 ㎎, 1.08 m㏖) 0.5 ㎖를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반한 후, 증발건조시켰다 (방법 F). 이어서, 화합물을 SAX 카트리지로 정제하고, 일부는 추가로 역상 HPLC (그래디언트는 CH3CN/H20/TFA : 5/95/0.05로부터 CH3CN/H20/TFA : 80/20/0.05까지)로 정제하여, 표 8에 나열된 상기 화학식 (Iag)의 화합물을 수득하였다. LC 질량분석 결과를 나타냈다 (LCMS 조건: LC 질량분석 플랫폼 (APCI +, DAD (210 내지 400 nm)), 칼럼: TSK 겔 수퍼 ODS 4.6 mm ID×5 cm, 유속: 2.75 ㎖/분, 그래디언트: 2분 동안 용출액 A 100％로부터 용출액 B 100％까지, 용출액 B 100％에서 1분 동안 지속함. 용출액 A: H20 (TFA 0.05％), 용출액 B: CH3CN/H2O/TFA (80/20/0.05)).
<표 8 (계속)>
실시예 152
4-[(5S*,9R*)-7-(2-벤질아미노-아세틸)-3-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸-2,4-디옥소-1,3,7-트리아자-스피로[4.4]논-9-일]-벤조니트릴
THF 1 ㎖ 중의 실시예 15 (41.5 ㎎, 0.1 m㏖) 용액에 TEA (0.0194 ㎖, 0.14m㏖) 및 클로로아세틸 클로라이드 (0.0095 ㎖, 0.12 m㏖)를 첨가하였다. RT에서 15분 후에, 반응 혼합물을 증발건조시켜 조질의 중간체 47.8 ㎎을 수득하였다. THF 1 ㎖ 중의 상기 중간체 (37.7 ㎎, 0.077 m㏖)에 PS-DIEA (아르고나우트 제품, 21 ㎎, 0.06 m㏖), 벤질아민 (4.9 ㎕, 0.045 m㏖) 및 PS-DMAP (아르고나우트 제품, 20 ㎎, 0.06 m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 24시간 동안 교반한 후, 증발건조시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (그래디언트는 CH3CN/H20/TFA : 5/95/0.05로부터 CH3CN/H20/TFA : 80/20/0.05까지)로 정제하여, 표제의 화합물 (4.2 ㎎)을 수득하였다. 보유 시간: 10.65분, 563 (M+1); (LCMS 조건: HP 1100 MSD 플랫폼 (APCI -, DAD (210 내지 400 nm)), 칼럼: TSK 겔 수퍼 ODS 4.6 mm ID×10 cm, 유속: 1 ㎖/분, 그래디언트: 15분 동안 용출액 B 5％로부터 95％까지, 용출액 B 95％에서 5분 동안 지속함. 용출액 A: H20 (암모늄 포르메이트 0.1％), 용출액 B: CH3CN).
실시예 153 내지 162
실시예 15 (10.9 ㎎, 0.045 m㏖) 및 TEA (6.74 ㎕, 0.048 m㏖)를 디옥산 1 ㎖ 중의 적절한 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 브로마이드 시약 (RR'CHBr) (0.03 m㏖)의 용액에 첨가하여 표 9에 나열된 상기 화학식 (Iah)의 화합물을 수득하였다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반한 후, 증발건조시켰다 (방법 G). 바람직할 경우, SCX 카트리지 및 PS-이소시아네이트 (아르고나우트 제품, 0.06 m㏖)로 화합물을 정제하고, 일부 화합물은 또한 역상 HPLC (그래디언트는 CH3CN/H20/TFA : 5/95/0.05로부터 CH3CN/H20/TFA : 80/20/0.05까지)로 정제하였다. 실시예 162 내지 164는 실시예 90 내지 101에서와 같은 일반적인 방법 C에 따라 그의 상응하는 에스테르를 가수분해시켜 수득하였다. 이어서, 이 화합물을 역상 HPLC (그래디언트는 CH3CN/H20/TFA : 5/95/0.05로부터 CH3CN/H20/TFA : 80/20/0.05까지)로 정제하였다.
LC 질량분석 결과를 나타냈다 (LCMS 조건: LC 질량분석 플랫폼 (APCI +, DAD (210 내지 400 nm)), 칼럼: TSK 겔 수퍼 ODS 4.6 mm ID×5 cm, 유속: 2.75 ㎖/분, 그래디언트: 2분 동안 용출액 A 100％로부터 용출액 B 100％까지, 용출액 B 100％에서 1분 동안 지속함. 용출액 A: H20 (TFA 0.05％), 용출액 B: CH3CN/H2O/TFA (80/20/0.05)).
<표 9 (계속)>
실시예 163 내지 181
THF 5 ㎖ 중의 실시예 15 (873.1 ㎎, 2.1 m㏖) 및 TEA (408 ㎕, 2.94 m㏖)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (THF 6 ㎖ 중의 479.3 ㎎, 2.94 m㏖)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 24시간 동안 교반한 후, 증발건조시켰다. 잔류물을 DCM (50 ㎖)과 염수 (20 ㎖) 사이에 분배하였다. DCM 층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켰다. 이 잔류물을 ACN 20 ㎖ 중에서 메틸 요오다이드 (523 ㎕, 8.4 m㏖)와 함께 60℃에서 밤새 교반하고, 반응 혼합물을 증발건조시켜 조질의 반응 중간체를 수득하였다.
1.8 ㎖ (DCM/DMF: 8/2) 중의 적절하게 치환된 아민 또는 알콜 시약 (RXH) (0.072 m㏖)의 용액에 DCM 13 ㎖ 중의 반응 중간체 (1.62 m㏖) 및 TEA (0.5 ㎖, 3.56 m㏖)의 용액 0.5 ㎖를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반한 후, 증발건조시켰다 (방법 H). 화합물을 역상 HPLC (그래디언트는 CH3CN/H20/TFA : 5/95/0.05로부터 CH3CN/H20/TFA : 80/20/0.05까지)로 정제하여, 표 10에 나열된 상기 화학식 (Iai)의 화합물을 수득하였다. 실시예 174 내지 179는 실시예 90 내지 101에서와 같은 일반적인 방법 C에 따라 그의 상응하는 에스테르를 가수분해시켜 수득하였다. 이어서, 이 화합물을 역상 HPLC (그래디언트는 CH3CN/H20/TFA : 5/95/0.05로부터 CH3CN/H20/TFA : 80/20/0.05까지)로 정제하였다. LC 질량분석 결과를 나타냈다 (LCMS 조건: LC 질량분석 플랫폼 (APCI +, DAD (210 내지 400 nm)), 칼럼: TSK 겔 수퍼 ODS 4.6 mm ID×5 cm, 유속: 2.75 ㎖/분, 그래디언트: 2분 동안 용출액 A 100％로부터 용출액 B 100％까지, 용출액 B 100％에서 1분 동안 지속함. 용출액 A: H20 (TFA 0.05％), 용출액 B: CH3CN/H2O/TFA (80/20/0.05)).
<표 10 (계속)>
<표 10 (계속)>
실시예 182
{[(5S*,9R*)-9-(4-시아노-페닐)-3-(3,5-디클로로-페닐)-1-메틸-2,4-디옥소-1,3,7-트리아자-스피로[4.4]노난-7-카르보닐]-아미노}-아세트산 에틸 에스테르
THF/DMF (9/1) 1 ㎖ 중의 실시예 15 (24.9 ㎎, 0.06 m㏖)의 용액에 에틸 이소시아네이토아세테이트 (11.6 ㎎, 0.089 m㏖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. PS-트리스아민 (아르고나우트 제품, 73 ㎎, 0.267 m㏖) 및 PS-이소시아네이트 (아르고나우트 제품, 85 ㎎, 0.122 m㏖)로 처리하여 표제의 화합물을 수득하였다 (33.3 ㎎). 보유 시간: 1.99분, 544(M+1); (LCMS 조건: LC 질량분석 플랫폼 (APCI +, DAD (210 내지 400 nm)), 칼럼: TSK 겔 수퍼 ODS 4.6 mm ID×5 cm, 유속: 2.75 ㎖/분, 그래디언트: 2분 동안 용출액 A 100％로부터 용출액 B 100％까지, 용출액 B 100％에서 1분 동안 지속함. 용출액 A: H20 (TFA 0.05％), 용출액 B: CH3CN/H2O/TFA (80/20/0.05)).
실시예 183 내지 216
하기 방법 I 또는 방법 J에 따라, SCX 카트리지로 정제한 후, 표 11에 나열된 상기 화학식 (Iaj)의 화합물을 수득하였다. 일부 화합물을 추가로 역상 HPLC (그래디언트는 CH3CN/H20/TFA : 5/95/0.05로부터 CH3CN/H20/TFA : 80/20/0.05까지)로 정제하였다. 실시예 207은 실시예 90 내지 101에서와 같은 일반적인 방법 C에 따라 그의 상응하는 에틸 에스테르를 가수분해시켜 수득하고, 역상 HPLC (그래디언트는 CH3CN/H20/TFA : 5/95/0.05로부터 CH3CN/H20/TFA : 80/20/0.05까지)로 정제하였다.
방법 I: 1,2-DCE 1.2 ㎖ 중의 알데히드 시약 (0.12 m㏖)의 용액에 황산나트륨 (12.8 ㎎) 및 실시예 15의 용액 (1,2-DCE 16 ㎖ 중 0.797 ㎎, 1.92 m㏖) 0.5 ㎖를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 RT에서 24시간 동안 교반한 후에 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (20 ㎎, 0.084 m㏖)을 첨가하였다. RT에서 24시간 동안 계속 반응시켰다.
방법 J: 1,2-DCE 1.5 ㎖ 중의 알데히드 시약 (0.135 m㏖) 및 트리아세톡시보로히드라이드 (19 ㎎, 0.09 m㏖) 용액에 트리메틸 오르토포르메이트/아세트산 (10.5 ㎖/0.225 ㎖)의 혼합물 및 실시예 15의 용액 (1,2-DCE 75 ㎖ 중 0.486 ㎎, 1.17 m㏖) 0.5 ㎖를 0.4 ㎖를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 RT에서 24시간 동안 교반한 후, PS-TsNHNH2(아르고나우트 제품, 159 ㎎, 0.405 m㏖)로 처리하였다.
각각의 화합물에 대하여, 표 11에 LC 질량분석 결과를 나타냈다 (LCMS 조건: LC 질량분석 플랫폼 (APCI +, DAD (210 내지 400 nm)), 칼럼: TSK 겔 수퍼 ODS 4.6 mm ID×5 cm, 유속: 2.75 ㎖/분, 그래디언트: 2분 동안 용출액 A 100％로부터 용출액 B 100％까지, 용출액 B 100％에서 1분 동안 지속함. 용출액 A: H20 (TFA 0.05％), 용출액 B: CH3CN/H2O/TFA (80/20/0.05)).
<표 11 (계속)>
<표 11 (계속)>
<표 11 (계속)>
<표 11 (계속)>
*: 실시예 152와 같이 (APCI -)
실시예 217-250
히드록시아자벤조트리아졸 용액 (153 mM DCM {25％ DMF}, 0.05 m㏖) 0.33 ㎖ 중의 PS-카르보디이미드 (아르고나우트 제품, 0.96 m㏖/g, 74 ㎎, 0.071 m㏖)의 현탁액에 실시예 64의 용액 (60 mM DCM {20％ DMF}, 0.03 m㏖) 0.5 ㎖ 및 원하는 아민 시약 RR'NH의 용액 (54 mM DCM {20％ DMF}, 0.027 m㏖) 0.5 ㎖를 첨가하였다. RT에서 24시간 후에, 혼합물을 PS-트리스아민 (아르고나우트 제품, 3.65 m㏖/g, 65 ㎎, 0.24 m㏖)으로 밤새 처리하였다. 여과한 용액을 증발건조시킨 후에, 표 12에 나열된 화학식 (Iak)의 화합물을 수득하였다. N-Boc 및(또는) CO2tBu 보호된 산 (실시예 245 내지 250)의 경우, 화합물을 RT에서 DCM/TFA (1:1) 용액으로 2시간 동안 처리한 후, 각각 SCX 또는 SAX 카트리지로 정제 (방법 L)하였다. 실시예 242 내지 244는 실시예 90 내지 101에서와 같은 일반적인 방법 C에 따라 상응하는 에스테르를 가수분해시켜 수득하였다. 이어서, 이 화합물을 SAX 카트리지로 정제하였다. 일부 화합물은 역상 HPLC (그래디언트는 CH3CN/H20/TFA : 5/95/0.05로부터 CH3CN/H20/TFA : 80/20/0.05까지)로 정제하여 수득하였다.
각각의 화합물에 대하여, 표 12에 LC 질량분석 결과를 나타냈다 (LCMS 조건: LC 질량분석 플랫폼 (APCI +, DAD (210 내지 400 nm)), 칼럼: TSK 겔 수퍼 ODS 4.6 mm ID×5 cm, 유속: 2.75 ㎖/분, 그래디언트: 2분 동안 용출액 A 100％로부터 용출액 B 100％까지, 용출액 B 100％에서 1분 동안 지속함. 용출액 A: H20 (TFA 0.05％), 용출액 B: CH3CN/H2O/TFA (80/20/0.05)).
<표 12 (계속)>
<표 12 (계속)>
<표 12 (계속)>
실시예 251 내지 268
실시예 153 내지 162 및 183 내지 216에 기재된 바와 같이, 방법 G 또는 I를사용하고, SCX 카트리지로 정제하여 표 13에 나열된 화학식 (Iaj)의 화합물을 수득하였다. 일부 화합물을 추가로 역상 HPLC (그래디언트는 CH3CN/H20/TFA : 5/95/0.05로부터 CH3CN/H20/TFA : 80/20/0.05까지)로 정제하였다. 실시예 268은 실시예 90 내지 101에서와 같은 일반적인 방법 C에 따라 상응하는 에틸 에스테르 (실시예 267)를 가수분해시켜 수득하였다. 각각의 화합물에 대하여, 표 13에 LC 질량분석 결과를 나타냈다 (LCMS 조건: LC 질량분석 플랫폼 (APCI +, DAD (210 내지 400 nm)), 칼럼: TSK 겔 수퍼 ODS 4.6 mm ID×5 cm, 유속: 2.75 ㎖/분, 그래디언트: 2분 동안 용출액 A 100％로부터 용출액 B 100％까지, 용출액 B 100％에서 1분 동안 지속함. 용출액 A: H20 (TFA 0.05％), 용출액 B: CH3CN/H2O/TFA (80/20/0.05)).
<표 13 (계속)>
실시예 269 내지 278
적절히 치환된 아민 RR'NH (0.5 ㎖, THF 중 18 mM, 0.09 m㏖)의 용액에 TEA 용액 (THF 중의 720 mM, 0.072 m㏖) 0.1 ㎖, DMAP 용액 (THF 중의 60 mM, 0.006 m㏖) 0.1 ㎖, 및 제조예 25의 용액 (THF 중의 60 mM, 0.06 m㏖) 1 ㎖를 첨가하여 표 14에 나열된 상기 화학식 (Ial)의 화합물을 수득하였다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하고 농축건조시켰다 (방법 M). 잔류물을 역상 HPLC (그래디언트는 CH3CN/H20/TFA : 5/95/0.05로부터 CH3CN/H20/TFA : 80/20/0.05까지)로 정제하였다. N-Boc 및(또는) CO2tBu 보호된 화합물은 RT에서 2시간 동안 DCM/TFA (1:1) 용액으로 처리한 후에, 각각 SCX 또는 SAX 카트리지로 정제하여 염기성 또는 산성 화합물을 수득하였다 (방법 L). LC 질량분석 결과를 나타냈다 (LCMS 조건: LC 질량분석 플랫폼 (APCI +, DAD (210 내지 400 nm)), 칼럼: TSK 겔 수퍼 ODS 4.6 mm ID×5 cm, 유속: 2.75 ㎖/분, 그래디언트: 2분 동안 용출액 A 100％로부터 용출액 B 100％까지, 용출액 B 100％에서 1분 동안 지속함. 용출액 A: H20 (TFA 0.05％), 용출액 B: CH3CN/H2O/TFA (80/20/0.05)).
실시예 279
4-[(5S*,9R*)-7-벤질-3-(2,6-디클로로-피리딘-4-일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,3,7-트리아자스피로[4.4]논-9-일]-벤조니트릴
실시예 11에 기재된 실험 절차를 사용하여, 제조예 20 (5.6 g, 15 m㏖)을 백색 고체 (7.5 g)로서 상기-표제의 화합물로 전환시켰다 mp = 174 내지 176℃.
실시예 280
4-[(5S*,9R*)-9-(4-시아노페닐)-3-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸-2,4-디옥소-1,3,7-트리아자스피로[4.4]논-7-일]-벤조산
트리플루오로아세트산 (122 ㎕, 1.6 m㏖)을 냉각된 (5℃) DCM (3 ㎖) 중의 제조예 27 (97 ㎎, 0.16 m㏖) 용액에 첨가하였다. RT에서 24시간 후에, 물을 첨가하고, NH4OH를 사용하여 pH를 10으로 조정하였다. 이어서, pH=6이 될 때까지 SO2를 용액 중에 버블링시켰다. 유기층을 분리하였다. 수성층을 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 화합물에 아세토니트릴을 첨가하여 결정화시켰다. 고체를 에테르 및 펜탄으로 세척하여 상기 표제의 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (7.5 ㎎). 보유 시간 : 8.1분, 533 (M-1); LCMS 조건: HP 1100 MSD 플랫폼 (APCI-, DAD (210 내지 400 nm), 칼럼: TSK 겔 수퍼 ODS 4.6 mm ID×10 cm, 유속: 1 ㎖/분, 그래디언트: 15분 동안 용출액 B 5％로부터 95％까지, 용출액 B 95％에서 5분 동안 지속함. 용출액 A: H20 (암모늄 포르메이트 0.1％), 용출액 B: CH3CN.
실시예 281
4-[(5S*,9R*)-3-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸-2,4-디옥소-7-(2-1H-테트라졸-5-일-아세틸)-1,3,7-트리아자스피로[4.4]논-9-일]-벤조니트릴
실시예 102와 동일한 절차를 사용하고, 역상 HPLC (그래디언트는 CH3CN/H20/TFA : 5/95/0.05로부터 CH3CN/H20/TFA : 80/20/0.05까지)로 정제하여 실시예 15 (41.3 ㎎, 0.1 m㏖) 및 테트라졸-5-아세트산 (22 ㎎, 0.17m㏖)으로부터 상기 표제의 화합물을 수득하였다 (33.3 ㎎).
실시예 282
4-{(5S*,9R*)-3-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸-2,4-디옥소-7-[2-(1H-테트라졸-5-일)- 에틸]-1,3,7-트리아자스피로[4.4]논-9-일}-벤조니트릴
CH3CN 1 ㎖ 중의 실시예 15 (24.9 ㎎, 0.06 m㏖)에 요오드화나트륨 (8.4 ㎎, 0.084 m㏖), 탄산칼륨 (5.5 ㎎, 0.06 m㏖) 및 5-(2-클로로에틸)-1H-테트라졸 (5.3 ㎎, 0.04 m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 70℃에서 교반하였다. SCX 카트리지로 정제하고, PS-이소시아네이트 (아르고나우트 제품, 83 ㎎)로 처리하여 상기 표제의 화합물을 수득하였다 (1.3 ㎎). 보유 시간: 1.36분, Mobs= 511 (M+1) (LCMS 조건: LC 질량분석 플랫폼 (APCI +, DAD (210 내지 400 nm)), 칼럼: TSK 겔 수퍼 ODS 4.6 mm ID×5 cm, 유속: 2.75 ㎖/분, 그래디언트: 2분 동안 용출액 A 100％로부터 용출액 B 100％까지, 용출액 B 100％에서 1분 동안 지속함. 용출액 A: H20 (TFA 0.05％), 용출액 B: CH3CN/H2O/TFA (80/20/0.05)).
실시예 283
4-{(5S*,9R*)-3-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸-2,4-디옥소-7-[2-(1H-테트라졸-5-일)-벤질]-1,3,7-트리아자스피로[4.4]논-9-일}-벤조니트릴
실시예 15 (33 ㎎, 0.08 m㏖), 제조예 29 (57.8 ㎎, 0.12 m㏖), TEA (16.7wu, 0.12 m㏖) 및 PS-DMAP (아르고나우트 제품, 5 ㎎)의 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 역상 HPLC (그래디언트는 CH3CN/H20/TFA : 5/95/0.05로부터 CH3CN/H20/TFA : 80/20/0.05까지)로 정제하여 상기 표제의 화합물을 수득하였다 (4.1 ㎎). 보유 시간: 1.49분, 573(M+1) (LCMS 조건: LC 질량분석 플랫폼 (APCI +, DAD (210 내지 400 nm)), 칼럼: TSK 겔 수퍼 ODS 4.6 mm ID×5 cm, 유속: 2.75 ㎖/분, 그래디언트: 용출액 A 100％로부터 용출액 B 100％까지).
실시예 284
6-[(5S*,9R*)-9-(4-시아노페닐)-3-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸-2,4-디옥소-1,3,7-트리아자스피로[4.4]논-7-일메틸]-니코틴산 메틸 에스테르
실시예 283에 기재된 절차를 사용하여 실시예 15 및 제조예 31로부터 상기표제의 화합물을 수득하였다. 보유 시간: 1.47분, Mobs= 564/566 (M 및 M+2) (LCMS 조건: LC 질량분석 플랫폼 (APCI +, DAD (210 내지 400 nm)), 칼럼: TSK 겔 수퍼 ODS 4.6 mm ID×5 cm, 유속: 2.75 ㎖/분, 그래디언트: 용출액 A 100％로부터 용출액 B 100％까지).
실시예 285
6-[(5S*,9R*)-9-(4-시아노페닐)-3-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸-2,4-디옥소-1,3,7-트리아자스피로[4.4]논-7-일메틸]-니코틴산
실시예 59에 기재된 절차를 사용하여 실시예 284로부터 상기 표제의 화합물을 수득하였다. 보유 시간: 1.38분, Mobs= 550/552 (M 및 M+2) (LCMS 조건: LC 질량분석 플랫폼 (APCI +, DAD (210 내지 400 nm)), 칼럼: TSK 겔 수퍼 ODS 4.6 mm ID×5 cm, 유속: 2.75 ㎖/분, 그래디언트: 용출액 A 100％로부터 용출액 B 100％까지).
실시예 286
4-[(5S*,9R*)-3-(2,6-디클로로-피리딘-4-일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,3,7-트리아자스피로[4.4]논-9-일]-벤조니트릴
실시예 15에 기재된 절차를 사용하여 실시예 279로부터 상기 표제의 화합물을 수득하였다. 백색 고체, mp = 202℃.
실시예 287
4-{5S*,9R*)-3-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸-2,4-디옥소-7-[4-(1H-테트라졸-5일)-티오펜-2-일메틸]-1,3,7-트리아자스피로[4.4]논-9-일}-벤조니트릴
실시예 37에 기재된 환원적 아민화 절차에 의해 실시예 15 및 제조예 32로부터 실시예 287을 제조하였다. 보유 시간: 8.40분, Mobs= 580 (M+1); (LCMS 조건: HP 1100 MSD 플랫폼 (APCI +, DAD (210 내지 400 nm)), 칼럼: TSK 겔 수퍼 ODS 4.6 mm ID×10 cm, 유속: 1 ㎖/분, 그래디언트: 15분 동안 용출액 B 5％로부터 95％까지, 용출액 B 95％에서 5분 동안 지속함. 용출액 A: H20 (암모늄 포르메이트 0.1％), 용출액 B: CH3CN).
실시예 288
5-[(5S*,9R*)-9-(4-시아노페닐)-3-(2,6-디클로로-피리딘-4-일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,3,7-트리아자스피로[4.4]논-7-일메틸]-티오펜-3-카르복실산
실시예 287에 기재된 바와 같이, 적절한 알데히드를 사용하여 실시예 288을 제조하였다. 백색 고체, mp = 230 내지 232℃.
실시예 289
5-[(5S*,9R*)-9-(4-시아노페닐)-3-(2,6-디클로로-피리딘-4-일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,3,7-트리아자스피로[4.4]논-7-일메틸]-티오펜-2-카르복실산
실시예 287에 기재된 바와 같이, 적절한 알데히드를 사용하여 실시예 289를 제조하였다. 회백색 고체, mp = 252℃.
실시예 290
5-[(5S*,9R*)-9-(4-시아노페닐)-3-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸-2,4-디옥소-1,3,7-트리아자스피로[4.4]논-7-일메틸]-티오펜-3-카르복실산 메틸 에스테르
DCM/MeOH (5:1 ㎖) 중의 5-[(SS*,9R*)-9-(4-시아노페닐)-3-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸-2,4-디옥소-1,3,7-트리아자스피로[4.4]논-7-일메틸]-티오펜-3-카르복실산 (실시예 37)(0.150 g, 0.27 m㏖) 용액에 트리메틸실릴디아조메탄 (헥산 중 2.0 M 용액, 0.33 ㎖, 0.67 m㏖)을 RT에서 3분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 20분 동안 교반하고, 아세트산 (약 10 방울)을 서서히 첨가하여 켄칭하고, DCM (20 ㎖)과 포화 중탄산나트륨 수용액 (15 ㎖) 사이에 분배하였다. DCM 층을 염수 (20 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨상에서 농축건조시켜 진한 오일을 수득하였다. LC 보유 시간 = 3.34분, 사용된 칼럼: YMCS5 콤비스크린 ODS 4.6×50 mm (4분 그래디언트); 용매 A = MeOH 10％, H20 90％ 및 H3PO40.2％; 용매 B = MeOH 90％, H2O 10％, H3P040.2％.

Claims (29)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    L 및 K는 독립적으로 O 또는 S이고;
    Z는 N 또는 CR4b이고;
    Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    G는 고리 A의 T 또는 M 위치에 부착되고; (i) 고리 A의 탄소 원자에 부착되는 경우, G는 결합, -O-, -N-, -S-, C1-4알킬렌, C1-4치환된 알킬렌 또는 2가 알콕시, 알킬티오, 아미노알킬, 술포닐, 술폰아미딜, 아실 또는 알콕시카르보닐로부터 선택되고; 또는 (ii) 고리 A의 질소 원자에 부착되는 경우, G는 결합, C1-4알킬렌, C1-4치환된 알킬렌 및 2가 아실 또는 알콕시카르보닐, 또는 2가 알콕시, 알킬티오, 아미노알킬, 술포닐 또는 술폰아미딜로부터 선택되고, 이때 상기 (ii)에서, 각각의 G 기는 고리 A에 직접 부착된 하나 이상의 탄소 원자를 가지고;
    J는 -O-, -S-, -NR3-, -N=, -S(=O)-, -SO2-, -NHSO2-, 치환된 또는 비치환된 C1-3알킬렌, 치환 또는 비치환된 C2-3알케닐렌, 비치환된 C1-2헤테로알킬렌, 헤테로알킬렌 직쇄 중에 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 치환된 헤테로알킬렌이거나, 또는 J가 부재하여 고리 A가 3원 고리이고;
    T는, G-Ar이 T에 부착된 경우에는 T1이고, G-Ar이 M에 부착된 경우에는 T2이고;
    M은, G-Ar이 M에 부착된 경우에는 M1이고, G-Ar이 T에 부착된 경우에는 M2이고;
    T1및 M1은 -N- 및 -C(R5)-로부터 선택되고;
    T2및 M2는, -O-, -S-, -N(R6)-, -N=, -S(=O)-, -SO2-, -NHSO2- 및 C(R7R8)-로부터 선택되나, J, M 및 T는, 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 6원의 포화 또는 부분적으로 불포화된 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리를 규정하도록 선택되며, 이때, 상기 헤테로시클릭 고리 A의 인접한 2개의 헤테로원자 중 그 어느 것도 동시에 -O- 및 -S-로부터 선택되지 않고;
    R2는 수소, 알킬, 치환된 알킬, OR12, NR12R13, C(=O)R12, CO2R12, C(=O)NR12R13, NR12C(=O)R13, NR12C(=O)OR13, S(O)pR13a, NR12SO2R13a, SO2NR12R13, 시클로알킬, 헤테로시클로, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R4a, R4b및 R4c는 수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 니트로, 시아노, SR14, OR14, NR14R15, NR14C(=O)R15, CO2R14, C(=O)R14, -C(=O)NR14R15, 아릴, 헤테로시클로, 시클로알킬 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    R3및 R6는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 히드록시, 알콕시, 알케닐, 치환된 알케닐, 아미노알킬, 알킬티오, C(=O)H, 아실, 아미드, 알콕시카르보닐, 술포닐, 술폰아미딜, 시클로알킬, 헤테로시클로, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    R5, R7및 R8은 (i) 수소, 알킬, 치환된 알킬, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록시, 알콕시, 알케닐, 치환된 알케닐, 아미노알킬, 알킬티오, C(=O)H, 아실, CO2H, 아미드, 알콕시카르보닐, 술포닐, 술폰아미딜, 시클로알킬, 헤테로시클로, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 (ii) R7및 R8이 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하거나 또는 산소 원자에 대한 이중 결합을 형성하여 케토 (=O)기를 정의하거나; 또는 (iii) R5또는 R8중 어느 하나가, 각각 T 및 M 사이 또는 M 및 J 사이에 각각 이중결합이 존재하도록 하여, 고리 A가 부분적으로 불포화되게 하는 결합일 수 있고;
    R12, R13, R14및 R15는 (i) 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로로부터 서로 독립적으로 선택되거나; 또는 (ii) R12및 R13이합쳐지고(거나) R14및 R15가 합쳐져 헤테로아릴 또는 헤테로시클로 고리를 형성하고;
    R13a는 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로로부터 선택되고;
    p는 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서,
    G는 결합이고;
    Ar은 1 내지 3개의 R1으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R1은 알킬, 치환된 알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, OR1O, NR10R11, C(=O)R10, CO2R10, C(=O)NR10R11, NR10C(=O)R11, NR10C(=O)OR11, SR10, S(O)oR10a, NR10SO2R10a, NHCH(알킬)CO2R10, SO2NR10R11, 시클로알킬, 헤테로시클로, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R1O및 R11은 (i) 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로로부터 서로 독립적으로 선택되거나; 또는 (ii) R10이 R11과 합쳐져 헤테로아릴 또는 헤테로시클로를 형성하고;
    R10a는 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로이고;
    o는 1 또는 2인, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 전구약물 또는 거울상 이성질체.
  3. 제1항에 있어서,
    J가 -O-, -S-, -S(=O)-, -SO2- 또는 -NHSO2-로부터 선택되거나; 또는 J가 1 또는 2개의 R9에 의해 임의로 치환된 C1-3알킬렌, C2-3알케닐렌 또는 C1-2헤테로알킬렌이고;
    R9는 -A1-Q-A2-R16이고;
    A1은 결합, C1-2알킬렌 또는 C2-3알케닐렌이고;
    Q는 결합, -C(=O)-, -C(=O)NR17-, -C(=S)NR17-, -SO2-, -SO2NR17-, -CO2- 또는 -NR17CO2-이고;
    A2는 결합, C1-3알킬렌, C2-3알케닐렌, -C1-4알킬렌-NR17-, -C1-4알킬렌-NR17C(=O)-, -C1-4알킬렌-S-, -C1-4알킬렌-SO2- 또는 -C1-4알킬렌-O-이고, 상기 A2알킬렌 기가 분지쇄 또는 직쇄이고, -CO2H, -CO2(C1-4알킬), -S(C1-4알킬), NH2, -NH(C1-4알킬) 또는 -N(C1-4알킬)2로부터 선택되는 기에 의해 임의로 치환되고;
    R16은 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로로부터 선택되고;
    R17은 수소 또는 알킬인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 전구약물 또는 거울상 이성질체이다.
  4. 제3항에 있어서,
    R16은 1 내지 3개의 R18에 의해 임의로 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R18은 C1-6알킬, 치환된 C1-6알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, OR20, NR20R21, C(=O)R20, CO2R20, C(=O)NR20R21, C(=O)NR20SO2R20a, NR20C(=O)R21, NR20C(=O)OR21, SR20, S(O)uR20a, NR20SO2R20a, NHCH(알킬)CO2R20, SO2NR20R21, C3-7시클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로시클로 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 C3-7시클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로시클로 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴 기는 다시 1 또는 2개의 R22에 의해 임의로 치환되고;
    R20및 R21은 수소, 알킬, 알케닐, C3-7시클로알킬, 페닐, 벤질, 페닐에틸, 나프틸, 4원 내지 7원 헤테로시클로 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 동일 질소 원자에 부착된 경우 서로 합쳐져 헤테로시클로 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있고; 각각의 R20및 R21은 다시 1 또는 2개의 R22에 의해 임의로 치환되고;
    R20a는 수소, 알킬, 알케닐, CO2H, CO2(알킬), C3-7시클로알킬, 페닐, 벤질, 페닐에틸, 나프틸, 4원 내지 7원 헤테로시클로 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택되고; 이때, 각각의 R20a는 다시 1 또는 2개의 R22에 의해 임의로 치환되고;
    R22는 (C1-4)알킬, (C2-4)알케닐, 히드록시, 시아노, CF3, O(C1-4알킬), OCF3, C(=O)H, C(=O)(C1-4알킬), CO2H, CO2(C1-4알킬), NHCO2(C1-4알킬), -S(C1-4알킬), -NH2, NH(C1-4알킬), N(C1-4알킬)2, N(CH3)3 +, SO2(C1-4알킬), C(=O)(C1-4알킬렌)NH2, C(=O)(C1-4알킬렌)NH(알킬) 및 C(=O)(C1-4알킬렌)N(C1-4알킬)2로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 전구약물 또는 거울상 이성질체.
  5. 제4항에 있어서,
    Ar은이고,
    T1및 M1은 -N- 및 -CH-로부터 선택되고, T2및 M2는 O, S, NH, S(=O), SO2, NHSO2, -C(=O)- 및 -CH2-로부터 선택되고;
    J는 1 또는 2개의 R9에 의해 임의로 치환된 -C2-3알킬렌, -(CH2)y-NH- 또는(CH2)y-NR9-이고;
    R1a및 R1b는 할로겐, C1-4알킬, 히드록시, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 니트로, -CO2H, -C(=O)H, -CO2알킬, -C(=O)알킬, -C(=O)NH(CH2)1-4CO2H, -C(=O)NH(CH2)1-4CO2(알킬) 및 S(O)2알킬로부터 선택되거나; 또는 할로겐, C1-4알킬, 히드록시, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 니트로, -CO2H, -C(=O)H, -CO2알킬 및(또는) -C(=O)알킬에 의해 다시 임의로 치환된 페닐, 벤질, 페닐옥시, 벤질옥시 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 별법으로, 2개의 R1b기가 서로 합쳐지거나 또는 하나의 R1b가 R1a와 합쳐져 융합 벤조 고리를 형성하고;
    R4a및 R4c는 할로겐, 알킬, 시아노, 할로알킬, 할로알콕시, 니트로, 아릴옥시 및 아릴티오로부터 선택되고;
    R4b는 수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 니트로, 시아노, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 페닐옥시, -CO2H, -C(=O)H, -NH(알킬), -N(알킬)2, -CO2알킬, -C(=O)알킬, 알킬티오, -C(=O)NH(CH2)1-4CO2H, -C(=O)NH(CH2)1-4CO2(알킬), 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로이고, 여기서 각각의 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로 기는 할로겐, C1-4알킬, OMe, CF3, CN, OCF3, CO2H, C(=O)H, CO2알킬 및(또는) C(=O)알킬 중 1 또는 2개에 의해 임의로 치환되고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    y는 0, 1 또는 2인, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 전구약물 또는 거울상 이성질체.
  6. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 전구약물 또는 거울상 이성질체.
  7. 제6항에 있어서, R1a가 할로겐 또는 시아노이고, R4a및 R4c가 할로겐, 알킬, 시아노, 트리플루오로메틸 및 니트로로부터 독립적으로 선택되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 전구약물 또는 거울상 이성질체.
  8. 제3항에 있어서, 하기 화학식 (Ie)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 전구약물 또는 거울상 이성질체.
    <화학식 Ie>
    상기 식에서,
    R1a및 R1b는 할로겐, C1-4알킬, 히드록시, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 니트로, -CO2H, -C(=O)H, -CO2알킬, -C(=O)알킬, -C(=O)NH(CH2)1-4CO2H, -C(=O)NH(CH2)1-4CO2(알킬) 및 S(O)2알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 할로겐, C1-4알킬, 히드록시, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 니트로, -CO2H, -C(=O)H, -CO2알킬 및(또는) -C(=O)알킬에 의해 다시 임의로 치환된 페닐, 벤질, 페닐옥시, 벤질옥시 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 별법으로, 2개의 R1b기가 서로 합쳐지거나 또는 하나의 R1b가 R1a와 합쳐져 융합 벤조 고리를 형성하고;
    n은 0, 1 또는 2이다.
  9. 제8항에 있어서,
    R1a는 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, OCF3, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R1b는 할로겐, C1-4알킬, 시아노, 니트로, -CO2H, -C(=O)H, -CO2알킬 또는 -C(=O)알킬이고;
    R2는 수소, C1-6알킬, 또는 CO2H 또는 CO2(C1-4알킬)로 치환된 C1-6알킬이고;
    R9는 수소, C1-10알킬, 치환된 C1-10알킬, C2-10알케닐, 치환된 C2-10알케닐, C3-6시클로알킬, 페닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, -(CH2)s페닐, -(CH2)s테트라졸릴, -(CH2)s피리딜, -(CH2)s티에닐, -(CH2)s카르바졸릴, -(CH2)s인돌릴, -(CH2)s푸릴, -(CH2)s퀴놀릴, -(CH2)sC3-6시클로알킬, -(CH2)s티아졸릴, -(CH2)s피롤릴, -(CH2)s이미다졸릴, -(CH2)s이속사졸릴, -(CH2)s벤조푸릴, -(CH2)s피라졸릴, -C(=O)H, -C(=O)(알킬), -C(=O)C1-10알킬, -C(=O)페닐, -C(=O)피페리딜, C(=O)모르폴리닐, -C(=O)C3-6시클로알킬, -C(=O)피롤리디닐, C(=O)퀴놀릴, -C(=O)이미다졸릴, -C(=O)피라졸릴, -C(=O)티아졸릴, C(=O)퀴녹살리닐, -C(=O)피리딜, -C(=O)-1,2,5,6-테트라히드로피리딜, C(=O)벤조티아졸릴, -C(=O)벤조트리아졸릴, -C(=O)벤조디옥사닐, -C(=O)벤조옥사디아졸릴, -C(=O)1,2,3,4-테트라히드로퀴놀릴, -C(=O)티에노피라졸릴, -C(=O)(CH2)s테트라졸릴, -C(=O)(CH2)s피리딜, -C(=O)(CH2)s페닐, -C(=O)(CH2)s피롤리디닐, -C(=O)(CH2)s피페리딜, -C(=O)CH=CH(페닐), -C(=O)CH=CH(피리딜), -C(=O)CH2O(알킬), -C(=O)CH2S(알킬), -C(=O)CH2S(피리딜), -C(=O)CH2SO2(알킬), -C(=O)CH2SO2(페닐), -C(=O)CH2NH(페닐), -C(=O)CH2NH(벤질), -C(=O)CH2NH(티아졸릴), -C(=O)CH2NHC(=O)피리딜, -C(=O)CH2NHC(=O)페닐, -(CH2)tSO2(알킬), -(CH2)tSO2(페닐), -(CH2)tSO2(티에닐), -(CH2)tSO2(이미다졸릴), -(CH2)tSO2(푸릴), -(CH2)tSO2(피롤릴), -SO2NH(페닐), -C(=S)NH2, -C(=S)NH(알킬), -C(=S)NH(페닐), -(CH2)C(=O)피롤리디닐, -(CH2)C(=O)피페리딜, (CH2)C(=O)피페라지닐, -CO2(알킬), -CO2(페닐), -CO2(벤질), NHCO2(알킬), -(CH2)tC(=O)NH(페닐), -(CH2)tC(=O)NH(피페리딜), -(CH2)tC(=O)NH(티에닐), -(CH2)tC(=O)NH (티아졸릴), -(CH2)tC(=O)NH(시클로펜틸), -(CH2)tC(=O)NH(시클로펜테닐), -(CH2)tC(=O)NH(벤질), -(CH2)tC(=O)NH(피롤리디닐), -(CH2)tC(=O)NH(피페라지닐), -(CH2)tC(=O)NH2, -(CH2)tC(=O)NH(알킬), -(CH2)tC(=O)N(알킬)2, -(CH2)tC(=O)N(C1-4알킬)(페닐), -(CH2)tC(=O)N(C1-4알킬)(티에닐), -(CH2)tC(=O)N((C1-4알킬)(티아졸릴), -(CH2)tC(=O)N(C1-4알킬)(벤질), -(CH2)tC(=O)N(C1-4알킬)CO2(알킬)로부터 선택되고, 이때, 각각의 R9는 1 또는 2개의 R18에 의해 임의로 치환되고;
    R18은 -(CH2)q할로겐, -(CH2)q니트로, -(CH2)q시아노, -(CH2)q할로알킬, -(CH2)q할로알콕시, -(CH2)qSR24, C3-7시클로알킬, -SO2R24, -OR24, -(CH2)qCO2R24, -(CH2)qNR24R25, -(CH2)qNHCO2R24, -C(=O)NH-SO2R24, -C(=O)(CH2)qNR24R25, -O(CH2)rNR24R25, -C(=O)R24, -(CH2)qR24, 및 CO2R24에 의해 임의로 치환된 -C1-4알킬 또는 -C2-4알케닐로부터 선택되고;
    R24는 수소, 알킬, 페닐, 벤질, C3-7시클로알킬, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 및 4원 내지 7원 헤테로시클로이고, 이들은 다시 C1-4알킬, 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -CO2H, CO2C1-4알킬, C1-4알콕시, -S(C1-4알킬), 아미노 및(또는) 아미노C1-4알킬 중 1 또는 2개에 의해 임의로 치환되나, R24가 -SO2R24로서 술포닐 기에 부착된 경우에는 R24는 수소가 아니고;
    R25는 수소 및 알킬로부터 선택되고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    p는 1 또는 2이고;
    q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    r은 1, 2, 3 또는 4이고;
    s는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    t는 1, 2, 3 또는 4인, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 전구약물 또는 거울상 이성질체.
  10. 제1항에 있어서, J가
    로부터 선택되고;
    A1은 결합, C1-2알킬렌 또는 C2-3알케닐렌이고;
    Q는 결합, -C(=O)-, -C(=O)NR17-, -SO2-, -CO2- 또는 -NR17CO2-이고;
    A2는 결합, C1-3알킬렌, C2-3알케닐렌, -C1-4알킬렌-NR17-, -C1-4알킬렌-NR17C(=O)-, -C1-4알킬렌-S-, -C1-4알킬렌-SO2- 또는 -C1-4알킬렌-O-이고, 이때, 상기 A2알킬렌 기가 분지쇄 또는 직쇄이고, -CO2H, -CO2(C1-4알킬), -S(C1-4알킬), NH2, -NH(C1-4알킬) 또는 -N(C1-4알킬)2로부터 선택되는 기에 의해 임의로 치환되고;
    R17은 수소 또는 알킬이고;
    R18및 R19는 수소, (C1-6)알킬, (C2-6)알케닐, CO2H, CO2(C1-6알킬), C(=O)H,C(=O)(C1-6알킬), 할로겐, 시아노, 히드록시, (C1-4)알콕시, (C1-4)할로알킬,(C1-4)할로알콕시, NH2, NH(C1-4알킬), N(C1-4알킬)2, N(C1-4알킬)3 +, -C(=O)(CH2)NH2, -NHCO2(C1-4알킬), -C(=O)NHSO2(C1-4알킬), SO2(C1-4알킬), 페닐, C3-7시클로알킬, 5원 또는 6원 헤테로아릴 및 4원 내지 7원 헤테로시클로로부터 선택되고, 이때, 각각의 R18및 R19기는 다시 (C1-4)알킬, (C2-4)알케닐, CO2H, CO2(C1-4알킬), C(=O)H, C(=O)(C1-4알킬), 할로겐, 시아노, 히드록시, (C1-4)알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, NH2, NH(C1-4알킬), N(C1-4알킬)2, N(C1-4알킬)3 +, -C(=O)(CH2)NH2, -NHCO2(C1-4알킬) 및(또는) SO2(C1-4알킬) 중 1 또는 2개에 의해 임의로 치환되고;
    f는 0, 1, 2 또는 3이고;
    g는 -1, 0, 1, 또는 2인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 전구약물 또는 거울상 이성질체
  11. 제1항에 있어서, Z가 CR4b인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 전구약물 또는 거울상 이성질체.
  12. 제3항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한염, 수화물, 전구약물 또는 거울상 이성질체.
    상기 식에서, J는 하기 식으로부터 선택된다.
  13. 제1항에 있어서, 하기 식의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 전구약물 또는 거울상 이성질체.
    상기 식에서,
    R1a는 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, OCF3, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R1b는 할로겐, C1-4알킬, 시아노, 니트로, -CO2H, -C(=O)H, -CO2알킬 또는 -C(=O)알킬이고;
    R2는 수소, C1-6알킬, 또는 CO2H 또는 CO2(C1-4알킬)로 치환된 C1-6알킬이고;
    R18은 (C1-4)알킬, CO2H, CO2(C1-4알킬), C(=O)H, C(=O)(C1-4알킬), 할로겐, 시아노, 히드록시, (C1-4)알콕시, (C1-4)할로알킬, (C1-4)할로알콕시, NH2, NH(C1-4알킬), N(C1-4알킬)2, N(C1-4알킬)3 +, -C(=O)(CH2)NH2, -NHCO2(C1-4알킬), -C(=O)NHSO2(C1-4알킬), SO2(C1-4알킬), 티에닐, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴 및 이미다졸릴로부터 선택되고;
    f는 0, 1, 2 또는 3이고;
    n은 0 또는 1이다.
  14. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 전구약물 또는 거울상 이성질체.
    상기 식에서,
    R1a는 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, OCF3, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R1b는 할로겐, C1-4알킬, 시아노, 니트로, -CO2H, -C(=O)H, -CO2알킬 또는 -C(=O)알킬이고;
    R2는 수소, C1-6알킬, 또는 CO2H 또는 CO2(C1-4알킬)로 치환된 C1-6알킬이고;
    R18은 (C1-4)알킬, CO2H, CO2(C1-4알킬), C(=O)H, C(=O)(C1-4알킬), 할로겐, 시아노, 히드록시, (C1-4)알콕시, (C1-4)할로알킬, (C1-4)할로알콕시, NH2, NH(C1-4알킬), N(C1-4알킬)2, N(C1-4알킬)3 +, -C(=O)(CH2)NH2, -NHCO2(C1-4알킬), -C(=O)NHSO2(C1-4알킬), SO2(C1-4알킬), 티에닐, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴 및 이미다졸릴로부터 선택되고;
    f는 0, 1, 2 또는 3이고;
    n은 0 또는 1이다.
  15. 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 전구약물 또는 거울상 이성질체.
    상기 식에서,
    L 및 K는 독립적으로 O 또는 S이고;
    Z는 N 또는 CR4b이고;
    J는 -(CR9aR9c)x- 및 -(CR9aR9b)y-NR9c-(CR9aR9b)z-로부터 선택되고, 여기서 x는 1, 2 또는 3이고, y는 0, 1 또는 2이고, z는 0, 1 또는 2이나, y와 z의 합은 2 이하이고;
    T1은 -N- 또는 -CH-이고;
    R1a및 R1b는 알킬, 치환된 알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, OR1O, NR1OR11,C(=O)R10, CO2R10, C(=O)NR10R11, NR10C(=O)R11, NR10C(=O)OR11, SR10, S(O)oR10a, NR10SO2R10a, NHCH(알킬)CO2R10, SO2NR10R11, 시클로알킬, 헤테로시클로, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 또는 별법으로, 2개의 R1b기가 서로 합쳐지거나 또는 하나의 R1b가 R1a와 합쳐져 융합 벤조 고리를 형성하고;
    R2는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R4a, R4b및 R4c는 할로겐, 알킬, 시아노, 할로알킬, 할로알콕시, 아릴옥시, 아릴티오 및 니트로로부터 선택되고;
    R9a및 R9b는 각각 수소, 할로겐, C1-4알킬, 히드록시, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, C1-4할로알콕시 또는 시아노로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R9a및 R9b가 함께 케토(=O)를 형성하고;
    R9c는 수소 및 A1-Q-A2-R16으로부터 선택되고;
    A1은 결합, C1-2알킬렌 또는 C2-3알케닐렌이고;
    Q는 결합, -C(=O)-, -C(=O)NR17-, -SO2-, -CO2- 또는 -NR17CO2-이고;
    A2는 결합, C1-3알킬렌, C2-3알케닐렌, -C1-4알킬렌-NR17-, -C1-4알킬렌-NR17C(=O)-, -C1-4알킬렌-S-, -C1-4알킬렌-SO2- 또는 -C1-4알킬렌-O-이고, 이때, 상기A2알킬렌 기가 분지쇄 또는 직쇄이고, -CO2H, -CO2(C1-4알킬), -S(C1-4알킬), NH2, -NH(C1-4알킬) 또는 -N(C1-4알킬)2로부터 선택되는 기에 의해 임의로 치환되고;
    R1O및 R11은 (i) 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로로부터 서로 독립적으로 선택되거나; 또는 (ii) R1O이 R11과 합쳐져 헤테로아릴 또는 헤테로시클로를 형성하고;
    R10a는 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로이고;
    R16은 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로로부터 선택되고, 이때 각각의 R16은 1 내지 3개의 R18에 의해 임의로 치환되고;
    R17은 수소 또는 알킬이고;
    R18은 C1-6알킬, 치환된 C1-6알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, OR20, NR2OR21, C(=O)R20, CO2R20, C(=O)NR20R21, C(=O)NR20SO2R20a, NR20C(=O)R21, NR20C(=O)OR21, SR20, S(O)uR20a, NR20SO2R20a, NHCH(알킬)CO2R20, NH-(CH2)1-4-CO2R20, SO2NR20R21, C3-7시클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로시클로 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 C3-7시클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로시클로 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴 기는 다시 1 또는 2개의 R22에 의해 임의로 치환되고;
    R20및 R21은 수소, 알킬, 알케닐, C3-7시클로알킬, 페닐, 벤질, 페닐에틸, 나프틸, 4원 내지 7원 헤테로시클로 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 동일한 질소 원자에 부착된 경우에는 합쳐져 헤테로시클로 또는 헤테로아릴을 형성하고; 이때, R20및 R21은 다시 1 또는 2개의 R22에 의해 임의로 치환되고;
    R20a는 알킬, 알케닐, CO2H, CO2(알킬), C3-7시클로알킬, 페닐, 벤질, 페닐에틸, 나프틸, 4원 내지 7원 헤테로시클로 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택되고; 이때, 각각의 R20a는 다시 1 또는 2개의 R22에 의해 임의로 치환되고;
    R22는 (C1-6)알킬, (C2-6)알케닐, 히드록시, 시아노, CF3, O(C1-6알킬), OCF3, C(=O)H, C(=O)(C1-6알킬), CO2H, CO2(C1-6알킬), NHCO2(C1-6알킬), -S(C1-6알킬), -NH2, NH(C1-6알킬), N(C1-6알킬)2, N(CH3)3 +, SO2(C1-6알킬), C(=O)(C1-4알킬렌)NH2, C(=O)(C1-4알킬렌)NH(알킬) 및 C(=O)(C1-4알킬렌)N(C1-4알킬)2로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    o 및 u는 독립적으로 1 또는 2이고;
    n은 0, 1 또는 2이다.
  16. 제15항에 있어서, R4a및 R4c가 클로로인 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 전구약물 또는 거울상 이성질체.
  17. 제15항에 있어서, R1a가 시아노 또는 할로겐인 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 전구약물 또는 거울상 이성질체.
  18. 제15항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 전구약물 또는 거울상 이성질체.
  19. 제18항에 있어서,
    R2는 수소, C1-6알킬, 및 아미노로 치환된 C1-6알킬, NH(C1-4알킬), N(알킬)2, C(=O)H, C(=O)C1-4알킬, CO2H, CO2(C1-4알킬), SO2C1-4알킬, SO3H 및(또는) PO(OH)2로부터 선택되고;
    R4a및 R4b는 할로겐, C1-4알킬, 시아노, 할로 C1-4알킬, 및 할로C1-4알콕시로부터 선택되고;
    J는 -(CHR9c)x- 또는 -(CH2)y-NR9c-이고;
    R9c는 A1-Q-A2-R16이고;
    R16은 (a) 수소 및 OH, O(C1-4알킬), -CO2H, -CO2(C1-4알킬), NH2, -NH(C1-4알킬)및(또는) N(C1-4알킬)2중 1 또는 2개에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬 또는 C2-6알케닐, 또는 (b) 푸라닐, 인돌릴, 카르바졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 티에닐, 피리딜, 피리미디닐, 벤조푸라닐, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 페닐, 피페리딜, 피롤리디닐, 피리다지닐, C3-7시클로알킬, 피페라지닐, 티아졸릴, 모르폴리닐, 1,2,5,6-테트라히드로피리딜, 퀴녹살리닐, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조디옥사닐, 벤조옥사디아졸릴, 티에노피라졸릴, 테트라히드로퀴놀리닐 및 퀴놀리닐 중에서 선택되고, 이때, 상기 각각의 시클릭 R16기는 다시 3개 이하의 R18에 의해 임의로 치환되고;
    R17은 수소 또는 알킬이고;
    R18은 수소, (C1-6)알킬, (C2-6)알케닐, CO2H, CO2(C1-6알킬), C(=O)H, C(=O)(C1-6알킬), 할로겐, 시아노, 히드록시, (C1-4)알콕시, (C1-4)할로알킬, (C1-4)할로알콕시, NH2, NH(C1-4알킬), N(C1-4알킬)2, N(C1-4알킬)3 +, -C(=O)(CH2)NH2, -NHCO2(C1-4알킬), SO2(C1-4알킬), 페닐, C3-7시클로알킬, 5원 또는 6원 헤테로아릴 및 4원 내지 7원 헤테로시클로로부터 선택되고, 이때, 각각의 R18기는 다시 (C1-4)알킬, (C2-4)알케닐, CO2H, CO2(C1-4알킬), C(=O)H, C(=O)(C1-4알킬), 할로겐, 시아노, 히드록시, (C1-4)알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, NH2, NH(C1-4알킬), N(C1-4알킬)2,N(C1-4알킬)3 +, -C(=O)(CH2)NH2, -NHCO2(C1-4알킬) 및(또는) SO2(C1-4알킬) 중 1 또는 2개에 의해 임의로 치환되는 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 전구약물 또는 거울상 이성질체.
  20. 제19항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 전구약물 또는 거울상 이성질체.
    상기 식에서,
    R1a는 시아노 또는 할로겐이고;
    R1b는 할로겐, C1-4알킬, 시아노, 니트로, -CO2H, -C(=O)H, -CO2알킬 또는 -C(=O)알킬이고;
    R2는 수소, C1-6알킬, 또는 CO2H 또는 CO2(C1-4알킬)로 치환된 C1-6알킬이고;
    R18은 (C1-4)알킬, CO2H, CO2(C1-4알킬), C(=O)H, C(=O)(C1-4알킬), 할로겐, 시아노, 히드록시, (C1-4)알콕시, (C1-4)할로알킬, (C1-4)할로알콕시, NH2, NH(C1-4알킬),N(C1-4알킬)2, N(C1-4알킬)3 +, -C(=O)(CH2)NH2, -NHCO2(C1-4알킬), -C(=O)NHSO2(C1-4알킬), SO2(C1-4알킬), 티에닐, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴 및 이미다졸릴로부터 선택되고;
    f는 0, 1, 2 또는 3이고;
    n은 0 또는 1이다.
  21. 제19항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 전구약물 또는 거울상 이성질체.
    상기 식에서,
    R1a는 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, OCF3, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R1b는 할로겐, C1-4알킬, 시아노, 니트로, -CO2H, -C(=O)H, -CO2알킬 또는 -C(=O)알킬이고;
    R2는 수소, C1-6알킬, 또는 CO2H 또는 CO2(C1-4알킬)로 치환된 C1-6알킬;
    R18은 (C1-4)알킬, CO2H, CO2(C1-4알킬), C(=O)H, C(=O)(C1-4알킬), 할로겐, 시아노, 히드록시, (C1-4)알콕시, (C1-4)할로알킬, (C1-4)할로알콕시, NH2, NH(C1-4알킬), N(C1-4알킬)2, N(C1-4알킬)3 +, -C(=O)(CH2)NH2, -NHCO2(C1-4알킬), -C(=O)NHSO2(C1-4알킬), SO2(C1-4알킬), 티에닐, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴 및 이미다졸릴로부터 선택되고;
    f는 0, 1, 2 또는 3이고;
    n은 0 또는 1이다.
  22. 하나 이상의 제1항의 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
  23. 하나 이상의 제15항의 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
  24. 제1항의 화합물의 치료적 유효량을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서 LFA-1/ICAM-관련 상태를 저해하는 방법.
  25. 제24항에 있어서, LFA-1/ICAM-관련 상태가 급성 또는 만성 이식편대숙주반응, 급성 또는 만성 이식 거부, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 골관절염, 골다공증, 당뇨, 낭성섬유증, 염증성 장 질환, 과민성 장 증후군, 크론병, 궤양성 대장염, 알츠하이머병, 쇼크, 강직성 척추염, 위염, 결막염, 췌장염, 다발성 기관 손상 증후군, 심근경색증, 죽상경화증, 뇌졸중, 재관류 손상, 급성 사구체신염, 혈관염, 열손상, 괴사 소장대장염, 과립구 수혈 관련 증후군, 쇼그렌 증후군, 습진, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 두드러기, 경피증, 건선, 천식, 폐섬유증, 알레르기성 비염, 산소 독성, 폐공기종, 만성 기관지염, 급성 호흡곤란 증후군, 만성 폐쇄성폐질환 (COPD), B형 간염, C형 간염, 기관-조직 자가면역 질환, 자가면역 갑상선염, 포도막염, 전신성 홍반성 루푸스, 애디슨병, 자가면역 다분비선병 및 그레이브스병으로부터 선택되는 방법.
  26. 제22항의 제약 조성물의 치료적 유효량을, 염증성 또는 면역성 질환을 필요로 하는 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 포유류 동물에서 염증성 또는 면역성 질환을 치료하는 방법.
  27. 제26항에 있어서, 염증성 또는 면역성 질환이 급성 또는 만성 이식 거부, 류마티스 관절염, 골관절염, 당뇨, 천식, 염증성 장 질환 및 만성 폐쇄성폐질환으로부터 선택되는 방법.
  28. 하기 화학식을 갖는, 치료 활성을 갖는 화합물의 제조에 유용한 중간체.
    상기 식에서,
    L 및 K는 O 또는 S이고;
    Z는 N 또는 CR4b이고;
    R1a는 할로겐 및 시아노로부터 선택되고;
    R1b는 알킬, 치환된 알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, OR1O, NR10R11, C(=O)R10, CO2R10, C(=O)NR10R11, NR10C(=O)R11, NR10C(=O)OR11, SR10, S(O)oOR10a, NR10SO2R10a, NHCH(알킬)CO2R10, SO2NR10R11, 시클로알킬, 헤테로시클로, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R2는 C1-6알킬 및 -C(=O)(C1-4알킬)로부터 선택되고;
    R4a, R4b및 R4c는 수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 니트로, 시아노, SR14, OR14, NR14R15, NR14C(=O)R15, CO2R14, C(=O)R14, -C(=O)NR14R15, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    R10및 R11는 (i) 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴및 헤테로시클로로부터 서로 독립적으로 선택되거나; 또는 (ii) R10이 R11과 합쳐져 헤테로아릴 또는 헤테로시클로를 형성하고;
    R10a는 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로이고;
    R14및 R15는 (i) 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로로부터 서로 독립적으로 선택되거나; 또는 (ii) R14가 R15와 합쳐져 헤테로아릴 또는 헤테로시클로 고리를 형성하고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    o는 1 또는 2이다.
  29. 제28항에 있어서, 하기 식에서 선택되는 중간체.
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