RU2012121631A - АРИЛ- И ГЕТЕРОАРИЛСУЛЬФОНЫ КАК АЛЛОСТЕРИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА ПОТЕНЦИРОВАНИЯ mGluR4, КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ ДИСФУНКЦИЙ - Google Patents

АРИЛ- И ГЕТЕРОАРИЛСУЛЬФОНЫ КАК АЛЛОСТЕРИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА ПОТЕНЦИРОВАНИЯ mGluR4, КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ ДИСФУНКЦИЙ Download PDF

Info

Publication number
RU2012121631A
RU2012121631A RU2012121631/15A RU2012121631A RU2012121631A RU 2012121631 A RU2012121631 A RU 2012121631A RU 2012121631/15 A RU2012121631/15 A RU 2012121631/15A RU 2012121631 A RU2012121631 A RU 2012121631A RU 2012121631 A RU2012121631 A RU 2012121631A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
optionally substituted
group
alkyl
cycloalkyl
halogen
Prior art date
Application number
RU2012121631/15A
Other languages
English (en)
Inventor
П. Джеффри Конн
Крейг В. Линдслей
Кори Р. Хопкинз
Чарлз Девид УИВЕР
Коллин М. Нисуэндер
Иу-Инь Чхын
Original Assignee
Вандербилт Юниверсити
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Вандербилт Юниверсити filed Critical Вандербилт Юниверсити
Publication of RU2012121631A publication Critical patent/RU2012121631A/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

1. Способ лечения дисфункции нейрогрансмиссии и других болезненных состояний, связанных с активностью mGluR4 у млекопитающего. включающий стадию введения в организм упомянутого млекопитающего по меньшей мере одного соединения, или фармацевтически приемлемой соли этого соединения, или фармацевтически приемлемого производного этого соединения, в дозировке и количестве, эффективных для лечения упомянутой дисфункции у млекопитающего. причем упомянутое соединение имеет струкгуру, представленную формулой (I):,где W. X. Y и Z независимо один от других СH, N или CR:Xвыбран из группы, которую составляют S, SO, CO, CH, CRR;Хвыбран из группы, которую составляют NH, NR, О;Rвыбран из группы, которую составляют гетероарил, факультативно замещенный одним или несколькими R, арил, факультативно замещенный одним или несколькими R, С-циклоалкил, С-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N, факультативно замещенная одним или несколькими R;Rвыбран из группы, которую составляют Н, галоген, CF, C-алкил, C-циклоалкил:Rвыбран из группы, которую составляют Н, галоген, CF, C-алкил, С-циклоалкил CN;Rи Rмогут вместе быть выбраны из группы, которую составляют карбонил и тиокарбонил, или могут быть циклизованы так, что образуется 3-8-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N при любом положении. включая R; и R, и факультативно замещенная одним или несколькими R;R, и/или R, и W могут быть циклизованы вместе так, что образуется 3-8-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N при любом положении, включая Rи R, и факультативно замещенная одним или нескольким R;Rвыбран из группы, которую составляют H, галоген, С-алкил, С-циклоалкил, арил, факульта�

Claims (93)

1. Способ лечения дисфункции нейрогрансмиссии и других болезненных состояний, связанных с активностью mGluR4 у млекопитающего. включающий стадию введения в организм упомянутого млекопитающего по меньшей мере одного соединения, или фармацевтически приемлемой соли этого соединения, или фармацевтически приемлемого производного этого соединения, в дозировке и количестве, эффективных для лечения упомянутой дисфункции у млекопитающего. причем упомянутое соединение имеет струкгуру, представленную формулой (I):
Figure 00000001
,
где W. X. Y и Z независимо один от других СH, N или CR7:
X1 выбран из группы, которую составляют S, SO2, CO, CH2, CR4R5;
Х2 выбран из группы, которую составляют NH, NR7, О;
R1 выбран из группы, которую составляют гетероарил, факультативно замещенный одним или несколькими R8, арил, факультативно замещенный одним или несколькими R8, С3-10-циклоалкил, С3-8-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N, факультативно замещенная одним или несколькими R8;
R2 выбран из группы, которую составляют Н, галоген, CF3, C1-6-алкил, C3-10-циклоалкил:
R1 выбран из группы, которую составляют Н, галоген, CF3, C1-6-алкил, С3-10-циклоалкил CN;
R2 и R3 могут вместе быть выбраны из группы, которую составляют карбонил и тиокарбонил, или могут быть циклизованы так, что образуется 3-8-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N при любом положении. включая R2; и R3, и факультативно замещенная одним или несколькими R8;
R2, и/или R3, и W могут быть циклизованы вместе так, что образуется 3-8-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N при любом положении, включая R2 и R3, и факультативно замещенная одним или нескольким R8;
R4 выбран из группы, которую составляют H, галоген, С1-6-алкил, С3-10-циклоалкил, арил, факультативно замещенный одним или несколькими R8, гетероарил, факультативно замещенный одним или несколькими R8, или может быть циклизован с R5 так, что образуется С3-8-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N, факультативно замещенная одним или несколькими R8;
R5 выбран из группы, которую составляют Н, галоген, C1-6-алкил, С3-10-циклоалкил. арил, факультативно замещенный одним или несколькими R8, гетероарил, факультативно замещенный одним или несколькими R8, может быть циклизован с R4 так, что образуется С3-8-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N, факультативно замещенная одним или несколькими R8, или может быть циклизован с R6, так, что образуется С3-8-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N, факультативно замещенная одним или несколькими R8;
R6 выбран из группы, которую составляют Н, галоген, C1-6-алкил, С3-10-циклоалкил, арил, факультативно замещенный одним или несколькими R8, гетероарил, факультативно замещенный одним или несколькими R8, или может быть циклизован с R5 так, что образуется С3-7-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N, факультативно замещенная одним или несколькими R8;
R7 выбран из группы, которую составляют Н, галоген, C1-6-алкил, С3-10-циклоалкил, OC1-6-алкил, арил, гетероарил, CONR1R2, CN или CF3;
R8 выбран из группы, которую составляют Н, ОН, NR1R2, галоген, C1-6-алкил, С3-10-циклоалкил, CN, CONR1R2, SO2NR1R2, OC1-6-алкил, CF3.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что упомянутым млекопитающим является человек.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что упомянутой дисфункцией является болезнь Паркинсона.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что дисфункцией является шизофрения, психоз, расстройство, относящееся к группе шизофренических расстройств, депрессия, биполярное расстройство, нарушение познавательных способностей, бред, амнестическое расстройство, тревожное расстройство, нарушение внимания, ожирение, нарушение питания или расстройство, имеющее отношение к рецептору NMDA.
5. Способ по п.1, отличающийся тем, что упомянутой дисфункцией является болезнь Паркинсона, тревожное состояние, двигательные нарушения после употребления алкоголя, коммитирование нейрогенных клеток и выживание нейронов, эпилепсия или конкретные раковые заболевания, например, медуллобластома, воспаление (например, рассеянный склероз), нарушения обмена веществ (например, диабет), усиление вкусового ощущения, связанное с дисфункцией глутаматергической нейротрансмиссии, и заболевания, в которые вовлечен рецептор mGluR4.
6. Способ по п.1, отличающийся тем, что перед упомянутой стадией введения у млекопитающего диагностируют наличие упомянутой дисфункции.
7. Способ по п.1, отличающийся тем, что дополнительно включает стадию идентифицирования млекопитающего, имеющего потребность и лечении упомянутой дисфункции.
8. Способ потенцирования активности mGluR4 в организме субъекта, включающий стадию введения в организм упомянутого субъекта по меньшей мере одного соединения, имеющего структуру, представленную формулой (I):
Figure 00000001
,
где W, X, Y и Z независимо один от других СН, N или CR7;
X1 выбран из группы, которую составляют S, SO2, СО, CH2, CR4R5;
X2 выбран из группы, которую составляют NH, NR7, О;
R1 выбран из группы, которую составляют гетероарил, факультативно замещенный одним или несколькими R8, арил, факультативно замещенный одним пли несколькими R8, C3-10-циклоалкил, С3-8-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N, факультативно замещенная одним или несколькими R8;
R2 выбран из группы, которую составляют Н, галоген, CF3, C1-6-алкил, C3-10-циклоалкил;
R3 выбран из группы, которую составляют Н, галоген, CF3, С1-6-алкил, С3-10-циклоалкил. CN;
R2 и R3 могут вместе быть выбраны из группы, которую составляют карбонил и тиокарбонил, или могут быть циклизованы так, что образуется 3-8-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N при любом положении, включая R2 и R3, и факультативно замещенная одним или несколькими R8;
R2, и/или R3, и W могут быть циклизованы вместе так, что образуется 3-8-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N при любом положении, включая R2 и R3, и факультативно замещенная одним или несколькими R8:
R4 выбран из группы, которую составляют Н, галоген, C1-6-алкил, C3-10-циклоалкил, арил, факультативно замещенный одним или несколькими, R8, гетероарил, факультативно замещенный одним или несколькими R8, или может быть циклизован с R5 так, что образуется С3-8-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N, факультативно замещенная одним или несколькими R8;
R5 выбран из группы, которую составляют Н, галоген, C1-6-алкил, С3-10-циклоалкил, арил, факультативно замещенный одним или несколькими R8, гетероарил, факультативно замещенный одним или несколькими R8, может быть циклизован с R4 так, что образуется С3-8-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N, факультативно замещенная одним или несколькими R8, или может быть циклизован с R6 так, что образуется С3-8-членная циклическая система. содержащая атомы С, О, S или N, факультативно замещенная одним или несколькими R8;
R6 выбран из группы, которую составляют H, галоген, C1-6-алкил, С3-10-циклоалкил, арил, факультативно замещенный одним или несколькими R8, гетероарил. факультативно замещенный одним или несколькими R8, или может быть циклизован с R5 так, что образуется С3-7-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N, факультативно замещенная одним или несколькими R8;
R7 выбран из группы, которую составляют Н, галоген, C1-6-алкил, С3-10-циклоалкил, OC1-6-алкил, арил, гетероарил, CONR1R2, CN или CF3;
R8 выбран из группы, которую составляют H, OH, NR1R2, галоген, С1-6-алкил, С3-10-циклоалкил, CN, CONR1R2, SO2NR1R2, OC1-6-алкил, CF3;
или фармацевтически приемлемой соли этого соединения, или фармацевтически приемлемого производного этого соединения, в дозировке и количестве, эффективных для потенцирования активности рецептора mGluR-4 в организме субъекта.
9. Способ по п.8, отличающийся тем, что упомянутым субъектом является млекопитающее.
10. Способ по п.8, отличающийся тем, что упомянутым субъектом является человек.
11. Способ по п.8, отличающийся тем, что перед упомянутой стадией введения у субъекта диагностируют потребность в потенцировании активности рецептора mGluR4.
12. Способ по п.8, отличающийся тем, что дополнительно включает стадию идентифицирования субъекта, имеющего потребность в потенцировании активности рецептора mGluR4.
13. Способ по пп.1-8, отличающийся тем, что соединение имеет следующую формулу:
Figure 00000002
,
Figure 00000003
,
Figure 00000004
,
Figure 00000005
или
Figure 00000006
.
14. Способ по пп.1-8, отличающийся тем, что R1 - пиридин; и/или X, Y и Z-С; и/или X1-SO2; и/или R4 - бензил, факультативно замещенный по меньшей мере одним галогеном; R5-Н; и R6-H.
15. Соединение, имеющее структуру, представленную формулой (I):
Figure 00000001
,
где W, X, Y и Z независимо один от других СН, N или CR7;
X1 выбран из группы, которую составляют S, SO2, CO, CH2, CR4R5;
Х2 выбран из группы, которую составляют NH, NR7, О;
R1 выбран из группы, которую составляют гетероарил. факультативно замещенный одним или несколькими R8, арил, факультативно замещенный одним или несколькими R8, С3-10-циклоалкил, С3-8-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N, факультативно замещенная одним или несколькими R8;
R2 выбран из группы, которую составляют Н, галоген, CF3, С1-6-алкил, С3-10-циклоалкил:
R3 выбран из группы, которую составляют Н, галоген, CF3, C1-6-алкил, C3-10-циклоалкил, CN;
R2 и R3 могут вместе быть выбраны из группы, которую составляют карбонил и тиокарбонил, или могут быть циклизованы так, что образуется 3-8-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N при любом положении, включая R2 и R3, и факультативно замещенная одним или несколькими R8:
R2, и/или R3, и W могут быть циклизованы вместе так, что образуется 3-8-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N при любом положении, включая R2 и R3, и факультативно замещенная одним или несколькими R8;
R4 выбран из группы, которую составляют Н, галоген, C1-6-алкил, С3-10-циклоалкил, арил, факультативно замещенный одним или несколькими R8, гетероарил, факультативно замещенный одним или несколькими R8, или может быть циклизован с R5 так, что образуется С3-8-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N, факультативно замещенная одним или несколькими R8;
R5 выбран из группы, которую составляют Н, галоген, C1-6-алкил, С3-10-циклоалкил, арил, факультативно замещенный одним или несколькими R8, гетероарил, факультативно замещенный одним или несколькими R8, может быть циклизован с R4 так, что образуется С3-8-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N, факультативно замещенная одним или несколькими R8, или может быть циклизован с R6 так, что образуется С3-8-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N, факультативно замещенная одним или несколькими R8;
R6 выбран из группы, которую составляют Н, галоген, C1-6-алкил, С3-10-циклоалкил, арил, факультативно замещенный одним или несколькими R8, гетероарил, факультативно замещенный одним или несколькими R8, или может быть циклизован с R5 так, что образуется С3-7-членная циклическая система., содержащая атомы С, О. S или N, факультативно замещенная одним или несколькими R8;
R7 выбран из группы, которую составляют Н, галоген, C1-6-алкил, С3-10-циклоалкил, ОС1-6-алкил, арил, гетероарил, CONR1R2, CN или CF3;
R8 выбран из группы, которую составляют H, ОН, NR1R2, галоген, С1-6-алкил, C3-10-циклоалкил, CN, CONR1R2, SO2NR1R2, OC1-6-алкил, CF3;
или фармацевтически приемлемая соль этого соединения, или фармацевтически приемлемое производное этого соединения.
16. Соединение по п.15, где R2, и/или R3 и W циклизованы так, что образуется 3-8-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N при любом положении, включая R2 и R3, и факультативно замещенная одним или несколькими R8.
17. Соединение по п.16, где R2, и/или R3 и W циклизованы так, что образуется 4- или 5-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N при любом положении, включая R2 и R3, и факультативно замещенная одним или несколькими R8.
18. Соединение по п.15, где R2, R3 и W циклизованы так, что образуется С3-7-циклоалкил, арил, оксазинтиазин, диоксотиазин, пиразин, имидазол.
19. Соединение по п.18, где R2, R3 и W циклизованы так, что образуется имидазол.
20. Соединение по п.19, где R2, R3 и W циклизованы так, что образуется соединение, имеющее следующую формулу (II):
Figure 00000007
,
где X, Y и Z независимо один от других СН, N или CR7;
X1 выбран из группы, которую составляют S, SO2, СО, СН2, CR4R5;
R1 выбран из группы, которую составляют гетероарил, факультативно замещенный одним или несколькими R8, арил, факультативно замещенный одним или несколькими R8, С3-10-циклоалкил, С3-8-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N, факультативно замещенная одним или несколькими R8;
R4 выбран из группы, которую составляют H, галоген, C1-6-алкил, С3-10-циклоалкил, арил, факультативно замещенный одним или несколькими R8, гетероарил, факультативно замещенный одним или несколькими R8, или может быть циклизован с R5 так, что образуется С3-8-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N, факультативно замещенная одним или несколькими R8;
R5 выбран из группы, которую составляют H, галоген. С1-6-алкил, C3-10-циклоалкил, арил, факулы-ативно замещенный одним или несколькими R8, гетероарил. факультативно замещенный одним или несколькими R8, может быть циклизован с R4 так, что образуется С3-8-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N, факультативно замещенная одним или несколькими R8, или может быть циклизован с R6 так, что образуется С3-8-членная циклическая система. содержащая атомы С, О, S или N, факультативно замещенная одним или несколькими R8;
R6 выбран из группы, которую составляют Н, галоген, С1-6-алкил, С3-10-циклоалкил, арил, факультативно замещенный одним или несколькими R8, гетероарил, факультативно замещенный одним или несколькими R8, или может быть циклизован с R5, так, что образуется С3-7-членная циклическая система. содержащая атомы С, О, S или N, факультативно замещенная одним или несколькими R8;
R7 выбран из группы, которую составляют Н, галоген, С1-6-алкил, С3-10-циклоалкил, OC1-6-алкил, арил, гетероарил, CONR1R2, CN или CF3;
R8 выбран из группы, которую составляют Н, ОН, NR1R2, галоген, C1-6-алкил, С3-10-циклоалкил, CN, CONR1R2, SO2NR1R2, OC1-6-алкил, CF3;
или фармацевтически приемлемая соль этого соединения, или фармацевтически приемлемое производное этого соединения.
21. Соединение по п.20, где X, Z, Y-С.
22. Соединение по п.20, где R1 - факультативно замещенный пиридин, тиазол, пиримидин, фуран.
23. Соединение по п.20, где R1 - факультативно замещенный 2-пиридин.
24. Соединение по п.20, где X1-SO2 или S.
25. Соединение по п.20, где R4 - факультативно замещенный бензил.
26. Соединение по п.20, где R4 - бензил, факультативно замещенный по меньшей мере одним галогеном.
27. Соединение по п.20, где R7 - галоген.
28. Соединение по п.15, где X, W, Z, Y-С.
29. Соединение по п.15, где X1-SO2 или S.
30. Соединение по п.15, где Х2-NH.
31. Соединение по п.15, где R4 - факультативно замещенный бензил.
32. Соединение по п.15, где R4 - бензил, факультативно замещенный по меньшей мере одним галогеном.
33. Соединение по п.15, где R2 и R3 вместе образуют СО.
34. Соединение по п.15, где R1 - факультативно замещенный гетероарил.
35. Соединение но п.34, где R1 - факультативно замещенный пиридин.
36. Соединение по и. 34, где R1 - факультативно замещенный пиримидин.
37 Соединение по п.34, где R1 - факультативно замещенный фуран.
38. Соединение по п.35, где пиридин - галогензамещенный и/или алкилзамещенный.
39. Соединение по п.35, где R1 - факультативно замещенный 2-ниридин.
40 Соединение по и 15, где каждый из W, X, Y, Z-С; Х2-NH, R2 и R3 вместе образуют СО, X1-SO2, R4 - факультативно замещенный бензил.
41. Соединение по п.15, имеющее следующую формулу:
Figure 00000008
,
Figure 00000009
,
Figure 00000010
,
Figure 00000011
,
Figure 00000012
,
Figure 00000013
,
Figure 00000014
,
Figure 00000015
,
Figure 00000016
,
Figure 00000017
,
Figure 00000018
,
Figure 00000019
,
Figure 00000020
,
Figure 00000021
,
Figure 00000022
,
Figure 00000023
,
Figure 00000024
,
Figure 00000025
,
Figure 00000026
,
Figure 00000027
,
Figure 00000028
,
Figure 00000029
,
Figure 00000030
,
Figure 00000031
,
Figure 00000032
,
Figure 00000033
,
Figure 00000034
,
Figure 00000035
,
Figure 00000036
,
Figure 00000037
Figure 00000038
и
Figure 00000039
.
42. Соединение по п.15, имеющее следующую формулу:
Figure 00000002
,
Figure 00000003
,
Figure 00000040
,
Figure 00000041
или
Figure 00000006
.
43. Соединение по п.15, где R1 - пиридин; и/или X, Y и Z-С: и/или X1-SO2, и/или R4 - бензил, факультативно замещенный по меньшей мере одним галогеном; R5-Н; и R6-Н.
44. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение, имеющее структуру, представленную формулой (I):
Figure 00000001
,
где W, X, Y и Z независимо один от других СН, N или CR7:
X1 выбран из группы, которую составляют S, SO2, СО, CH2, CR4R5;
Х2 выбран из группы, которую составляют NH, NR7, О;
R1 выбран из группы, которую составляют гетероарил, факультативно замещенный одним или несколькими R8, арил, факультативно замещенный одним или несколькими R8, С3-10-циклоалкил, С3-8-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N, факультативно замещенная одним или несколькими R8;
R2 выбран из группы, которую составляют Н, галоген, CF3, C1-6-алкил, С3-10-циклоалкил;
R3 выбран из группы, которую составляют Н, галоген, CF3, C1-6-алкил, С3-10-циклоалкил, CN;
R2 и R3 могут вместе быть выбраны из группы, которую составляют карбонил и тиокарбонил, или могут быть циклизованы так, что образуется 3-8-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N при любом положении. включая R2 и R3, и факультативно замещенная одним или несколькими R8;
R2, и/или R3, и W могут быть циклизованы вместе так, что образуется 3-8-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N при любом положении, включая R2 и R3, и факультативно замещенная одним или несколькими R8;
R4 выбран из группы, которую составляют Н, галоген, C1-6-алкил. С3-10-циклоалкил, арил, факультативно замещенный одним или несколькими R8, гетероарил, факультативно замещенный одним или несколькими R8, или может быть циклизован с R5 так, что образуется С3-8-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N, факультативно замещенная одним или несколькими R8:
R5 выбран из группы, которую составляют H, галоген, C1-6-алкил, С3-10-циклоалкил, арил, факультативно замещенный одним или несколькими R8, гетероарил, факультативно замещенный одним или несколькими R8, может быть циклизован с R4 так, что образуется С3-8-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N, факультативно замещенная одним или несколькими R8, или может быть циклизован с R6 так, что образуется С3-8-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N, факультативно замещенная одним или несколькими R8;
R6 выбран из группы, которую составляют Н, галоген, С1-6-алкил, С3-10-циклоалкил, арил, факультативно замещенный одним или несколькими R8, гетероарил, факультативно замещенный одним или несколькими R8, или может быть циклизован с R5 так, что образуется С3-7-членная циклическая система. содержащая атомы С, О, S или N, факультативно замещенная одним или несколькими R8;
R7 выбран из группы, которую составляют Н, галоген, C1-6-алкил, С3-10-циклоалкил, OC1-6-алкил, арил, гетероарил, CONR1R2, CN или CF3;
R8 выбран из группы, которую составляют Н, ОН. NR1R2, галоген, C1-6-алкил, С3-10-циклоалкил, CN, CONR1R2, SO2NR1R2, ОС1-6-алкил, CF3;
или фармацевтически приемлемую соль этого соединения, или фармацевтически приемлемое производное этого соединения, и фармацевтически приемлемый носитель.
45. Фармацевтическая композиция по п.44, отличающаяся тем, что R2, и/или R3 и W циклизованы так, что образуется 3-8-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N при любом положении, включая R2 и R3, и факультативно замещенная одним или несколькими R8.
46. Фармацевтическая композиция по п.44, отличающаяся тем, что R2, и/или R3 и W циклизованы так, что образуется 4- или 5-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N при любом положении, включая R2 и R3, и факультативно замещенная одним или несколькими R8.
47. Фармацевтическая композиция по п.44, отличающаяся тем, что R2, R3 и W циклизованы так, что образуется С3-7-циклоалкил, арил, оксазинтиазин, диоксотиазин, пиразин, имидазол.
48. Фармацевтическая композиция по п.44, отличающаяся тем, что R2, R3 и W циклизованы так, что образуется имидазол.
49. Фармацевтическая композиция по п.48, отличающаяся тем, что R2, R3 и W циклизованы так, что образуется соединение, имеющее следующую формулу (II):
Figure 00000007
,
где X, Y и Z независимо один от других СН, N или CR7;
X1 выбран из группы, которую составляют S, SO2, CO, СН2, CR4R5;
R1 выбран из группы, которую составляют гетероарил, факультативно замещенный одним или несколькими R8, арил, факультативно замещенный одним или несколькими R8, С3-10-циклоалкил, С3-8-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N, факультативно замещенная одним или несколькими R8:
R4 выбран из группы, которую составляют Н, галоген, C1-6-алкил, С3-10-циклоалкил, арил, факультативно замещенный одним или несколькими R8, гетероарил, факультативно замещенный одним или несколькими R8, или может быть циклизован с R5 так, что образуется С3-8-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N, факультативно замещенная одним или несколькими R8;
R5 выбран из группы, которую составляют Н, галоген, C1-6-алкил, С3-10-циклоалкил, арил, факультативно замещенный одним или несколькими R8, гетероарил, факультативно замещенный одним или несколькими R8, может быть циклизован с R4 так, что образуется С3-8-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N, факультативно замещенная одним или несколькими R8, или может быть циклизован с R6 так, что образуется С3-8-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N, факультативно замещенная одним или несколькими R8;
R6 выбран из группы, которую составляют Н, галоген, C1-6-алкил, С3-10-циклоалкил, арил, факультативно замещенный одним или несколькими R8, гетероарил, факультативно замещенный одним или несколькими R8, или может быть циклизован с R5 так, что образуется С3-7-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N, факультативно замещенная одним или несколькими R8;
R7 выбран из группы, которую составляют Н, галоген, С1-6-алкил, С3-10-циклоалкил, OC1-6-алкил, арил, гетероарил, CONR1R2, CN или CF3;
R8 выбран из группы, которую составляют Н, ОН, NR1R2, галоген, C1-6-алкил, С3-10-циклоалкил, CN, CONR1R2, SO2NR1R2, ОС1-6-алкил, CF3;
или фармацевтически приемлемая соль этого соединения, или фармацевтически приемлемое производное этого соединения.
50. Фармацевтическая композиция по п.49, отличающаяся тем, что X, Z, Y-С.
51. Фармацевтическая композиция по п.49, отличающаяся тем, что R1 - факультативно замещенный пиридин, тиазол, пиримидин, фуран.
52. Фармацевтическая композиция по п.49, отличающаяся тем, что R1 - факультативно замещенный 2-пиридин.
53. Фармацевтическая композиция по п.49, отличающаяся тем, что X1-SO2 или S.
54. Фармацевтическая композиция по п.49, отличающаяся тем, что R4 - факультативно замещенный бензил.
55. Фармацевтическая композиция по п.49, отличающаяся тем, что R4 - бензил, факультативно замещенный по меньшей мере одним галогеном.
56. Фармацевтическая композиция по п.49, отличающаяся тем, что R7 - галоген.
57. Фармацевтическая композиция по п.44, отличающаяся тем, что X, W, Z, Y-C.
58. Фармацевтическая композиция по п.44, отличающаяся тем, что X1-SO2 или S.
59. Фармацевтическая композиция по п.44, отличающаяся тем, что Х2-NH.
60. Фармацевтическая композиция по п.44, отличающаяся тем, что R4 - факультативно замещенный бензил.
61. Фармацевтическая композиция по п.44, отличающаяся тем, что R4 - бензил, факультативно замещенный по меньшей мере одним галогеном.
62. Фармацевтическая композиция по п.44, отличающаяся тем, что R2 и R3 вместе образуют СО.
63. Фармацевтическая композиция по п.44, отличающаяся тем, что R1 - факультативно замещенный гетероарил.
64. Фармацевтическая композиция по п.63, отличающаяся тем, что R1 - факультативно замещенный пиридин.
65. Фармацевтическая композиция по п.63, отличающаяся тем, что R1 - факультативно замещенный пиримидин.
66. Фармацевтическая композиция по п.63, отличающаяся тем, что R1 - факультативно замещенный фуран.
67. Фармацевтическая композиция по п.64, отличающаяся тем, что пиридин - галогензамещенный и/или алкилзамещенный.
68. Фармацевтическая композиция по п.64, отличающаяся тем, что R1 - факультативно замещенный 2-пиридин.
69. Фармацевтическая композиция по п.44, отличающаяся тем, что каждый из W, X, Y, Z-С: X2-NH, R2 и R3 вместе образуют СО, X1- SO2, R4 - факультативно замещенный бензил.
70. Фармацевтическая композиция по п.44, отличающаяся тем, что соединение имеет следующую формулу:
Figure 00000008
,
Figure 00000009
,
Figure 00000010
,
Figure 00000011
,
Figure 00000012
,
Figure 00000013
,
Figure 00000014
,
Figure 00000015
,
Figure 00000016
,
Figure 00000017
,
Figure 00000018
,
Figure 00000019
,
Figure 00000020
,
Figure 00000021
,
Figure 00000022
,
Figure 00000023
,
Figure 00000024
,
Figure 00000025
,
Figure 00000026
,
Figure 00000027
,
Figure 00000028
,
Figure 00000029
,
Figure 00000030
,
Figure 00000031
,
Figure 00000032
,
Figure 00000033
,
Figure 00000034
,
Figure 00000035
,
Figure 00000036
,
Figure 00000037
Figure 00000038
и
Figure 00000039
.
71. Фармацевтическая композиция по п.44, отличающаяся тем, что соединение имеет следующую формулу:
Figure 00000002
,
Figure 00000003
,
Figure 00000040
,
Figure 00000041
или
Figure 00000006
.
72. Фармацевтическая композиция по п.44, отличающаяся тем, что R1 - пиридин: и/или X, Y и Z-С: и/или X1-SO2; и/или R4 - бензил, факультативно замещенный по меньшей мере одним галогеном; R5-Н; и R6-Н.
73. Способ потенцирования активности mGluR4 в организме субъекта, включающий стадию введения в организм упомянутого субъекта терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения по п.15, в дозировке и количестве, эффективных для потенцирования активности рецептора mGluR4 в организме субъекта.
74. Способ по п.73, отличающийся тем, что упомянутым субъектом является млекопитающее.
75. Способ по п.74, отличающийся тем, что упомянутым субъектом является человек.
76. Способ по п.74, отличающийся тем, что перед упомянутой стадией введения у субъекта диагностируют потребность в потенцировании активности рецептора mGluR4.
77. Способ по п.74, отличающийся тем, что дополнительно включает стадию идентифицирования субъекта, имеющего потребность в потенцировании активности рецептора mGluR4.
78. Способ лечения расстройства или других болезненных состояний, связанных с дисфункцией нейротрансмиссии mGluR4, у млекопитающего, включающий стадию введения в организм упомянутого млекопитающего по меньшей мере одного соединения по п.15 в дозировке и количестве, эффективных для лечения упомянутого расстройства у млекопитающего.
79. Способ по п.78, отличающийся тем, что упомянутое расстройство выбрано из группы, которую составляют психоз, шизофрения, нарушение поведения, расстройство, связанное с нарушением поведения, биполярное расстройство, психотические приступы тревоги, тревога, связанная с психозом, психотические расстройства настроения, такие как тяжелое депрессивное расстройство; расстройства настроения, связанные с психотическими расстройствами, мания в острой стадии, депрессия, связанная с биполярным расстройством, расстройства настроения, связанные с шизофренией, поведенческие проявления олигофрении, нарушение поведения, аутизм; двигательные нарушения, синдром Туретта. акинетико-ригидный синдром, двигательные нарушения, связанные с болезнью Паркинсона, поздняя дискинезия, лекарственная дискинезия, дискинезия, вызванная нейродегенерацией, дефицит внимания с гиперактивностью, нарушения познавательных способностей, деменции и расстройства памяти.
80. Способ по п.78, отличающийся тем, что упомянутым расстройством является болезнь Паркинсона.
81. Способ по п.78, отличающийся тем, что упомянутым расстройством является неврологическое и/или психическое расстройство, связанное с дисфункцией активности рецептора mGluR4.
82. Способ по п.78, отличающийся тем, что упомянутым расстройством является неврологическое или психическое расстройство, связанное с дисфункцией нейротрансмиссии mGluR4, выбранное из группы, которую составляют: шизофрения, психоз, расстройства, относящиеся к группе шизофренических расстройств, депрессия, биполярное расстройство, нарушения познавательных способностей, бред, амнестические расстройства, тревожные расстройства, нарушения внимания, ожирение, нарушения питания и расстройства, имеющие отношение к рецептору NMDA.
83. Способ по п.78, отличающийся тем, что упомянутым млекопитающим является человек.
84. Способ по п.78, отличающийся тем, что перед упомянутой стадией введения у млекопитающего диагностируют наличие упомянутого расстройства.
85. Способ по п.78, отличающийся тем, что дополнительно включает стадию идентифицирования млекопитающего, имеющего потребность в лечении упомянутого расстройства.
86. Способ лечения дисфункции нейротрансмиссии или другого болезненного состояния, связанного с активностью mGluR4 у млекопитающего, включающий стадию совместного введения в организм упомянутого млекопитающего по меньшей мере одного соединения, или фармацевтически приемлемой соли этого соединения, или фармацевтически приемлемого производного этого соединения, в дозировке и количестве, эффективных для лечения упомянутой дисфункции у млекопитающего, с известным лекарственным средством для потенцирования активности метаботропного глутаматного рецептора, причем упомянутое соединение имеет структуру, представленную формулой (I):
Figure 00000001
,
где W, X, Y и Z независимо один от других СН, N или CR7;
X1 выбран из группы, которую составляют S, SO2, СО, СН2, CR4R5;
Х2 выбран из группы, которую составляют NH, NR7, О;
R1 выбран из группы, которую составляют гетероарил. факультативно замещенный одним или несколькими R8, арил, факультативно замещенный одним или несколькими R8, С3-10-циклоалкил, С3-8-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N, факультативно замещенная одним или несколькими R8;
R2 выбран из группы, которую составляют Н, галоген, CF3, C1-6-алкил, С3-10-циклоалкил;
R3 выбран из группы, которую составляют Н, галоген. CF3, С1-6-алкил, С3-10-циклоалкил, CN;
R2 и R3 могут вместе быть выбраны из группы, которую составляют карбонил и тиокарбонил, или могут быть циклизованы так, что образуется 3-8-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N при любом положении, включая R2 и R3, и факультативно замещенная одним или несколькими R8;
R2, и/или R3, и W могут быть циклизованы вместе так, что образуется 3-8-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N при любом положении, включая R2 и R3, и факультативно замещенная одним или несколькими R8;
R4 выбран из группы, которую составляют Н, галоген, C1-6-алкил, С3-10-циклоалкил, арил, факультативно замещенный одним или несколькими R8, гетероарил, факультативно замещенный одним или несколькими R8, или может быть циклизован с R5 так, что образуется С3-8-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N, факультативно замещенная одним или несколькими R8;
R5 выбран из группы, которую составляют Н, галоген, C1-6-алкил, С3-10-пиклоалкил, арил, факультативно замещенный одним или несколькими R8, гетероарил, факультативно замещенный одним или несколькими R8, может быть циклизован с R4 так, что образуется С3-8-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N, факультативно замещенная одним или несколькими R8, или может быть циклизован с R6 так, что образуется С3-8-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N, факультативно замещенная одним или несколькими R8;
R6 выбран из группы, которую составляют H, галоген, C1-6-алкил, С3-10-циклоалкил, арил, факультативно замещенный одним или несколькими R8, гетероарил, факультативно замещенный одним или несколькими R8, или может быть циклизован с R5 так, что образуется С3-7-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N, факультативно замещенная одним или несколькими R8;
R7 выбран из группы, которую составляют Н, галоген, C1-6-алкил, С3-10-циклоалкил, ОС1-6-алкил, арил, гетероарил, CONR1R2, CN или CF3;
R8 выбран из группы, которую составляют H, ОН, NR1R2, галоген, С1-6-алкил, С3-10-циклоалкил, CN, CONR1R2, SO2NR1R2, ОС1-6-алкил, CF3.
87. Способ лечения дисфункции нейротрансмиссии или другого болезненного состояния, связанного с активностью mGluR4 у млекопитающего, включающий стадию совместного введения в организм упомянутого млекопитающего по меньшей мере одного соединения, или фармацевтически приемлемой соли этого соединения, или фармацевтически приемлемого производного этого соединения, в дозировке и количестве, эффективных для лечения упомянутой дисфункции у млекопитающего, с известным лекарственным средством для лечения расстройства, связанного с потенцированием активности метаботропного глутаматного рецептора, причем упомянутое соединение имеет структуру, представленную формулой (I):
Figure 00000001
,
где W, X, Y и Z независимо один от других СН. N или CR7;
X1 выбран из группы, которую составляют S, SO2, CO, CH2, CR4R5;
Х2 выбран из группы, которую составляют NH, NR7, О;
R1 выбран из группы, которую составляют гетероарил, факультативно замещенный одним или несколькими R8, арил, факультативно замещенный одним или несколькими R8, С3-10-циклоалкил, С3-8-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N, факультативно замещенная одним или несколькими R8;
R2 выбран из группы, которую составляют Н, галоген, CF3, С1-6-алкил, С3-10-циклоалкил:
R3 выбран из группы, которую составляют Н, галоген, CF3, C1-6-алкил, С3-10-циклоалкнл, CN;
R2 и R3 могут вместе быть выбраны из группы, которую составляют карбонил и тиокарбонил, или могут быть циклизованы так, что образуется 3-8-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N при любом положении, включая R2 и R3, и факультативно замещенная одним или несколькими R8;
R2, и/или R3, и W могут быть циклизованы вместе так, что образуется 3-8-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N при любом положении, включая R2 и R3, и факультативно замещенная одним или несколькими R8;
R4 выбран из группы, которую составляют Н, галоген, С1-6-алкил, С3-10-циклоалкил, арил, факультативно замещенный одним или несколькими R8, гетероарил, факультативно замещенный одним или несколькими R8, или может быть циклизован с R5 так, что образуется С3-8-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N, факультативно замещенная одним или несколькими R8;
R5 выбран из группы, которую составляют H, галоген, C1-6-алкил, С3-10-циклоалкил, арил, факультативно замещенный одним или несколькими R8, гетероарил, факультативно замещенный одним или несколькими R8, может быть циклизован с R4 так, что образуется С3-8-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N, факультативно замещенная одним или несколькими R8, или может быть циклизован с R6 так, что образуется С3-8-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N, факультативно замещенная одним или несколькими R8;
R6 выбран из группы, которую составляют Н, галоген, C1-6-алкил, С3-10-циклоалкил, арил, факультативно замещенный одним или несколькими R8, гетероарил, факультативно замещенный одним или несколькими R8, или может быть циклизован с R5 так, что образуется С3-7-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N, факультативно замещенная одним или несколькими R8;
R7 выбран из группы, которую составляют Н, галоген, C1-6-алкил, С3-10-циклоалкил, OC1-6-алкил, арил, гетероарил, CONR1R2, CN или CF3;
R8 выбран из группы, которую составляют Н, ОН, NR1R2, галоген, C1-6-алкил, С3-10-циклоалкил, CN, CONR1R2, SO2NR1R2, OC1-6-алкил, CF3.
88. Способ лечения дисфункции нейротрансмиссии или другого болезненного состояния, связанного с активностью mGluR4 у млекопитающего, включающий стадию совместного введения в организм упомянутого млекопитающего по меньшей мере одного соединения, или фармацевтически приемлемой соли этого соединения, или фармацевтически приемлемого производного этого соединения, в дозировке и количестве, эффективных для лечения упомянутой дисфункции у млекопитающего, с известным лекарственным средством для лечения дисфункции нейротрансмиссии или другого болезненного состояния, связанного с потенцированием активности mGluR4, причем упомянутое соединение имеет структуру, представленную формулой (I):
Figure 00000001
,
где W, X, Y и Z независимо один от других СН, N или CR7;
Х1 выбран из группы, которую составляют S, SO2, CO, CH2, CR4R5;
Х2 выбран из группы, которую составляют NH, NR7, О;
R1 выбран из группы, которую составляют гетероарил, факультативно замещенный одним или несколькими R8, арил, факультативно замещенный одним или несколькими R8, С3-10-циклоалкил, С3-8-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N, факультативно замещенная одним или несколькими R8;
R2 выбран из группы, которую составляют Н, галоген, CF3, C1-6-алкил, С3-10-циклоалкил;
R3 выбран из группы, которую составляют Н, галоген, CF3, C1-6-алкил, С3-10-циклоалкил, CN;
R2 и R3 могут вместе быть выбраны из группы, которую составляют карбонил и тиокарбонил, или могут быть циклизованы так, что образуется 3-8-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N при любом положении. включая R2 и R3, и факультативно замещенная одним или несколькими R8;
R2, и/или R3, и W могут быть циклизованы вместе так, что образуется 3-8-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N при любом положении, включая R2 и R3, и факультативно замещенная одним или несколькими R8;
R4 выбран из группы, которую составляют Н, галоген, C1-6-алкил, С3-10-циклоалкил, арил, факультативно замещенный одним или несколькими R8, гетероарил, факультативно замещенный одним или несколькими R8, или может быть циклизован с R5 так, что образуется С3-8-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N, факультативно замещенная одним или несколькими R8;
R5 выбран из группы, которую составляют Н, галоген, C1-6-алкил, С3-10-циклоалкил, арил, факультативно замещенный одним или несколькими R8, гетероарил, факультативно замешенный одним или несколькими R8, может быть циклизован с R4 так, что образуется С3-8-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N, факультативно замещенная одним или несколькими R8, или может быть циклизован с R6 так, что образуется С3-8-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N, факультативно замещенная одним или несколькими R8;
R6 выбран из группы, которую составляют Н, галоген, C1-6-алкил, С3-10-циклоалкил, арил, факультативно замещенный одним или несколькими R8, гетероарил. факультативно замещенный одним или несколькими R8, или может быть циклизован с R5 так, что образуется С3-7-членная циклическая система, содержащая атомы С, О, S или N, факультативно замещенная одним или несколькими R8;
R7 выбран из группы, которую составляют Н, галоген. C1-6-алкил, С3-10-циклоалкил, OC1-6-алкил, арил, гетероарил, CONR1R2, CN или CF3;
R8 выбран из группы, которую составляют Н, ОН, NR1R2, галоген, C1-6-алкил, С3-10-циклоалкил, CN, CONR1R2, SO2NR1R2, ОС1-6-алкил, CF3.
89. Способ по любому из пп.86-88, отличающийся тем, что совместное введение является по существу одновременным.
90. Способ по любому из пп.86-88, отличающийся тем, что совместное введение является последовательным.
91. Способ по любому из пп.86-88, отличающийся тем, что упомянутым млекопитающим является человек.
92. Способ по любому из пп.86-88, отличающийся тем, что упомянутой дисфункцией является болезнь Паркинсона.
93. Способ по любому из пп.86-88, отличающийся тем, что дисфункцией является шизофрения, психоз, расстройство, относящееся к группе шизофренических расстройств, депрессия, биполярное расстройство, нарушение познавательных способностей, бред, амнестическое расстройство, тревожное расстройство, нарушение внимания, ожирение, нарушение питания или расстройство, имеющее отношение к рецептору NMDA.
RU2012121631/15A 2009-11-06 2010-11-08 АРИЛ- И ГЕТЕРОАРИЛСУЛЬФОНЫ КАК АЛЛОСТЕРИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА ПОТЕНЦИРОВАНИЯ mGluR4, КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ ДИСФУНКЦИЙ RU2012121631A (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25885609P 2009-11-06 2009-11-06
US61/258,856 2009-11-06
PCT/US2010/055861 WO2011057208A2 (en) 2009-11-06 2010-11-08 Aryl and heteroaryl sulfones as mglur4 allosteric potentiators, compositions, and methods of treating neurological dysfunction

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2012121631A true RU2012121631A (ru) 2013-12-20

Family

ID=43970815

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012121631/15A RU2012121631A (ru) 2009-11-06 2010-11-08 АРИЛ- И ГЕТЕРОАРИЛСУЛЬФОНЫ КАК АЛЛОСТЕРИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА ПОТЕНЦИРОВАНИЯ mGluR4, КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ ДИСФУНКЦИЙ

Country Status (12)

Country Link
US (1) US8912336B2 (ru)
EP (1) EP2498781A2 (ru)
JP (1) JP2013510178A (ru)
KR (1) KR20120115252A (ru)
CN (1) CN103079570A (ru)
AU (1) AU2010314891A1 (ru)
BR (1) BR112012010738A2 (ru)
CA (1) CA2780128A1 (ru)
IL (1) IL219568A0 (ru)
MX (1) MX2012005248A (ru)
RU (1) RU2012121631A (ru)
WO (1) WO2011057208A2 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2722014C2 (ru) * 2015-08-03 2020-05-26 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Этинильные производные

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2393785A4 (en) 2009-01-28 2013-10-30 Univ Vanderbilt SUBSTITUTED 1,1,3,3-TETRAOXIDOBENZO [D] [1,3,2] DITHIAZOLE AS ALLOSTERIC MGLUR4 POTENTIATORS, COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATING NEUROLOGICAL DYSFUNCTIONS
US8759377B2 (en) 2009-11-23 2014-06-24 Vanderbilt University Substituted dioxopiperidines and dioxopyrrolidines as MGLUR4 allosteric potentiators, compositions, and methods of treating neurological dysfunction
GB201104153D0 (en) 2011-03-11 2011-04-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US10221172B2 (en) 2015-01-13 2019-03-05 Vanderbilt University Benzothiazole and benzisothiazole-substituted compounds as mGluR4 allosteric potentiators, compositions, and methods of treating neurological dysfunction
US10526323B2 (en) 2015-01-30 2020-01-07 Vanderbilt University Indazole and azaindazole substituted compounds as mGluR4 allosteric potentiators, compositions, and methods of treating neurological dysfunction
US10227343B2 (en) 2015-01-30 2019-03-12 Vanderbilt University Isoquiniline and napthalene-substituted compounds as mGluR4 allosteric potentiators, compositions, and methods of treating neurological dysfunction
US9987242B2 (en) 2015-05-05 2018-06-05 Northwestern University Treatment of Levodopa-induced Dyskinesias
US10710997B2 (en) 2016-09-01 2020-07-14 Vanderbilt University Isoquinoline amide and isoquinoline amide-substituted compounds as mGluR4 allosteric potentiators, compositions, and methods of treating neurological dysfunction
US10294222B2 (en) 2016-09-01 2019-05-21 Vanderbilt University Benzomorpholine and benzomorpholine-substituted compounds as MGLUR4 allosteric potentiators, compositions, and methods of treating neurological dysfunction
WO2018089546A1 (en) 2016-11-08 2018-05-17 Vanderbilt University Isoquinoline ether compounds as mglur4 allosteric potentiators, compositions, and methods of treating neurological dysfunction
WO2018089544A1 (en) 2016-11-08 2018-05-17 Vanderbilt University Isoquinoline amine compounds as mglur4 allosteric potentiators, compositions, and methods of treating neurological dysfunction
CN108148054B (zh) * 2016-12-05 2021-01-08 中国科学院大连化学物理研究所 一种吡啶基桥联手性噁唑啉化合物及其合成方法
WO2019006157A1 (en) 2017-06-28 2019-01-03 Vanderbilt University QUINOLINE PYRIDINE COMPOUNDS AS MGLUR4 ALLOSTERIC POTENTIALIZERS, COMPOSITIONS, AND METHODS FOR TREATING NEUROLOGICAL DYSFUNCTIONS
UA128084C2 (uk) 2017-08-16 2024-04-03 Вандербілт Юніверсіті ІНДАЗОЛОВІ СПОЛУКИ ЯК АЛОСТЕРИЧНІ ПОТЕНЦІАТОРИ mGLuR4, КОМПОЗИЦІЇ І СПОСОБИ ЛІКУВАННЯ НЕВРОЛОГІЧНИХ ДИСФУНКЦІЙ
CN112409251B (zh) * 2020-11-26 2022-07-05 成都百泉生物医药科技有限公司 一种奥美拉唑工艺杂质及其制备方法

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3326753A (en) * 1961-02-23 1967-06-20 Merck & Co Inc Benzimidazole anthelmintic compositions and method of use
US3429890A (en) * 1964-12-31 1969-02-25 Merck & Co Inc Certain 2-thiazolylbenzimidazole-1-oxy derivatives
DE2130030A1 (de) * 1971-06-18 1972-12-21 Bayer Ag Fungizide und bakterizide Mittel
PT100905A (pt) * 1991-09-30 1994-02-28 Eisai Co Ltd Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem
FR2751649B1 (fr) 1996-07-26 1998-08-28 Adir Nouveaux derives de benzimidazole, de benzoxazole et de benzothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
GB9914825D0 (en) 1999-06-24 1999-08-25 Smithkline Beecham Spa Novel compounds
US6448281B1 (en) 2000-07-06 2002-09-10 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
WO2002046168A1 (en) 2000-12-07 2002-06-13 Astrazeneca Ab Therapeutic benzimidazole compounds
US6897208B2 (en) 2001-10-26 2005-05-24 Aventis Pharmaceuticals Inc. Benzimidazoles
SG159380A1 (en) 2002-02-06 2010-03-30 Vertex Pharma Heteroaryl compounds useful as inhibitors of gsk-3
EP1646377A4 (en) * 2003-07-11 2009-09-09 Merck & Co Inc TREATMENT OF MOVEMENT DISORDERS USING A METABOTROPIC GLUTAMATE RECEPTOR POSSITIVE ALLOSTERIC MODULATOR 4
US7728025B2 (en) 2003-12-29 2010-06-01 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 2-heteroaryl-substituted benzimidazole derivative
WO2006048754A1 (en) 2004-11-02 2006-05-11 Pfizer Japan Inc. Sulfonyl benzimidazole derivatives
GB0505725D0 (en) 2005-03-19 2005-04-27 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
EP1899294B1 (en) 2005-06-13 2015-03-18 Merck Sharp & Dohme Limited Therapeutic agents
DE602007009807D1 (de) 2006-03-06 2010-11-25 Raqualia Pharma Inc Sulfonylbenzimidazolderivate
KR20080111015A (ko) 2006-03-31 2008-12-22 아스트라제네카 아베 비시클릭 벤즈이미다졸 화합물 및 대사성 글루타메이트 수용체 증강체로서 이들의 용도
AU2008281877A1 (en) 2007-08-02 2009-02-05 F. Hoffmann-La Roche Ag The use of benzamide derivatives for the treatment of CNS disorders
PT2294066E (pt) * 2008-04-28 2014-11-21 Janssen Pharmaceutica Nv Benzoimidazoles como inibidores da prolil-hidroxilase

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2722014C2 (ru) * 2015-08-03 2020-05-26 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Этинильные производные
RU2722014C9 (ru) * 2015-08-03 2020-10-22 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Этинильные производные

Also Published As

Publication number Publication date
BR112012010738A2 (pt) 2019-09-24
US20120245185A1 (en) 2012-09-27
MX2012005248A (es) 2012-06-14
US8912336B2 (en) 2014-12-16
AU2010314891A1 (en) 2012-06-07
WO2011057208A2 (en) 2011-05-12
JP2013510178A (ja) 2013-03-21
CA2780128A1 (en) 2011-05-12
IL219568A0 (en) 2012-06-28
EP2498781A2 (en) 2012-09-19
KR20120115252A (ko) 2012-10-17
CN103079570A (zh) 2013-05-01
WO2011057208A3 (en) 2014-03-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2012121631A (ru) АРИЛ- И ГЕТЕРОАРИЛСУЛЬФОНЫ КАК АЛЛОСТЕРИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА ПОТЕНЦИРОВАНИЯ mGluR4, КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ ДИСФУНКЦИЙ
RU2012154447A (ru) Гетероциклические сульфоновые аллостерические потенциаторы mglur4, композиции и способы лечения неврологических дисфункций
RU2012114770A (ru) АЛЛОСТЕРИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА ПОТЕНЦИРОВАНИЯ mGluR4, КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ ДИСФУНКЦИЙ
RU2012139491A (ru) Бензизоксазолы и азабензизоксазолы как аллостерические потенциаторы mglur4, композиции и способы лечения неврологических дисфункций
RU2012121630A (ru) АЛЛОСТЕРИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА ПОТЕНЦИРОВАНИЯ mGluR4 КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ ДИСФУНКЦИЙ
KR101749353B1 (ko) Ｈｓｐ90 억제제 및 ｍｔｏｒ 억제제를 포함하는 제약 조합물
JP2013526544A5 (ru)
EA036446B1 (ru) Соединения и композиции для подавления активности shp2
AU2015256075B2 (en) Combinations of NMDAR modulating compounds
AU2005312061B2 (en) Combinations comprising epothilones and protein tyrosine kinase inhibitors and pharmaceutical uses thereof
US10682354B2 (en) Compositions and methods
US20140234270A1 (en) Treatment wth alphat selective ligands
JP2013519685A5 (ru)
CN101896177A (zh) 用于治疗癌症的治疗剂的组合
EA201190301A1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ 1,2,4-ТРИАЗОЛО[4,3-а]ПИРИДИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ПОЛОЖИТЕЛЬНЫХ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИХ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРОВ mGluR2
RU2008152440A (ru) ПИРИДО[3,2-e]ПИРАЗИНЫ, ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ 10 И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
CN106866571A (zh) 杂环脲类化合物及其药物组合物和应用
WO2014083327A1 (en) Adenine derivatives suitable for the treatment of (inter alia) muscular dystrophy
AR076968A1 (es) Compuestos de 1h-imidazo-(4,5-c)-quinolinona
CN105461694A (zh) 取代的杂芳基化合物及其组合物和用途
RU2005136370A (ru) Трициклические индоловые производные и их применение в лечении болезни альцгеймера
JP2012505879A5 (ru)
CN106432246A (zh) 杂芳化合物及其在药物中的应用
JP2023506787A (ja) Ｐａｒｐ阻害薬と組み合わせたａｔｒ阻害薬の使用
RU2011150619A (ru) Комбинация ингибитора фосфоинозитид-3-киназы и противодиабетического соединения

Legal Events

Date Code Title Description
FA92 Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted)

Effective date: 20150626