CN101896177A - 用于治疗癌症的治疗剂的组合 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含血管破坏剂(VDA)如5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸或其可药用盐、酯或前药和一种或多种药学活性剂的组合；包含该组合的药物组合物；包括该组合的治疗方法；制备所述组合的方法；和包含该组合的商业包。

Description

用于治疗癌症的治疗剂的组合
本发明涉及包含血管破坏剂(vascular disrupting agent，VDA)如5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸或其可药用盐、酯或前药和一种或多种药学活性剂的组合；包含该组合的药物组合物；包括该组合的治疗方法；所述组合的制备方法；和包含该组合的商业包。
发明背景
目前在临床环境中正在测试5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸与紫杉醇和卡铂组合的抗肿瘤效力，并且在一项实验中将其与多西他赛组合。尽管尚不了解5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸的确切作用机理，但是据信导致了各种细胞因子失调，并且具有类似活性的化合物显示促进其功效。
发明概述
本申请将5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸与化疗剂组合以有效治疗实体瘤。
本发明涉及组合产品，其包含：
(a)VDA；和
(b)一种或多种药学活性剂。
本发明还涉及药物组合物，其包含：
(a)VDA；
(b)药物活性剂；和
(c)可药用载体。
本发明还涉及商业包或产品，其包含：
(a)VDA的药物制剂；和
(b)用于同时、并行、单独或依次应用的药物活性剂的药物制剂。
组合伴侣(a)和(b)可以在一个组合单位剂型中或在两个单独的单位剂型中一起、一个接一个或单独地施用。单位剂型也可以是固定组合产品。
本发明还涉及包含如下成分的组合来预防或治疗哺乳动物、特别是人的增殖性疾病或与持续血管生成相关或由其引发的疾病的方法：
(a)VDA；和
(b)一种或多种药学活性剂。
在一项实施方案中，VDA是5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸或其可药用盐、酯或前药。
附图详述
图1示例了5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸(化合物A)与2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈(化合物B)的组合的抗肿瘤活性。
图2示例了5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸与紫杉醇和卡铂和化合物B组合的抗肿瘤活性。
图3示例了5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸与紫杉醇和卡铂和4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮(化合物C)组合的抗肿瘤活性。
图4示例了5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸与紫杉醇和卡铂和依维莫司组合的抗肿瘤活性。
图5示例了5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸与紫杉醇和卡铂和帕妥匹隆组合的抗肿瘤活性。
图6示例了5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸与多西他赛和贝伐单抗组合的抗肿瘤活性。
图7示例了5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸与多西他赛和曲妥单抗组合的抗肿瘤活性。
发明详述
I.VDA
本发明的VDA具有式(I)：
Figure GPA00001159354200031
其中
(a)R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成具有取代基-R3和基团-(B)-COOH的6-元芳族环，其中B是取代或未取代的直链或支链C1-C6烷基，它是饱和的或烯族不饱和的；且
R1、R2和R3各自独立地选自H、C1-C6烷基、卤素、CF3、CN、NO2、NH2、OH、OR、NHCOR、NHSO2R、SR、SO2R或NHR，其中R各自独立地是任选被一个或多个选自羟基、氨基和甲氧基的取代基取代的C1-C6烷基，或
(b)R4和R5之一是H或苯基，且R4和R5中的另一个是H或可以任选被取代的苯基、噻吩基、呋喃基、萘基、C1-C6烷基、环烷基或芳烷基；
R1是H或者C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R2是基团-(B)-COOH，其中B是直链或支链取代或未取代的C1-C6烷基，它是饱和的或烯族不饱和的；
或其可药用盐、酯或前药。
在一项实施方案中，VDA是下式表示的5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸：
Figure GPA00001159354200032
或其可药用盐、酯或前药。
II.药学活性剂
术语“药学活性剂″是覆盖具有不同作用机理的许多药学活性剂的广泛术语。这些VDA中的一些的组合可以导致癌症疗法改善。一般而言，药学活性剂根据作用机理进行分类。许多可利用的活性剂是各种肿瘤发展途径的抗代谢物或者与肿瘤细胞的DNA反应。还存在抑制酶如拓扑异构酶I和拓扑异构酶II的活性剂或者是抗有丝分裂剂的活性剂。
术语“药学活性剂”尤其指除血管破坏剂以外的任意药学活性剂或其衍生物。其包括但不限于：
i.ACE抑制剂；
ii.腺苷-激酶-抑制剂；
iii.佐剂；
iv.肾上腺皮质拮抗剂；
v.AKT途径抑制剂；
vi.烷化剂；
vii.血管生成抑制剂；
viii.血管抑制性(angiostatic)类固醇；
ix.抗雄激素药；
x.抗雌激素药；
xi.抗高钙血药；
xii.抗白血病化合物；
xiii.抗代谢物；
xiv.抗增殖抗体；
xv.细胞凋亡诱导物；
xvi.AT1受体拮抗剂；
xvii.aurora激酶抑制剂；
xviii.芳香酶抑制剂；
xix.生物应答调节剂；
xx.双膦酸药物；
xxi.Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂；
xxii.钙神经素抑制剂；
xxiii.CaM激酶II抑制剂；
xxiv.CD45酪氨酸磷酸酶抑制剂；
xxv.CDC25磷酸酶抑制剂；
xxvi.CHK激酶抑制剂；
xxvii.靶向于/降低蛋白激酶或脂激酶活性或者蛋白磷酸酶或脂质磷酸酶活性的化合物、其它抗血管生成化合物或诱导细胞分化过程的化合物；
xxviii.调节染料木黄酮、olomucine和/或tyrphostins的控制剂；
xxix.环加氧酶抑制剂；
xxx.cRAF激酶抑制剂；
xxxi.细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂；
xxxii.半胱氨酸蛋白酶抑制剂；
xxxiii.DNA 嵌入剂；
xxxiv.DNA链断裂剂；
xxxv.E3连接酶抑制剂；
xxxvi.EDG结合剂；
xxxvii.内分泌激素；
xxxviii.靶向于、降低或抑制表皮生长因子家族活性的化合物；
xxxix.EGFR，PDGFR酪氨酸激酶抑制剂；
xl.法尼基转移酶抑制剂；
xli.Flk-1激酶抑制剂；
xlii.靶向于、降低或抑制Flt-3活性的化合物；
xliii.戈那瑞林激动剂；
xliv.糖原合酶激酶-3(GSK3)抑制剂；
xlv.类肝素酶(heparanase)抑制剂；
xlvi.用于治疗恶性血液病的活性剂；
xlvii.组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂；
xlviii.HSP90抑制剂；
xlix.含有皮质类固醇的植入物；
l.I-κB-α激酶抑制剂(IKK)；
li.胰岛素受体酪氨酸激酶抑制剂；
lii.c-Jun N-末端激酶(JNK)激酶抑制剂；
liii.微管结合剂；
liv.促分裂原活化蛋白(MAP)激酶-抑制剂；
lv.MDM2抑制剂；
lvi.MEK抑制剂；
lvii.甲硫氨酸氨肽酶抑制剂；
lviii.基质金属蛋白酶抑制剂(MMP)抑制剂；
lix.单克隆抗体；
lx.NGFR酪氨酸-激酶-抑制剂；
lxi.p38MAP激酶抑制剂，包括SAPK2/p38激酶抑制剂；
lxii.p56酪氨酸激酶抑制剂；
lxiii.PDGFR酪氨酸激酶抑制剂；
lxiv.磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂；
lxv.磷酸酶抑制剂；
lxvi.光动力疗法；
lxvii.铂药物；
lxviii.蛋白磷酸酶抑制剂、包括PP1和PP2抑制剂和酪氨酸磷酸酶抑制剂；
lxix.PKC抑制剂和PKCδ激酶抑制剂；
lxx.聚胺合成抑制剂；
lxxi.蛋白酶体抑制剂；
lxxii.PTP1B抑制剂；
lxxiii.蛋白酪氨酸激酶抑制剂、包括SRC家族酪氨酸激酶抑制剂；
Syk酪氨酸激酶抑制剂；和JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制剂；
lxxiv.Ras致瘤同工型抑制剂；
lxxv.类视色素；
lxxvi.核糖核苷酸还原酶抑制剂；
lxxvii.RNA聚合酶II延伸抑制剂；
lxxviii.S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶抑制剂；
lxxix.丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂；
lxxx.靶向于、降低或抑制丝氨酸/苏氨酸mTOR激酶活性/功能的化合物；
lxxxi.抑生长素受体拮抗剂；
lxxxii.甾醇生物合成抑制剂；
lxxxiii.端粒酶抑制剂；
lxxxiv.拓扑异构酶抑制剂；
lxxxv.肿瘤细胞损伤法；
lxxxvi.VEGF或VEGFR的单克隆抗体；
lxxxvii.VEGFR酪氨酸激酶抑制剂；和
lxxxviii.RANKL抑制剂。
本文所用的术语“ACE抑制剂”包括但不限于CIBACEN、贝那普利、enazepril(LOTENSIN)、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫昔普利、喹那普利、雷米普利、培哚普利和群多普利。
本文所用的术语“腺苷-激酶-抑制剂”涉及靶向于、降低或抑制核碱基(nucleobase)、核苷、核苷酸和核酸代谢的化合物。腺苷-激酶-抑制剂的实例包括但不限于5-碘杀结核菌素，也称为7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶4-胺、5-碘-7-β-D-呋喃核糖基-(9Cl)。
本文所用的术语“佐剂”指增强5-FU-TS键的化合物和靶向于、降低或抑制碱性磷酸酶的化合物。佐剂的实例包括但不限于亚叶酸和左旋咪唑。
本文所用的术语“肾上腺皮质拮抗剂”涉及靶向于、降低或抑制肾上腺皮质活性和改变皮质类固醇外周代谢、从而导致17-羟基皮质类固醇减少的化合物。肾上腺皮质拮抗剂的实例包括但不限于米托坦。
本文所用的术语“AKT途径抑制剂”涉及靶向于、降低或抑制细胞增殖的化合物。丝氨酸/苏氨酸激酶Akt(也称为蛋白激酶B，PKB)是糖尿病中有牵连的数种信号转导途径中关键的酶。Akt在细胞中的主要作用是有利于生长因子介导的细胞存活和阻断细胞凋亡性细胞死亡。AKT途径抑制剂的靶标包括但不限于Pi3K/AKT。AKT途径抑制剂的实例包括但不限于鱼藤素，也称为3H-双[1]苯并吡喃并[3，4-b：6’，5’-e]吡喃-7(7aH)-酮，13，13a-二氢-9，10-二甲氧基-3，3-二甲基-，(7aS，13aS)-(9Cl)；和曲西立滨(trciribine)，也称为1，4，5，6，8-五氮杂苊-3-胺，1，5-二氢-5-甲基-1-β-D-呋喃核糖基-(9Cl)。
本文所用的术语“烷化剂”涉及导致DNA烷基化和导致DNA分子断裂和双链交联、由此干扰DNA复制和RNA转录的化合物。烷化剂的实例包括但不限于苯丁酸氮芥、环磷酰胺、达卡巴嗪、洛莫司汀、丙卡巴肼、塞替派、美法仑、替莫唑胺(TEMODAR)、卡莫司汀、异环磷酰胺、丝裂霉素、六甲蜜胺、白消安、盐酸氮芥(Machlorethamine hydrochloride)或亚硝基脲(BCNU或Gliadel)、链佐星和雌莫司汀。环磷酰胺可例如以其市售形式如在商标CYCLOSTIN下施用；异环磷酰胺可例如以其市售形式如在HOLOXAN下施用。
本文所用的术语“血管生成抑制剂”涉及靶向于、降低或抑制新血管产生的化合物。血管生成抑制剂的靶标包括但不限于甲硫氨酸氨肽酶-2(MetAP-2)、巨噬细胞炎性蛋白-1(MIP-1α)、CCL5、TGF-β、脂氧合酶、环加氧酶和拓扑异构酶。血管生成抑制剂的间接靶标包括但不限于p21、p53、CDK2和胶原蛋白合成。血管生成抑制剂的实例包括但不限于：夫马洁林，已知为2，4，6，8-十碳四烯二元酸，单[(3R，4S，5S，6R)-5-甲氧基-4-[(2R，3R)-2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基]-1-氧杂螺[2.5]辛-6-基]酯，(2E，4E，6E，8E)-(9Cl)；紫草素，也称为1，4-萘二酮，5，8-二羟基-2-[(1R)-1-羟基-4-甲基-3-戊烯基]-(9Cl)；曲尼司特，也称为苯甲酸，2-[[3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]-(9Cl)；熊果酸；舒拉明；和沙利度胺。
本文所用的术语“血管抑制性类固醇”包括但不限于阻断或抑制血管生成的活性剂，例如阿奈可他、曲安西龙、氢化可的松、11-α-epihydrocotisol、去氧可的松、17α-羟孕酮、皮质酮、脱氧皮质酮、睾酮、雌酮和地塞米松。
本文所用的术语“抗雄激素药”涉及阻断肾上腺和睾丸来源的雄激素(它们刺激正常和恶性前列腺组织的生长)的作用的化合物。抗雄激素药的实例包括但不限于尼鲁米特；比卡鲁胺(CASODEX)，可以例如如美国专利US 4,636,505中所公开的那样配制。
本文所用的术语“抗雌激素药”涉及在雌激素受体水平拮抗雌激素作用的化合物。抗雌激素药的实例包括但不限于托瑞米芬；来曲唑；睾内酯；阿那曲唑；比卡鲁胺；氟他胺；枸橼酸他莫昔芬；依西美坦；Fulestrant；他莫昔芬；氟维司群；雷洛昔芬和盐酸雷洛昔芬。他莫昔芬可以以其市售形式如在NOLVADEX下施用；盐酸雷洛昔芬以EVISTA出售。氟维司群可以如美国专利US 4,659,516中公开的那样配制，以FASLODEX出售。包含作为抗雌激素药的药物活性剂的本发明的组合特别可用于治疗雌激素受体阳性肿瘤、例如乳腺肿瘤。
本文所用的术语“抗高钙血药”指用于治疗高钙血症的化合物。抗高钙血药的实例包括但不限于硝酸镓(III)水合物和帕米膦酸二钠。
本文所用的术语“抗白血病化合物”包括但不限于Ara-C，即一种嘧啶类似物，其为脱氧胞苷的2′-α-羟基核糖(阿糖胞苷)衍生物。还包括次黄嘌呤的嘌呤类似物、6-巯嘌呤(6-MP)和磷酸氟达拉滨。
本文所用的术语“抗代谢物”涉及抑制或破坏DNA合成、导致细胞死亡的化合物。抗代谢物的实例包括但不限于6-巯嘌呤；阿糖胞苷；氟达拉滨；Flexuridine；氟尿嘧啶；卡培他滨；雷替曲塞；甲氨蝶呤；克拉屈滨；吉西他滨；盐酸吉西他滨；硫鸟嘌呤；羟基脲；DNA去甲基化剂例如5-氮胞苷和地西他滨；依达曲沙；和叶酸拮抗剂，例如但不限于培美曲塞。卡培他滨可例如以其市售形式如在商标XELODA下施用；吉西他滨可例如以其市售形式如在商标GEMZAR下施用。培美曲塞可例如以其市售形式如在商标ALIMTA下施用。
本文所用的术语“抗增殖抗体”包括但不限于曲妥单抗(HERCEPTIN)、曲妥单抗-DM1、厄洛替尼(TARCEVA)、贝伐单抗(AVASTIN)、利妥昔单抗(RITUXAN)、PRO64553(抗-CD40)和2C4抗体。抗体指例如完整单克隆抗体、多克隆抗体、由至少2种完整抗体形成的多特异性抗体和抗体片段，只要它们显示出期望的生物学活性。
本文所用的术语“细胞凋亡诱导物”涉及诱导细胞中导致其死亡的一系列正常事件的化合物。本发明的细胞凋亡诱导物可以选择性地诱导细胞凋亡蛋白XIAP的X-链接的哺乳动物抑制剂。本发明的细胞凋亡诱导物可以向下调节BCL-xL。细胞凋亡诱导物的实例包括但不限于乙醇，2-[[3-(2，3-二氯苯氧基)丙基]氨基]-(9Cl)；藤黄酸；恩贝灵，也称为2，5-环己二烯-1，4-二酮，2，5-二羟基-3-十一烷基-(9Cl)；和三氧化二砷。
本文所用的术语“AT1受体拮抗剂”包括但不限于诸如代文的活性剂。
本文所用的术语“aurora激酶抑制剂”涉及靶向于、降低或抑制从G2/M关卡沿路一直到有丝分裂关卡和晚期有丝分裂的细胞周期的晚期阶段的化合物。aurora激酶抑制剂的实例包括但不限于Binucleine 2，也称为甲脒，N′-[1-(3-氯-4-氟苯基)-4-氰基-1H-吡唑-5-基]-N，N-二甲基-(9Cl)。
本文所用的术语“芳香酶抑制剂”涉及抑制雌激素产生、即底物雄烯二酮和睾酮分别转化成雌酮和雌二醇的化合物。该术语包括但不限于类固醇、尤其是阿他美坦、依西美坦和福美坦；且特别是非类固醇、尤其是氨鲁米特、罗谷亚胺、吡鲁米特、曲洛司坦、睾内酯、酮康唑、伏氯唑、法倔唑、阿那曲唑和来曲唑。依西美坦作为AROMASIN销售；福美坦作为LENTARON销售；法倔唑作为AFEMA销售；阿那曲唑作为ARIMIDEX销售；来曲唑作为FEMARA或FEMAR销售；氨鲁米特作为ORIMETEN销售。包含作为芳香酶抑制剂的药物活性剂的本发明的组合可特别用于治疗激素受体阳性肿瘤如乳腺肿瘤。
本文所用的术语“生物应答调节剂”包括但不限于淋巴因子或干扰素例如干扰素γ。
本文所用的术语“双膦酸药物”包括但不限于依替膦酸(etridonic acid)、氯膦酸、替鲁膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑来膦酸。“依替膦酸”可以例如以其市售形式、例如以DIDRONEL施用。“氯膦酸”可以例如以其市售形式、例如以BONEFOS施用。“替鲁膦酸”可以例如以其市售形式、例如以SKELID施用。“帕米膦酸”可以例如以其市售形式、例如以AREDIA施用。“阿仑膦酸”可以例如以其市售形式、例如以FOSAMAX施用。“伊班膦酸”可以例如以其市售形式、例如以BONDRANAT施用。“利塞膦酸”可以例如以其市售形式、例如以ACTONEL施用。“唑来膦酸”可以例如以其市售形式、例如以ZOMETA施用。
本文所用的术语“Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂”涉及靶向于、降低或抑制人和鼠B细胞发育的化合物。BTK抑制剂的实例包括但不限于土曲霉酸。
本文所用的术语“钙神经素抑制剂”涉及靶向于、降低或抑制T细胞活化途径的化合物。钙神经素抑制剂的靶标包括蛋白磷酸酶2B。钙神经素抑制剂的实例包括但不限于氯氰菊酯，也称为环丙烷甲酸，3-(2，2-二氯乙烯基)-2，2-二甲基-，氰基(3-苯氧基苯基)甲基酯(9Cl)；溴氰菊酯，也称为环丙烷甲酸，3-(2，2-二溴乙烯基)-2，2-二甲基-(S)-氰基(3-苯氧基苯基)甲基酯，(1R，3R)-(9Cl)；氰戊菊酯，也称为苯乙酸，4-氯-α-(1-甲基乙基)-，氰基(3-苯氧基苯基)甲基酯(9Cl)；和Tyrphostin 8。
本文所用的术语“CaM激酶II抑制剂”涉及靶向于、降低或抑制CaM激酶的化合物。CaM激酶构成了包括磷酸化酶激酶、肌球蛋白轻链激酶和CaM激酶I-IV的结构相关酶家族。发现CaM激酶II(最充分研究的多功能酶之一)在神经元突触中以高浓度存在，在脑的一些区域中，它可以占总蛋白含量的至多2％。CaM激酶II的活化已经与脊椎动物神经系统中的记忆和学习过程相关。CaM激酶II抑制剂的靶标包括CaM激酶II。CaM激酶II抑制剂的实例包括但不限于5-异喹啉磺酸，4-[(2S)-2-[(5-异喹啉基磺酰基)甲基氨基]-3-氧代-3-(4-苯基-1-哌嗪基)丙基]苯基酯(9Cl)；和苯磺酰胺，N-[2-[[[3-(4-氯苯基)-2-丙烯基]甲基]氨基]甲基]苯基]-N-(2-羟基乙基)-4-甲氧基-(9Cl)。
本文所用的术语“CD45酪氨酸磷酸酶抑制剂”涉及靶向于、降低或抑制Src-家族蛋白-酪氨酸激酶上的去磷酸化调节pTyr残基的化合物，它有助于治疗各种炎性和免疫疾病。CD45酪氨酸磷酸酶抑制剂的实例包括但不限于膦酸，[[2-(4-溴苯氧基)-5-硝基苯基]羟基甲基]-(9Cl)。
本文所用的术语“CDC25磷酸酶抑制剂”涉及靶向于、降低或抑制肿瘤中超表达的去磷酸化细胞周期蛋白依赖性激酶的化合物。CDC25磷酸酶抑制剂的实例包括1，4-萘二酮，2，3-双[(2-羟乙基)硫]-(9Cl)。
本文所用的术语“CHK激酶抑制剂”涉及靶向于、降低或抑制抗细胞凋亡蛋白Bcl-2超表达的化合物。CHK激酶抑制剂的靶标是CHK1和/或CHK2。CHK激酶抑制剂的实例包括但不限于Debromohymenialdisine。
本文所用的术语“靶向于/降低蛋白激酶或脂激酶活性或者蛋白磷酸酶或脂质磷酸酶活性的化合物；和其它抗血管生成化合物”包括但不限于蛋白酪氨酸激酶和/或丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂或脂激酶抑制剂，例如：
i)靶向于、降低或抑制血管内皮生长因子(VEGF)活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制VEGF活性的化合物，尤其是抑制VEGF受体的化合物，例如但不限于7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物、包括{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]吡啶嘧啶-4-基}-((R)-1-苯基-乙基)-胺；BAY 43-9006；WO 00/09495中公开的异胆碱(isolcholine)化合物、例如(4-叔丁基-苯基)-94-吡啶-4-基甲基-异喹啉-1-基)-胺；和
ii)靶向于、降低或抑制血小板衍生生长因子受体(PDGFR)活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制PDGFR活性的化合物，尤其是抑制PDGF受体的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼、SU101、SU6668和GFB-111；
iii)靶向于、降低或抑制成纤维细胞生长因子受体(FGFR)活性的化合物；
iv)靶向于、降低或抑制胰岛素样生长因子受体1(IGF-1R)活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制IGF-IR活性的化合物，尤其是抑制IGF-1R受体的化合物。化合物包括但不限于WO 02/092599公开的化合物及其衍生物4-氨基-5-苯基-7-环丁基-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物；
v)靶向于、降低或抑制Trk受体酪氨酸激酶家族活性的化合物；
vi)靶向于、降低或抑制Axl受体酪氨酸激酶家族活性的化合物；
vii)靶向于、降低或抑制c-Met受体活性的化合物；
viii)靶向于、降低或抑制Ret受体酪氨酸激酶活性的化合物；
ix)靶向于、降低或抑制Kit/SCFR受体酪氨酸激酶活性的化合物；
x)靶向于、降低或抑制C-kit受体酪氨酸激酶(PDGFR家族的一部分)
活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制c-Kit受体酪氨酸激酶家族
活性的化合物，尤其是抑制c-Kit受体的化合物，例如伊马替尼；
xi)靶向于、降低或抑制c-Abl家族成员及其基因融合产物如BCR-Abl激酶活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制c-AbI家族成员及其基因融合产物活性的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼、PD180970、AG957、NSC 680410或PD173955(来自派德公司(ParkeDavis))；BMS354825；
xii)靶向于、降低或抑制蛋白激酶C(PKC)和丝氨酸/苏氨酸激酶Raf家族成员、MEK、SRC、JAK、FAK、PDK成员和Ras/MAPK家族成员或PI(3)激酶家族成员或PI(3)-激酶相关性激酶家族成员和/或细胞周期蛋白依赖性激酶家族(CDK)成员活性的化合物，尤其是美国专利US5,093,330中公开的那些星孢素衍生物，例如米哚妥林；其它化合物实例包括例如UCN-01；沙芬戈；BAY 43-9006；苔藓抑素1；哌立福辛；伊莫福新；RO 318220和RO 320432；GO 6976；Isis 3521；LY333531/LY379196；异喹啉化合物、例如WO 00/09495中公开的那些；FTIs；PD184352或QAN697(P13K抑制剂)；
xiii)靶向于、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶活性的化合物，例如甲磺酸伊马替尼(GLEEVEC)；Tyrphostin或嘧啶基氨基苯甲酰胺及其衍生物。Tyrphostin优选是低分子量(Mr＜1500)化合物或其可药用盐，尤其是选自亚苄基丙二腈类的化合物或S-芳基苯丙二腈或双底物喹啉类化合物，更尤其是选自Tyrphostin A23/RG-50810、AG 99、TyrphostinAG 213、Tyrphostin AG 1748、Tyrphostin AG 490、Tyrphostin B44、Tyrphostin B44(+)对映异构体、Tyrphostin AG 555、AG 494、Tyrphostin AG 556的任意化合物；AG957和adaphostin(4-{[(2，5-二羟基苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金刚烷基酯、NSC 680410，adaphostin)；
xiv)靶向于、降低或抑制受体酪氨酸激酶表皮生长因子家族(作为同-或异二聚体的EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4)活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制表皮生长因子家族活性的化合物，尤其是抑制EGF受体酪氨酸激酶家族成员如EGF受体、ErbB2、ErbB3和ErbB4或结合EGF或EGF-相关配体的化合物、蛋白质或抗体，特别是WO 97/02266中概括和具体公开的那些化合物、蛋白质或单克隆抗体，例如实施例39的化合物，或EP 0 564 409、WO 99/03854、EP 0520 722、EP 0 566 226、EP 0 787 722、EP 0 837 063、美国专利US5,747,498、WO 98/10767、WO 97/30034、WO 97/49688、WO 97/38983中的化合物，尤其是WO 96/30347中的化合物，例如称为CP 358774的化合物，WO 96/33980中的化合物，例如化合物ZD 1839；和WO95/03283中的化合物，例如化合物ZM105180，例如曲妥单抗
Figure GPA00001159354200141
西妥昔单抗、Iressa、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3和WO 03/013541中公开的7H-吡咯并-[2，3-d]嘧啶衍生物、厄洛替尼和吉非替尼。厄洛替尼可以例如以其市售形式、例如以TARCEV施用，吉非替尼可以例如以其市售形式、例如以IRESSA施用；对抗表皮生长因子受体的人单克隆抗体、包括ABX-EGFR；和
xv)靶向于、降低或抑制丝氨酸/苏氨酸mTOR激酶活性/功能的化合物，尤其是靶向于/降低mTOR激酶家族成员的化合物、蛋白质或抗体，例如RAD、RAD001、CCI-779、ABT578、SAR543、雷帕霉素及其衍生物/类似物、来自Ariad的AP23573和AP23841。依维莫司(CERTICAN)和西罗莫司。CERTICAN(依维莫司，RAD)是一种阻止T细胞和血管平滑肌细胞增殖的新的试验中的增殖信号抑制剂。
当涉及抗体时，其包括完整单克隆抗体、纳米抗体(nanobodies)、多克隆抗体、由至少2种完整抗体形成的多特异性抗体和抗体片段，至少它们显示出预期的生物学活性。
本文所用的短语“靶向于、降低或抑制蛋白磷酸酶或脂质磷酸酶活性的化合物”包括但不限于磷酸酶1、磷酸酶2A、PTEN或CDC25的抑制剂，例如冈田酸或其衍生物。
短语“其它抗血管生成化合物”包括具有另一种活性机理的化合物，例如与蛋白激酶或脂激酶抑制无关的机理，例如沙利度胺(THALOMID)和TNP-470。
本文所用的短语“诱导细胞分化过程的化合物”包括但不限于视黄酸、α-、γ-或δ-生育酚或者α-、γ-或δ-生育三烯酚。
“调节染料木黄酮、olomucine和/或tyrphostins的控制剂”的实例包括但不限于黄豆苷元，也称为4H-1-苯并吡喃-4-酮，7-羟基-3-(4-羟基苯基)-(9Cl)；异奥罗莫星和Tyrphostin 1。
本文所用的术语“环加氧酶抑制剂”包括但不限于例如Cox-2抑制剂。本文所用的术语“COX-2抑制剂”涉及靶向于、降低或抑制酶cox-2(环加氧酶-2)的化合物。COX-2抑制剂的实例包括但不限于1H-吲哚-3-乙酰胺、1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-N-(2-苯基乙基)-(9Cl)；5-烷基取代的2-芳基氨基苯基乙酸和衍生物例如塞来考昔(CELEBREX)、罗非考昔(VIOXX)、艾托考昔、伐地考昔；或5-烷基-2-芳基氨基苯基乙酸，例如5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸、芦米考昔；和塞来考昔。
本文所用的术语“cRAF激酶抑制剂”涉及靶向于、降低或抑制TNF诱导的E-选择蛋白和血管粘着分子-1的增量调节的化合物。Raf激酶在细胞分化、增殖和细胞凋亡中作为胞外信号调节激酶起重要作用。cRAF激酶抑制剂的靶标包括但不限于RAF1。cRAF激酶抑制剂的实例包括但不限于3-(3，5-二溴-4-羟基亚苄基)-5-碘-1，3-二氢吲哚-2-酮；和苯甲酰胺，3-(二甲氨基)-N-[3-[(4-羟基苯甲酰基)氨基]-4-甲基苯基]-(9Cl)。
本文所用的术语“细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂”涉及靶向于、降低或抑制在调节哺乳动物细胞周期中起作用的细胞周期蛋白依赖性激酶的化合物。细胞周期进程受到一系列相继事件的调节，所述事件包括细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)和细胞周期蛋白的活化和随后的失活。CDKs是一组丝氨酸/苏氨酸激酶，它们通过结合其调节亚单位细胞周期蛋白而形成活性的异二聚化复合物。细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的靶标的实例包括但不限于CDK、AHR、CDK1、CDK2、CDK5、CDK4/6、GSK3β和ERK。细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的实例包括但不限于N9-异丙基-奥罗莫星；奥罗莫星；Purvalanol B，也称为苯甲酸，2-氯-4-[[2-[[(1R)-1-(羟基甲基)-2-甲基丙基]氨基]-9-(1-甲基乙基)-9H-嘌呤-6-基]氨基]-(9Cl)；Roascovitine；靛玉红，也称为2H-吲哚-2-酮，3-(1，3-二氢-3-氧代-2H-吲哚-2-亚基)-1，3-二氢-(9Cl)；Kenpaullone，也称为吲哚并[3，2-d][1]苯并氮杂环庚烷-6(5H)-酮，9-溴-7，12-二氢-(9Cl)；purvalanol A，也称为1-丁醇，2-[[6-[(3-氯苯基)氨基]-9-(1-甲基乙基)-9H-嘌呤-2-基]氨基]-3-甲基-，(2R)-(9Cl)；和靛玉红-3’-一肟。
本文所用的术语“半胱氨酸蛋白酶抑制剂”涉及靶向于、降低或抑制在哺乳动物细胞更新和细胞凋亡中起关键作用的半胱氨酸蛋白酶的化合物。半胱氨酸蛋白酶抑制剂的实例包括但不限于4-吗啉甲酰胺，N-[(1S)-3-氟-2-氧代-1-(2-苯基乙基)丙基]氨基]-2-氧代-1-(苯基甲基)乙基]-(9Cl)。
本文所用的术语“DNA嵌入剂”涉及结合DNA并抑制DNA、RNA和蛋白质合成的化合物。DNA嵌入剂的实例包括但不限于普卡霉素和放线菌素D。
本文所用的术语“DNA链断裂剂”涉及引起DNA链断裂和导致DNA合成抑制、RNA和蛋白质合成抑制的化合物。DNA链断裂剂的实例包括但不限于博来霉素。
本文所用的术语“E3连接酶抑制剂”涉及靶向于、降低或抑制E3连接酶的化合物，所述E3连接酶抑制遍在蛋白质的链转移至蛋白质、使得它们在蛋白酶体中降解。E3连接酶抑制剂的实例包括但不限于N-((3，3，3-三氟-2-三氟甲基)丙酰基)磺胺。
本文所用的术语“EDG结合剂”包括但不限于调节淋巴细胞再循环的免疫抑制剂类别，例如FTY720。
本文所用的术语“内分泌激素”通过主要作用于垂体腺而在男性中引起激素抑制的化合物，净效应是睾酮降至阉割水平。在女性中，卵巢雌激素和雄激素合成受到抑制。内分泌激素的实例包括但不限于亮丙立德和醋酸甲地孕酮。
本文所用的术语“靶向于、降低或抑制表皮生长因子家族活性的化合物”涉及靶向于、降低或抑制受体酪氨酸激酶的表皮生长因子家族(EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4，作为同-或异二聚体)活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制表皮生长因子家族活性的化合物，尤其是抑制EGF受体酪氨酸激酶家族成员如EGF受体、ErbB2、ErbB3和ErbB4或结合EGF或EGF-相关配体的化合物、蛋白质或抗体，特别是在WO 97/02266中概括和具体公开的那些化合物、蛋白质或单克隆抗体，例如EP 0 564 409、WO 99/03854、EP 0 520 722、EP 0 566 226、EP 0 787 722、EP 0 837 063、美国专利US 5,747,498、WO 98/10767、WO 97/30034、WO 97/49688、WO 97/38983中的化合物，尤其是WO 96/30347中的化合物，例如称为CP 358774、WO 96/33980的化合物，例如化合物ZD 1839；和WO 95/03283中的化合物，例如化合物ZM105180，例如曲妥单抗
Figure GPA00001159354200171
西妥昔单抗、Iressa、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3和WO 03/013541中公开的7H-吡咯并-[2，3-d]嘧啶衍生物、厄洛替尼和吉非替尼。厄洛替尼可以例如以其市售形式、例如以TARCEVA施用，吉非替尼可以例如以其市售形式、例如以IRESSA施用；对抗表皮生长因子受体的人单克隆抗体、包括ABX-EGFR。EGFR激酶抑制剂的靶标包括但不限于鸟苷酸环化酶(GC-C)和HER2。EGFR激酶抑制剂的其它实例包括但不限于Tyrphostin 23、Tyrphostin 25、Tyrphostin 47、Tyrphostin 51和Tyrphostin AG 825。EGFR酪氨酸激酶抑制剂的靶标包括EGFR、PTK和微管蛋白。EGFR酪氨酸激酶抑制剂的其它实例包括但不限于2-丙烯酰胺，2-氰基-3-(3，4-二羟基苯基)-N-苯基-，(2E)-(9Cl)；Tyrphostin Ag 1478；薰草菌素A；和3-吡啶乙腈，α-[(3，5-二氯苯基)亚甲基]-，(αZ)-(9Cl)。EGFR，PDGFR酪氨酸激酶抑制剂的实例包括但不限于Tyrphostin 46。
本文所用的术语“法尼基转移酶抑制剂”涉及靶向于、降低或抑制Ras蛋白的化合物，Ras蛋白在癌症中通常具有异常活性。法尼基转移酶抑制剂的靶标包括但不限于RAS。法尼基转移酶抑制剂的实例包括但不限于a-羟基法尼基膦酸；丁酸，2-[[2S)-2-[[(2S，3S)-2-[[(2R)-2-氨基-3-巯基丙基]氨基]-3-甲基戊基]氧基]-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]-4-(甲基磺酰基)-，1-甲基乙基酯，(2S)-(9cl)；和手霉素A。
本文所用的术语“Flk-1激酶抑制剂”涉及靶向于、降低或抑制Flk-1酪氨酸激酶活性的化合物。Flk-1激酶抑制剂的靶标包括但不限于KDR。Flk-1激酶抑制剂的实例包括但不限于2-丙烯酰胺，2-氰基-3-[4-羟基-3，5-双(1-甲基乙基)苯基]-N-(3-苯基丙基)-，(2E)-(9Cl)。本文所用的短语“靶向于、降低或抑制Flt-3活性的化合物”包括但不限于抑制Flt-3的化合物、蛋白质或抗体，例如N-苯甲酰基-星孢素、米哚妥林、星孢素衍生物、SU11248和MLN518。SU11248也称为马来酸舒尼替尼，以商标SUTENT销售。
本文所用的术语“戈那瑞林激动剂”包括但不限于阿巴瑞克、戈舍瑞林和醋酸戈舍瑞林。戈舍瑞林在美国专利US 4,100,274中公开，以ZOLADEX销售。阿巴瑞克例如可以如美国专利US5,843,901中公开的那样进行配制。
本文所用的术语“糖原合酶激酶-3(GSK3)抑制剂”涉及靶向于、降低或抑制糖原合酶激酶-3(GSK3)的化合物。糖原合酶激酶-3(GSK3；tau蛋白激酶I)是一种高度保守的、遍在表达的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，在多细胞过程的信号转导级联中有牵连，它是一种已经被证明在不同细胞功能、包括蛋白质合成、细胞增殖、细胞分化、微管装配/解装配和细胞凋亡中有牵连的蛋白激酶。GSK3抑制剂的实例包括但不限于靛玉红-3’-一肟。
本文所用的术语“类肝素酶抑制剂”指靶向于、降低或抑制硫酸肝素降解的化合物。本文所用的术语包括但不限于PI-88。
本文所用的术语“用于治疗恶性血液病的活性剂”包括但不限于FMS-样酪氨酸激酶抑制剂，例如靶向于、降低或抑制FMS-样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)活性的化合物；干扰素、1-b-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(ara-c)和白消安(bisulfan)；和ALK抑制剂，例如靶向于、降低或抑制间变性淋巴瘤激酶的化合物。
本文所用的术语“组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂”涉及抑制组蛋白脱乙酰酶和具有抗增殖活性的化合物。它包括但不限于WO 02/22577中公开的化合物，尤其是N-羟基-3-[4-[[(2-羟乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙酰胺和N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙酰胺及其可药用盐。还包括辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)；[4-(2-氨基-苯基氨甲酰基)-苄基]-氨甲酸吡啶-3-基甲基酯及其衍生物；丁酸、pyroxamide、曲古抑菌素A、Oxamflatin、apicidin、缩肽；depudecin和trapoxin。其它实例包括depudecin；HC Toxin，也称为环[L-丙氨酰基-D-丙氨酰基-(αS，2S)-α-氨基-η-氧代环氧乙烷辛酰基-D-脯氨酰基](9Cl)；苯基丁酸钠，辛二酰基双异羟肟酸；和曲古抑菌素A。
本文所用的术语“HSP90抑制剂”涉及靶向于、降低或抑制HSP90的内源性腺苷三磷酸酶活性的化合物；经由遍在蛋白质蛋白酶体途径降解、靶向于、降低或抑制HSP90客户蛋白(client protein)的化合物。HSP90抑制剂的潜在间接靶标包括FLT3、BCR-ABL、CHK1、CYP3A5＊3和/或NQ01＊2。靶向于、降低或抑制HSP90的内源性腺苷三磷酸酶活性的化合物尤其是抑制HSP90的腺苷三磷酸酶活性的化合物、蛋白质或抗体，例如17-烯丙基氨基，17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG)—一种格尔德霉素衍生物；其它与格尔德霉素相关的化合物；根赤壳菌素和HDAC抑制剂。HSP90抑制剂的其它实例包括格尔德霉素，17-去甲氧基-17-(2-丙烯基氨基)-(9Cl)；和格尔德霉素。
本文所用的术语“含有皮质类固醇的植入物”包括但不限于诸如氟轻松和地塞米松的活性剂。
本文所用的术语“I-κB-α激酶抑制剂(IKK)”涉及靶向于、降低或抑制NF-κB的化合物。IKK抑制剂的实例包括但不限于2-丙烯腈，3-[(4-甲基苯基)磺酰基]-，(2E)-(9Cl)。
本文所用的术语“胰岛素受体酪氨酸激酶抑制剂”涉及调节磷脂酰肌醇3-激酶、微管相关蛋白和S6激酶活性的化合物。胰岛素受体酪氨酸激酶抑制剂的实例包括但不限于羟基-2-萘基甲基膦酸。
本文所用的术语“c-Jun N-末端激酶(JNK)激酶抑制剂”涉及靶向于、降低或抑制Jun N-末端激酶的化合物。JNK——一种丝氨酸-指向的蛋白激酶——在c-Jun和ATF2的磷酸化和活化中有牵连，并且在代谢、生长、细胞分化和细胞凋亡中起显著作用。JNK激酶抑制剂的靶标包括但不限于DNMT。JNK激酶抑制剂的实例包括但不限于吡唑蒽酮和/或表没食子儿茶精没食子酸盐。
本文所用的术语“微管结合剂”指通过破坏对有丝分裂和分裂间期细胞功能而言必不可少的微管网状构造起作用的化合物。微管结合剂的实例包括但不限于硫酸长春花碱；硫酸长春花新碱；长春地辛；长春瑞滨；多西他赛；紫杉醇；长春瑞滨；淅皮海绵内酯(discodermolides)；秋水仙碱和埃坡霉素及其衍生物，例如埃坡霉素B或其衍生物。紫杉醇作为TAXOL销售；多西他赛作为TAXOTERE销售；硫酸长春花碱作为VINBLASTINR.P销售；硫酸长春花新碱作为FARMISTIN销售。还包括紫杉醇的一般形式以及紫杉醇的各种剂型。紫杉醇的一般形式包括但不限于盐酸倍他洛尔。紫杉醇的各种剂型包括但不限于作为ABRAXANE；ONXOL、CYTOTAX销售的白蛋白纳米粒紫杉醇。淅皮海绵内酯可以例如如美国专利US 5,010,099中公开的那样得到。还包括埃坡霉素衍生物，它们在美国专利US 6,194,181、WO 98/10121、WO 98/25929、WO 98/08849、WO99/43653、WO 98/22461和WO 00/31247中公开。尤其优选埃坡霉素A和/或B。
本文所用的术语“促分裂原活化蛋白(MAP)激酶抑制剂”涉及靶向于、降低或抑制MAP的化合物。MAP激酶是一组蛋白质丝氨酸/苏氨酸激酶，它们响应于各种细胞外刺激而被活化，介导从细胞表面至细胞核的信号转导。它们调节数种生理学和病理学细胞现象，包括炎症、细胞凋亡性细胞死亡、致癌性转化、肿瘤细胞侵入和转移。MAP激酶抑制剂的实例包括但不限于苯磺酰胺，N-[2-[[[3-(4-氯苯基)-2-丙烯基]甲基]氨基]甲基]苯基]-N-(2-羟乙基)-4-甲氧基-(9Cl)。
本文所用的术语“MDM2抑制剂”涉及靶向于、降低或抑制MDM2和p53肿瘤阻抑制因子相互作用的化合物。MDM2抑制剂的实例包括但不限于反式-4-碘，4’-硼烷基-查耳酮。
本文所用的术语“MEK抑制剂”涉及靶向于、降低或抑制MAP激酶MEK的激酶活性的化合物。MEK抑制剂的靶标包括但不限于ERK。MEK抑制剂的间接靶标包括但不限于细胞周期蛋白D1。MEK抑制剂的实例包括但不限于丁二腈，双[氨基[2-氨基苯基]硫]亚甲基]-(9Cl)。
本文所用的术语“甲硫氨酸氨肽酶抑制剂”包括但不限于靶向于、降低或抑制甲硫氨酸氨肽酶活性的化合物。靶向于、降低或抑制甲硫氨酸氨肽酶活性的化合物例如有比格麦德(bengamide)或其衍生物。
本文所用的术语“MMP抑制剂”涉及靶向于、降低或抑制选择性地催化多肽键水解的蛋白水解酶类别、包括在促进肿瘤周围的组织结构损失和帮助肿瘤生长、血管生成和转移中有牵连的MMP-2和MMP-9酶的化合物。MMP抑制剂的靶标包括但不限于多肽去甲酰酶。MMP抑制剂的实例包括但不限于放线酰胺素，也称为丁二酰胺，N4-羟基-N1-[(1S)-1-[[(2S)-2-(羟基甲基)-1-吡咯烷基]羰基]-2-甲基丙基]-2-戊基-，(2R)-(9Cl)；表没食子儿茶精没食子酸盐；胶原模拟肽和非模拟肽抑制剂；四环素衍生物，例如异羟肟酸模拟肽抑制剂巴马司他；及其口服可生物利用的类似物马立马司他、普啉司他、马他司他(metastat)、新伐司他、坦诺司他、TAA211、MMI270B或AAJ996。
本文所用的术语“单克隆抗体”包括但不限于贝伐单抗、西妥昔单抗、曲妥单抗、替伊莫单抗和托西莫单抗和碘I131。贝伐单抗可以例如以其市售形式、例如以AVASTIN施用；西妥昔单抗可以例如以其市售形式、例如以ERBITUX施用；曲妥单抗可以例如以其市售形式、例如以HERCEPTIN施用；利妥昔单抗可以例如以其市售形式、例如以MABTHERA施用；替伊莫单抗可以例如以其市售形式、例如以ZEVULIN施用；托西莫单抗和碘I131可以例如以其市售形式、例如以BEXXAR施用。
本文所用的术语“NGFR酪氨酸-激酶-抑制剂”涉及靶向于、降低或抑制神经生长因子依赖性p140c-trk酪氨酸磷酸化的化合物。NGFR酪氨酸-激酶-抑制剂的靶标包括但不限于HER2、FLK1、FAK、TrkA和/或TrkC。间接靶标抑制RAF1表达。NGFR酪氨酸-激酶-抑制剂的实例包括但不限于Tyrphostin AG 879。
本文所用的术语“p38MAP激酶抑制剂”涉及靶向于、降低或抑制MAPK家族成员p38-MAPK的化合物。MAPK家族成员是通过酪氨酸和苏氨酸残基磷酸化而活化的丝氨酸/苏氨酸激酶。这种激酶被多种细胞应激和炎性刺激物所磷酸化和活化，被认为在重要的细胞应答如细胞凋亡和炎症反应的调节中有牵连。p38MAP激酶抑制剂的实例包括但不限于苯酚，4-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-(9Cl)。SAPK2/p38激酶抑制剂的实例包括但不限于苯甲酰胺，3-(二甲氨基)-N-[3-[(4-羟基苯甲酰基)氨基]-4-甲基苯基]-(9Cl)。
本文所用的术语“p56酪氨酸激酶抑制剂”涉及靶向于、降低或抑制p56酪氨酸激酶的化合物，p56酪氨酸激酶是对T-细胞发育和活化而言关键的淋巴特异性src家族酪氨酸激酶。p56酪氨酸激酶抑制剂的靶标包括但不限于Lck。Lck与CD4、CD8的胞质结构域和IL-2受体的β链相关联，并且被认为在TCR-介导的T-细胞活化的最早期步骤中有牵连。p56酪氨酸激酶抑制剂的实例包括但不限于虎刺醛，也称为2-蒽甲醛，9，10-二氢-3-羟基-1-甲氧基-9，10-二氧代-(9Cl)和/或Tyrphostin 46。
本文所用的术语“PDGFR酪氨酸激酶抑制剂”涉及靶向于、降低或抑制C-kit受体酪氨酸激酶(PDGFR家族的一部分)活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制c-Kit受体酪氨酸激酶家族活性的化合物，尤其是抑制c-Kit受体的化合物，PDGF在调节细胞增殖、趋化和正常细胞存活以及各种疾病状态如癌症、动脉粥样硬化和纤维化疾病中起关键作用。PDGF家族由通过区别结合两种受体酪氨酸激酶而发挥其细胞效应的二聚同工型(PDGF-AA、PDGF-BB、PDGF-AB、PDGF-CC和PDGF-DD)组成。PDGFR-α和PDGFR-β分别具有～170和180kDa的分子量。PDGFR酪氨酸激酶抑制剂靶标的实例包括但不限于PDGFR、FLT3和/或c-KIT。PDGFR酪氨酸激酶抑制剂的实例包括但不限于Tyrphostin AG 1296；Tyrphostin 9；1，3-丁二烯-1，1，3-三腈，2-氨基-4-(1H-吲哚-5-基)-(9Cl)；伊马替尼和IRESSA。
本文所用的术语“磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂”涉及靶向于、降低或抑制PI 3-激酶的化合物。已经证实PI 3-激酶活性可响应于多种激素和生长因子刺激物、包括胰岛素、血小板衍生生长因子、胰岛素样生长因子、表皮生长因子、集落刺激因子和肝细胞生长因子而增加，并且在与细胞生长和转化相关的过程中有牵连。磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的靶标的实例包括但不限于Pi3K。磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的实例包括但不限于渥曼青霉素，也称为3H-呋喃并[4，3，2-de]茚并[4，5-h]-2-苯并吡喃-3，6，9-三酮，11-(乙酰氧基)-1，6b，7，8，9a，10，11，11b-八氢-1-(甲氧基甲基)-9a，11b-二甲基-，(1S，6bR，9aS，11R，11bR)-(9Cl)；8-苯基-2-(吗啉-4-基)-色烯-4-酮；槲皮素二水合物；2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈；8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮和5-(2，6-二吗啉代嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。
本文所用的术语“磷酸酶抑制剂”涉及靶向于、降低或抑制磷酸酶的化合物。磷酸酶移去磷酰基，将蛋白质恢复至其原来的去磷酸化状态。因此，磷酸化-去磷酸化周期可以被视为分子“开-关”转换。磷酸酶抑制剂的实例包括但不限于斑蝥酸(cantharidic acid)；斑蝥素；和L-亮氨酰胺，N-[4-(2-羧基乙烯基)苯甲酰基]甘氨酰基-L-α-谷氨酰基-，(E)-(9Cl)。
本文所用的术语“光动力疗法”指使用一些称为光敏剂的化学物质来治疗或预防癌症的疗法。光动力疗法的实例包括但不限于使用诸如VISUDYNE和卟吩姆钠的活性剂进行的治疗。
本文所用的术语“铂药物”涉及含有铂和通过形成DNA分子的链间和链内交联来抑制DNA合成的化合物。铂药物的实例包括但不限于卡铂；顺铂；奥沙利铂；顺铂；沙铂和诸如ZD0473的铂药物。卡铂可以例如以其市售形式、例如CARBOPLAT施用；奥沙利铂可以例如以其市售形式、例如ELOXATIN施用。
本文所用的术语“蛋白磷酸酶抑制剂”涉及靶向于、降低或抑制蛋白磷酸酶的化合物。本文所用的术语“PP1或PP2抑制剂”涉及靶向于、降低或抑制Ser/Thr蛋白磷酸酶的化合物。包括PP1在内的I型磷酸酶可以被两种热稳定性蛋白、即抑制剂-1(I-1)和抑制剂-2(I-2)所抑制。它们优先使磷酸化酶激酶的β-亚单位去磷酸化。II型磷酸酶被细分为自发活性(PP2A)、CA2+-依赖性(PP2B)和Mg2+-依赖性(PP2C)类型的磷酸酶。PP1和PP2A抑制剂的实例包括但不限于斑蝥酸和/或班蝥素。本文所用的术语“酪氨酸磷酸酶抑制剂”涉及靶向于、降低或抑制酪氨酸磷酸酶的化合物。蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)是磷酸酶家族中相对较新的加入者。它们从蛋白质的磷酸化酪氨酸残基上除去磷酸基。PTPs呈现了不同的结构特征，在调节细胞增殖、分化、细胞粘着和运动性以及细胞骨架功能中起重要作用。酪氨酸磷酸酶抑制剂的靶标的实例包括但不限于碱性磷酸酶(ALP)、类肝素酶(heparanase)、PTP酶和/或前列腺酸性磷酸酶。酪氨酸磷酸酶抑制剂的实例包括但不限于L-P-溴四咪唑草酸盐；2(5H)-呋喃酮，4-羟基-5-(羟基甲基)-3-(1-氧代十六烷基)-，(5R)-(9Cl)；和苄基膦酸。
本文所用的术语“PKC抑制剂”涉及靶向于、降低或抑制PKC及其同工酶的化合物。PKC是一种遍在的磷脂-依赖性酶，在与细胞增殖、分化和细胞凋亡相关的信号转导中有牵连。PKC抑制剂的靶标的实例包括但不限于MAPK和/或NF-κB。PKC抑制剂的实例包括但不限于1-H-吡咯并-2，5-二酮，3-[1-[3-(二甲氨基)丙基]-1H-吲哚-3-基]-4-(1H-吲哚-3-基)-(9Cl)；双吲哚基马来酰亚胺IX；鞘氨醇，称为4-十八烯-1，3-二醇，2-氨基-，(2S，3R，4E)-(9Cl)；星孢素，称为9，13-环氧-1H，9H-二吲哚并[1，2，3-gh：3′，2′，1′-lm]吡咯并[3，4-j][1，7]苯并二氮杂环壬四烯-1-酮，2，3，10，11，12，13-六氢-10-甲氧基-9-甲基-11-(甲基氨基)-，(9S，10R，11R，13R)-(9Cl)；Tyrphostin 51；和金丝桃素，也称为菲并[1，10，9，8-opqra]二萘嵌苯-7，14-二酮，1，3，4，6，8，13-六羟基-10，11-二甲基-，立体异构体(6Cl，7Cl，8Cl，9Cl)。
本文所用的术语“PKCδ激酶抑制剂”涉及靶向于、降低或抑制PKC的δ同功酶的化合物。δ同功酶是常规的PKC同功酶，它是Ca2+-依赖性的。PKCδ激酶抑制剂的实例包括但不限于粗糠柴苦素，也称为2-丙烯-1-酮，1-[6-[(3-乙酰基-2，4，6-三羟基-5-甲基苯基)甲基]-5，7-二羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-8-基]-3-苯基-，(2E)-(9Cl)。
本文所用的术语“聚胺合成抑制剂”涉及靶向于、降低或抑制聚胺亚精胺的化合物。聚胺亚精胺和精胺对细胞增殖而言具有重要性，虽然它们的确切作用机理尚不清楚。肿瘤细胞具有改变的聚胺内稳态，通过生物合成酶活性的增加和聚胺池的升高来反映。聚胺合成抑制剂的实例包括但不限于DMFO，也称为(-)-2-二氟甲基鸟氨酸；N1，N12-二乙基精胺4HCl。
本文所用的术语“蛋白酶体抑制剂”涉及靶向于、降低或抑制蛋白酶体的化合物。蛋白酶体抑制剂的靶标的实例包括但不限于O(2)(-)-生成的NADPH氧化酶、NF-κB和/或法尼基转移酶、牻牛儿基牻牛儿基转移酶I。蛋白酶体抑制剂的实例包括但不限于阿克拉霉素A；胶霉毒素；PS-341；MLN 341；硼替佐米；或万珂。
本文所用的术语“PTP1B抑制剂”涉及靶向于、降低或抑制PTP1B的化合物、即蛋白酪氨酸激酶抑制剂。PTP1B抑制剂的实例包括但不限于L-亮氨酰胺，N-[4-(2-羧基乙烯基)苯甲酰基]甘氨酰基-L-α-谷氨酰基-，(E)-(9Cl)。
本文所用的术语“蛋白酪氨酸激酶抑制剂”涉及靶向于、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶的化合物。蛋白酪氨酸激酶(PTKs)在调节细胞增殖、分化、代谢、迁移和存活中起关键作用。它们分为受体PTKs和非受体PTKs。受体PTKs含有具有跨膜节段的单一多肽链。该节段的胞外端含有高亲和力配体-结合结构域，而胞质端包含催化核心和调节序列。酪氨酸激酶抑制剂的靶标的实例包括但不限于ERK1、ERK2、Bruton酪氨酸激酶(Btk)、JAK2、ERK1/2、PDGFR和/或FLT3。间接靶标的实例包括但不限于TNFα、NO、PGE2、IRAK、iNOS、ICAM-1和/或E-选择蛋白。酪氨酸激酶抑制剂的实例包括但不限于Tyrphostin AG 126；Tyrphostin Ag 1288；Tyrphostin Ag 1295；格尔德霉素；和染料木黄酮。
非受体酪氨酸激酶包括Src、Tec、JAK、Fes、Abl、FAK、Csk和Syk家族成员。它们位于胞质内以及核内。它们显示不同的激酶调节、底物磷酸化和功能。这些激酶失调也已经与数种人类疾病相关。
本文所用的术语“SRC家族酪氨酸激酶抑制剂”涉及靶向于、降低或抑制SRC的化合物。SRC家族酪氨酸激酶抑制剂的实例包括但不限于PP1，也称为1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺，1-(1，1-二甲基乙基)-3-(1-萘基)-(9Cl)；和PP2，也称为1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺，3-(4-氯苯基)-1-(1，1-二甲基乙基)-(9Cl)。
本文所用的术语“Syk酪氨酸激酶抑制剂”涉及靶向于、降低或抑制Syk的化合物。Syk酪氨酸激酶抑制剂的靶标的实例包括但不限于Syk、STAT3和/或STAT5。Syk酪氨酸激酶抑制剂的实例包括但不限于四羟反式茋，也称为1，2-苯二酚，4-[(1E)-2-(3，5-二羟基苯基)乙烯基]-(9Cl)。
本文所用的术语“Janus(JAK-2和/或JAK-3)酪氨酸激酶抑制剂”涉及靶向于、降低或抑制janus酪氨酸激酶的化合物。Janus酪氨酸激酶抑制剂被证明是具有抗血栓形成、抗过敏和免疫抑制特性的抗白血病药。JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制剂的靶标包括但不限于JAK2、JAK3、STAT3。JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制剂的间接靶标包括但不限于CDK2。JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制剂的实例包括但不限于Tyrphostin AG490；和2-萘基乙烯基酮。
本文所用的术语“Ras致瘤同工型抑制剂”包括但不限于H-Ras、K-Ras或N-Ras，其意指靶向于、降低或抑制Ras致癌活性的化合物，例如法尼基转移酶抑制剂(FTI)，例如L-744832、DK8G557或R115777(ZARNESTRA)。
本文所用的术语“类视色素”指靶向于、降低或抑制类视色素依赖性受体的化合物。实例包括但不限于异维甲酸和维甲酸。
本文所用的术语“核糖核苷酸还原酶抑制剂”包括但不限于嘧啶或嘌呤核苷类似物、包括但不限于氟达拉滨和/或ara-C；6-硫鸟嘌呤；5-FU；克拉屈滨；6-巯嘌呤，尤其是与ara-C组合对抗ALL；和/或喷司他丁。核糖核苷酸还原酶抑制剂尤其是羟基脲或2-羟基-1H-异吲哚-1，3-二酮衍生物，例如PL-1、PL-2、PL-3、PL-4、PL-5、PL-6、PL-7或PL-8。参见Nandy等人，Acta Oncologica，第33卷，第8期，第953-961页(1994)。
本文所用的术语“RNA聚合酶II延伸抑制剂”涉及靶向于、降低或抑制CHO细胞中胰岛素刺激的核和胞质p70S6激酶的化合物；靶向于、降低或抑制可能依赖于酪蛋白激酶II的RNA聚合酶II转录的化合物；和靶向于、降低或抑制牛卵母细胞中胚泡破裂的化合物。RNA聚合酶II延伸抑制剂的实例包括但不限于5，6-二氯-1-β-D-呋喃核糖基苯并咪唑。
本文所用的术语“S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶抑制剂”包括但不限于美国专利US5,461,076中公开的化合物。
本文所用的术语“丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂”涉及抑制丝氨酸/苏氨酸激酶的化合物。丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂的靶标的实例包括但不限于dsRNA-依赖性蛋白激酶(PKR)。丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂的间接靶标的实例包括但不限于MCP-1、NF-κB、elF2α、COX2、RANTES、IL8、CYP2A5、IGF-1、CYP2B1、CYP2B2、CYP2H1、ALAS-1、HIF-1、红细胞生成素和/或CYP1A1。丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂的实例包括但不限于2-氨基嘌呤，也称为1H-嘌呤-2-胺(9Cl)。
本文所用的术语“靶向于、降低或抑制丝氨酸/苏氨酸mTOR激酶活性/功能的化合物”包括但不限于靶向于/抑制mTOR激酶家族成员的化合物、蛋白质或抗体，例如RAD、RAD001、CCI-779、ABT578、SAR543、雷帕霉素及其衍生物/类似物、来自Ariad的AP23573和AP23841、依维莫司(CERTICAN)和西罗莫司(RAPAMUNE)、CCI-779和ABT578。CERTICAN(依维莫司，RAD)是一种阻止T细胞和血管平滑肌细胞增殖的新的试验中的增殖信号抑制剂。
本文所用的术语“抑生长素受体拮抗剂”包括但不限于靶向于、处置或抑制抑生长素受体的活性剂，例如奥曲肽和SOM230。
本文所用的术语“甾醇生物合成抑制剂”涉及抑制甾醇如胆甾醇生物合成的化合物。甾醇生物合成抑制剂的靶标的实例包括但不限于角鲨烯环氧酶和CYP2D6。甾醇生物合成抑制剂的实例包括但不限于terbinadine。
本文所用的术语“端粒酶抑制剂”包括但不限于靶向于、降低或抑制端粒酶活性的化合物。靶向于、降低或抑制端粒酶活性的化合物尤其是抑制端粒酶受体的化合物，例如telomestatin(替莫美他汀)。
本文所用的术语“拓扑异构酶抑制剂″包括拓扑异构酶I抑制剂和拓扑异构酶II抑制剂。拓扑异构酶I抑制剂的实例包括但不限于托泊替康、吉马替康(gimatecan)、伊立替康、喜树碱及其类似物、9-硝基喜树碱和大分子喜树碱共轭物PNU-166148(WO 99/17804中的化合物A1)；10-羟基喜树碱乙酸盐；依托泊苷；盐酸伊达比星；盐酸伊立替康；替尼泊苷；盐酸托泊替康；多柔比星；盐酸表柔比星；盐酸米托蒽醌；和盐酸柔红霉素。伊立替康可以例如以其市售形式、例如以商标CAMPTOSAR施用。托泊替康可以例如以其市售形式、例如以商标HYCAMTIN施用。本文所用的术语“拓扑异构酶II抑制剂”包括但不限于蒽环类如多柔比星，包括脂质体制剂，例如CAELYX；柔红霉素，包括脂质体制剂，例如DAUNOSOME；表柔比星、伊达比星和奈莫柔比星(nemorubicin)；蒽醌类米托蒽醌和洛索蒽醌；和鬼臼毒素依托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷可以作为ETOPOPHOS销售；替尼泊苷作为VM 26-BRISTOL销售；多柔比星作为ADRIBLASTIN或ADRIAMYCIN销售；表柔比星作为FARMORUBICIN销售；伊达比星作为ZAVEDOS销售；米托蒽醌作为NOVANTRON销售。
术语“肿瘤细胞损伤法”指诸如电离辐射的方法。上下文所用的术语“电离辐射”指作为电磁射线如X-射线和γ射线或粒子如α、β和γ粒子发生的电离辐射。电离辐射在放射治疗中被提供，但不限于此，它是本领域已知的。参见Hellman，Cancer，第4版，第1卷，Devita等人编辑，第248-275页(1993)。
本文所用的术语“VEGF或VEGFR的单克隆抗体”包括但不限于：WO 98/35958中公开的化合物，例如1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其可药用盐，例如琥珀酸盐；或WO 00/09495、WO 00/27820、WO00/59509、WO 98/11223、WO 00/27819和EP 0769947中公开的化合物；Prewett等人，Cancer Res，第59卷，第5209-5218页(1999)；Yuan等人，ProcNatl Acad Sci USA，第93卷，第14765-14770页(1996)；Zhu等人，CancerRes，第58卷，第3209-3214页(1998)；和M0rdenti等人，Toxicol Pathgol，第27卷，第1期，第14-21页(1999)；WO 00/37502和WO 94/10202中所述的化合物；血管抑素(ANGIOSTATIN)，O’Reilly等人，Cell，第79卷，第315-328页(1994)所述；内皮抑素(ENDOSTATIN)，O’Reilly等人，Cell，第88卷，第277-285页(1997)所述；邻氨基苯甲酸酰胺类；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；贝伐单抗；或抗-VEGF抗体或抗-VEGF受体抗体，例如rhuMAb和RHUFab；VEGF适体，例如Macugon；FLT-4抑制剂；FLT-3抑制剂；VEGFR-2IgG1抗体；Angiozyme(RPI 4610)；和Avastan。
本文所用的术语“VEGFR酪氨酸激酶抑制剂”涉及靶向于、降低和/或抑制在调节正常和病理性血管生成中有牵连的已知血管生成生长因子和细胞因子的化合物。VEGF家族(VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D)及其相应的受体酪氨酸激酶[VEGFR-1(Flt-1)、VEGFR-2(Flk-1，KDR)和VEGFR-3(Flt-4)]在调节血管生成和淋巴血管生成过程的多个方面起首要和必不可少的作用。VEGFR酪氨酸激酶抑制剂的实例包括但不限于3-(4-二甲氨基亚苄基)-2-二氢吲哚酮；和4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮。
本文所用的术语“RANKL抑制剂”涉及靶向于、降低或抑制RANK/RANKL途径的化合物。RANK抑制剂预防一些病症如骨质疏松症中破骨细胞介导的骨丢失、治疗引起的骨丢失(由于糖皮质激素治疗和免疫抑制导致的骨丢失)、类风湿性关节炎、骨转移灶和多发性骨髓瘤。RANKL抑制剂的实例包括但不限于狄诺塞麦(denosumab)。
在给出引证的专利申请或科学公开出版物的每种情况中，特别是就其中各自的化合物权利要求和实施例的最终产物而言，最终产物、药物制剂和权利要求的主题通过参考它们的公开内容引入本申请。同样包括在内的是其中公开的相应的立体异构体以及相应的结晶改变物、例如溶剂合物和多晶型物。在本文公开的组合中用作活性成分的化合物可以分别按照所引用的文献中所述来制得和施用。
由代码、通用名或商品名确定的活性剂的结构可以从标准汇编“默克索引”的现行版本或者从数据库例如Patents International(例如IMSWorld Publications)或上下文提到的出版物中获得。其相应的内容由此引入本文作为参考。
可以理解，对组分(a)和(b)的称谓还意欲包括任意活性物质的可药用盐。如果组分(a)和/或(b)所包括的活性物质具有例如至少一个碱性中心，则它们可以形成酸加成盐。如果希望的话，还可以形成具有另外存在的碱性中心的相应的酸加成盐。具有酸性基团如COOH的活性物质可以与碱形成盐。组分(a)和/或(b)所包括的活性物质或其可药用盐还可以以水合物的形式使用，或者包括其它用于结晶的溶剂。5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸或其可药用盐、酯或前药是最优选的组合伴侣(a)。
III.组合
本发明涉及如下成分的组合产品：
(a)血管破坏剂；和
(b)药学活性剂。
在优选的实施方案中，本发明提供了包含如下成分的组合产品：
(a)血管破坏剂；和
(b)一种或多种药学活性剂，选自抗代谢物；抗增殖抗体；靶向于/降低蛋白激酶或脂激酶活性或者蛋白磷酸酶或脂质磷酸酶活性的化合物，靶向于、降低或抑制丝氨酸/苏氨酸mTOR激酶活性/功能的化合物；Flk-1激酶抑制剂；双膦酸药物；微管结合剂；拓扑异构酶抑制剂。在另一项优选的实施方案中，本发明提供了包含如下成分的组合产品：
(a)血管破坏剂；和
(b)一种或多种药学活性剂，选自certican、pamitredex、舒尼替尼、吉非替尼、埃坡霉素B、厄洛替尼、吉马替康、唑来膦酸和米托蒽醌。
在优选的实施方案中，本发明提供了包含如下成分的组合产品：
(a)5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸；和
(b)一种或多种药学活性剂，选自抗代谢物；抗增殖抗体；靶向于/降低蛋白激酶或脂激酶活性或者蛋白磷酸酶或脂质磷酸酶活性的化合物，靶向于、降低或抑制丝氨酸/苏氨酸mTOR激酶活性/功能的化合物；Flk-1激酶抑制剂；双膦酸药物；微管结合剂；拓扑异构酶抑制剂。
在另一项优选的实施方案中，本发明提供了包含如下成分的组合产品：
(a)5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸；和
(b)一种或多种药学活性剂，选自certican、pamitredex、舒尼替尼、吉非替尼、埃坡霉素B、厄洛替尼、吉马替康、唑来膦酸和米托蒽醌。
在另一项实施方案中，本发明提供了包含如下成分的组合产品：
(a)5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸；和
(b)第二种活性剂，选自2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈；和4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮；依维莫司；
(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R，1′E)-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[甲基-2-(2-甲基噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(帕妥匹隆)；贝伐单抗；曲妥单抗和厄洛替尼。
在另一项实施方案中，本发明涉及治疗增殖性疾病的方法，该方法包括施用包含如下成分的组合：
(a)5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸；和
(b)第二种活性剂，选自2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈；和4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮；依维莫司；
(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R，1′E)-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[甲基-2-(2-甲基噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(帕妥匹隆)；贝伐单抗；曲妥单抗和厄洛替尼。
在另一项实施方案中，本发明涉及治疗选自肺癌或乳腺癌的增殖性疾病的方法，该方法包括施用包含如下成分的组合：
(a)5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸；和
(b)第二种活性剂，选自2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈；和4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮；依维莫司；
(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R，1′E)-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[甲基-2-(2-甲基噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(帕妥匹隆)；贝伐单抗；曲妥单抗和厄洛替尼。
所有如上文提及或定义的组分(a)和(b)的组合、包括施用这两种组分的治疗温血动物的方法、包含用于同时、单独或依次应用的这两种组分的药物组合物、该组合在延迟增殖性疾病的发展或治疗增殖性疾病或者在制备用于这些目的的药物制剂中的用途或者包含组分(a)和(b)的组合的商业产品中的任一者将随后也被称为“本发明的组合”(从而该术语指这些实施方案中的每一项，因而这些实施方案中的每一项在适当时可以替换该术语)。
IV.施用
同时施用可以例如以两种或多种活性成分的一个固定组合的形式进行，或者通过同时施用两种或多种被独立配制的活性成分来进行。依次应用(施用)优选指在一个时间点施用组合的一种(或多种)成分，而其它组分在不同的时间点施用，即以时间上交错的方式施用，优选使得组合显示出比独立地施用单一化合物更有效的效力(尤其是显示出协同作用)。单独应用(施用)优选指在不同时间点相互独立地施用组合伴侣，优选指成分(a)和(b)的施用使得没有以重叠方式存在两种化合物的可测血药浓度的重叠(在相同时间)。
依次、单独和同时施用中的两种或多种的组合也是可能的，优选使得联合组分药物显示出的联合治疗效果超出了当联合组分药物以足够长以至于它们的治疗效力没有出现相互作用的时间间隔单独使用时所发现的效果，协同效果是尤其优选的。
本文所用的术语“延缓发展”指给处于所治疗疾病的主要症或复发的阶段前或早期的患者施用组合，在所述患者中例如诊断出相应疾病的前形式或者所述患者处于可能出现相应疾病的状况、例如在药物治疗期间或由意外导致的状况下。
“联合治疗活性”或“联合治疗效果”指化合物可以以这样的时间间隔单独(以时间上交错的方式，尤其是顺序特定的方式)施用：它们优选在所欲治疗的温血动物、尤其是人中仍然显示出(优选协同的)相互作用(联合治疗效果)。无论是否如此，这都可以特别通过跟踪血药水平来确定，血药水平显示两种化合物至少在一些时间间隔期间存在于所欲治疗的人的血液中。
“药学有效的”优选涉及治疗性地或在更宽意义上预防性地有效对抗增殖性疾病的进程的量。
V.商业包
本文所用的术语“商业包”或“产品”尤其定义了“套药盒”，其含义是如上文定义的组分(a)和(b)可以被独立地给予或者通过使用具有显著量组分(a)和(b)的不同固定组合，即，同时或在不同时间点。而且，这些术语包括商业包，其包含作为活性成分的组分(a)和(b)(尤其是将它们合并的)以及同时、依次(优选以时间特定的顺序在时间上交错地)或(较不优选地)单独应用它们来延缓增殖性疾病的发展或治疗增殖性疾病的说明书。然后，套药盒的各部分可以例如同时或对于套药盒的各部分而言在时间上交错地、即在不同时间点和以相同或不同的时间间隔来施用。非常优选的是，时间间隔是使得在各部分的组合应用中对所治疗疾病的效果比通过应用组合伴侣(a)和(b)中仅任意一种将获得的效果高(可按照标准方法测定)的时间间隔。组合制剂中所欲施用的组合伴侣(a)与组合伴侣(b)的总量的比例可以改变，例如为了与所治疗的患者亚群体的需求或者单一患者的需求相符，不同的需求可以归因于患者的具体疾病、年龄、性别、体重等。优选有至少一种有益作用，例如组合伴侣(a)和(b)的作用相互增强，特别是多于累加的作用，其因此可以以分别比仅用单独药物而不是组合进行的治疗中可耐受的剂量低的剂量获得，产生另外的有利作用，例如在组合伴侣(组分)(a)和(b)的一者或多者的非有效剂量中的较少副作用或组合治疗作用，以及非常优选组合伴侣(a)和(b)的强的协同作用。
在组分(a)和(b)的组合和商业包的应用中，同时、依次和单独应用的任意组合也是可能的，这意味着组分(a)和(b)可以在相同时间点同时地施用，然后在稍后的时间点长期地(例如3-4周以上，每日给药)施用仅一种具有较低宿主毒性的组分和随后施用另一组分或者在稍后的时间点施用两种组分的组合(在随后的药物组合治疗过程中，为了最佳的抗肿瘤作用)，等等。
“本发明的组合”还可用于与其它治疗如手术介入、过热和/或放射疗法组合。
VI.药物组合物和制剂
可以通过常规方式制备本发明的药物组合物，它们是适于对哺乳动物、包括人经肠、例如口服或直肠和经胃肠道外施用的那些，包含单独的或与一种或多种可药用载体、尤其是适于经肠或胃肠道外使用的载体组合的治疗有效量的VEGF抑制剂和至少一种药学活性剂。
药物组合物包含约0.00002％-约100％，尤其是例如对即可使用的输注稀释液而言包含0.0001-0.02％，或者例如就注射或输注浓缩液或尤其是胃肠道外制剂而言包含约0.1％-约95％，优选约1％-约90％，更优选约20％-约60％。本发明的药物组合物可以是例如单位剂型，例如安瓿剂、小瓶剂、锭剂、片剂、输液袋剂或胶囊剂形式。
用于本发明制剂的各组合伴侣的有效剂量可以根据所用具体化合物或药物组合物、施用方式、所治疗病症和所治疗病症的严重性而不同。本领域普通医师、临床医师或兽医能够容易地确定预防、治疗或抑制病症进程所必需的各活性成分的有效量。
用于经肠或胃肠道外施用的组合治疗的药物制剂有例如单位剂型的那些，例如糖包衣片剂、胶囊剂或栓剂，还有安瓿剂。若无另外指示，则这些制剂通过常规方式、例如通过常规混合、制粒、包糖衣、溶解或冷冻干燥方法制备。可以理解，各机型的单独剂量中所含的组合伴侣的单位含量不需要自身构成有效量，因为必需的有效量可以通过施用多个剂量单位来达到。本领域技术人员有能力确定组合组分的适当的药物有效量。
优选将化合物或其可药用盐作为口服药物剂型以片剂、胶囊剂或糖浆剂的形式或者作为胃肠道外注射剂(如果适合的话)施用。
在制备口服施用的组合物中，可以应用任意可药用的介质，例如水、二醇类、油、醇类、矫味剂、防腐剂、着色剂。可药用载体包括淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂。
活性成分的溶液且还有混悬液且尤其是等渗水溶液或混悬液可用于胃肠道外施用活性成分，在使用前生产出这些溶液或混悬液是可能的，例如就包含单独的或与可药用载体如甘露醇一起的活性成分的冷冻干燥组合物而言。药物组合物可以进行灭菌和/或可以包含诸如防腐剂、稳定剂、润湿和/或乳化剂、增溶剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂的赋形剂，并且可以以本身已知的方式、例如通过常规的溶解或冷冻干燥方法制备。溶液或混悬液可以包含增粘物质，例如羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。在油中的混悬液包含作为油成分的、惯用于注射目的的植物油、合成或半合成油。
等渗剂可以选自本领域公知的任意等渗剂，例如甘露醇、右旋糖、葡萄糖和氯化钠。可以用水性介质稀释输注制剂。根据活性成分在输注溶液中的期望浓度选择用作稀释剂的水性介质的量。输注溶液可以含有在经静脉内施用的制剂中常用的其它赋形剂如抗氧化剂。
本发明还涉及“组合制剂”，本文所用的“组合制剂”尤其定义了“套药盒”，其含义是如上文定义的组合伴侣(a)和(b)可以被独立地给予或者通过使用具有显著量组合伴侣(a)和(b)的不同固定组合，即，同时或在不同时间点。套药盒的各部分则可以例如同时或对于套药盒的任意部分而言在时间上交错地施用，即在不同时间点和以相同或不同的时间间隔施用。组合制剂中所欲施用的组合伴侣(a)与组合伴侣(b)的总量的比例可以改变，例如为了与所治疗的患者亚群体的需求或者基于患者所经历的任意副作用的严重性与单一患者的需求相符。
本发明尤其涉及包含如下部分的组合制剂：
(a)血管破坏剂的一个或多个单位剂型；和
(b)药学活性剂的一个或多个单位剂型。
VII.所治疗的疾病
本发明的组合物可用于治疗增殖性疾病或与持续血管生成相关或由其引起的疾病。
增殖性疾病主要是肿瘤疾病(或癌症)(和/或任意转移灶)。本发明的组合物可特别用于治疗肿瘤，所述肿瘤为乳腺癌、泌尿生殖系统癌、肺癌、胃肠癌、表皮样癌、黑素瘤、神经胶质瘤、卵巢癌、胰腺癌、成神经细胞瘤、头和/或颈癌或膀胱癌或者在更广泛意义上是肾癌，包括肝细胞癌、脑癌或胃癌。
特别地，本发明的组合物可特别用于治疗：
(i)乳腺肿瘤；表皮样肿瘤，例如表皮样头和/或颈肿瘤或口腔肿瘤；肺肿瘤，例如小细胞或非小细胞肺肿瘤；胃肠道肿瘤，例如结肠直肠肿瘤；或泌尿生殖系统肿瘤，例如前列腺肿瘤(尤其是激素难以治疗的前列腺肿瘤)；或
(ii)用其它化疗剂进行的治疗难以治疗的增殖性疾病；或
(iii)由于多药耐药性用其它化疗剂进行的治疗难以治疗的肿瘤。
在本发明更广泛的意义上，增殖性疾病还可以是过度增殖病症，例如白血病、增生、纤维化(尤其是肺纤维化，还有其它类型的纤维化，例如肾纤维化)、血管生成、银屑病、动脉粥样硬化和血管平滑肌增殖，例如血管成形术后狭窄或再狭窄。
当提到肿瘤、肿瘤疾病、癌或癌症时，还供选地或另外地意指原器官或组织和/或在任意其它位置中的转移灶。
相对于正常细胞而言，所述组合物对快速增殖细胞选择性地具有毒性或者毒性更强，特别是在人类的癌症细胞如癌性肿瘤中，所述化合物具有显著的抗增殖作用并促进分化、例如细胞周期停滞和细胞凋亡。
通过下列实施例说明了本发明：
实施例1
用于治疗乳腺癌和肺癌的5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸(化合物A)和2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈(化合物B)
采用MDA-MB-231人乳腺癌异种移植物模型评价了5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸(化合物A)和2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈(化合物B)的抗肿瘤活性的效力。图1的数据显示，在第1、5和9天以18.6mg/kg静脉内给予的化合物A能够产生对肿瘤生长的抑制作用。类似地，化合物B也能够对肿瘤生长产生剂量依赖性的抑制作用。
采用Clark(Breast Cancer Research and Treatment 46，255-278(1997))提供的组合指数能够约计组合的相互作用。将A视为单独给予的化合物A的活性(T/C)；将B视为单独给予的化合物B的活性；C是溶媒对照中的活性，且AB是组合A+B中的活性，可以应用下式：协同作用-(AB)/C＜(A/C)×(B/C)，相加作用-(AB)/C＝(A/C)×(B/C)，拮抗作用-(AB)/C＞(A/C)×(B/C)。可以改变A和B的定义以考虑例如与单一化合物联合的组合的评价，在这种情况中，A将是组合的活性，B将是单一活性剂的活性，而AB将是单一活性剂B+组合A的组合的活性。该公式已经被进一步修改以处理两种以上组合伴侣的组合。例如，如果打算将A+B+C的三联组合与单独给予的三种药物的活性相比较，则将D视为溶媒对照的活性，定义协同作用的公式将为(ABC)/D＜(A/D)×(B/D)×(C/D)。
采用Clark组合指数作为指导，化合物A与化合物B的组合在化合物B的所有剂量水平下均产生了比各单独的单一活性剂更好的活性。化合物A与13.67mg/kg化合物B组合产生了强的组合作用，而化合物A与4.1.mg/kg化合物B或26.8mg/kg化合物B的组合的作用较不显著。
所有治疗均是良好耐受的。在所有组中，小鼠显示体重增加，并且治疗之间无差异。
采用A549人非小细胞肺癌异种移植物模型评价了化合物A和化合物B的抗肿瘤活性的效力。图2的数据显示在第1、5和9天以20mg/kg静脉内给予的化合物A与紫杉醇和卡铂组合时能够产生抗肿瘤作用。单独的化合物B在20mg/kg剂量显示出活性。当将化合物B加入到化合物A+紫杉醇+卡铂的三联组合中并采用Clark组合指数方法时，四联组合的效力优于单独的化合物B或三联组合的活性。所有治疗均良好耐受。
实施例2
用于治疗肺癌的5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸和4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮(化合物C)
采用A549人非小细胞肺癌异种移植物模型评价了5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸(化合物A)和4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮(化合物C)的抗肿瘤活性的效力。图3的数据显示，5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸与紫杉醇和卡铂组合在本实验中产生了抗肿瘤作用。化合物C在单独给予时显示出剂量依赖性活性。当将20mg/kg的化合物C加入到5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸(化合物A)20mg/kg、紫杉醇15mg/kg和卡铂80mg/kg的组合中时，活性改善，采用Clark组合指数方法显示协同活性。
实施例3
用于肺癌的5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸和依维莫司(RAD001)
采用A549人非小细胞肺癌异种移植物模型评价了5，6-二甲基呫吨酮-4乙酸(化合物A)和依维莫司的抗肿瘤活性的效力。图4的数据显示，5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸与紫杉醇和卡铂组合能够产生抗肿瘤作用。当将依维莫司加入到5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸20mg/kg、紫杉醇15mg/kg和卡铂80mg/kg的组合中时，产生了改善的活性，并且在四联组合中的5mg/kg依维莫司产生了消退作用。采用Clark组合指数方法显示在四联组合中存在协同作用。所有治疗均良好耐受。
实施例4
用于治疗肺癌的5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸和(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R，1′E)-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[甲基-2-(2-甲基噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(帕妥匹隆)
采用A549人非小细胞肺癌异种移植物模型评价了5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸(化合物A)和帕妥匹隆的抗肿瘤活性的效力。
图5的数据显示，在第0、4和8天通过腹膜内(i.p.)注射以15mg/kg给予的化合物A能够产生对肿瘤生长的抑制作用。类似地，以2mg/kg静脉内施用的帕妥匹隆也能够产生对肿瘤生长的抑制作用。添加化合物A、卡铂和帕妥匹隆使得抗肿瘤效力与化合物A、卡铂和紫杉醇的组合相比改善。出人意料的是，用帕妥匹隆代替紫杉醇与化合物A和卡铂组合还使得耐受性改善，这通过治疗动物的死亡率降低而反映出。
实施例5
用于治疗乳腺癌的5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸和贝伐单抗和多西他赛
采用MCF-7人乳腺癌异种移植物模型评价了5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸(化合物A)、贝伐单抗和多西他赛的抗肿瘤活性的效力。图6的数据显示，在第1、5和9天以20mg/kg静脉内给予的化合物A能够产生对肿瘤生长的抑制作用。类似地，多西他赛也能够产生对肿瘤生长的抑制作用，而贝伐单抗未显示出抗肿瘤活性。化合物A与多西他赛组合产生了活性增加的趋势，通过Clark组合指数方法显示协同作用。当20mg/kg化合物A与10mg/kg贝伐单抗和4或6mg/kg多西他赛组合时，观察到抗肿瘤活性改善，并且肿瘤消退。采用Clark组合指数方法，这显示改善的效力中有清楚的协同作用。化合物对动物的体重和状况没有明显作用，因此单一活性剂和组合显示是耐受的。
实施例6
用于治疗乳腺癌的5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸和曲妥单抗和紫杉醇
采用BT-474人乳腺导管癌异种移植物模型评价了5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸(化合物A)、曲妥单抗和紫杉醇的抗肿瘤活性的效力。图7的数据显示，在第1、5和9天以20mg/kg静脉内给予的化合物A能够产生对肿瘤生长的抑制作用。
紫杉醇与曲妥单抗组合也具有活性，产生了组合效果。当20mg/kg化合物A与紫杉醇和曲妥单抗组合时，清楚地显示出活性增加，导致肿瘤退化。采用Clark组合指数显示出协同作用。三联组合的耐受性不比单独施用5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸(化合物A)时观察到的耐受性差。

Claims (16)

1.如下成分的组合产品：
(a)血管破坏剂；和
(b)一种或多种药学活性剂，选自
i.    ACE抑制剂；
ii.   腺苷-激酶-抑制剂；
iii.  佐剂；
iv.   肾上腺皮质拮抗剂；
v.    AKT途径抑制剂；
vi.   烷化剂；
vii.  血管生成抑制剂；
viii. 血管抑制性类固醇；
ix.   抗雄激素药；
x.    抗雌激素药；
xi.   抗高钙血药；
xii.  抗白血病化合物；
xiii. 抗代谢物；
xiv.  抗增殖抗体；
xv.   细胞凋亡诱导物；
xvi.  AT1受体拮抗剂；
xvii. aurora激酶抑制剂；
xviii.芳香酶抑制剂；
xix.  生物应答调节剂；
xx.   双膦酸药物；
xxi.  Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂；
xxii. 钙神经素抑制剂；
xxiii.CaM激酶II抑制剂；
xxiv. CD45酪氨酸磷酸酶抑制剂；
xxv.    CDC25磷酸酶抑制剂；
xxvi.   CHK激酶抑制剂；
xxvii.  靶向于/降低蛋白激酶或脂激酶活性或者蛋白磷酸酶或脂质磷
        酸酶活性的化合物、其它抗血管生成化合物或诱导细胞分化
        过程的化合物；
xxviii. 调节染料木黄酮、olomucine和/或tyrphostins的控制剂；
xxix.   环加氧酶抑制剂；
xxx.    cRAF激酶抑制剂；
xxxi.   细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂；
xxxii.  半胱氨酸蛋白酶抑制剂；
xxxiii. DNA嵌入剂；
xxxiv.  DNA链断裂剂；
xxxv.   E3连接酶抑制剂；
xxxvi.  EDG结合剂；
xxxvii. 内分泌激素；
xxxviii.靶向于、降低或抑制表皮生长因子家族活性的化合物；
xxxix.  EGFR，PDGFR酪氨酸激酶抑制剂；
xl.     法尼基转移酶抑制剂；
xli.    Flk-1激酶抑制剂；
xlii.   靶向于、降低或抑制Flt-3活性的化合物；
xliii.  戈那瑞林激动剂；
xliv.   糖原合酶激酶-3(GSK3)抑制剂；
xlv.    类肝素酶抑制剂；
xlvi.   用于治疗恶性血液病的活性剂；
xlvii.  组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂；
xlviii. HSP90抑制剂；
xlix.   含有皮质类固醇的植入物；
l.      I-κB-α激酶抑制剂(IKK)；
li.     胰岛素受体酪氨酸激酶抑制剂；
lii.   c-Jun N-末端激酶(JNK)激酶抑制剂；
liii.  微管结合剂；
liv.   促分裂原活化蛋白(MAP)激酶-抑制剂；
lv.    MDM2抑制剂；
lvi.   MEK抑制剂；
lvii.  甲硫氨酸氨肽酶抑制剂；
lviii. 基质金属蛋白酶抑制剂(MMP)抑制剂；
lix.   单克隆抗体；
lx.    NGFR酪氨酸-激酶-抑制剂；
lxi.   p38MAP激酶抑制剂，包括SAPK2/p38激酶抑制剂；
lxii.  p56酪氨酸激酶抑制剂；
lxiii. PDGFR酪氨酸激酶抑制剂；
lxiv.  磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂；
lxv.   磷酸酶抑制剂；
lxvi.  光动力疗法；
lxvii. 铂药物；
lxviii.蛋白磷酸酶抑制剂、包括PP1和PP2抑制剂和酪氨酸磷酸酶
       抑制剂；
lxix.  PKC抑制剂和PKCδ激酶抑制剂；
lxx.   聚胺合成抑制剂；
lxxi.  蛋白酶体抑制剂；
lxxii. PTP1B抑制剂；
lxxiii.蛋白酪氨酸激酶抑制剂、包括SRC家族酪氨酸激酶抑制剂；
       Syk酪氨酸激酶抑制剂；和JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶
       抑制剂；
lxxiv. Ras致瘤同工型抑制剂；
lxxv.  类视色素；
lxxvi. 核糖核苷酸还原酶抑制剂；
lxxvii.RNA聚合酶II延伸抑制剂；
lxxviii. S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶抑制剂；
lxxix.   丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂；
lxxx.    靶向于、降低或抑制丝氨酸/苏氨酸mTOR激酶活性/功能的
         化合物；
lxxxi.   抑生长素受体拮抗剂；
lxxxii.  甾醇生物合成抑制剂；
lxxxiii. 端粒酶抑制剂；
lxxxiv.  拓扑异构酶抑制剂；
lxxxv.   肿瘤细胞损伤法；
lxxxvi.  VEGF或VEGFR的单克隆抗体；
lxxxvii. VEGFR酪氨酸激酶抑制剂；
lxxxviii.RANKL抑制剂；及其混合物，
用于同时、并行、单独或依次应用来预防或治疗增殖性疾病。
2.权利要求1的组合产品，其中血管破坏剂是5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸或其可药用盐、酯或前药。
3.权利要求1的组合产品，其中所述的一种或多种药学活性剂选自抗代谢物；抗增殖抗体；靶向于/降低蛋白激酶或脂激酶活性或者蛋白磷酸酶或脂质磷酸酶活性的化合物，靶向于、降低或抑制丝氨酸/苏氨酸mTOR激酶活性/功能的化合物；Flk-1激酶抑制剂；双膦酸药物；微管结合剂；拓扑异构酶抑制剂；及其混合物。
4.预防或治疗增殖性疾病的方法，包括权利要求1的组合产品。
5.权利要求4的方法，其中所述的增殖性疾病是胰腺癌、卵巢癌、黑素瘤、膀胱癌、前列腺癌、肝细胞癌、乳腺癌、神经胶质瘤和肺癌。
6.如下成分的组合产品：
(a)血管破坏剂；和
(b)一种或多种药学活性剂，选自CIBACEN；贝那普利；enazepril；卡托普利；依那普利；福辛普利；赖诺普利；莫昔普利；喹那普利；雷米普利；培哚普利；群多普利；5-碘杀结核菌素；亚叶酸；左旋咪唑；米托坦；鱼藤素；曲西立滨；苯丁酸氮芥；环磷酰胺；达卡巴嗪；洛莫司汀；丙卡巴肼；塞替派；美法仑；替莫唑胺；卡莫司汀；异环磷酰胺；丝裂霉素；六甲蜜胺；白消安、盐酸氮芥；亚硝基脲；链佐星；雌莫司汀；夫马洁林；紫草素；曲尼司特；熊果酸；舒拉明；沙利度胺；阿奈可他；曲安西龙；氢化可的松；11-α-epihydrocotisol；去氧可的松；17α-羟孕酮；皮质酮；脱氧皮质酮；睾酮；雌酮；地塞米松；尼鲁米特；比卡鲁胺；托瑞米芬；来曲唑；睾内酯；阿那曲唑；比卡鲁胺；氟他胺；枸橼酸他莫昔芬；依西美坦；Fulestrant；他莫昔芬；氟维司群；雷洛昔芬；盐酸雷洛昔芬；硝酸镓(III)水合物；帕米膦酸二钠；Ara-C；次黄嘌呤；6-巯嘌呤(6-MP)；磷酸氟达拉滨；阿糖胞苷；氟达拉滨；Flexuridine；氟尿嘧啶；卡培他滨；雷替曲塞；甲氨蝶呤；克拉屈滨；吉西他滨；盐酸吉西他滨；硫鸟嘌呤；羟基脲；5-氮胞苷；地西他滨；依达曲沙；培美曲塞；曲妥单抗；曲妥单抗-DM1，厄洛替尼；贝伐单抗；利妥昔单抗；PRO64553；乙醇，2-[[3-(2，3-二氯苯氧基)丙基]氨基]-(9Cl)；藤黄酸；恩贝灵；三氧化二砷；代文；Binucleine 2；阿他美坦；依西美坦；福美坦；氨鲁米特；罗谷亚胺；吡鲁米特；曲洛司坦；睾内酯；酮康唑；伏氯唑；法倔唑；阿那曲唑；来曲唑；淋巴因子；干扰素γ；依替膦酸；氯膦酸；替鲁膦酸；帕米膦酸；阿仑膦酸；伊班膦酸；利塞膦酸；唑来膦酸；土曲霉酸；氯氰菊酯；溴氰菊酯；氰戊菊酯；Tyrphostin 8；5-异喹啉磺酸，4-[(2S)-2-[(5-异喹啉基磺酰基)甲基氨基]-3-氧代-3-(4-苯基-1-哌嗪基)丙基]苯基酯(9Cl)；苯磺酰胺，N-[2-[[[3-(4-氯苯基)-2-丙烯基]甲基]氨基]甲基]苯基]-N-(2-羟乙基)-4-甲氧基-(9Cl)；膦酸，[[2-(4-溴苯氧基)-5-硝基苯基]羟基甲基]-(9Cl)；1，4-萘二酮，2，3-双[(2-羟乙基)硫]-(9Cl)；Debromohymenialdisine；{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]吡啶嘧啶-4-基}-((R)-1-苯基-乙基)-胺；BAY 43-9006；(4-叔丁基-苯基)-94-吡啶-4-基甲基-异喹啉-1-基}-胺；伊马替尼；SU101；SU6668；GFB-111；4-氨基-5-苯基-7-环丁基-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物；PD180970；AG957；NSC 680410；PD173955；BMS354825；米哚妥林；UCN-01；沙芬戈；BAY 43-9006；苔藓抑素1；哌立福辛；伊莫福新；RO318220；RO 320432；GO 6976；Isis 3521；LY333531/LY379196；PD184352；QAN697；甲磺酸伊马替尼(GLEEVEC)；Tyrphostin或嘧啶基氨基苯甲酰胺及其衍生物；Tyrphostin A23/RG-50810；AG 99；Tyrphostin AG 213；Tyrphostin AG 1748；Tyrphostin AG 490；Tyrphostin B44；Tyrphostin B44(+)对映异构体；Tyrphostin AG 555；AG 494；Tyrphostin AG 556；AG957和adaphostin(4-{[(2，5-二羟基苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金刚烷基酯，NSC680410，adaphostin)；曲妥单抗
Figure FPA00001159354100061
西妥昔单抗；Iressa；OSI-774；CI-1033；EKB-569；GW-2016；E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3；RAD；RAD001；CCI-779；ABT578；SAR543；雷帕霉素；AP23573；AP23841；依维莫司；西罗莫司；磷酸酶1；磷酸酶2A；PTEN；冈田酸；TNP-470；维甲酸、α-、γ-或δ-生育酚或者α-、γ-或δ-生育三烯酚；黄豆苷元；异奥罗莫星；Tyrphostin 1；1H-吲哚-3-乙酰胺，1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-N-(2-苯基乙基)-(9Cl)；5-烷基取代的2-芳基氨基苯基乙酸；塞来考昔；罗非考昔；艾托考昔；伐地考昔；5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯基乙酸、芦米考昔；3-(3，5-二溴-4-羟基亚苄基)-5-碘-1，3-二氢吲哚-2-酮；苯甲酰胺，3-(二甲氨基)-N-[3-[(4-羟基苯甲酰基)氨基]-4-甲基苯基]-(9Cl)；N9-异丙基-奥罗莫星；奥罗莫星；Purvalanol B；Roascovitine；靛玉红；Kenpaullone；purvalanol A；靛玉红-3′-一肟；4-吗啉甲酰胺，N-[(1S)-3-氟-2-氧代-1-(2-苯基乙基)丙基]氨基]-2-氧代-1-(苯基甲基)乙基]-(9Cl)；普卡霉素；放线菌素D；博来霉素；N-((3，3，3-三氟-2-三氟甲基)丙酰基)磺胺；FTY720；亮丙立德；醋酸甲地孕酮；OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3；厄洛替尼；吉非替尼；Tyrphostin 23；Tyrphostin 25；Tyrphostin 47；Tyrphostin 51；Tyrphostin AG 825；2-丙烯酰胺，2-氰基-3-(3，4-二羟基苯基)-N-苯基-，(2E)-(9Cl)；Tyrphostin Ag 1478；薰草菌素A；3-吡啶乙腈，α-[(3，5-二氯苯基)亚甲基]-，(αZ)-(9Cl)；Tyrphostin 46；a-羟基法尼基膦酸；丁酸，2-[[(2S)-2-[[(2S，3S)-2-[[(2R)-2-氨基-3-巯基丙基]氨基]-3-甲基戊基]氧基]-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]-4-(甲基磺酰基)-，1-甲基乙基酯，(2S)-(9cl)；手霉素A；2-丙烯酰胺，2-氰基-3-[4-羟基-3，5-双(1-甲基乙基)苯基]-N-(3-苯基丙基)-，(2E)-(9Cl)；N-苯甲酰基-星孢素；米哚妥林；SU11248；MLN518；阿巴瑞克；戈舍瑞林；醋酸戈舍瑞林；靛玉红-3’-一肟；PI-88；1-b-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶；白消安；N-羟基-3-[4-[[(2-羟乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺，和N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺及其可药用盐；辛二酰苯胺异羟肟酸；[4-(2-氨基-苯基氨甲酰基)-苄基]-氨甲酸吡啶-3-基甲基酯及其衍生物；丁酸；pyroxamide；曲古抑菌素A；Oxamflatin；apicidin；缩肽；depudecin；trapoxin；depudecin；HC Toxin；苯基丁酸钠；辛二酰基双异羟肟酸；曲古抑菌素A；17-烯丙基氨基，17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG)；格尔德霉素，17-去甲氧基-17-(2-丙烯基氨基)-(9Cl)；格尔德霉素；氟轻松；地塞米松；2-丙烯腈，3-[(4-甲基苯基)磺酰基]-，(2E)-(9Cl)；羟基-2-萘基甲基膦酸；吡唑蒽酮；表没食子儿茶精没食子酸盐；硫酸长春花碱；硫酸长春花新碱；长春地辛；长春瑞滨；多西他赛；紫杉醇；长春瑞滨；淅皮海绵内酯；秋水仙碱；埃坡霉素衍生物；埃坡霉素B；埃坡霉素A；苯磺酰胺，N-[2-[[[3-(4-氯苯基)-2-丙烯基]甲基]氨基]甲基]苯基]-N-(2-羟乙基)-4-甲氧基-(9Cl)；反式-4-碘，4’-硼烷基-查耳酮；丁二腈，双[氨基[2-氨基苯基]硫]亚甲基]-(9Cl)；比格麦德或其衍生物；放线酰胺素；表没食子儿茶精没食子酸盐；马立马司他；普啉司他；马他司他；BMS-279251；BAY 12-9566；TAA211；MMI270B；AAJ996；贝伐单抗；西妥昔单抗；曲妥单抗；替伊莫单抗；托西莫单抗；碘I 131；TyrphostinAG 879；苯酚，4-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-(9Cl)；苯甲酰胺，3-(二甲氨基)-N-[3-[(4-羟基苯甲酰基)氨基]-4-甲基苯基]-(9Cl)；虎刺醛；Tyrphostin 46；Tyrphostin AG 1296；Tyrphostin 9；1，3-丁二烯-1，1，3-三腈，2-氨基-4-(1H-吲哚-5-基)-(9Cl)；渥曼青霉素；槲皮素二水合物；斑蝥酸；斑蝥素；L-亮氨酰胺，N-[4-(2-羧基乙烯基)苯甲酰基]甘氨酰基-L-α-谷氨酰基-，(E)-(9Cl)；VISUDYNE；卟吩姆钠；卡铂；顺铂；奥沙利铂；顺铂；沙铂；例如ZD0473；斑蝥酸；斑蝥素；L-P-溴四咪唑草酸盐；2(5H)-呋喃酮，4-羟基-5-(羟基甲基)-3-(1-氧代十六烷基)-，(5R)-(9Cl)；苄基膦酸；1-H-吡咯并-2，5-二酮，3-[1-[3-(二甲氨基)丙基]-1H-吲哚-3-基]-4-(1H-吲哚-3-基)-(9Cl)；双吲哚基马来酰亚胺IX；鞘氨醇；星孢素；tyrphostin 51；金丝桃素；粗糠柴苦素；DMFO；阿克拉霉素A；胶霉毒素；PS-341；MLN341；硼替佐米；万珂；L-亮氨酰胺，N-[4-(2-羧基乙烯基)苯甲酰基]甘氨酰基-L-α-谷氨酰基-，(E)-(9Cl)；Tyrphostin AG 126；Tyrphostin Ag 1288；Tyrphostin Ag 1295；格尔德霉素；染料木黄酮；PP1；PP2；1，2-苯二酚，4-[(1E)-2-(3，5-二羟基苯基)乙烯基]-(9Cl)；Tyrphostin AG 490；2-萘基乙烯基酮；L-744832；DK8G557；R115777；异维甲酸；维甲酸；氟达拉滨；ara-C；6-硫鸟嘌呤；5-FU；克拉屈滨；6-巯嘌呤；喷司他丁；5，6-二氯-1-β-D-呋喃核糖基苯并咪唑；2-氨基嘌呤；CCI-779；ABT578；SAR543；雷帕霉素及其衍生物；AP23573；AP23841；西罗莫司；CCI-779；ABT578；奥曲肽；SOM230；角鲨烯环氧酶；CYP2D6；terbinadine；替莫美他汀；托泊替康；吉马替康；伊立替康；喜树碱；9-硝基喜树碱；2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈；8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；PNU-166148；4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮；5-(2，6-二吗啉代嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；10-羟基喜树碱乙酸盐；依托泊苷；盐酸伊达比星；盐酸依立替康；替尼泊苷；盐酸托泊替康；多柔比星；盐酸表柔比星；盐酸米托蒽醌；盐酸柔红霉素；多柔比星；表柔比星；伊达比星；奈莫柔比星；洛索蒽醌；替尼泊苷；依托泊苷；米托蒽醌；1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其可药用盐；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；贝伐单抗；rhuMAb；RHUFab；Macugon；Angiozyme Avastan；3-(4-二甲氨基亚苄基)-2-二氢吲哚酮；狄诺塞麦；及其混合物；用于同时、并行、单独或依次应用来预防或治疗增殖性疾病。
7.权利要求6的组合产品，其中血管破坏剂是5，6-二甲基-呫吨酮-4-乙酸或其可药用盐、酯或前药。
8.预防或治疗增殖性疾病的方法，包括权利要求6的组合产品。
9.权利要求8的方法，其中所述的增殖性疾病是胰腺癌、卵巢癌、黑素瘤、膀胱癌、前列腺癌、肝细胞癌、乳腺癌、神经胶质瘤和肺癌。
10.权利要求6的组合产品，其中所述的一种或多种药学活性剂选自certican、pamitredex、舒尼替尼、吉非替尼、埃坡霉素B、厄洛替尼、吉马替康、唑来膦酸和米托蒽醌。
11.包含权利要求1的组合产品的药物组合物。
12.包含权利要求6的组合产品的药物组合物。
13.包含权利要求1的组合产品的商业包。
14.包含权利要求6的组合产品的商业包。
15.组合产品，包含5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸和选自如下的第二种活性剂：2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈；和4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮；依维莫司；(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R，1′E)-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[甲基-2-(2-甲基噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(帕妥匹隆)；贝伐单抗；曲妥单抗和厄洛替尼；用于同时、并行、单独或依次应用来治疗增殖性疾病。
16.治疗增殖性疾病的方法，该方法包括施用权利要求15的组合产品，其中所述的增殖性疾病选自肺癌或乳腺癌。
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