RU2012114770A - АЛЛОСТЕРИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА ПОТЕНЦИРОВАНИЯ mGluR4, КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ ДИСФУНКЦИЙ - Google Patents

АЛЛОСТЕРИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА ПОТЕНЦИРОВАНИЯ mGluR4, КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ ДИСФУНКЦИЙ Download PDF

Info

Publication number
RU2012114770A
RU2012114770A RU2012114770/13A RU2012114770A RU2012114770A RU 2012114770 A RU2012114770 A RU 2012114770A RU 2012114770/13 A RU2012114770/13 A RU 2012114770/13A RU 2012114770 A RU2012114770 A RU 2012114770A RU 2012114770 A RU2012114770 A RU 2012114770A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
optionally substituted
group
compound
cycloalkyl
Prior art date
Application number
RU2012114770/13A
Other languages
English (en)
Inventor
П. Джеффри Конн
Крейг В. Линдслей
Кори Р. Хопкинз
Чарлз Девид УИВЕР
Коллин М. Нисуэндер
Даррен В. Энгерс
Иу-Инь Чхын
Патрик Р. ДЖЕНТРИ
Джеймз М. Салович
Рокко Д. Гоглиотти
Original Assignee
Вандербилт Юниверсити
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Вандербилт Юниверсити filed Critical Вандербилт Юниверсити
Publication of RU2012114770A publication Critical patent/RU2012114770A/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

1. Способ лечения дисфункции нейротрансмиссии и других болезненных состояний, связанных с активностью mGluR4 у млекопитающего, включающий стадию введения в организм упомянутого млекопитающего по меньшей мере одного соединения, или фармацевтически приемлемой соли этого соединения, или фармацевтически приемлемого производного этого соединения в дозировке и количестве, эффективных для лечения упомянутой дисфункции у млекопитающего, причем соединение имеет структуру, представленную формулой:,где W, X, Y и Z независимо один от другого представляют собой СН, N или CR;где А выбран из О или S;где Rвыбран из группы, которую составляют гетероарил, факультативно замещенный одним или несколькими R, арил и циклическая система, такая как С-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N, факультативно замещенная одним или несколькими R;где Rвыбран из группы, которую составляют: H, галоген, CF, C-алкил, С-циклоалкил;где Rвыбран из группы, которую составляют: H. галоген, CF, C-алкил, С-циклоалкил;где Rможет быть объединен с Rтак, что образуется карбонил, тиокарбонил или циклическая система, такая как С-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N, факультативно замещенная одним или несколькими R;где Rвыбран из группы, которую составляют H, C-алкил, С-циклоалкил, арил, гетероарил, факультативно замещенный одним или несколькими R;где Rи Rмогут быть циклизованы так, что образуется С-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N, факультативно замещенная одним или несколькими R;где Rвыбран из группы, которую составляют: Н, C-алкил, С-циклоалкил, арил, гетероарил, факультативно замещенный одним или несколькими R;где Rи Rмогу

Claims (80)

1. Способ лечения дисфункции нейротрансмиссии и других болезненных состояний, связанных с активностью mGluR4 у млекопитающего, включающий стадию введения в организм упомянутого млекопитающего по меньшей мере одного соединения, или фармацевтически приемлемой соли этого соединения, или фармацевтически приемлемого производного этого соединения в дозировке и количестве, эффективных для лечения упомянутой дисфункции у млекопитающего, причем соединение имеет структуру, представленную формулой:
Figure 00000001
,
где W, X, Y и Z независимо один от другого представляют собой СН, N или CR3;
где А выбран из О или S;
где R1 выбран из группы, которую составляют гетероарил, факультативно замещенный одним или несколькими R8, арил и циклическая система, такая как С3-8-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N, факультативно замещенная одним или несколькими R8;
где R2 выбран из группы, которую составляют: H, галоген, CF3, C1-6-алкил, С3-10-циклоалкил;
где R3 выбран из группы, которую составляют: H. галоген, CF3, C1-6-алкил, С3-10-циклоалкил;
где R2 может быть объединен с R3 так, что образуется карбонил, тиокарбонил или циклическая система, такая как С3-8-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N, факультативно замещенная одним или несколькими R8;
где R4 выбран из группы, которую составляют H, C1-6-алкил, С3-10-циклоалкил, арил, гетероарил, факультативно замещенный одним или несколькими R7;
где R4 и R5 могут быть циклизованы так, что образуется С3-8-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N, факультативно замещенная одним или несколькими R8;
где R5 выбран из группы, которую составляют: Н, C1-6-алкил, С3-10-циклоалкил, арил, гетероарил, факультативно замещенный одним или несколькими R8;
где R5 и R6 могут быть циклизованы так, что образуется С3-7-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N, факультативно замещенная одним или несколькими R8;
где R6 выбран из группы, которую составляют: Н, C1-6-алкил, С3-10-циклоалкил, арил, гетероарил, факультативно замещенный одним или несколькими R8;
R5 и R6 могут быть циклизованы так, что образуется С3-7-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N, факультативно замещенная одним или несколькими R7;
где R7 выбран из группы, которую составляют: Н, галоген, C1-6-алкил, С3-10-циклоалкил, OC1-6-алкил, арил, гетероарил, CONR1R2, CN и CF3; и
где R7 выбран из группы, которую составляют ОН, NR1R2, галоген, C1-6-алкил, С3-10-циклоалкил, CN, CONR1R2, SO2NR1R2, OC1-6-алкил, CF3.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что упомянутым млекопитающим является человек.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что упомянутой дисфункцией является болезнь Паркинсона.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что дисфункцией является шизофрения, психоз, расстройство, относящееся к группе шизофренических расстройств, депрессия, биполярное расстройство, нарушение познавательных способностей, бред, амнестическое расстройство, тревожное расстройство, нарушение внимания, ожирение, нарушение питания или расстройство, имеющее отношение к рецептору NMDA.
5. Способ по п.1, отличающийся тем, что упомянутой дисфункцией является болезнь Паркинсона, тревожное состояние, двигательные нарушения после употребления алкоголя, коммитирование нейрогенных клеток и выживание нейронов, эпилепсия или конкретные раковые заболевания, например, медуллобластома, воспаление (например, рассеянный склероз), нарушения обмена веществ (например, диабет), усиление вкусового ощущения, связанное с дисфункцией глутаматергической нейротрансмиссии, и заболевания, в которые вовлечен рецептор mGluR4.
6. Способ по п.1, отличающийся тем, что перед упомянутой стадией введения у млекопитающего диагностируют наличие упомянутой дисфункции.
7. Способ по п.1, отличающийся тем, что дополнительно включает стадию идентифицирования млекопитающего, имеющего потребность в лечении упомянутой дисфункции.
8. Способ потенцирования активности mGluR4 в организме субъекта, включающий стадию введения в организм упомянутого субъекта по меньшей мере одного соединения в дозе, эффективной для потенцирования активности mGluR4 в организме субъекта, или фармацевтически приемлемой соли этого соединения, или фармацевтически приемлемого производного этого соединения, в дозировке и количестве, эффективных для потенцирования активности рецептора mGluR4 в организме субъекта, причем соединение имеет структуру, представленную формулой:
Figure 00000002
,
где W, X, Y и Z независимо один от другого представляют собой СН, N или CR3;
где А выбран из О или S;
где R1 выбран из группы, которую составляют гетероарил, факультативно замещенный одним или несколькими R8, арил и циклическая система, такая как С3-8-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N, факультативно замещенная одним или несколькими R8;
где R2 выбран из группы, которую составляют: Н, галоген, CF3, C1-6-алкил, С3-10-циклоалкил;
где R3 выбран из группы, которую составляют: H, галоген, CF3, C1-6-алкил, С3-10-циклоалкил;
где R2 может быть объединен с R3 так, что образуется карбонил, тиокарбонил или циклическая система, такая как С3-8-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N, факультативно замещенная одним или несколькими R8;
где R4 выбран из группы, которую составляют Н, C1-6-алкил, С3-10-циклоалкил, арил, гетероарил, факультативно замещенный одним или несколькими R7;
где R4 и R5 могут быть циклизованы так, что образуется С3-8-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N, факультативно замещенная одним или несколькими R8;
где R5 выбран из группы, которую составляют: Н, C1-6-алкил, С3-10-циклоалкил, арил, гетероарил, факультативно замещенный одним или несколькими R8;
где R5 и R6 могут быть циклизованы так, что образуется С3-7-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N, факультативно замещенная одним или несколькими R8;
где R6 выбран из группы, которую составляют: Н, C1-6-алкил, С3-10-циклоалкил, арил, гетероарил, факультативно замещенный одним или несколькими R8;
R5 и R6 могут быть циклизованы так, что образуется С3-7-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N, факультативно замещенная одним или несколькими R7;
где R7 выбран из группы, которую составляют: Н, галоген, C1-6-алкил, С3-10-циклоалкил, OC1-6-алкил, арил, гетероарил, CONR1R2, CN и CF3; и
где R8 выбран из группы, которую составляют ОН, NR1R2, галоген, C1-6-алкил, С3-10-циклоалкил, CN, CONR1R2, SO2NR1R2, OC1-6-алкил, CF3.
9. Способ по п.8, отличающийся тем, что упомянутым субъектом является млекопитающее.
10. Способ по п.8, отличающийся тем, что упомянутым субъектом является человек.
11. Способ по п.8, отличающийся тем, что перед упомянутой стадией введения у субъекта диагностируют потребность в потенцировании активности рецептора mGluR4.
12. Способ по п.8, отличающийся тем, что дополнительно включает стадию идентифицирования субъекта, имеющего потребность в потенцировании активности рецептора mGluR4.
13. Соединение, имеющее структуру, представленную формулой:
Figure 00000003
,
где W, X, Y и Z независимо один от другого представляют собой СН, N или CR3;
где А выбран из О или S;
где R1 выбран из группы, которую составляют гетероарил, факультативно замещенный одним или несколькими R8, арил и циклическая система, такая как С3-8-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N, факультативно замещенная одним или несколькими R8;
где R2 выбран из группы, которую составляют: Н, галоген, CF3, С1-6-алкил, С3-10-циклоалкил;
где R2 выбран из группы, которую составляют: H, галоген, CF3, C1-6-алкил, С3-10-циклоалкил;
где R2 может быть объединен с R3 так, что образуется карбонил, тиокарбонил или циклическая система, такая как С3-8-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N, факультативно замещенная одним или несколькими R8;
где R4 выбран из группы, которую составляют Н, C1-6-алкил, С3-10-циклоалкил, арил, гетероарил, факультативно замещенный одним или несколькими R7;
где R4 и R5 могут быть циклизованы так, что образуется С3-8-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N, факультативно замещенная одним или несколькими R8;
где R5 выбран из группы, которую составляют: Н, C1-6-алкил, С3-10-циклоалкил, арил, гетероарил, факультативно замещенный одним или несколькими R8;
где R5 и R6 могут быть циклизованы так, что образуется С3-7-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N, факультативно замещенная одним или несколькими R8;
где R6 выбран из группы, которую составляют: Н, C1-6-алкил, С3-10-циклоалкил, арил, гетероарил, факультативно замещенный одним или несколькими R8;
R5 и R6 могут быть циклизованы так, что образуется С3-7-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N, факультативно замещенная одним или несколькими R7;
где R7 выбран из группы, которую составляют: Н, галоген, C1-6-алкил, С3-10-циклоалкил, OC1-6-алкил, арил, гетероарил, CONR1R2, CN и CF3; и
где R8 выбран из группы, которую составляют ОН, NR1R2, галоген, C1-6-алкил, С3-10-циклоалкил, CN, CONR1R2, SO2NR1R2, OC1-6-алкил, CF3, или фармацевтически приемлемая соль этого соединения, или фармацевтически приемлемое производное этого соединения.
14. Соединение по п.13, где R1 - гетероарил.
15. Соединение по п.14, где R1 - пиридин, пиримидин, изотиазол, фуран, тиофен, пиразин.
16. Соединение по п.14, где R1 - пиридин, факультативно замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, атомом хлора и/или метоксигруппой.
17. Соединение по п.14, где R1 - фуран, факультативно замещенный атомом хлора.
18. Соединение по п.13, где R6 - метил.
19. Соединение по п.13, где R4 - водород, метил, алкил.
20. Соединение по п.13, где R7 - атом хлора, CF3, алкоксигруппа.
21. Соединение по п.13, где R5 и R6 независимо одни от другого представляют собой водород, алкил, циклогексан, метил, или R5 - этилбензил, трет-бутилкарбоксилат, ацетил, трет-бутилацетил, фуранацетил.
22. Соединение по п.21, где R5 - этилбензил, трет-бутилкарбоксилат, ацетил, трет-бутилацетил, фуранацетил.
23. Соединение по п.13, где R4 и R5 циклизованы так, что образуется замещенный или незамещенный 5- или 6-членный цикл, причем каждый атом в цикле независимо от других представляет собой С, N, О и S.
24. Соединение по п.13, где R5 и R6 циклизованы так, что образуется замещенный или незамещенный 5-, 6-, 7- или 8-членный цикл, или R5 и R6 циклизованы так, что образуется замещенный или незамещенный бициклогептан, циклогексан.
25. Соединение по п.13, имеющее структуру, представленную формулой:
Figure 00000004
.
26. Соединение по п.13, имеющее структуру, представленную формулой:
Figure 00000005
.
27. Соединение по п.13, имеющее структуру, представленную формулой:
Figure 00000006
,
где R8 - С, О, S, SO2, SO2-C.
28. Соединение по п.13, имеющее структуру приведенной ниже формулы, или фармацевтически приемлемая соль этого соединения или фармацевтически приемлемое производное этого соединения:
Figure 00000007
,
Figure 00000008
,
Figure 00000009
,
Figure 00000010
,
Figure 00000011
,
Figure 00000012
,
Figure 00000013
,
Figure 00000014
,
Figure 00000015
,
Figure 00000016
,
Figure 00000017
,
Figure 00000018
,
Figure 00000019
,
Figure 00000020
,
Figure 00000021
,
Figure 00000022
,
Figure 00000023
,
Figure 00000024
,
Figure 00000025
,
Figure 00000026
,
Figure 00000027
,
Figure 00000028
,
Figure 00000029
,
Figure 00000030
,
Figure 00000031
,
Figure 00000032
,
Figure 00000033
,
Figure 00000034
,
Figure 00000035
,
Figure 00000036
,
Figure 00000037
,
Figure 00000038
,
Figure 00000039
,
Figure 00000040
,
Figure 00000041
,
Figure 00000042
,
Figure 00000043
,
Figure 00000044
,
Figure 00000045
,
Figure 00000046
,
Figure 00000047
,
Figure 00000048
,
Figure 00000049
,
Figure 00000050
,
Figure 00000051
,
Figure 00000052
,
Figure 00000053
,
Figure 00000054
,
Figure 00000055
,
Figure 00000056
,
Figure 00000057
,
Figure 00000058
,
Figure 00000059
,
Figure 00000060
,
Figure 00000061
,
Figure 00000062
,
Figure 00000063
,
Figure 00000064
,
Figure 00000065
,
Figure 00000066
,
Figure 00000067
,
Figure 00000068
,
Figure 00000069
,
Figure 00000070
,
Figure 00000071
,
Figure 00000072
,
Figure 00000073
,
Figure 00000074
,
Figure 00000075
,
Figure 00000076
,
Figure 00000077
,
Figure 00000078
,
Figure 00000079
,
Figure 00000080
,
Figure 00000081
,
Figure 00000082
,
Figure 00000083
,
Figure 00000084
,
Figure 00000085
,
Figure 00000086
,
Figure 00000087
,
Figure 00000088
,
Figure 00000089
,
Figure 00000090
,
Figure 00000091
,
Figure 00000092
,
Figure 00000093
,
Figure 00000094
,
Figure 00000095
,
Figure 00000096
,
Figure 00000097
,
Figure 00000098
,
Figure 00000099
,
Figure 00000100
,
Figure 00000101
,
Figure 00000102
,
Figure 00000103
,
Figure 00000104
,
Figure 00000105
,
Figure 00000106
.
29. Соединение, имеющее структуру, представленную формулой:
Figure 00000107
,
где W, X, Y и Z-C;
где R7 - галоген, предпочтительно Cl;
R4 - H;
R5 и R6 независимо один от другого представляют собой водород, алкил, циклогексан, метил, этилбензол, трет-бутилкарбоксилат, ацетил, трет-бутилацетил, фуранацетил;
или фармацевтически приемлемая соль этого соединения, или фармацевтически приемлемое производное этого соединения.
30. Соединение, имеющее структуру, представленную формулой:
Figure 00000108
или
Figure 00000109
,
или фармацевтически приемлемая соль этого соединения или фармацевтически приемлемое производное этого соединения.
31. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения, имеющего структуру, представленную формулой:
Figure 00000110
,
где W, X, Y и Z независимо один от другого представляют собой СИ, N или CR3;
где А выбран из О или S;
где R1 выбран из группы, которую составляют гетероарил, факультативно замещенный одним или несколькими R8, арил и циклическая система, такая как С3-8-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N, факультативно замещенная одним или несколькими R8;
где R2 выбран из группы, которую составляют: Н, галоген, CF3, C1-6-алкил, С3-10-циклоалкил;
где R3 выбран из группы, которую составляют: Н, галоген, CF3, C1-6-алкил, С3-10-циклоалкил;
где R2 может быть объединен с R3 так, что образуется карбонил, тиокарбонил или циклическая система, такая как С3-8-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N, факультативно замещенная одним или несколькими R8;
где R4 выбран из группы, которую составляют Н, C1-6-алкил, С3-10-циклоалкил, арил, гетероарил, факультативно замещенный одним или несколькими R7;
где R4 и R5 могут быть циклизованы так, что образуется С3-8-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N, факультативно замещенная одним или несколькими R8;
где R5 выбран из группы, которую составляют: Н, C1-6-алкил, С3-10-циклоалкил, арил, гетероарил, факультативно замещенный одним или несколькими R8;
где R5 и R6 могут быть циклизованы так, что образуется С3-7-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N, факультативно замещенная одним или несколькими R8;
где Re выбран из группы, которую составляют: Н, C1-6-алкил, С3-10-ииклоалкил, арил, гетероарил, факультативно замещенный одним или несколькими R8;
R5 и R6 могут быть циклизованы так, что образуется С3-7-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N, факультативно замещенная одним или несколькими R7;
где R7 выбран из группы, которую составляют: Н, галоген, C1-6-алкил, С3-10-пиклоалкил, OC1-6-алкил, арил, гетероарил, CONR1R2, CN и CF3; и
где R8 выбран из группы, которую составляют ОН, NR1R2, галоген, C1-6-алкил, С3-10-циклоалкил, CN, CONR1R2, SO2NR1R2, OC1-6-алкил, CF3, или
фармацевтически приемлемую соль этого соединения, или фармацевтически приемлемое производное этого соединения и фармацевтически приемлемый носитель.
32. Композиция по п.31, отличающаяся тем, что R1 - гетероарил.
33. Композиция по п.31, отличающаяся тем, что R1 - пиридин, пиримидин, изотиазол, фуран, тиофен, пиразин.
34. Композиция по п.31, отличающаяся тем, что R1 - пиридин, факультативно замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, атомом хлора и/или метоксигруппой.
35. Композиция по п.31, отличающаяся тем, что R1 - фуран, факультативно замещенный атомом хлора.
36. Композиция по п.31, отличающаяся тем, что R6 - метил.
37. Композиция по п.31, отличающаяся тем, что R4 - водород, метил, алкил.
38. Композиция по п.31, отличающаяся тем, что R7 - атом хлора, CF3, алкоксигруппа.
39. Композиция по п.31, отличающаяся тем, что R5 и R6 независимо один от другого представляют собой водород, алкил, циклогексан, метил, или R5 - этилбензил, трет-бутилкарбоксилат, ацетил, трет-бутилацетил, фуранацетил.
40. Композиция по п.31, отличающаяся тем, что R4 и R5 циклизованы так, что образуется замещенный или незамещенный 5- или 6-членный цикл, причем каждый атом в цикле независимо от других представляет собой С, N, О и S.
41. Композиция по п.31, отличающаяся тем, что R5 и R6 циклизованы так, что образуется замещенный или незамещенный 5-, 6-, 7- или 8-членный цикл, или R5 и R6 циклизованы так, что образуется замещенный или незамещенный бициклогептан, циклогексан.
42. Композиция по п.31, отличающаяся тем, что соединение имеет структуру, представленную формулой:
Figure 00000111
.
43. Композиция по п.31, отличающаяся тем, что соединение имеет структуру, представленную формулой:
Figure 00000112
,
44. Композиция по п.31, отличающаяся тем, что соединение имеет структуру, представленную формулой:
Figure 00000113
,
где R8 - С, О, S, SO2, SO2-C.
45. Композиция по п.31, содержащая соединение приведенной ниже формулы, или фармацевтически приемлемую соль этого соединения, или фармацевтически приемлемое производное этого соединения:
Figure 00000114
,
Figure 00000008
,
Figure 00000009
,
Figure 00000010
,
Figure 00000115
,
Figure 00000012
,
Figure 00000013
,
Figure 00000014
,
Figure 00000015
,
Figure 00000016
,
Figure 00000017
,
Figure 00000018
,
Figure 00000019
,
Figure 00000020
,
Figure 00000021
,
Figure 00000022
,
Figure 00000023
,
Figure 00000024
,
Figure 00000025
,
Figure 00000026
,
Figure 00000027
,
Figure 00000028
,
Figure 00000029
,
Figure 00000030
,
Figure 00000031
,
Figure 00000032
,
Figure 00000033
,
Figure 00000034
,
Figure 00000035
,
Figure 00000036
,
Figure 00000037
,
Figure 00000038
,
Figure 00000039
,
Figure 00000040
,
Figure 00000041
,
Figure 00000042
,
Figure 00000043
,
Figure 00000044
,
Figure 00000045
,
Figure 00000046
,
Figure 00000047
,
Figure 00000048
,
Figure 00000049
,
Figure 00000050
,
Figure 00000051
,
Figure 00000052
,
Figure 00000053
,
Figure 00000054
,
Figure 00000055
,
Figure 00000056
,
Figure 00000057
,
Figure 00000058
,
Figure 00000059
,
Figure 00000060
,
Figure 00000061
,
Figure 00000062
,
Figure 00000063
,
Figure 00000064
,
Figure 00000065
,
Figure 00000066
,
Figure 00000067
,
Figure 00000068
,
Figure 00000069
,
Figure 00000070
,
Figure 00000071
,
Figure 00000072
,
Figure 00000073
,
Figure 00000074
,
Figure 00000075
,
Figure 00000076
,
Figure 00000077
,
Figure 00000078
,
Figure 00000079
,
Figure 00000116
,
Figure 00000081
,
Figure 00000117
,
Figure 00000083
,
Figure 00000084
,
Figure 00000085
,
Figure 00000086
,
Figure 00000087
,
Figure 00000088
,
Figure 00000089
,
Figure 00000090
,
Figure 00000091
,
Figure 00000092
,
Figure 00000093
,
Figure 00000094
,
Figure 00000095
,
Figure 00000096
,
Figure 00000097
,
Figure 00000098
,
Figure 00000099
,
Figure 00000100
,
Figure 00000101
,
Figure 00000102
,
Figure 00000103
,
Figure 00000104
,
Figure 00000105
,
Figure 00000106
.
46. Композиция по п.31, содержащая соединение приведенной ниже формулы, или фармацевтически приемлемую соль этого соединения, или фармацевтически приемлемое производное этого соединения:
Figure 00000118
,
где R7 - галоген, предпочтительно Cl;
R4 - H;
R5 и R6 независимо один от другого представляют собой водород, алкил, циклогексан, метил, этилбензол, трет-бутилкарбоксилат, ацетил, трет-бутилацетил, фуранацетил.
47. Композиция по п.31, содержащая соединение приведенной ниже формулы, или фармацевтически приемлемую соль этого соединения, или фармацевтически приемлемое производное этого соединения:
Figure 00000108
или
Figure 00000109
,
48. Способ потенцирования активности mGluR4 в организме субъекта, включающий стадию введения в организм упомянутого субъекта терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения по п.25 в дозировке и количестве, эффективных для потенцирования активности рецептора mGluR4 в организме субъекта.
49. Способ по п.48, отличающийся тем, что упомянутым субъектом является млекопитающее.
50. Способ по п.48, отличающийся тем, что упомянутым субъектом является человек.
51. Способ по п.48, отличающийся тем, что перед упомянутой стадией введения у субъекта диагностируют потребность в потенцировании активности рецептора mGluR4.
52. Способ по п.48, отличающийся тем, что дополнительно включает стадию идентифицирования субъекта, имеющего потребность в потенцировании активности рецептора mGluR4.
53. Способ лечения расстройства, связанного с болезненными состояниями, опосредованными mGluR4, в том числе дисфункции нейротрансмиссии у млекопитающего, включающий стадию введения в организм упомянутого млекопитающего по меньшей мере одного соединения по п.13 в дозировке и количестве, эффективных для лечения упомянутого расстройства у млекопитающего.
54. Способ по п.53, отличающийся тем, что упомянутое расстройство выбрано из группы, которую составляют психоз, шизофрения, нарушение поведения, расстройство, связанное с нарушением поведения, биполярное расстройство, психотические приступы тревоги, тревога, связанная с психозом, психотические расстройства настроения, такие как тяжелое депрессивное расстройство; расстройства настроения, связанные с психотическими расстройствами, мания в острой стадии, депрессия, связанная с биполярным расстройством, расстройства настроения, связанные с шизофренией, поведенческие проявления олигофрении, нарушение поведения, аутизм; двигательные нарушения, синдром Туретта, акинетико-ригидный синдром, двигательные нарушения, связанные с болезнью Паркинсона, поздняя дискинезия, лекарственная дискинезия, дискинезия, вызванная нейродегенерацией, дефицит внимания с гиперактивностью, нарушения познавательных способностей, деменции и расстройства памяти.
55. Способ по п.53, отличающийся тем, что упомянутым расстройством является болезнь Паркинсона.
56. Способ по п.53, отличающийся тем, что упомянутым расстройством является неврологическое и/или психическое расстройство, связанное с дисфункцией активности рецептора mGluR4.
57. Способ по п.53, отличающийся тем, что упомянутым расстройством является неврологическое или психическое расстройство, связанное с дисфункцией нейротрансмиссии mGluR4, выбранное из группы, которую составляют: шизофрения, психоз, расстройства, относящиеся к группе шизофренических расстройств, депрессия, биполярное расстройство, нарушения познавательных способностей, бред, амнестические расстройства, тревожные расстройства, нарушения внимания, ожирение, нарушения питания и расстройства, имеющие отношение к рецептору NMDA.
58. Способ по п.53, отличающийся тем, что упомянутым млекопитающим является человек.
59. Способ по п.53, отличающийся тем, что перед упомянутой стадией введения у млекопитающего диагностируют наличие упомянутого расстройства.
60. Способ по п.53, отличающийся тем, что дополнительно включает стадию идентифицирования млекопитающего, имеющего потребность в лечении упомянутого расстройства.
61. Способ изготовления лекарственного средства для потенцирования активности рецептора mGluR4 у млекопитающего, включающий смешивание соединения, имеющего структуру, представленную формулой:
Figure 00000119
,
где W, X, Y и Z независимо один от другого представляют собой СН, N или CR3;
где А выбран из О или S;
где R1 выбран из группы, которую составляют гетероарил, факультативно замещенный одним или несколькими R8, арил и циклическая система, такая как С3-8-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N, факультативно замещенная одним или несколькими R8;
где R2 выбран из группы, которую составляют: H, галоген, CF3, C1-6-алкил, С3-10-циклоалкил;
где R3 выбран из группы, которую составляют: H, галоген, CF3, C1-6-алкил, С3-10-циклоалкил;
где R2 может быть объединен с R3 так, что образуется карбонил, тиокарбонил или циклическая система, такая как С3-8-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N, факультативно замещенная одним или несколькими R8;
где R4 выбран из группы, которую составляют Н, C1-6-алкил, С3-10-циклоалкил, арил, гетероарил, факультативно замещенный одним или несколькими R7;
где R4 и R5 могут быть циклизованы так, что образуется С3-8-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N, факультативно замещенная одним или несколькими R8;
где R5 выбран из группы, которую составляют: Н, С1-6-алкил, С3-10-циклоалкил, арил, гетероарил, факультативно замещенный одним или несколькими R8;
где R5 и R6 могут быть циклизованы так, что образуется С3-7-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N, факультативно замещенная одним или несколькими R8;
где R6 выбран из группы, которую составляют: Н, C1-6-алкил, С3-10-циклоалкил, арил, гетероарил, факультативно замещенный одним или несколькими R8;
R5 и R6 могут быть циклизованы так, что образуется С3-7-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N, факультативно замещенная одним или несколькими R7;
где R7 выбран из группы, которую составляют: Н, галоген, C1-6-алкил, С3-10-циклоалкил, OC1-6-алкил, арил, гетероарил, CONR1R2, CN и CF3; и
где R8 выбран из группы, которую составляют ОН, NR1R2, галоген, C1-6-алкил, С3-10-циклоалкил, CN, CONR1R2, SO2NR1R2, OC1-6-алкил, CF3, или фармацевтически приемлемой соли этого соединения, или фармацевтически приемлемого производного этого соединения с фармацевтически приемлемым носителем.
62. Применение соединения, или фармацевтически приемлемой соли этого соединения, или фармацевтически приемлемого производного этого соединения для потенцирования активности рецептора mGluR4 у млекопитающего, причем упомянутое соединение имеет структуру, представленную формулой:
Figure 00000120
,
где W, X, Y и Z независимо один от другого представляют собой СН, N или CR3;
где А выбран из О или S;
где R1 выбран из группы, которую составляют гетероарил, факультативно замещенный одним или несколькими R8, арил и циклическая система, такая как С3-8-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N, факультативно замещенная одним или несколькими R8;
где R2 выбран из группы, которую составляют: Н, галоген, CF3, C1-6-алкил, С3-10-циклоалкил;
где R3 выбран из группы, которую составляют: Н, галоген, CF3, C1-6-алкил, С3-10-циклоалкил;
где R2 может быть объединен с R3 так, что образуется карбонил, тиокарбонил или циклическая система, такая как С3-8-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N, факультативно замещенная одним или несколькими R8;
где R4 выбран из группы, которую составляют Н, C1-6-алкил, С3-10-циклоалкил, арил, гетероарил, факультативно замещенный одним или несколькими R7;
где R4 и R5 могут быть циклизованы так, что образуется С3-8-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N, факультативно замещенная одним или несколькими R8;
где R5 выбран из группы, которую составляют: Н, C1-6-алкил, С3-10-циклоалкил, арил, гетероарил, факультативно замещенный одним или несколькими R8;
где R5 и R6 могут быть циклизованы так, что образуется С3-7-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N, факультативно замещенная одним или несколькими R8;
где R6 выбран из группы, которую составляют: H, C1-6-алкил, С3-10-циклоалкил, арил, гетероарил, факультативно замещенный одним или несколькими R8;
R5 и R6 могут быть циклизованы так, что образуется С3-8-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N, факультативно замещенная одним или несколькими R7;
где R7 выбран из группы, которую составляют: Н, галоген, C1-6-алкил, С3-10-циклоалкил, OC1-6-алкил, арил, гетероарил, CONR1R2, CN и CF3; и
где R8 выбран из группы, которую составляют ОН, NR1R2, галоген, C1-6-алкил, С3-10-циклоалкил, CN, CONR1R2, SO2NR1R2, OC1-6-алкил, CF3.
63. Применение по п.62, причем упомянутое соединение смешано с фармацевтически приемлемым носителем.
64. Применение по п.62, причем упомянутым млекопитающим является человек.
65. Применение по п.62 для лечения расстройства у млекопитающего.
66. Применение по п.65, причем упомянутым расстройством является неврологическое и/или психическое расстройство или другое болезненное состояние, связанное с дисфункцией активности рецептора mGluR4.
67. Применение по п.65, причем упомянутым расстройством является болезнь Паркинсона.
68. Способ лечения дисфункции нейротрансмиссии или другого болезненного состояния, связанного с активностью mGluR4 у млекопитающего, включающий стадию совместного введения в организм упомянутого млекопитающего по меньшей мере одного соединения, или фармацевтически приемлемой соли этого соединения, или фармацевтически приемлемого производного этого соединения в дозировке и количестве, эффективных для лечения упомянутой дисфункции у млекопитающего, с лекарственным средством, имеющим известное побочное действие, заключающееся в потенцировании активности метаботропного глутаматного рецептора, причем соединение имеет структуру, представленную формулой:
Figure 00000121
,
где W, X, Y и Z независимо один от другого представляют собой СН, N или R3;
где А выбран из О или S;
где R1 выбран из группы, которую составляют гетероарил, факультативно замещенный одним или несколькими R8, арил и циклическая система, такая как С3-8-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N, факультативно замещенная одним или несколькими R8;
где R2 выбран из группы, которую составляют: Н, галоген, CF3, C1-6-алкил, С3-10-пиклоалкил;
где R3 выбран из группы, которую составляют: Н, галоген, CF3, C1-6-алкил, С3-10-циклоалкил;
где R2 может быть объединен с R3 так, что образуется карбонил, тиокарбонил или циклическая система, такая как С3-8-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N, факультативно замещенная одним или несколькими R8;
где R4 выбран из группы, которую составляют Н, C1-6-алкил, С3-10-циклоалкил, арил, гетероарил, факультативно замещенный одним или несколькими R7;
где R4 и R5 могут быть циклизованы так, что образуется С3-8-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N, факультативно замещенная одним или несколькими R8;
где R5 выбран из группы, которую составляют: Н, C1-6-алкил, С3-10-циклоалкил, арил, гетероарил, факультативно замещенный одним или несколькими R8;
где R5 и R6 могут быть циклизованы так, что образуется С3-7-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N, факультативно замещенная одним или несколькими R8;
где R6 выбран из группы, которую составляют: Н, С1-6-алкил, С3-10-циклоалкил, арил, гетероарил, факультативно замещенный одним или несколькими R8;
R5 и R6 могут быть циклизованы так, что образуется С3-8-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N, факультативно замещенная одним или несколькими R7;
где R7 выбран из группы, которую составляют: Н, галоген, C1-6-алкил, С3-10-циклоалкил, OC1-6-алкил, арил, гетероарил, CONR1R2, CN и CF3; и
где R8 выбран из группы, которую составляют ОН, NR1R2, галоген, C1-6-алкил, С3-10-циклоалкил, CN, CONR1R2, SO2NR1R2, OC1-6-алкил, CF3.
69. Способ лечения дисфункции нейротрансмиссии или другого болезненного состояния, связанного с активностью mGluR4 у млекопитающего, включающий стадию совместного введения в организм упомянутого млекопитающего по меньшей мере одного соединения, или фармацевтически приемлемой соли этого соединения, или фармацевтически приемлемого производного этого соединения в дозировке и количестве, эффективных для лечения упомянутой дисфункции у млекопитающего, с известным лекарственным средством для лечения расстройства, связанного с потенцированием активности метаботропного глутаматного рецептора, причем соединение имеет структуру, представленную формулой:
Figure 00000122
где W, X, Y и Z независимо один от другого представляют собой СН, N или CR3;
где А выбран из О или S;
где R1 выбран из группы, которую составляют гетероарил, факультативно замещенный одним или несколькими R8, арил и циклическая система, такая как С3-8-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N, факультативно замещенная одним или несколькими R8;
где R2 выбран из группы, которую составляют: Н, галоген, CF3, C1-6-алкил, С3-10-циклоалкил;
где R3 выбран из группы, которую составляют: Н, галоген, CF3, С1-6-алкил, С3-10-циклоалкил;
где R2 может быть объединен с R3 так, что образуется карбонил, тиокарбонил или циклическая система, такая как С3-8-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N, факультативно замещенная одним или несколькими R8;
где R4 выбран из группы, которую составляют Н, C1-6-алкил, С3-10-циклоалкил, арил, гетероарил, факультативно замещенный одним или несколькими R7;
где R4 и R5 могут быть циклизованы так, что образуется С3-8-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N, факультативно замещенная одним или несколькими R8;
где R5 выбран из группы, которую составляют: Н, C1-6-алкил, С3-10-циклоалкил, арил, гетероарил, факультативно замещенный одним или несколькими R8;
где R5 и R6 могут быть циклизованы так, что образуется С3-7-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N, факультативно замещенная одним или несколькими R8;
где R6 выбран из группы, которую составляют: Н, C1-6-алкил, С3-10-циклоалкил, арил, гетероарил, факультативно замещенный одним или несколькими R8;
R5 и R6 могут быть циклизованы так, что образуется С3-7-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N, факультативно замещенная одним или несколькими R7;
где R7 выбран из группы, которую составляют: Н, галоген, C1-6-алкил, С3-10-циклоалкил, OC1-6-алкил, арил, гетероарил, CONR1R2, CN и CF3; и
где R8 выбран из группы, которую составляют ОН, NR1R2, галоген, C1-6-алкил, С3-10-циклоалкил, CN, CONR1R2, SO2NR1R2, OC1-6-алкил, CF3.
70. Способ лечения дисфункции иейротрансмиссии или другого болезненного состояния, связанного с активностью mGluR4 у млекопитающего, включающий стадию совместного введения в организм упомянутого млекопитающего по меньшей мере одного соединения, или фармацевтически приемлемой соли этого соединения, или фармацевтически приемлемого производного этого соединения в дозировке и количестве, эффективных для лечения упомянутой дисфункции у млекопитающего, с известным лекарственным средством для лечения дисфункции нейротрансмиссии или другого болезненного состояния, связанного с потенцирование активности mGluR4, причем соединение имеет структуру, представленную формулой:
Figure 00000123
,
где W, X, Y и Z независимо один от другого представляют собой СН, N или CR3;
где А выбран из О или S;
где R1 выбран из группы, которую составляют гетероарил, факультативно замещенный одним или несколькими R8, арил и циклическая система, такая как С3-8-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N, факультативно замещенная одним или несколькими R8;
где R2 выбран из группы, которую составляют: H, галоген, CF3, C1-6-алкил, С3-10-циклоалкил;
где R3 выбран из группы, которую составляют: H, галоген, CF3, С1-6-алкил, С3-10-циклоалкил;
где R2 может быть объединен с R3 так, что образуется карбонил, тиокарбонил или циклическая система, такая как С3-8-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N, факультативно замещенная одним или несколькими R8;
где R4 выбран из группы, которую составляют Н, C1-6-алкил, С3-10-циклоалкил, арил, гетероарил, факультативно замещенный одним или несколькими R7;
где R4 и R5 могут быть циклизованы так, что образуется С3-8-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N, факультативно замещенная одним или несколькими R8;
где R5 выбран из группы, которую составляют: Н, C1-6-алкил, С3-10-циклоалкил, арил, гетероарил, факультативно замещенный одним или несколькими R8;
где R5 и R6 могут быть циклизованы так, что образуется С3-7-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N, факультативно замещенная одним или несколькими R8;
где R6 выбран из группы, которую составляют: Н, C1-6-алкил, С3-10-циклоалкил, арил, гетероарил, факультативно замещенный одним или несколькими R8; и
R5 и R6 могут быть циклизованы так, что образуется С3-7-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N, факультативно замещенная одним или несколькими R7;
где R7 выбран из группы, которую составляют: Н, галоген, C1-6-алкил, С3-10-циклоалкил, OC1-6-алкил, арил, гетероарил, CONR1R2, CN и CF3; и
где R8 выбран из группы, которую составляют ОН, NR1R2, галоген, C1-6-алкил, С3-10-циклоалкил, CN, CONR1R2, SO2NR1R2, OC1-6-алкил, CF3.
71. Способ по любому из пп.68-70, отличающийся тем, что совместное введение является по существу одновременным.
72. Способ по любому из пп.68-70, отличающийся тем, что совместное введение является последовательным.
73. Способ по любому из пп.68-70, отличающийся тем, что упомянутым млекопитающим является человек.
74. Способ по любому из пп.68-70, отличающийся тем, что упомянутой дисфункцией является болезнь Паркинсона.
75. Способ по любому из пп.68-70, отличающийся тем, что дисфункцией является шизофрения, психоз, расстройство, относящееся к группе шизофренических расстройств, депрессия, биполярное расстройство, нарушение познавательных способностей, бред, амнестическое расстройство, тревожное расстройство, нарушение внимания, ожирение, нарушение питания или расстройство, имеющее отношение к рецептору NMDA.
76. Набор, содержащий соединение, имеющее структуру, представленную формулой:
Figure 00000124
,
где W, X, Y и Z независимо один от другого представляют собой СН, N или CR3;
где А выбран из О или S;
где R1 выбран из группы, которую составляют гетероарил, факультативно замещенный одним или несколькими R8, арил и циклическая система, такая как С3-8-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N, факультативно замещенная одним или несколькими R8;
где R2 выбран из группы, которую составляют: Н, галоген, CF3, C1-6-алкил, С3-10-циклоалкил;
где R3 выбран из группы, которую составляют: Н, галоген, CF3, C1-6-алкил, С3-10-циклоалкил;
где R2 может быть объединен с R3 так, что образуется карбонил, тиокарбонил или циклическая система, такая как С3-8-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N, факультативно замещенная одним или несколькими R8;
где R4 выбран из группы, которую составляют H, C1-6-алкил, С3-10-циклоалкил, арил, гетероарил, факультативно замещенный одним или несколькими R7;
где R4 и R5 могут быть циклизованы так, что образуется С3-8-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N, факультативно замещенная одним или несколькими R8;
где R5 выбран из группы, которую составляют: Н, С1-6-алкил, С3-10-циклоалкил, арил, гетероарил, факультативно замещенный одним или несколькими R8;
где R5 и R6 могут быть циклизованы так, что образуется С3-7-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N, факультативно замещенная одним или несколькими R8;
где R6 выбран из группы, которую составляют: Н, C1-6-алкил, С3-10-циклоалкил, арил, гетероарил, факультативно замещенный одним или несколькими R8;
R5 и R6 могут быть циклизованы так, что образуется С3-7-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N, факультативно замещенная одним или несколькими R7;
где R7 выбран из группы, которую составляют: Н, галоген, C1-6-алкил, С3-10-циклоалкил, ОС1-6-алкил, арил, гетероарил, CONR1R2, CN и CF3; и
где R8 выбран из группы, которую составляют ОН, NR1R2, галоген, C1-6-алкил, С3-10-циклоалкил, CN, CONR1R2, SO1NR2, OC1-6-алкил, CF3, или
фармацевтически приемлемую соль этого соединения, или фармацевтически приемлемое производное этого соединения, и
одно или несколько из таких лекарственных средств как:
a) лекарственное средство, имеющее известное побочное действие, заключающееся в потенцировании активности метаботропного глутаматного рецептора,
b) известное лекарственное средство для лечения расстройства, связанного с потенцированием активности метаботропного глутаматного рецептора, и/или
c) известное лекарственное средство для лечения дисфункции нейротрансмиссии или другого болезненного состояния.
77. Набор по п.76, отличающийся тем, что упомянутое(-ые) соединение(-ия) и упомянутое(-ые) лекарственное(-ые) средство(-а) введены в состав одной композиции.
78. Набор по п.76, отличающийся тем, что упомянутое(-ые) соединение(-ия) и упомянутое(-ые) лекарственное(-ые) средство(-а) совместно упакованы.
79. Способ по одному из пп.1, 8, 48-61 и 68-75, отличающийся тем, что соединение имеет структуру, представленную формулой:
Figure 00000107
,
где R7 - галоген, предпочтительно Cl;
R4 - H;
R5 и R6 независимо один от другого представляют собой водород, алкил, циклогексан, метил, этилбензол, трет-бутилкарбоксилат, ацетил, трет-бутилацетил, фуранацетил;
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль этого соединения или фармацевтически приемлемое производное этого соединения.
80. Способ по одному из пп.1, 8, 48-61 и 68-75, отличающийся тем, что соединение имеет структуру, представленную формулой:
Figure 00000125
или
Figure 00000109
,
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль этого соединения или фармацевтически приемлемое производное этого соединения.
RU2012114770/13A 2009-09-04 2010-09-07 АЛЛОСТЕРИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА ПОТЕНЦИРОВАНИЯ mGluR4, КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ ДИСФУНКЦИЙ RU2012114770A (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24003109P 2009-09-04 2009-09-04
US61/240,031 2009-09-04
PCT/US2010/048030 WO2011029104A1 (en) 2009-09-04 2010-09-07 Mglur4 allosteric potentiators, compositions, and methods of treating neurological dysfunction

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2012114770A true RU2012114770A (ru) 2013-10-10

Family

ID=43649686

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012114770/13A RU2012114770A (ru) 2009-09-04 2010-09-07 АЛЛОСТЕРИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА ПОТЕНЦИРОВАНИЯ mGluR4, КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ ДИСФУНКЦИЙ

Country Status (12)

Country Link
US (1) US8779157B2 (ru)
EP (1) EP2473055A4 (ru)
JP (1) JP2013503909A (ru)
CN (1) CN102740699A (ru)
AU (1) AU2010289281A1 (ru)
BR (1) BR112012004919A2 (ru)
CA (1) CA2773038A1 (ru)
IL (1) IL218426A0 (ru)
IN (1) IN2012DN02580A (ru)
RU (1) RU2012114770A (ru)
SG (1) SG178999A1 (ru)
WO (1) WO2011029104A1 (ru)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2751176A1 (en) 2009-01-28 2010-08-05 Vanderbilt University Substituted 1,1,3,3-tetraoxidobenzo[d][1,3,2]dithiazoles as mglur4 allosteric potentiators, compositions, and methods of treating neurological dysfunction
US8759377B2 (en) * 2009-11-23 2014-06-24 Vanderbilt University Substituted dioxopiperidines and dioxopyrrolidines as MGLUR4 allosteric potentiators, compositions, and methods of treating neurological dysfunction
MA38885B1 (fr) * 2013-09-25 2018-11-30 Hoffmann La Roche Dérivés d'éthynyle modulateurs allosteriques positifs (pam) du recepteur metabotropique du glutamate 4 (mglu4)
EP2853532B1 (en) 2013-09-28 2020-12-09 Instytut Farmakologii Polskiej Akademii Nauk 1,2,4-oxadiazole derivatives as allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors belonging to group III
TWI649310B (zh) * 2014-01-10 2019-02-01 赫孚孟拉羅股份公司 乙炔基衍生物
PL3110802T3 (pl) * 2014-02-25 2019-03-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Pochodne etynylowe
WO2016115272A1 (en) 2015-01-13 2016-07-21 Vanderbilt University Benzothiazole and benzisothiazole-substituted compounds as mglur4 allosteric potentiators, compositions, and methods of treating neurological dysfunction
US10526323B2 (en) 2015-01-30 2020-01-07 Vanderbilt University Indazole and azaindazole substituted compounds as mGluR4 allosteric potentiators, compositions, and methods of treating neurological dysfunction
US10227343B2 (en) 2015-01-30 2019-03-12 Vanderbilt University Isoquiniline and napthalene-substituted compounds as mGluR4 allosteric potentiators, compositions, and methods of treating neurological dysfunction
JP6539749B2 (ja) * 2015-03-19 2019-07-03 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍＧｌｕＲ４のモジュレーターとしての３−（４−エチニルフェニル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン誘導体
US9987242B2 (en) 2015-05-05 2018-06-05 Northwestern University Treatment of Levodopa-induced Dyskinesias
JP6761821B2 (ja) 2015-07-15 2020-09-30 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 代謝性グルタミン酸受容体モジュレーターとしてのエチニル誘導体
SG11201811829QA (en) 2016-07-18 2019-02-27 Hoffmann La Roche Ethynyl derivatives
US10710997B2 (en) 2016-09-01 2020-07-14 Vanderbilt University Isoquinoline amide and isoquinoline amide-substituted compounds as mGluR4 allosteric potentiators, compositions, and methods of treating neurological dysfunction
US10294222B2 (en) 2016-09-01 2019-05-21 Vanderbilt University Benzomorpholine and benzomorpholine-substituted compounds as MGLUR4 allosteric potentiators, compositions, and methods of treating neurological dysfunction
WO2018089544A1 (en) 2016-11-08 2018-05-17 Vanderbilt University Isoquinoline amine compounds as mglur4 allosteric potentiators, compositions, and methods of treating neurological dysfunction
US10968227B2 (en) 2016-11-08 2021-04-06 Vanderbilt University Isoquinoline ether compounds as mGluR4 allosteric potentiators, compositions, and methods of treating neurological dysfunction
US11319304B2 (en) 2017-06-28 2022-05-03 Vanderbilt University Pyridine quinoline compounds as MGLUR4 allosteric potentiators, compositions, and methods of treating neurological dysfunction
WO2019036534A1 (en) 2017-08-16 2019-02-21 Vanderbilt University INDAZOLE COMPOUNDS AS MGLUR4 ALLOSTERIC POTENTIALIZERS, COMPOSITIONS, AND METHODS FOR TREATING NEUROLOGICAL DYSFUNCTIONS
KR20210039368A (ko) 2018-07-26 2021-04-09 도메인 테라퓨틱스 치환된 퀴나졸리논 유도체 및 mGluR4의 양성 알로스테릭 조절인자로서의 이의 용도

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK529378A (da) 1978-01-09 1979-07-10 Shell Int Research Anilidderivater
TW521073B (en) 1994-01-05 2003-02-21 Hoechst Marion Roussel Inc New optionally substituted phenylimidazolidines, their preparation process, their use as anti-androgenic agent and the pharmaceutical compositions containing them
FR2725206B1 (fr) 1994-09-29 1996-12-06 Roussel Uclaf Nouvelles imidazolidines substituees par un heterocycle, leur procede et des intermediaires de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US6355664B1 (en) 1997-03-03 2002-03-12 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Phenylpyrrolidines, phenylimidazolidines, 3-phenyl-1,3-oxizolidines and 3-phenyl-1,3-thiazolidines and their use in the treatment of inflammatory disease
USRE38132E1 (en) 1997-03-03 2003-06-03 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Phenylpyrrolidines, phenylimidazolidines,3-phenyl-1,3-oxizolidines and 3-phenyl-1,3-thiazolidines and their use in the treatment of inflammatory disease
US6335445B1 (en) 1997-03-24 2002-01-01 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) Derivatives of 2-(iminomethyl)amino-phenyl, their preparation, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
FR2764889B1 (fr) 1997-06-20 2000-09-01 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives du 2-(iminomethyl)amino-phenyle, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
US6809088B2 (en) 1997-03-24 2004-10-26 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) Derivatives of 2-(iminomethyl)amino-phenyl, their preparation, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
EP1200824B1 (en) 1999-06-15 2007-04-25 Aventis Pharmaceuticals, Inc. Solid phase synthesis of n,n-disubstituted diazacycloalkylcarboxy derivatives
US6365615B1 (en) 1999-07-21 2002-04-02 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease
US6353013B1 (en) 1999-07-21 2002-03-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease
DE60026568D1 (de) 1999-12-21 2006-05-04 Mgi Gp Inc Hydantoin derivate, pharmazeutische zusammensetzungen und verfahren zu ihrer verwendung
ATE445400T1 (de) 2001-05-25 2009-10-15 Bristol Myers Squibb Co Hydantion-derivate als hemmer von matrix- metalloproteinasen
KR20040041649A (ko) 2001-10-01 2004-05-17 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 항염증제로서 유용한 스피로-히단토인 화합물
US7030141B2 (en) 2001-11-29 2006-04-18 Christopher Franklin Bigge Inhibitors of factor Xa and other serine proteases involved in the coagulation cascade
BR0313084A (pt) 2002-07-31 2005-06-28 Euro Celtique Sa Composto, composição farmacêutica, método para a produção de um composto, método de tratamento, prevenção ou melhora de uma desordem, e método de tratamento de um mamìfero
US7053112B2 (en) 2002-09-24 2006-05-30 Schering Aktiengesellschaft Imidazolidinedione analogs useful as anticoagulants and antithrombotics
UA87982C2 (ru) 2003-07-11 2009-09-10 Берингер Ингельхайм Ветмедика Гмбх Способ лечения или предотвращения расстройств центральной нервной системы производными 1-ар(алк)-4-пиперидиноимидазолин-2-она, фармацевтическая композиция
WO2005030128A2 (en) * 2003-09-23 2005-04-07 Merck & Co., Inc. Pyrazole modulators of metabotropic glutamate receptors
TWI345568B (en) * 2004-04-02 2011-07-21 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Tetrahydronaphthyridine derivatives and a process for preparing the same
CA2569530C (en) 2004-07-01 2013-07-30 Daiichi Asubio Pharma Co.,Ltd. Thienopyrazole derivative having pde 7 inhibitory activity
UY29896A1 (es) * 2005-11-04 2007-06-29 Astrazeneca Ab Nuevos derivados de cromano, composiciones farmacéuticas conteniéndolos, procesos de preparación y aplicaciones
RU2009108280A (ru) 2006-08-08 2010-09-20 Санофи-Авентис (Fr) Ариламиноарилалкилзамещенные имидазолидин-2,4-дионы, способы их получения, содержащие эти соединения лекарственные средства и их применение
GB0713686D0 (en) * 2007-07-13 2007-08-22 Addex Pharmaceuticals Sa New compounds 2
TW200927747A (en) 2007-10-16 2009-07-01 Novartis Ag Organic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
JP2013503909A (ja) 2013-02-04
US20120245153A1 (en) 2012-09-27
WO2011029104A1 (en) 2011-03-10
BR112012004919A2 (pt) 2019-09-24
EP2473055A1 (en) 2012-07-11
CA2773038A1 (en) 2011-03-10
AU2010289281A1 (en) 2012-04-12
SG178999A1 (en) 2012-04-27
IL218426A0 (en) 2012-04-30
IN2012DN02580A (ru) 2015-08-28
EP2473055A4 (en) 2013-02-13
CN102740699A (zh) 2012-10-17
US8779157B2 (en) 2014-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2012114770A (ru) АЛЛОСТЕРИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА ПОТЕНЦИРОВАНИЯ mGluR4, КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ ДИСФУНКЦИЙ
RU2012154447A (ru) Гетероциклические сульфоновые аллостерические потенциаторы mglur4, композиции и способы лечения неврологических дисфункций
RU2012121631A (ru) АРИЛ- И ГЕТЕРОАРИЛСУЛЬФОНЫ КАК АЛЛОСТЕРИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА ПОТЕНЦИРОВАНИЯ mGluR4, КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ ДИСФУНКЦИЙ
US11958852B2 (en) Compounds and methods
RU2012139491A (ru) Бензизоксазолы и азабензизоксазолы как аллостерические потенциаторы mglur4, композиции и способы лечения неврологических дисфункций
US10960010B2 (en) Pharmaceutical compositions for sustained or delayed release
RU2012121630A (ru) АЛЛОСТЕРИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА ПОТЕНЦИРОВАНИЯ mGluR4 КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ ДИСФУНКЦИЙ
ES2314200T3 (es) Una combinacion de un antagonista de nmda e inhibidores de esterasa de acetilcolina par ael tratamiento de la enfermedad de alzheimer.
JP5646126B2 (ja) 鎮静剤と神経伝達物質調節剤の併用、および睡眠の質の向上方法および鬱の治療方法
JP2013526544A5 (ru)
RU2423980C2 (ru) Комбинации, включающие эпотилоны и ингибиторы протеинтирозинкиназы и их фармацевтическое применение
JP2004519469A (ja) 多発性硬化症を処置するための医薬組成物
TWI688387B (zh) 二氫槲皮素或其醫藥上可接受之鹽、或含有彼之組合物的醫藥用途
US10682354B2 (en) Compositions and methods
TW201544107A (zh) Ｈｓｐ９０抑制劑之組合
WO2005063248A1 (en) Modafinil combination therapy for improving sleep quality
CA2555457A1 (en) A novel therapeutic agent for amyotrophic lateral sclerosis (als) or diseases caused by als
RU2013130926A (ru) Комбинированная терапия, включающая вемурафениб и интерферон, для применения в лечении рака
JP2023133571A (ja) 気分障害のための新規ガンマアミノ酪酸型受容体モジュレーター
RU2011139157A (ru) Производное трициклического пиразолопиримидина
RU2014125519A (ru) Ацил-гидразоновые и оксадиазоловые соединения, фармацевтические композиции, содержащие их, и их применение
RU2017137008A (ru) Антагонисты толл-подобного рецептора 4 и применение при аутоиммунных заболеваниях печени
AU2012235902B2 (en) Therapeutic treatment
EP1642576A2 (en) Methods, kits and compositions for using pyrrole derivatives to combat anxiety
ES2677474T3 (es) Un metabolito de iloperidona para uso en el tratamiento de trastornos psiquiátricos

Legal Events

Date Code Title Description
FA92 Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted)

Effective date: 20150123