CN101443002B - 包含铁螯合剂和抗肿瘤药的组合及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含(a)取代的3，5-二苯基-1，2，4-三唑例如4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸和至少一种抗肿瘤药的组合和所述组合在制备治疗增殖性疾病的药物中的用途。

Description

包含铁螯合剂和抗肿瘤药的组合及其用途
本发明涉及用药用物质的组合预防或治疗哺乳动物、特别是人的与肿瘤细胞和/或组织的生长和/或增殖相关的和/或由持续血管生成引发的疾病的方法，所述的组合包含：
(a)铁螯合剂；和
(b)一种或多种药学活性剂。
本发明涉及药用物质的组合，其包含：
(a)铁螯合剂；和
(b)一种或多种药学活性剂。
在一个实施方案中，本发明涉及药用物质的组合在制备用于治疗增殖性疾病的药物中的用途，所述的组合包含：
(a)铁螯合剂；和
(b)一种或多种药学活性剂。
本发明还涉及药物组合物，其包含：
(a)铁螯合剂；
(b)药学活性剂；和
(c)药学上可接受的载体。
本发明还涉及商业包装或产品，其包含：
(a)铁螯合剂的药物制剂；和
(b)药学活性剂的药物制剂，用于同时、并行、分别或相继使用。
可以在一个组合单位剂型中或者在两个独立的单位剂型中一起、相继或单独施用组合伙伴(a)和(b)。单位剂型也可以是固定组合。
治疗增殖性疾病的化疗是本领域公知的。
令人惊奇的是，已经发现抗肿瘤药与铁螯合剂(例如单独的取代的3，5-二苯基-1，2，4-三唑，例如4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸)的组合的抗肿瘤作用、特别是在治疗增殖性疾病(尤其是液体瘤疾病例如多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征(myelodisplactic syndrome)或者实体瘤疾病例如肝癌例如肝细胞癌)、例如对称为抗肿瘤药的其它化疗药而言难治的增殖性疾病中的抗肿瘤作用比单独使用抗肿瘤药或铁螯合剂(例如取代的3，5-二苯基-1，2，4-三唑，例如4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸)具有更大的治疗效果。
组合
应当理解的是，组分(a)和(b)的称谓也包括所述活性物质中任何一种的药学上可接受的盐。如果组分(a)和/或(b)所包括的活性物质具有例如至少一个碱性中心，则它们能形成酸加成盐。如果需要，也可以形成相应的具有另外存在的碱性中心的酸加成盐。具有酸性基团例如COOH的活性物质能与碱形成盐。组分(a)和/或(b)所包括的活性物质或其药学上可接受的盐也可以以水合物的形式使用或者包括用于结晶的其它溶剂。取代的3，5-二苯基-1，2，4-三唑类是最优选的组合伙伴(a)。
本发明涉及药用物质的组合，其包含：
(a)铁螯合剂，如式II的化合物及其盐，
Figure GSB00000523328800021
其中
R1和R5同时或彼此独立地是氢、卤素、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、羧基、氨基甲酰基、N-低级烷基氨基甲酰基、N，N-二-低级烷基氨基甲酰基或腈；
R2和R4同时或彼此独立地是氢、未取代的或取代的低级烷酰基或芳酰基，或能在生理条件下被除去的基团；
R3是R6R7N-C(O)-低级烷基、未取代的或取代的芳基、被N-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基或吡咯烷子基(pyrrolidino)取代的芳基低级烷基或未取代的或取代的杂芳基或杂芳烷基，条件是如果R2和R4是氢且R1和R5是氢、卤素、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基或腈，则R3不是苯基或被卤素、硝基、腈、羟基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基或低级烷氧基羰基取代的苯基；
R6和R7同时或彼此独立地是氢、低级烷基、羟基-低级烷基、烷氧基-低级烷基、羟基烷氧基-低级烷基、氨基-低级烷基、N-低级烷基氨基-低级烷基、N，N-二-低级烷基氨基-低级烷基、N-(羟基-低级烷基)氨基-低级烷基、N，N-二(羟基-低级烷基)氨基-低级烷基，或者与它们所键合的氮原子一起形成氮杂脂环族环；和
(b)一种或多种抗肿瘤药。
卤素是例如氯、溴或氟，但也可以是碘。
前缀“低级”表示具有不超过7且特别是不超过4个碳原子的基团。
烷基是直链或支链的。自身例如低级烷基或作为其它基团例如低级烷氧基、低级烷基胺、低级烷酰基、低级烷基氨基羰基的组成部分的烷基可以是未取代的或被例如卤素、羟基、低级烷氧基、三氟甲基、环-低级烷基、氮杂脂环基或苯基取代，其优选是未取代的或被羟基取代。
低级烷基是例如正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、正-戊基、新戊基、正-己基或正-庚基，优选甲基、乙基和正-丙基。卤代低级烷基是被卤素、优选氯或氟、特别是被至多3个氯或氟原子取代的低级烷基。
低级烷氧基是例如正-丙氧基、异丙氧基、正-丁氧基、异丁氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基、正-戊氧基、异戊氧基，优选甲氧基和乙氧基。卤代低级烷氧基是被卤素、优选氯或氟、特别是至多3个氯或氟原子取代的低级烷氧基。
氨基甲酰基是基团H2N-C(O)-，N-低级烷基氨基甲酰基是低级烷基-HN-C(O)-，N，N-二-低级烷基氨基甲酰基是二-低级烷基-N-C(O)-。
低级烷酰基是HC(O)-和低级烷基-C(O)-，例如是乙酰基、丙酰基、丁酰基或新戊酰基。
低级烷氧基羰基表示基团低级烷基-O-C(O)-，例如是正-丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正-丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲-丁氧基羰基、叔-丁氧基羰基、正-戊氧基羰基、异戊氧基羰基，优选甲氧基羰基和乙氧基羰基。
芳基自身例如芳基或作为其它基团例如芳基-低级烷基或芳酰基的组成部分的芳基是例如苯基或萘基，其是取代的或未取代的。芳基优选是未取代的或被一个或多个、特别是一个或两个取代基取代的苯基，所述的取代基例如低级烷基、低级烷氧基、羟基、硝基、氨基、卤素、三氟甲基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基、N-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、氨基羰基、低级烷基氨基羰基、二-低级烷基氨基羰基、杂环烷基、杂芳基或氰基。芳基主要是未取代的苯基或萘基，或被低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素，羧基、低级烷氧基羰基、N，N-二-低级烷基氨基或杂环烷基羰基取代的苯基。
芳酰基是基团芳基-C(O)-，是例如苯甲酰基、甲苯甲酰基、萘甲酰基或对-甲氧基苯甲酰基。
芳基-低级烷基是例如苄基、对-氯苄基、邻-氟苄基、苯乙基、对-甲苯基甲基、对-二甲氨基苄基、对-二乙氨基苄基、对-氰基苄基、对-吡咯烷子基苄基。
杂环烷基表示具有3至8个、特别是具有5至不超过7个环原子的环烷基，其中至少一个环原子是杂原子；优选氧、氮和硫。氮杂脂环基是具有3-8个、特别是5-7个环原子、其中至少一个环原子是氮原子的饱和环烷基。氮杂脂环基也可以包含另外的环杂原子，例如氧、氮或硫；其是例如哌啶基、哌嗪基、吗啉基或吡咯烷基。氮杂脂环基可以是未取代的或被卤素或低级烷基取代。如已知的那样，经由环氮原子键合的氮杂脂环基(其是优选的)特指哌啶子基、哌嗪子基(piperazino)、吗啉代、吡咯烷子基等。
杂芳基自身例如杂芳基或作为其它取代基例如杂芳基-低级烷基的组成部分的杂芳基是具有3至不超过7个、特别是5至不超过7个环原子、其中至少一个环原子是杂原子的芳族基团，例如吡咯基、咪唑基、三唑基、四唑基、
Figure GSB00000523328800051
唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、
Figure GSB00000523328800052
嗪基、噻嗪基、吡喃基或嘧啶基。杂芳基可以是取代的或未取代的。优选的是未取代的或被一个或多个、特别是一个或两个取代基取代的杂芳基，所述的取代基例如低级烷基、卤素、三氟甲基、羧基或低级烷氧基羰基。
杂芳基-低级烷基表示其中至少一个氢原子被杂芳基替代的低级烷基，如果烷基链包含两个或更多个碳原子，所述氢原子优选在末端C原子上。
N-低级烷基氨基是例如正-丙基氨基、正-丁基氨基、异-丙基氨基、异-丁基氨基、羟基乙基氨基，优选甲基氨基和乙基氨基。在N，N-二-低级烷基氨基中，烷基取代基可以相同或不同。因此，N，N-二-低级烷基氨基是例如N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N，N-甲基乙基氨基、N-甲基-N-吗啉代乙基氨基、N-甲基-N-羟基乙基氨基、N-甲基-N-苄基氨基。
式I化合物的盐特别是药学上可接受的盐，尤其是与碱形成的盐，如适宜的碱金属盐或碱土金属盐，例如钠盐、钾盐或镁盐；药学上可接受的过渡金属盐，如锌盐；或与有机胺形成的盐，所述有机胺如环状胺，如单-，二-或三-低级烷基胺，如羟基-低级烷基胺，例如单-，二-或三-羟基-低级烷基胺、羟基-低级烷基-低级烷基胺或多羟基-低级烷基胺。环状胺是例如吗啉、硫代吗啉、哌啶或吡咯烷。合适的单-低级烷基胺是例如乙胺和叔-丁胺；二-低级烷基胺是例如二乙胺和二异丙胺；三-低级烷基胺是例如三甲胺和三乙胺。适宜的羟基-低级烷基胺是例如单-，二-和三-乙醇胺；羟基-低级烷基-低级烷基胺是例如N，N-二甲基氨基乙醇和N，N-二乙基氨基乙醇；合适的多羟基-低级烷基胺是例如葡糖胺。在其它情况中，也可能形成酸加成盐，例如与强无机酸、强有机羧酸或磺酸形成酸加成盐，所述的强无机酸如矿物酸，例如硫酸、磷酸或氢卤酸，所述的强有机羧酸如低级链烷羧酸，例如乙酸，如饱和或不饱和二元羧酸，例如丙二酸、马来酸或富马酸，或如羟基羧酸，例如酒石酸或柠檬酸，所述的磺酸如低级链烷磺酸或者取代的或未取代的苯磺酸，例如甲磺酸或对-甲苯磺酸。具有酸性基团例如羧基和碱性基团例如氨基的式I化合物也可以以内盐的形式、即两性离子的形式存在，或者分子的一部分可以以内盐的形式存在，另一部分以正常盐的形式存在。
其中R2和R4各自是氢、R1和R5是羟基且R3是被羧基取代的苯基的式I化合物是4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸，其以商标
Figure GSB00000523328800061
已知。
式I化合物和4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸及其药学上可接受的盐在1997年12月31日公开的WO97/49395和美国授权专利6,465,504中有描述。
游离酸形式的4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸、其盐及其晶形在国际专利公开WO 97/49395中被公开，将该文献引入本文作为参考。
本文所用的术语“抗肿瘤药”包括但不限于芳香酶抑制剂；
i.抗雌激素药，抗雄激素药或促性激素释放素激动剂；
ii.拓扑异构酶I抑制剂或拓扑异构酶II抑制剂；
iii.微管活性剂，烷化剂，抗肿瘤性抗代谢物或铂化合物；
iv.靶向于/降低蛋白激酶或脂激酶(lipid kinase)活性或者蛋白磷酸酶或脂磷酸酶(lipid phosphatase)活性的化合物，另外的抗血管生成化合物或诱导细胞分化进程的化合物；
v.单克隆抗体；
vi.环加氧酶抑制剂，双膦酸盐，类肝素酶(heparanase)抑制剂，生物反应修饰剂；
vii.Ras致癌同工型抑制剂；
viii.端粒酶抑制剂；
ix.蛋白酶抑制剂，基质金属蛋白酶抑制剂，甲硫氨酸氨肽酶抑制剂或蛋白酶体抑制剂；
x.用于治疗血液学恶性肿瘤的物质或靶向于、降低或抑制Fit-3活性的化合物；
xi.HSP90抑制剂；
xii.抗增殖抗体；
xiii.组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂；
xiv.靶向于、降低或抑制丝氨酸/苏氨酸mTOR激酶活性/功能的化合物；
xv.生长抑素受体拮抗剂；
xvi.抗白血病化合物；
xvii.破坏肿瘤细胞的方法；
xviii.EDG结合剂；
xix.核苷酸还原酶抑制剂；
xx.S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶抑制剂；
xxi.VEGF或VEGFR的单克隆抗体；
xxii.光动力疗法；
xxiii.血管抑制(angiostatic)类固醇；
xxiv.含皮质类固醇的植入物；
xxv.AT1受体拮抗剂；和
xxvi.ACE抑制剂。
本文所用的术语“芳香酶抑制剂”涉及抑制雌激素产生、即抑制底物雄甾烯二酮和睾酮分别向雌酮和雌二醇转化的化合物。该术语包括但不限于类固醇，尤其是阿他美坦、依西美坦和福美司坦，特别是非类固醇，尤其是氨鲁米特、尤其是氨鲁米特、洛太米特(roglethimide)、吡鲁米特(pyridogluthethimide)、曲洛司坦、睾内酯、酮康唑、伏罗唑、法曲唑、阿那曲唑和更尤其是来曲唑。依西美坦可以例如以其市售形式、例如以商标AROMASINTM市售的形式施用。福美司坦可以例如以其市售形式、例如以商标LENTARONTM市售的形式施用。法曲唑可以例如以其市售形式、例如以商标AFEMATM市售的形式施用。阿那曲唑可以例如以其市售形式、例如以商标ARIMIDEXTM市售的形式施用。来曲唑可以例如以其市售形式、例如以商标FEMARATM或FEMARTM市售的形式施用。氨鲁米特可以例如以其市售形式、例如以商标ORIMETENTM市售的形式施用。
本文所用的术语“抗雌激素药”涉及在雌激素受体水平上拮抗雌激素效应的化合物。该术语包括但不限于他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和盐酸雷洛昔芬。他莫昔芬可以例如以其市售形式、例如以商标NOLVADEXTM市售的形式施用。盐酸雷洛昔芬可以例如以其市售形式、例如以商标EVISTATM市售的形式施用。氟维司群可以如US 4,659,516中所公开的那样进行配制或者可以例如以其市售形式、例如以商标FASLODEXTM市售的形式施用。包含为抗雌激素药的抗肿瘤药的本发明的组合特别可用于治疗激素受体阳性乳腺肿瘤。
本文所用的术语“抗雄激素药”涉及能抑制雄性激素生物效应的任何物质，包括但不限于比卡鲁胺(CASODEXTM)，其可以例如如US 4,636,505中所公开的那样进行配制。
本文所用的术语“促性激素释放素激动剂”包括但不限于阿巴瑞克、戈舍瑞林和乙酸戈舍瑞林。戈舍瑞林公开在US 4,100,274中，可以例如以其市售形式、例如以商标ZOLADEXTM市售的形式施用。阿巴瑞克可以例如如US 5,843,901中所公开的那样进行配制。
本文所用的术语“拓扑异构体酶I抑制剂”包括但不限于拓扑替康、gimatecan、伊立替康、喜树碱，例如9-硝基喜树碱和大分子喜树碱轭合物PNU-166148(即，WO 99/17804中的化合物A1)。伊立替康可以例如以其市售形式、例如以商标CAMPTOSARTM市售的形式施用。拓扑替康可以例如以其市售形式、例如以商标HYCAMTINTM市售的形式施用。
本文所用的术语“拓扑异构酶II抑制剂”包括但不限于蒽环类的阿霉素(包括脂质体制剂，例如CAELYXTM)、柔红霉素(包括脂质体制剂，例如DAUNOSOMETM)、表阿霉素、伊达比星、丝裂霉素C、吡柔比星和奈莫柔比星，蒽醌类的米托蒽醌和洛索蒽醌，以及鬼臼毒素类的依托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷可以例如以其市售形式、例如以商标ETOPOPHOSTM市售的形式施用。替尼泊苷可以例如以其市售形式、例如以商标VM26-BRISTOLTM市售的形式施用。阿霉素可以例如以其市售形式、例如以商标ADRIBLASTINTM市售的形式施用。表阿霉素可以例如以其市售形式、例如以商标FARMORUBICINTM市售的形式施用。伊达比星可以例如以其市售形式、例如以商标ZAVEDOSTM市售的形式施用。米托蒽醌可以例如以其市售形式、例如以商标NOVANTRONTM市售的形式施用。
术语“微管活性剂”涉及微管稳定剂、微管去稳定剂和微管蛋白聚合抑制剂，包括但不限于紫杉烷类，例如紫杉醇和多西他赛；长春花属生物碱，例如长春花碱，尤其是硫酸长春花碱、长春新碱，尤其硫酸长春新碱和长春烯碱、以及discodermolide、秋水仙碱类和埃坡霉素类(epothilones)及其衍生物，例如埃坡霉素B或其衍生物。紫杉醇可以例如以其市售形式、例如以TAXOLTM市售的形式施用。多西他赛可以例如以其市售形式、例如以商标TAXOTERETM市售的形式施用。硫酸长春花碱可以例如以其市售形式、例如以商标VINBLASTIN R.P.TM市售的形式施用。硫酸长春新碱可以例如以其市售形式、例如以商标FARMISTINTM市售的形式施用。还包括紫杉醇的非专有形式以及紫杉醇的各种剂型。紫杉醇的非专有形式包括但不限于盐酸倍他洛尔。紫杉醇的各种剂型包括但不限于以ABRAXANETM、ONXOLTM、CYTOTAXTM市售的白蛋白纳米粒紫杉醇。Discodermolide可以例如如港区海洋所(Harbor Branch OceanographicInstitute)的美国专利US 4,939,168和US 5,618,487中所公开的那样来获得或者通过例如GB 2280677、WO 98/24429和美国专利US 5,789,605和US6,031,133中所述的化学合成来获得，将这些文献引入本文作为参考。还包括在美国专利US 6,194,181、WO 98/10121、WO 98/25929、WO 98/08849、WO 99/43653、WO 98/22461和WO 00/31247中所公开的埃坡霉素衍生物。尤其优选的是埃坡霉素A和/或B。
本文所用的术语“烷化剂”包括但不限于环磷酰胺、异环磷酰胺、苯丙氨酸氮芥或亚硝基脲(BCNU或Gliadel)或temozolamide(TEMODAR)。环磷酰胺可以例如以其市售形式、例如以商标CYCLOSTIN市售的形式施用。异环磷酰胺可以例如以其市售形式、例如以商标HOLOXAN市售的形式施用。
术语“抗肿瘤性抗代谢物”包括但不限于5-氟尿嘧啶(5-FU)；卡培他滨；吉西他滨；DNA去甲基化剂，如5-氮杂胞苷和地西他滨；甲氨蝶呤；依达曲沙；和叶酸拮抗剂，如但不限于培美曲塞和亚叶酸；以及胸苷酸合酶(thymidilate synthase)抑制剂，例如雷替曲塞(TOMUDEX)。卡培他滨可以例如以其市售形式、例如以商标XELODA市售的形式施用。吉西他滨可以例如以其市售形式、例如以商标GEMZAR市售的形式施用。
本文所用的术语“铂化合物”包括但不限于卡铂、顺铂、strataplatin、奥沙利铂或铂剂如ZD0473。优选铂化合物是顺铂。
本文所用的术语“卡铂”涉及抗肿瘤药顺式-二胺(1，1-环丁烷二羧酸)铂(II)，其公开在例如US 4,140,707或R.C.Harrison等，Inorg.Chim.Acta46，L15(1980)中。该药物可以例如以其市售形式、例如以商标CARBOPLATTM或PARAPLATINTM市售的形式施用。
本文所用的术语“奥沙利铂”涉及也称作草酸铂(oxalatoplatinum)的抗肿瘤药，其公开在例如US 5,716,988中。该药物可以例如以所引用的美国专利中所述的形式或者以其市售形式、例如以商标ELOXANTINETM或1-OHPTM市售的形式施用。
本文所用的术语“顺铂”涉及也称作顺式-二胺二氯铂的抗肿瘤药，该化合物及其作为抗肿瘤药的用途公开在例如DE 2,318,020中。
本文所用的术语“靶向于/降低蛋白激酶或脂激酶活性或者蛋白磷酸酶或脂磷酸酶活性的化合物；或另外的抗血管生成化合物”包括但不限于蛋白酪氨酸激酶和/或丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂或脂激酶抑制剂，例如：
i)靶向于、降低或抑制血管内皮生长因子受体(VEGF)活性的化合物，如靶向于、降低或抑制VEGF活性的化合物，尤其是抑制VEGF受体的化合物，如但不限于7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物，例如7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物、{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-((R)-1-苯基-乙基)-胺；BAY 43-9006；WO 00/09495中所公开的isolcholine化合物，如(4-叔丁基-苯基)-94-吡啶-4-基甲基-异喹啉-1-基)-胺；和
ii)靶向于、降低或抑制血小板源生长因子受体(PDGFR)活性的化合物，如靶向于、降低或抑制PDGFR活性的化合物，尤其是抑制PDGF受体的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼、SU101、SU6668和GFB-111；
iii)靶向于、降低或抑制成纤维细胞生长因子受体(FGFR)活性的化合物；
iv)靶向于、降低或抑制胰岛素样生长因子受体I(IGF-IR)活性的化合物，如靶向于、降低或抑制IGF-IR活性的化合物，尤其是抑制IGF-IR受体的化合物。所述化合物包括但不限于WO 02/092599中公所开的那些化合物及其衍生物4-氨基-5-苯基-7-环丁基-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物；
v)靶向于、降低或抑制Trk受体酪氨酸激酶家族活性的化合物；
vi)靶向于、降低或抑制Axl受体酪氨酸激酶家族活性的化合物；
vii)靶向于、降低或抑制c-Met受体活性的化合物；
viii)靶向于、降低或抑制Ret受体酪氨酸激酶活性的化合物；
ix)靶向于、降低或抑制Kit/SCFR受体酪氨酸激酶活性的化合物；
x)靶向于、降低或抑制C-kit受体酪氨酸激酶(PDGFR家族的一部分)活性的化合物，如靶向于、降低或抑制c-Kit受体酪氨酸激酶家族活性的化合物，尤其是抑制c-Kit受体的化合物，例如伊马替尼；
xi)靶向于、降低或抑制c-Abl家族成员和它们的基因融合产物例如BCR-Abl激酶活性的化合物，如靶向于、降低或抑制c-Abl家族成员和它们的基因融合产物活性的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如式(N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪子基-甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺的伊马替尼、PD180970、AG957、NSC 680410或来自美国帕克戴维公司(ParkeDavis)的PD173955；尼洛替尼或4-甲基-N-[3-(4-甲基咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯甲酰胺、达沙替尼(BMS354825)或N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺一水合物、下式的波舒替尼
Figure GSB00000523328800111
和下式的INNO-406
Figure GSB00000523328800121
xii)靶向于、降低或抑制蛋白激酶C(PKC)和丝氨酸/苏氨酸激酶Raf家族成员、MEK，SRC，JAK，FAK，PDK和Ras/MAPK家族成员或PI(3)激酶家族成员或与PI(3)激酶相关的激酶家族成员和/或细胞周期蛋白依赖性激酶家族(CDK)成员活性的化合物，尤其是美国专利US 5,093,330中所公开的那些星孢素衍生物，例如米哚妥林；另外的化合物的实例例如包括UCN-01；沙芬戈；BAY 43-9006；苔藓抑素1；哌立福辛；伊莫福新；RO 318220和RO 320432；GO 6976；Isis 3521；LY333531/LY379196；异喹啉化合物，如WO 00/09495中所公开的那些；FTIs；PD184352或QAN697(一种P13K抑制剂)；
xiii)靶向于、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶活性的化合物；tyrphostin或嘧啶基氨基苯甲酰胺及其衍生物，例如4-甲基3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺。tyrphostin优选是低分子量(Mr＜1500)化合物或其药学上可接受的盐，尤其是选自亚苄基丙二腈类或S-芳基苯丙二腈或双底物喹啉类化合物的化合物，更尤其是选自下组的任何化合物：Tyrphostin A23/RG-50810、AG 99、Tyrphostin AG 213、Tyrphostin AG 1748、Tyrphostin AG 490、Tyrphostin B44、Tyrphostin B44(+)对映体、Tyrphostin AG 555、AG494、Tyrphostin AG 556；AG957和adaphostin(4-{[(2，5-二羟基苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金刚烷基酯、NSC 680410，adaphostin)；
xiv)靶向于、降低或抑制受体酪氨酸激酶的表皮生长因子家族(EGFR，ErbB2，ErbB3，ErbB4，为均聚物或杂二聚物)活性的化合物，如靶向于、降低或抑制表皮生长因子受体家族活性的化合物尤其是抑制EGF受体酪氨酸激酶家族成员例如EGF受体、ErbB2、ErbB3和ErbB4或者与EGF或EGF相关性配体结合的化合物、蛋白质或抗体，特别是一般性地和具体地在下列文献中公开的那些化合物、蛋白质或单克隆抗体：WO 97/02266，例如实施例39的化合物，或者EP 0 564 409、WO99/03854、EP 0520722、EP 0 566 226、EP 0 787 722、EP 0 837 063、美国专利US 5,747,498、WO 98/10767、WO 97/30034、WO 97/49688、WO 97/38983，尤其是WO 96/30347(例如被称为CP 358774的化合物)、WO 96/33980(例如化合物ZD 1839)和WO 95/03283(例如化合物ZM105180)，例如曲妥单抗
Figure GSB00000523328800131
西妥昔单抗、Iressa、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3和WO 03/013541中所公开的7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物、厄洛替尼和吉非替尼。厄洛替尼可以以其市售形式例如TARCEVA的形式施用，吉非替尼可以以其市售形式、例如IRESSA的形式施用，针对表皮生长因子受体的人单克隆抗体包括ABX-EGFR；和
xv)靶向于、降低或抑制丝氨酸/苏氨酸mTOR激酶活性/功能的化合物尤其是靶向于/抑制mTOR激酶家族成员的化合物、蛋白质或抗体，例如RAD、RAD001、CCI-779、ABT578、SAR543、雷帕霉素及其衍生物/类似物、来自阿瑞雅德制药公司(Ariad)的AP23573和AP23841、依维莫司(CERTICAN)和西罗莫司。CERTICAN(依维莫司，RAD)是一种研究中的新的增殖信号抑制剂，其防止T-细胞和血管平滑肌细胞的增殖。
当提及抗体时，其包括完整的单克隆抗体、纳米抗体(nanobodies)、多克隆抗体、由至少2种完整抗体形成的多特异性抗体和抗体片段，只要它们表现出所需的生物学活性即可。
本文所用的措辞“靶向于、降低或抑制蛋白磷酸酶或脂磷酸酶活性的化合物”包括但不限于磷酸酶1、磷酸酶2A、PTEN或CDC25的抑制剂，例如黑海绵酸A或其衍生物。
本文所用的术语“另外的抗血管生成化合物”涉及沙立度胺例如THALOMIDTM、来那度胺例如TNP-470和SU5416。
本文所用的措辞“诱导细胞分化过程的化合物”包括但不限于视黄酸、生育酚或生育三烯酸。
本文所用的术语“单克隆抗体”包括但不限于贝伐单抗、西妥昔单抗、曲妥单抗、替伊莫单抗以及托西莫单抗-碘I 131。贝伐单抗可以以其市售形式例如AVASTIN的形式施用；西妥昔单抗可以以其市售形式例如ERBITUX的形式施用；曲妥单抗可以以其市售形式例如HERCEPTIN的形式施用；利妥昔单抗可以以其市售形式例如MABTHERA的形式施用；替伊莫单抗可以以其市售形式例如ZEVULIN的形式施用；托西莫单抗-碘I 131可以以其市售形式例如BEXXAR的形式施用。
本文所用的术语“环加氧酶抑制剂”包括但不限于例如COX-2抑制剂、5-烷基取代的2-芳基氨基苯基乙酸和衍生物，如塞来考昔(CELEBREX)、罗非考昔(VIOXX)、艾托考昔、伐地考昔或5-烷基-2-芳基氨基苯基乙酸(例如5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯基乙酸)、芦米考昔。
本文所用的术语“双膦酸盐”包括但不限于依替膦酸(etridonic acid)、氯膦酸、替鲁膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑来膦酸。“依替膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标DIDRONELTM市售的形式施用。“氯膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标BONEFOSTM市售的形式施用。“替鲁膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标SKELIDTM市售的形式施用。“帕米膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标AREDIATM市售的形式施用。“阿仑膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标FOSAMAXTM市售的形式施用。“伊班膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标BONDRANATTM市售的形式施用。“利塞膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标ACTONELTM市售的形式施用。“唑来膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标ZOMETATM市售的形式施用。
本文所用的术语“类肝素酶抑制剂”是指靶向于、降低或抑制硫酸肝素降解的化合物。该术语包括但不限于PI-88。
本文所用的术语“生物反应修饰剂”包括但不限于淋巴因子或干扰素，例如干扰素γ。
本文所用的术语“Ras致癌同工型抑制剂”包括但不限于H-Ras、K-Ras或N-Ras，是指靶向于、降低或抑制Ras的致癌活性的化合物，例如法尼基转移酶抑制剂(FTI)，例如L-744832、DK8G557或R115777(ZARNESTRA)。
本文所用的术语“端粒酶抑制剂”包括但不限于靶向于、降低或抑制端粒酶活性的化合物。靶向于、降低或抑制端粒酶活性的化合物尤其是抑制端粒酶受体的化合物，例如telomestatin。
本文所用的术语“基质金属蛋白酶抑制剂”或(MMP抑制剂)包括但不限于胶原拟肽和非拟肽抑制剂；四环素衍生物，例如异羟肟酸拟肽抑制剂巴马司他；和其口服可生物利用的类似物马立马司他(BB-2516)、普啉司他(AG3340)、metastat(NSC 683551)BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。
本文所用的术语“甲硫氨酸氨肽酶抑制剂”包括但不限于靶向于、降低或抑制甲硫氨酸氨肽酶活性的化合物。靶向于、降低或抑制甲硫氨酸氨肽酶活性的化合物是例如bengamide或其衍生物。
本文所用的术语“蛋白酶体抑制剂”包括靶向于、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物。靶向于、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物包括但不限于PS-341、MLN 341、硼替佐米(bortezomib)或Velcade。
本文所用的术语“用于治疗血液学恶性肿瘤的物质”包括但不限于FMS-样酪氨酸激酶抑制剂，例如靶向于、降低或抑制FMS-样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)活性的化合物；干扰素、1-b-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(ara-c)和白消安(bisulfan)；和ALK抑制剂，例如靶向于、降低或抑制间变性淋巴瘤激酶的化合物。
本文所用的术语“靶向于、降低或抑制Flt-3活性的化合物”包括但不限于抑制Flt-3的化合物、蛋白质或抗体，例如N-苯甲酰基-星孢素、米哚妥林、星孢素衍生物、SU11248和MLN518。
本文所用的术语“HSP90抑制剂”包括但不限于靶向于、降低或抑制HSP90的内源性腺苷三磷酸酶活性的化合物；经由遍在蛋白蛋白酶体途径降解、靶向于、降低或抑制HSP90客户蛋白(client protein)的化合物。靶向于、降低或抑制HSP90的内源性腺苷三磷酸酶活性的化合物尤其是抑制HSP90的腺苷三磷酸酶活性的化合物、蛋白质或抗体，例如17-烯丙基氨基，17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG)、格尔德霉素衍生物；其它与格尔德霉素相关的化合物；根赤壳菌素和HDAC抑制剂。
本文所用的术语“抗增殖性抗体”包括但不限于曲妥单抗(HERCEPTIN)、曲妥单抗-DM1、厄洛替尼(TARCEVA)、贝伐单抗(AVASTIN)、利妥昔单抗(RITUXAN)、PRO64553(抗-CD40)和2C4抗体。“抗体”意指例如完整的单克隆抗体、多克隆抗体、由至少2个完整抗体形成的多特异性抗体和抗体片段，只要它们表现出所需的生物学活性即可。
本文所用的术语“组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂”涉及抑制组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)和具有抗增殖活性的化合物。这包括但不限于WO02/22577中所公开的化合物，尤其是N-羟基-3-[4-[[(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺和N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺及其药学上可接受的盐。其进一步尤其包括辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)；MS275、FK228(以前称为FR901228)、[4-(2-氨基-苯基氨基甲酰基)-苄基]-氨基甲酸吡啶-3-基甲酯及其衍生物；丁酸、pyroxamide、曲古抑菌素A、Oxamflatin、apicidin、缩肽、depudecin、trapoxin和WO 02/22577中所公开的化合物，特别是N-羟基-3-[4-({(2-羟基-乙基)-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基}-甲基-苯基)-丙烯酰胺或其乳酸盐。
本文所用的术语“靶向于、降低或抑制丝氨酸/苏氨酸mTOR激酶活性/功能的化合物”包括但不限于靶向于/抑制mTOR激酶家族成员的化合物、蛋白质或抗体，例如RAD、RAD001、CCI-779、ABT578、SAR543、雷帕霉素及其衍生物/类似物、来自阿瑞雅德制药公司的AP23573、依维莫司(CERTICAN)和西罗莫司(RAPAMUNE)、CCI-779和ABT578。CERTICAN(依维莫司，RAD)是一种研究中的新的增殖信号抑制剂，其防止T-细胞和血管平滑肌细胞的增殖。
本文所用的术语“生长抑素受体拮抗剂”包括但不限于靶向于、治疗或抑制生长抑素受体的物质，如奥曲肽、伐普肽、兰瑞肽和SOM230。
本文所用的术语“抗白血病化合物”包括但不限于Ara-C-一种嘧啶类似物，其是脱氧胞苷的2’-α-羟基核糖(阿糖胞苷)衍生物。也包括次黄嘌呤的嘌呤类似物、6-巯基嘌呤(6-MP)和磷酸氟达拉滨。
本文所用的术语“破坏肿瘤细胞的方法”包括但不限于诸如电离放射等方法。上下文中所提及的术语“电离放射”意指以电磁射线(如X-射线和γ射线)或粒子(如α和β粒子)形式出现的电离放射。电离放射是在放射疗法中提供的，但是不限于此，并且是本领域已知的。参见Hellman，Cancer，第4版，第1卷，Devita等编辑，第248-275页(1993)。
本文所用的术语“EDG结合剂”包括但不限于调节淋巴细胞再循环的一类免疫抑制剂，如FTY720。
本文所用的术语“核苷酸还原酶抑制剂”包括但不限于嘧啶或嘌呤核苷类似物，包括但不限于氟达拉滨和/或ara-C；6-硫鸟嘌呤；5-FU；克拉屈滨；6-巯基嘌呤(尤其是与ara-C组合使用对抗ALL)；和/或喷托他丁。核苷酸还原酶抑制剂尤其是羟基脲或2-羟基-1H-异吲哚-1，3-二酮衍生物，如PL-1、PL-2、PL-3、PL-4、PL-5、PL-6、PL-7或PL-8。参见Nandy等，Acta Oncologica，第33卷，第8期，第953-961页(1994)。
本文所用的术语“S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶抑制剂”包括但不限于US5,461,076中所公开的化合物。
本文所用的术语“VEGF或VEGFR的单克隆抗体”包括但不限于以下文献中所公开的化合物：WO 98/35958，例如1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其药学上可接受的盐，例如琥珀酸盐，或者WO 00/09495、WO 00/27820、WO 00/59509、WO 98/11223、WO 00/27819和EP 0 769 947；Prewett等，Cancer Res，第59卷，第5209-5218页(1999)；Yuan等，Proc Natl Acad Sci USA，第93卷，14765-14770页(1996)；Zhu等，CancerRes，第58卷，3209-3214页(1998)；和Mordenti等，Toxicol Pathol，第27卷，第1期，第14-21页(1999)；WO 00/37502和WO 94/10202；O’Reilly等，Cell，第79卷，第315-328页(1994)中所述的ANGIOSTATIN；O’Reilly等，Cell，第88卷，第277-285页(1997)中所述的ENDOSTATIN；邻氨基苯甲酸酰胺类；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；贝伐单抗；或者抗-VEGF抗体或抗-VEGF受体抗体，例如rhuMAb和RHUFab，VEGF适体(aptamer)，例如Macugon；FLT-4抑制剂；FLT-3抑制剂；VEGFR-2IgG1抗体；Angiozyme(RPI 4610)；和Avastan。
本文所用的术语“光动力疗法”是指使用某些已知为光敏剂的化学物质来治疗或预防癌症的疗法。光动力疗法的实例包括但不限于使用诸如VISUDYNE和卟吩姆钠等物质进行的治疗。
本文所用的术语“血管抑制类固醇”包括但不限于阻滞或抑制血管生成的物质，如，例如阿奈可他、去炎松、氢化可的松、11-α-表氢化皮质醇、去氧可的松、17α-羟基孕酮、皮质酮、去氧皮质酮、睾酮、雌酮和地塞米松。
本文所用的术语“含皮质类固醇的植入物”包括但不限于诸如氟轻松和地塞米松等物质。
本文所用的术语“AT1受体拮抗剂”包括但不限于诸如DIOVAN等物质。
本文所用的术语“ACE抑制剂”包括但不限于CIBACEN、贝那普利、enazepril(LOTENSIN)、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫昔普利、喹那普利、雷米普利、培哚普利和群多普利。
其它药学活性剂包括但不限于植物生物碱、激素药和拮抗剂；生物反应修饰剂，优选淋巴因子或干扰素；反义寡核苷酸或寡核苷酸衍生物；或者混杂物质或具有其它作用机理或作用机理未知的物质。
在引用专利申请或科学公开文献的每种情况中，特别是就各化合物权利要求和其中的工作实施例的终产物而言，将终产物、药物制剂和权利要求的主题引入本申请作为对这些公开文献的参考。还包括其中公开的相应的立体异构体以及相应的晶体修饰，例如溶剂合物和多晶型物。在本文所公开的组合中用作活性成分的化合物可以分别如所引用的文献中所述的那样进行制备和施用。
由代码号、通用名或商品名确定的活性剂的结构可以从标准汇编“TheMerck Index”的现行版本或者从数据库例如Patents International(例如IMS World Publications)获得。将其相应内容引入本文作为参考。
在一个实施方案中，本发明涉及式II的铁螯合剂及其盐与(b)一种或多种药用抗肿瘤药的组合，在所述的式II中，R1和R5同时或彼此独立地是氢、卤素、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基或卤代低级烷氧基；R2和R4同时或彼此独立地是氢或能在生理条件下被除去的基团；R3是R6R7N-C(O)-低级烷基、取代的芳基、芳基-低级烷基(被N-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基或吡咯烷子基取代)或未取代的或取代的杂芳烷基，条件是如果R2和R4是氢且R1和R5是氢、卤素、低级烷基、卤代低级烷基或低级烷氧基，则R3不是被卤素、硝基、腈、羟基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基或低级烷氧基羰基取代的苯基；R6和R7同时或彼此独立地是氢、低级烷基、羟基-低级烷基、烷氧基-低级烷基、羟基烷氧基-低级烷基、氨基-低级烷基、N-低级烷基氨基-低级烷基、N，N-二-低级烷基氨基-低级烷基、N-(羟基-低级烷基)氨基-低级烷基、N，N-二(羟基-低级烷基)氨基-低级烷基，或者与它们所键合的氮原子一起形成氮杂脂环族环。
在一个实施方案中，本发明涉及(a)和(b)的组合：
(a)式II的化合物及其盐：
Figure GSB00000523328800191
其中
R1和R5同时或彼此独立地是氢、卤素、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、羧基、氨基甲酰基、N-低级烷基氨基甲酰基、N，N-二-低级烷基氨基甲酰基或腈；
R2和R4同时或彼此独立地是氢、未取代的或取代的低级烷酰基或芳酰基，或能在生理条件下被除去的基团；
R3是R6R7N-C(O)-低级烷基、未取代的或取代的芳基、被N-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基或吡咯烷子基取代的芳基-低级烷基或未取代的或取代的杂芳基或杂芳烷基，条件是如果R2和R4是氢且R1和R5是氢、卤素、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基或腈，则R3不是苯基或被卤素、硝基、腈、羟基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基或低级烷氧基羰基取代的苯基；
R6和R7同时或彼此独立地是氢、低级烷基、羟基-低级烷基、烷氧基-低级烷基、羟基烷氧基-低级烷基、氨基-低级烷基、N-低级烷基氨基-低级烷基、N，N-二-低级烷基氨基-低级烷基、N-(羟基-低级烷基)氨基-低级烷基、N，N-二(羟基-低级烷基)氨基-低级烷基，或者与它们所键合的氮原子一起形成氮杂脂环族环；和
(b)一种或多种选自下组的药学活性剂：芳香酶抑制剂；抗雌激素药；抗雄激素药；促性激素释放素激动剂；拓扑异构酶I抑制剂；拓扑异构酶II抑制剂；微管活性剂；烷化剂；抗肿瘤性抗代谢物；铂化合物；靶向于/降低蛋白激酶或脂激酶活性或者蛋白磷酸酶或脂磷酸酶活性的化合物；抗血管生成化合物；诱导细胞分化过程的化合物；单克隆抗体；环加氧酶抑制剂；双膦酸盐；类肝素酶抑制剂；生物反应修饰剂；Ras致癌同工型抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；甲硫氨酸氨肽酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；靶向于、降低或抑制Flt-3活性的物质；HSP90抑制剂；抗增殖抗体；HDAC抑制剂；靶向于、降低或抑制丝氨酸/苏氨酸mTOR激酶活性/功能的化合物；生长抑素受体拮抗剂；抗白血病化合物；破坏肿瘤细胞的方法；EDG结合剂；核苷酸还原酶抑制剂；S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶抑制剂；VEGF或VEGFR的单克隆抗体；光动力疗法；血管抑制类固醇；含皮质类固醇的植入物；AT1受体拮抗剂；和ACE抑制剂。
本发明涉及预防哺乳动物、优选人类患者的增殖性疾病或由持续血管生成引发的疾病的方法，其包括用药学有效量的(a)铁螯合剂和(b)药学活性剂的组合并行或相继治疗患者。
在另一个方面，本发明涉及药物组合物，其包含(a)铁螯合剂和(b)药学活性剂的组合。
在又一个方面，本发明提供了药物制剂，其包含：
(a)铁螯合剂；和
(b)一种或多种药学活性剂，以及药学上可接受的载体。
在一个优选的实施方案中，本发明提供了药物制剂，其包含：
(a)式II的化合物及其盐：
Figure GSB00000523328800211
其中
R1和R5同时或彼此独立地是氢、卤素、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、羧基、氨基甲酰基、N-低级烷基氨基甲酰基、N，N-二-低级烷基氨基甲酰基或腈；
R2和R4同时或彼此独立地是氢、未取代的或取代的低级烷酰基或芳酰基，或能在生理条件下被除去的基团；
R3是R6R7N-C(O)-低级烷基、未取代的或取代的芳基、被N-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基或吡咯烷子基取代的芳基-低级烷基或未取代的或取代的杂芳基或杂芳烷基，条件是如果R2和R4是氢且R1和R5是氢、卤素、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基或腈，则R3不是苯基或被卤素、硝基、腈、羟基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基或低级烷氧基羰基取代的苯基；
R6和R7同时或彼此独立地是氢、低级烷基、羟基-低级烷基、烷氧基-低级烷基、羟基烷氧基-低级烷基、氨基-低级烷基、N-低级烷基氨基-低级烷基、N，N-二-低级烷基氨基-低级烷基、N-(羟基-低级烷基)氨基-低级烷基、N，N-二(羟基-低级烷基)氨基-低级烷基，或者与它们所键合的氮原子一起形成氮杂脂环族环；和
(b)一种或多种选自下组的药学活性剂：芳香酶抑制剂；抗雌激素药；抗雄激素药；促性激素释放素激动剂；拓扑异构酶I抑制剂；拓扑异构酶II抑制剂；微管活性剂；烷化剂；抗肿瘤性抗代谢物；铂化合物；靶向于/降低蛋白激酶或脂激酶活性或者蛋白磷酸酶或脂磷酸酶活性的化合物；抗血管生成化合物；诱导细胞分化过程的化合物；单克隆抗体；环加氧酶抑制剂；双膦酸盐；类肝素酶抑制剂；生物反应修饰剂；Ras致癌同工型抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；甲硫氨酸氨肽酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；靶向于、降低或抑制Flt-3活性的物质；HSP90抑制剂；抗增殖抗体；HDAC抑制剂；靶向于、降低或抑制丝氨酸/苏氨酸mTOR激酶活性/功能的化合物；生长抑素受体拮抗剂；抗白血病化合物；破坏肿瘤细胞的方法；EDG结合剂；核苷酸还原酶抑制剂；S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶抑制剂；VEGF或VEGFR的单克隆抗体；光动力疗法；血管抑制类固醇；含皮质类固醇的植入物；AT1受体拮抗剂；和ACE抑制剂。
在另一个优选的实施方案中，本发明提供了药物制剂，其包含：
(a)式II的化合物及其盐：
Figure GSB00000523328800221
其中
R1和R5同时或彼此独立地是氢、卤素、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、羧基、氨基甲酰基、N-低级烷基氨基甲酰基、N，N-二-低级烷基氨基甲酰基或腈；
R2和R4同时或彼此独立地是氢、未取代的或取代的低级烷酰基或芳酰基，或能在生理条件下被除去的基团；
R3是R6R7N-C(O)-低级烷基、未取代的或取代的芳基、被N-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基或吡咯烷子基取代的芳基-低级烷基或未取代的或取代的杂芳基或杂芳烷基，条件是如果R2和R4是氢且R1和R5是氢、卤素、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基或腈，则R3不是苯基或被卤素、硝基、腈、羟基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基或低级烷氧基羰基取代的苯基；
R6和R7同时或彼此独立地是氢、低级烷基、羟基-低级烷基、烷氧基-低级烷基、羟基烷氧基-低级烷基、氨基-低级烷基、N-低级烷基氨基-低级烷基、N，N-二-低级烷基氨基-低级烷基、N-(羟基-低级烷基)氨基-低级烷基、N，N-二(羟基-低级烷基)氨基-低级烷基，或者与它们所键合的氮原子一起形成氮杂脂环族环；和
(b)一种或多种选自下组的药学活性剂：拓扑异构酶I抑制剂；拓扑异构酶II抑制剂；微管活性剂；烷化剂；抗肿瘤性抗代谢物；铂化合物；靶向于/降低蛋白激酶或脂激酶活性或者蛋白磷酸酶或脂磷酸酶活性的化合物；和抗血管生成化合物。
上文提及或定义的组分(a)和(b)的任意组合、包括施用这两种组分的治疗温血动物的方法、包含这两种组分用于同时、分别或相继使用的药物组合物、所述组合用于治疗增殖性疾病或延迟其进展的用途或在制备用于这些目的的药物制剂中的用途、或者包含这类组分(a)和(b)的组合的商业产品在后面也均被称作“本发明的组合”(使得该术语指这些实施方案中的每一种，因此可酌情替代该术语)。
同时施用可以例如以具有两种或更多种活性成分的一个固定组合的形式来进行或者通过同时施用独立配制的两种或更多种活性成分来进行。相继使用(施用)优选意指在一个时间点施用组合的一种(或多种)组分，在不同的时间点、即以时间上错开的方式施用其它组分，优选使得该组合表现出比独立施用的单个化合物更大的功效(尤其是表现出协同作用)。分别使用(施用)优选意指彼此独立地在不同的时间点施用组合中的组分，优选意指施用组分(a)和(b)使得不以重叠方式(同时)存在这两种组分的可测量的血液水平。
相继、分别和同时施用中的两种或更多种的组合也是可能的，优选使得组合组分-药物表现出联合治疗作用，所述联合治疗作用超过组合组分-药物以足够大以致观察不到它们的治疗功效的相互作用的时间间隔独立使用时所产生的作用，尤其优选的是协同作用。
本文所用的术语“延迟...进展”意指将组合施用于处于所治疗疾病的第一次出现或复发的前期或早期的患者，其中患者例如被诊断为相应疾病的前期形式或者患者处于诸如在医学治疗过程中或因意外导致的病症等情况中，在所述情况下可能发生相应的疾病。
“联合治疗活性”或“联合治疗作用”意指化合物可以以一定的时间间隔分别(以在时间上错开的方式，尤其是特定顺序的方式)给予，所述时间间隔使得它们优选在所治疗的温血动物、尤其是人中仍然显示出(优选协同)相互作用(联合治疗作用)。情况是否如此尤其能通过跟踪血药水平来确定(证明两种化合物至少在某些时间段期间均存在于所治疗的人的血液中)。
“药学有效”优选涉及就对抗增殖性疾病的进展而言治疗有效或者从更宽的意义上讲预防有效的量。
本文所用的术语“商业包装”或“产品”尤其定义了具有如下含义的“套药包(kit of parts)”：如上所定义的组分(a)和(b)可以独立地给药或通过采用具有不同量组分(a)和(b)的不同固定组合给药，即，同时或在不同时间点给药。此外，这些术语包括商业包装，其包含(尤其是合并有)作为活性成分的组分(a)和(b)，以及在治疗增殖性疾病或延迟其进展中同时、相继(在时间上错开，优选以特定时间顺序)或(次优选)分别使用的说明书。套药包的组分因此能例如同时或在时间上错开施用，即，套药包的各组分在不同时间点并且以相同或不同的时间间隔施用。非常优选地，对时间间隔进行选择以便使得各组分的组合使用对所治疗疾病的作用大于仅使用组合伙伴(a)和(b)中的任一种所获得的作用(其可按照标准方法确定)。在组合制剂中所施用的组合伙伴(a)与组合伙伴(b)的总量之比可以变化，例如以便满足所治疗的患者亚群的需要或单个患者的需要，所述不同需要可由患者的具体疾病、年龄、性别、体重等造成。优选地，至少有一种有益作用，例如，组合伙伴(a)和(b)的作用相互增强，特别是大于相加的作用，这因此可用各组合药物的比不进行组合仅用单个药物治疗时可耐受的剂量更低的剂量来实现，产生另外的有利作用，例如较少的副作用或组合伙伴(组分)(a)和(b)中之一或两者的非有效剂量的组合治疗作用，以及非常优选地组合伙伴(a)和(b)的强协同作用。
当使用组分(a)和(b)的组合以及使用商业包装时，同时、相继和分别使用的任意组合也是可能的，这意味着组分(a)和(b)可以在一个时间点同时施用，之后在一个后面的时间点长期(例如每天给药进行3-4周以上)施用仅一种具有较低宿主毒性的组分，随后在更后面的时间点施用另一种组分或两种组分的组合(在随后的药物组合治疗过程中，达到最佳抗肿瘤效果)等。
本发明的组合还能与其它治疗例如手术介入、高温和/或放射疗法组合应用。
本发明的药物组合物可按常规方法来制备，可以是适于肠内(如口服或直肠)使用和胃肠外使用于包括人在内的哺乳动物的那些，其仅包含治疗有效量的VEGF抑制剂和至少一种药学活性剂，或者还包含一种或多种药学上可接受的载体，尤其是适于肠内或胃肠外应用的那些。
药物组合物包含约0.00002至约100％的活性成分，尤其是例如在即用型输注稀释液的情况下包含0.0001至0.02％的活性成分，或者例如在注射或输注浓缩物或尤其是胃肠外制剂的情况下包含约0.1％至约95％的活性成分，优选约1％至约90％、更优选约20％至约60％的活性成分(在各种情况下均为重量/重量)。本发明的药物组合物可以是例如单位剂量形式，如安瓿、小瓶、糖衣丸、片剂、输液袋或胶囊剂的形式。
用于本发明制剂中的各组合伙伴的有效剂量可以随所用的具体化合物或药物组合物、给药方式、所治疗的病症以及所治疗病症的严重程度而变化。具有普通技能的医师、临床医师或兽医能够容易地确定预防、治疗所述病症或抑制所述病症进展所需的各活性成分的有效量。
本文所用的术语“组合制剂”尤其定义了具有下述含义的“套药包”：如上所定义的组合伙伴(a)和(b)可以独立地给药或通过采用具有不同量的组合伙伴(a)和(b)的不同固定组合给药，即，同时或在不同时间点给药。套药包的各组分因此能例如同时或在时间上错开施用，即，套药包的各组分在不同时间点并且以相同或不同的时间间隔施用。因此，本发明进一步包含商业包装，其包含适合于口服施用形式的取代的3，5-二苯基-1，2，4-三唑类例如4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸或其药学上可接受的盐，和当患者针对实体瘤疾病进行化疗时施用该取代的3，5-二苯基-1，2，4-三唑类例如4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸或其药学上可接受的盐的说明书。
本发明还涉及本发明的组合用于治疗增殖性疾病和在制备治疗增殖性疾病的药物中的用途。
本发明的组合疗法尤其可用于治疗液体肿瘤疾病。本文所用的术语“液体肿瘤疾病”意指例如急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、慢性髓性白血病(CML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、淋巴瘤、多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征。
本发明的组合疗法尤其可用于治疗实体瘤疾病。本文所用的术语“实体瘤疾病”尤其意指肝癌例如肝细胞癌、肾癌、乳腺癌、卵巢癌、结肠癌例如晚期结肠直肠癌以及一般地GI道癌等例如胃癌、宫颈癌、肺癌、特别是小细胞肺癌和非小细胞肺癌、头颈癌、膀胱癌、前列腺癌、卡波西肉瘤、类癌瘤和类癌综合征。本发明的组合抑制实体瘤和液体瘤的生长，并且还适合于预防这些肿瘤的转移性生长。
本文所用的术语“类癌瘤”涉及起源于肠嗜铬细胞的神经内分泌肿瘤，所述细胞主要分散在整个肠和主支气管中。类癌瘤所合成的肽类包括5-羟色胺和5-羟色氨酸(5-hydroxytrypthophan)。
本文所用的术语“类癌综合征”涉及一种疾病，特别是晚期疾病表现，其症状包含皮肤潮红、腹泻和可触知的腹部包块或肝肿大。在所述疾病中，5-羟基吲哚乙酸(5-HIAA)的尿浓度通常与肿瘤体积正相关，并且与存活机会相关。在所有类癌综合征病例的75％中，＞8mg/24小时的5-HIAA水平是一个敏感量度。该综合征的另一种指示物是血浆血清素水平增加，特别是血浆血清素水平高于约250、尤其是350ng/ml。
本文所用的术语“转移性生长”包括在癌症患者的其它器官中肿瘤的转移性扩散和微小转移灶的生长和发生。
应当理解的是，组合伙伴(a)和(b)的称谓意指还包括这些化合物的药学上可接受的盐。
包含如下物质的组合在下文中被称为“本发明的组合”：(a)至少一种化疗中已知的抗肿瘤药；和(b)取代的3，5-二苯基-1，2，4-三唑，例如4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸，其中活性成分各自以游离形式或以药学上可接受的盐形式存在；以及任选地，至少一种药学上可接受的载体。
增殖性疾病的性质是多因素的。在某些情况下，可以组合使用具有不同作用机制的药物。然而，应当合理考虑到具有不同作用方式的药物的任意组合并不必然产生具有有利作用的组合。
更令人意外的是实验发现体内施用本发明的组合不仅产生有益作用，尤其是协同作用，例如在减缓、阻止或逆转瘤形成方面或在更长的肿瘤反应方面，而且产生另外的令人意外的有益作用，例如，与仅应用本发明的组合中所用的药学活性成分之一的单一疗法相比更少的副作用、改善的生活质量和降低的死亡率和发病率。
本发明的组合中所用的组合伙伴各自的有效剂量可以根据所用的具体化合物或药物组合物、施用方式、所治疗的病症、所治疗病症的严重程度而改变。因此，根据多种因素选择本发明的组合的剂量方案，所述因素包括施用途径和患者的肾和肝功能。医师、临床医师或兽医能容易地确定和在处方中开具出预防、对抗或阻止病症的进展所需的单个活性成分的有效量。使活性成分的浓度达到产生功效而无毒性的范围内的最佳精度所需的方案要基于可到达靶位的活性成分的动力学。
活性成分的剂量可取决于多种因素，如活性成分的活性和作用持续时间、所治疗的疾病或其症状的严重程度、施用方式、温血动物的种类、性别、年龄、体重和/或温血动物的个体状况。在口服施用的情况下，每日施用的剂量为10至约120mg/kg，特别是20至约80mg/kg，对于体重约40kg的温血动物而言，优选约400mg至约4,800mg，特别是约800mg至3,200mg，可便利地将其分成2至12个分剂量。然而，其它施用方案也可能是有效的，也包括在本发明的范围内。
在本发明的组合中，取代的3，5-二苯基-1，2，4-三唑类例如4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸或其药学上可接受的盐可以以连续的基础上给予，例如每天给予、化疗过程中和化疗之后给予。包括500mg至4000mg的日口服剂量，例如500mg/天至2000mg/天，特别是1000、1500或2000mg/天。然而，其它施用方案也包括在本发明的范围内。当取代的3，5-二苯基-1，2，4-三唑以盐形式施用时，调整上述日剂量范围以便施用等量的游离碱。
当本发明的组合中所用的组合伙伴以作为单个药物市售的形式被应用时，它们的剂量和施用方式可以按照各市售药物的包装说明书上提供的信息进行，以便产生本文所述的有益作用，在本文中有另外说明的除外。
卡铂可以以约每4至6周约100至400、例如200mg/m2体表面积的剂量范围静脉内施用于人。
奥沙利铂可以以约每2至3周约25至135、例如45或85mg/m2体表面积的剂量范围静脉内施用于人。
顺铂可以以约每3周约25至100mg/m2体表面积的剂量范围施用于人。
拓扑替康可以以约1至5mg/m2天的剂量范围施用于人。
伊立替康可以以约50至350mg/m2天的剂量范围施用于人。
法曲唑可以以约0.5至约10mg/天、优选约1至约2.5mg/天的剂量范围口服施用于人。
依西美坦可以以约5至约200mg/天、优选约10至约25mg/天的剂量范围口服施用于人或以约50至500mg/天、优选约100至约250mg/天的剂量范围胃肠外施用于人。如果所述药物以独立的药物组合物形式施用，则其可以以GB 2,177,700中所公开的形式施用。
福美司坦可以以约100至500mg/天、优选约250至约300mg/天的剂量范围胃肠外施用于人。
阿那曲唑可以以约0.25至20mg/天、优选约0.5至约2.5mg/天的剂量范围口服施用于人。
氨鲁米特可以以约200至500mg/天的剂量范围施用于人。
柠檬酸他莫昔芬可以以约10至40mg/天的剂量范围施用于人。
长春碱可以以约1.5至10mg/m2/天的剂量范围施用于人。
硫酸长春新碱可以以约0.025至0.05mg/kg体重＊周的剂量范围胃肠外施用于人。
长春烯碱可以以约10至50mg/m2/天的剂量范围施用于人。
磷酸依托泊苷可以以约25至115mg/m2/天、例如56.8或113.6mg/m2/天的剂量范围施用于人。
替尼泊苷可以以约每2周约75至150mg的剂量范围施用于人。
阿霉素可以以10至100mg/m2/天、例如25或75mg/m2/天的剂量范围施用于人。
表阿霉素可以以约10至200mg/m2/天的剂量范围施用于人。
伊达比星可以以在3天期间约0.5至50mg/m2day、例如8mg/m2/天的剂量范围施用于人。
米托蒽醌可以以约2.5至25mg/m2/天的剂量范围施用于人。
紫杉醇可以以约50至300mg/m2/天的剂量范围施用于人。
阿仑膦酸可以以约5至10mg/天的剂量范围施用于人。
氯膦酸可以以约750至1500mg/天的剂量范围施用于人。
依替膦酸可以以约200至400mg/天的剂量范围施用于人。
伊班膦酸可以以每3至4周约1至4mg的剂量范围施用于人。
利塞膦酸可以以约20至30mg/天的剂量范围施用于人。
帕米膦酸可以以每3至4周约15至90mg的剂量范围施用于人。
替鲁膦酸可以以约200至400mg/天的剂量范围施用于人。
比卡鲁胺可以以约25至50mg/m2天的剂量范围施用于人。
ADRIAMYCIN可以以100-1500mg/天、例如200-1000mg/天、如200、400、500、600、800、900或1000mg/天的范围施用，以每天一个或两个剂量施用。
5-FU可以以100-1500mg/天、例如200-1000mg/天、如200、400、500、600、800、900或1000mg/天范围内的适宜剂量施用，以每天一个或两个剂量施用。
CAMPTOTHECIN可以以100-1500mg/天、例如200-1000mg/天、如200、400、500、600、800、900或1000mg/天范围内的适宜剂量施用，以每天一个或两个剂量施用。
5-AZACYTIDINE可以以100-1500mg/天、例如200-1000mg/天、如200、400、500、600、800、900或1000mg/天范围内的适宜剂量施用，以每天一个或两个剂量施用。
TOMUDEX(雷替曲塞，阿斯利康制药公司(AstraZenecaPharmaceuticals)，Wilmington DE，USA)可以按照生产商的说明书施用。
称为来那度胺和CC-5013的REVLIMID由塞吉恩公司(Celgene)上市销售，是2004年引入的沙立度胺衍生物。其最初用于治疗多发性骨髓瘤(沙立度胺是该疾病的公认治疗方式)，还已经证明其在称为骨髓增生异常综合征的血液学障碍中表现出功效。
Tyrphostins、尤其是Adaphostin优选以约1-6000mg/天、更优选25-5000mg/天、最优选50-4000mg/天范围内的剂量施用于温血动物、尤其是人。除非本文另有说明，否则所述化合物优选每天施用1至5次，尤其是1-4次。
用于肠内或胃肠外施用的组合疗法的药物制剂是例如单位剂型形式的那些，如糖衣片、胶囊剂或栓剂，此外还有安瓿。除非另有说明，否则这些制剂通过常规方式制备，例如通过常规的混合、制粒、包糖衣、溶解或冻干法制备。应当理解的是，包含在每一剂型的各剂量中的组合伙伴的单位含量本身无需构成有效量，因为可以通过施用多个剂量单位来达到必需的有效量。本领域技术人员具有确定组合组分的适宜的药学有效量的能力。
优选地，将化合物或其药学上可接受的盐以片剂、胶囊剂或糖浆剂形式的口服药物制剂形式进行施用；或者如果合适，以胃肠外注射剂形式进行施用。
在用于口服施用的组合物的制备中，可以使用任何药学上可接受的介质，如水、二醇类、油类、矫味剂、防腐剂、着色剂。药学上可接受的载体包含淀粉类、糖类、微晶纤维素类、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂。
活性成分的溶液以及混悬液、尤其是等张水性溶液或混悬液可用于活性成分的胃肠外施用，这类溶液或混悬液可在使用前制备，例如在冻干组合物的情况下，所述冻干组合物仅包含活性成分或者还包含药学上可接受的载体例如甘露醇。药物组合物可以被灭菌的和/或可以包含赋形剂例如防腐剂、稳定剂、润湿剂和/或乳化剂、增溶剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂，它们以本身已知的方法制备，例如通过常规的溶解或冻干方法制备。溶液或混悬液可以包含增加粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、右旋糖酐、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。在油中的混悬液包含注射用的植物油、合成油或半合成油作为油组分。
等张剂可以选自本领域中已知的任何等张剂，例如甘露醇、右旋糖、葡萄糖和氯化钠。输液制剂可以用水性介质稀释。用作稀释剂的水性介质的量根据所需的输液溶液中的活性成分浓度进行选择。输液溶液可以含有其它通常用于静脉内施用制剂中的赋形剂，如抗氧化剂。
本发明还涉及“组合制剂”，本文所用的“组合制剂”尤其定义了具有下述含义的“套药包”：如上所定义的组合伙伴(a)和(b)可以独立地给药或通过采用具有不同量组合伙伴(a)和(b)的不同固定组合给药，即同时或在不同时间点给药。套药包的组分因此能例如同时或在时间上错开施用，即套药包的各组分在不同时间点并且以相同或不同的时间间隔施用。在组合制剂中所施用的组合伙伴(a)与组合伙伴(b)的总量之比可以变化，例如以便基于患者出现的任何副作用的严重程度满足所治疗的患者亚群的需要或单个患者的需要。
本发明尤其涉及组合制剂，其包含：
(a)铁螯合剂的一种或多种单位剂型；和
(b)药学活性剂的一种或多种单位剂型。
本发明的一个目的在于提供药物组合物，其包含对抗增殖性疾病联合治疗有效量的本发明的组合。在该组合物中，组合伙伴(a)和(b)可以在一个组合单位剂型中或在两个单独的单位剂型中一起、相继或分别施用。单位剂型也可以是固定组合。
本发明的包含至少两种组合伙伴(a)和(b)的用于分别施用组合伙伴(a)和(b)的药物组合物和用于以固定组合形式施用的药物组合物、即单个盖仑组合物可用本身已知的方法制备，并且是适合于对包括人在内的哺乳动物(温血动物)肠内如口服或直肠施用和胃肠外施用的那些，其仅包含治疗有效量的至少一种药理学活性组合伙伴或者还包含一种或多种药学上可接受的载体，尤其是适合于肠内或胃肠外应用的那些。
新药物组合物包含例如约10％至约100％、优选约20％至约60％的活性成分。用于肠内或胃肠外施用的组合疗法的药物制剂是例如单位剂型形式的那些，如糖衣片、片剂、胶囊剂或栓剂，此外还有安瓿。除非另有说明，否则这些制剂通过常规方式制备，例如通过常规的混合、制粒、包糖衣、溶解或冻干法制备。应当理解的是，包含在每一剂型的各剂量中的组合伙伴的单位含量本身无需构成有效量，因为可以通过施用多个剂量单位来达到必需的有效量。
包含取代的3，5-二苯基-1，2，4-三唑类或其药学上可接受的盐的药物组合物在1997年12月31日公布的WO97/49395和美国授权专利6,465,504中有描述。包含4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的分散片在2004年4月29日公布的国际专利申请WO200/035026和2005年10月20日公布的WO2005/097062中有描述。
本发明的另一个方面涉及取代的3，5-二苯基-1，2，4-三唑类例如4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸或其药学上可接受的盐的改进施用方案在治疗患有实体瘤(包括例如肝癌，特别是肝细胞癌)的患者中的用途。
根据一个本发明的方案，将取代的3，5-二苯基-1，2，4-三唑类例如4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸或其药学上可接受的盐以与已知的每天一次的施用方案相比减小的量每天施用两次或更多次，例如每天两次或三次。作为替代选择，本发明包括其中将取代的3，5-二苯基-1，2，4-三唑类例如4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸以50mg/天至4200mg/天范围内的剂量、特别是1200mg/天至1300mg/天、尤其是1250mg/天的剂量每天施用一次的治疗方案。
按照本发明的一个方面，每天仅给予取代的3，5-二苯基-1，2，4-三唑类例如4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸，或者将其在其它治疗例如化疗期间或之后每天给予。在该每天施用方案中，在300mg至4000mg、例如300mg/天至2000mg/天或300mg/天至1000mg/天范围内、特别是300、500、750、1000、1500或2000mg/天的日口服施用量被认为是药学有效量。
当以将药学上可接受的盐形式施用取代的3，5-二苯基-1，2，4-三唑类例如4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸时，施用等量的游离碱(即等于上述量的游离碱)。在本申请中，对取代的3，5-二苯基-1，2，4-三唑类例如4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的称谓包括其药学上可接受的盐。
可以将本发明的不同方面彼此自由合并。例如，可通过按照每天一次和每天两次施用取代的3，5-二苯基-1，2，4-三唑类例如4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸来治疗肾癌患者或具有另一种肿瘤类型的患者。施用取代的3，5-二苯基-1，2，4-三唑类例如4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的改进的方案可应用于单一疗法或组合疗法，换句话说，可将取代的3，5-二苯基-1，2，4-三唑类例如4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸单独施用或者与其它治疗剂组合施用。作为组合疗法，将其按照本文所述的每天一次或两次的基础施用，任何一种或多种其它治疗剂按照其已有的施用方案进行施用。
本发明涉及组合或“组合制剂”，其包含(a)4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸和(b)选自卡铂、顺铂、奥沙利铂、strataplatin和ZD0473的铂化合物。
在进一步的实施方案中，本发明涉及组合或“组合制剂”，其包含(a)4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸和(b)选自卡铂、顺铂和奥沙利铂的铂化合物。
在另一个进一步的实施方案中，本发明涉及组合或“组合制剂”，其包含(a)4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸和(b)顺铂。
本发明涉及组合或“组合制剂”，其包含(a)4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸和(b)选自拓扑替康、伊立替康、喜树碱例如9-硝基喜树碱和大分子喜树碱轭合物PNU-166148的拓扑异构酶I抑制剂。
本发明涉及组合或“组合制剂”，其包含(a)4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸和(b)选自阿他美坦、依西美坦、福美司坦、氨鲁米特、洛太米特、吡鲁米特、曲洛司坦、睾内酯、酮康唑、伏罗唑、法曲唑、阿那曲唑和来曲唑的芳香酶抑制剂。
本发明涉及组合或“组合制剂”，其包含(a)4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸和(b)选自的他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和盐酸雷洛昔芬的抗雌激素药。
本发明涉及组合或“组合制剂”，其包含(a)4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸和(b)选自以下的拓扑异构酶II抑制剂：阿霉素，包括脂质体制剂，例如CAELYXTM、柔红霉素，包括脂质体制剂，例如DAUNOSOMETM、表阿霉素、伊达比星、丝裂霉素C、吡柔比星、奈莫柔比星、米托蒽醌、洛索蒽醌、依托泊苷和替尼泊苷。
在一个实施方案中，本发明涉及组合或“组合制剂”，其包含(a)4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸和(b)丝裂霉素C。
本发明涉及组合或“组合制剂”，其包含(a)4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸和(b)选自紫杉醇和多西他赛、长春碱、硫酸长春碱、长春新碱、硫酸长春新碱、长春烯碱、discodermolide、秋水仙碱类和埃坡霉素A、埃坡霉素B或其衍生物的微管活性剂。
本发明涉及组合或“组合制剂”，其包含(a)4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸和(b)选自沙立度胺、来那度胺、TNP-470和SU5416的抗血管生成化合物。
本发明涉及组合或“组合制剂”，其包含(a)4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸和(b)选自沙立度胺、TNP-470和SU5416的抗血管生成化合物。
本发明涉及组合或“组合制剂”，其包含(a)4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸和(b)选自阿巴瑞克、戈舍瑞林和乙酸戈舍瑞林的促性激素释放素激动剂。
本发明涉及组合或“组合制剂”，其包含(a)4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸和(b)比卡鲁胺。
本发明涉及组合或“组合制剂”，其包含(a)4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸和(b)选自依替膦酸、氯膦酸、替鲁膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑来膦酸的双膦酸盐。
本发明涉及组合或“组合制剂”，其包含(a)4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸和(b)选自环磷酰胺、异环磷酰胺、苯丙氨酸氮芥、亚硝基脲(BCNU或Gliadel)和temozolamide(TEMODAR)的烷化剂。
本发明涉及组合或“组合制剂”，其包含(a)4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸和(b)选自5-氟尿嘧啶(5-FU)、卡培他滨、吉西他滨、5-氮杂胞苷、地西他滨、甲氨蝶呤、依达曲沙、培美曲塞、亚叶酸和雷替曲塞(TOMUDEX)、优选选自5-FU、亚叶酸和雷替曲塞的抗肿瘤性抗代谢物。
在一个实施方案中，本发明涉及组合或“组合制剂”，其包含(a)4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸和(b)5-氟尿嘧啶(5-FU)。
在一个实施方案中，本发明涉及组合或“组合制剂”，其包含(a)4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸和(b)亚叶酸。
在一个实施方案中，本发明涉及组合或“组合制剂”，其包含(a)4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸和(b)雷替曲塞(TOMUDEX)。
本发明涉及组合或“组合制剂”，其包含(a)4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸和(b)选自磷酸酶1、磷酸酶2A、PTEN或CDC25、例如黑海绵酸A或其衍生物的化合物。
本发明涉及组合或“组合制剂”，其包含(a)4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸和(b)选自沙立度胺例如THALOMIDTM、来那度胺例如TNP-470和SU5416的化合物。
本发明涉及组合或“组合制剂”，其包含(a)4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸和(b)其选自沙立度胺例如THALOMIDTM、TNP-470和SU5416的化合物。
本发明涉及组合或“组合制剂”，其包含(a)4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸和(b)选自曲妥单抗(HERCEPTIN)、曲妥单抗-DM1、厄洛替尼(TARCEVA)、贝伐单抗(AVASTIN)、贝伐单抗(RITUXAN)、PRO64553(抗-CD40)和2C4抗体的抗增殖抗体。
本发明涉及组合或“组合制剂”，其包含(a)4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸和(b)选自以下的组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂：N-羟基-3-[4-[[(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺、N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺、辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)、MS275、FK228(以前称为FR901228)、[4-(2-氨基-苯基氨基甲酰基)-苄基]-氨基甲酸吡啶-3-基甲酯、丁酸、pyroxamide、曲古抑菌素A、Oxamflatin、apicidin、缩肽、depudecin、trapoxin、N-羟基-3-[4-({(2-羟基-乙基)-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基}-甲基-苯基)-丙烯酰胺或其药学上可接受的盐。
本发明涉及组合或“组合制剂”，其包含(a)4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸和(b)选自视黄酸、生育酚或生育三烯酸的化合物。
本发明涉及组合或“组合制剂”，其包含(a)4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸和(b)PI-88。
本发明涉及组合或“组合制剂”，其包含(a)4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸和(b)FTY720。
本发明涉及组合或“组合制剂”，其包含(a)4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸和(b)靶向于、降低或抑制丝氨酸/苏氨酸mTOR激酶活性/功能的化合物，其选自：RAD、RAD001、CCI-779、ABT578、SAR543、雷帕霉素、雷帕霉素衍生物/其类似物、AP23573、AP23841、依维莫司(CERTICAN)、西罗莫司(RAPAMUNE)、CCI-779和ABT578。
本发明涉及组合或“组合制剂”，其包含(a)4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸和(b)选自17-烯丙基氨基，17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG)、格尔德霉素衍生物、与格尔德霉素相关的化合物和根赤壳菌素的HSP90抑制剂。
本发明涉及组合或“组合制剂”，其包含(a)4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸和(b)选自Ara-C、6-巯基嘌呤(6-MP)和磷酸氟达拉滨的抗白血病化合物。
本发明涉及组合或“组合制剂”，其包含(a)4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸和(b)选自塞来考昔(CELEBREX)、罗非考昔(VIOXX)、依托考昔、伐地考昔、5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯基乙酸和芦米考昔的环加氧酶抑制剂。
本发明涉及组合或“组合制剂”，其包含(a)4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸和(b)选自L-744832、DK8G557和R115777(ZARNESTRA)的化合物。
本发明涉及组合或“组合制剂”，其包含(a)4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸和(b)选自PS-341、MLN 341、硼替佐米或Velcade的蛋白酶体抑制剂。
本发明涉及组合或“组合制剂”，其包含(a)4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸和(b)DIOVAN。
本发明涉及组合或“组合制剂”，其包含(a)4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸和(b)telomestatin。
本发明涉及组合或“组合制剂”，其包含(a)4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸和(b)选自CIBACEN、贝那普利、enazepril(LOTENSIN)、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫昔普利、喹那普利、雷米普利、培哚普利和群多普利的ACE抑制剂。
本发明涉及组合或“组合制剂”，其包含(a)4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸和(b)选自巴马司他、马立马司他(BB-2516)、普啉司他(AG3340)、metastat(NSC 683551)BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B和AAJ99的MMP抑制剂。
本发明涉及组合或“组合制剂”，其包含(a)4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸和(b)bengamide或其衍生物。
本发明涉及组合或“组合制剂”，其包含(a)4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸和(b)选自pasireotide、兰瑞肽、奥曲肽和伐普肽的生长抑素受体拮抗剂。
本发明涉及组合或“组合制剂”，其包含(a)4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸和(b)选自以下的化合物：(4-叔丁基-苯基)-94-吡啶-4-基甲基-异喹啉-1-基)-胺、SU101、SU6668、GFB-111、PD180970、AG957、NSC 680410、PD173955、BMS354825、UCN-01、沙芬戈、BAY 43-9006、苔藓抑素1、哌立福辛、伊莫福新、RO 318220、RO 320432、GO 6976、Isis 3521、LY333531/LY379196、PD184352、QAN697、4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺、Tyrphostin A23/RG-50810、AG 99、Tyrphostin AG 213、Tyrphostin AG 1748、Tyrphostin AG 490、Tyrphostin B44、Tyrphostin B44(+)对映体、Tyrphostin AG 555、AG 494、Tyrphostin AG 556、AG957、adaphostin(4-{[(2，5-二羟基苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金刚烷基酯、NSC680410、adaphostin、CP 358774、ZD 1839、ZM105180例如曲妥单抗
Figure GSB00000523328800381
西妥昔单抗、Iressa、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3、厄洛替尼和吉非替尼。
本发明涉及包含对抗增殖性疾病联合治疗有效量的上述组合的药物组合物。
本发明涉及上述组合在制备治疗增殖性疾病的药物中的用途。
本发明涉及包含上述组合以及说明书的商业包装。
实施例
实施例1：通过4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸(下文的化合物 I)与抗肿瘤药的组合测定协同抗增殖活性
将化合物I与5-氟尿嘧啶、丝裂霉素C、顺铂、Tumodex和Leucovorine组合来测试在体外对抗人肝肿瘤细胞HEP3B217和SKHEP1的协同抗增殖活性。用化合物I与一系列标准化疗剂的两个组合伙伴测定了协同抗增殖活性。测试的两种不同肿瘤细胞系的结果十分不同。当以低于12.0μM的浓度给药时，在HEP3B217中，所有测试的化疗剂对化合物I的抗增殖活性均是协同性的。然而，通过G-值计算的与不同组合伙伴的协同作用水平不同，与顺铂的协同作用水平最显著。在SKHEP1细胞中，对化合物I的抗增殖活性的协同作用小得多；仅针对顺铂和Tumodex证实了协同作用方式。然而，对于这两种化合物，均在低于1.5μM或高于3μM的浓度下证实了组合协同作用。在高于12.5μM的浓度下与Tumodex或在高于25.0μM的浓度下与顺铂未观察到与这两种化合物的协同作用。
3材料和方法
3.1材料
HEP3B217和SKHEP1细胞系均获自美国模式培养物保藏中心(American Type Culture Collection)(ATCC)，Rockville，MD，USA。RPMI1640细胞培养基和FCS由英杰公司(Invitrogen)(Mt.Waverley，VIC，澳大利亚)提供。CellTitreBlue试剂获自普洛麦格公司(Promega)(Annandale，NSW，澳大利亚)。细胞培养材料具有标准质量并且由商业来源获得。精细化学品和试剂具有可得到的最高纯度并且购自当地供应商。化合物I由赞助者提供，关于原始来源、鉴定和各自特性(在公开限度内)的详细资料保存在原始数据文件中。在细胞培养基中稀释5-氟尿嘧啶(基因技术公司(Genentech)，South San Francisco，CA，USA)、丝裂霉素C、顺铂、Leucovorine(百时美施贵宝公司(BristolMyers Squibb)，New York，NY，USA)和Tumodex(阿斯利康制药有限公司(AstraZeneca Pharmaceuticals)，Wilmington，DE，USA)。
3.2供试化合物制备
将化合物I溶于DMSO中，得到储备溶液(1mg/mL)。将该储备溶液充分涡旋混合并且在细胞培养基中进行稀释，得到用于稀释系列的所需起始浓度(1.3μM)，然后加入到测试孔中(50∶50，v/v)。在细胞培养基中将5-氟尿嘧啶、丝裂霉素C、顺铂、Tumodex和Leucovorine稀释至用于稀释系列的所需起始浓度(参见表1)。
表1：组合研究中所用的供试品的起始浓度
  化合物   ICL670   5FU   Leukoverine   顺铂   丝裂霉素-C   Tomudex
  HEP3B 2.1-7
  最高浓度[μM]   50.00   20.00   50.00   20.00   30.00   50.00
  SK-HEP-1(P4)
  最高浓度[μM]   50.00   1.00   50.00   10.00   1.50   1.50
3.3化合物施用、时间表和方案
这两种细胞系均在包含10％FCS的RPMI 1640细胞培养基中进行培养。该细胞培养基补充有青霉素/链霉素(50IU/mL，50μg/mL终浓度)。将这两种细胞系均以800个细胞/孔(50μL培养基/孔)接种在96孔微量滴定板中。在接种后24小时向各孔中加入含有供试化合物的50μL细胞培养基。供试化合物是以单个化合物的形式或者以所需浓度比例之一的形式被加入的(图1详细描述了单个化合物或组合的稀释方案(棋板法(chequer boardapproach))。就最高浓度供试品而言孵育混合物中的最终DMSO浓度小于0.05％(v/v)，就更低浓度的供试品而言分别更低。使用荧光Alamar Blue(CellTiter Blue)试验对细胞增殖进行评估。
3.4数据采集
用Alamar Blue测定法测定含有供试化合物的池(pool)的抗增殖活性。用未处理的细胞作为生长对照。在96孔微量滴定板中用两个相同设置一式两份地评价数据。对各板进行单独分析，计算等效线图以测定协同活性(图2和3)。此外，使用下列方程计算g值：g＝Ac/Ae+Bc/Be，其中A+B和单独的A或B是等效浓度(例如IC50)，其中Ac是与B组合的A的浓度，Bc是与A组合的B的浓度，Ae是单独的A的浓度，Be是单独的B的浓度。g值表示两个组合伙伴相互作用的水平。g值＜1表示协同作用，g值＞1表示拮抗作用，g值＝1表示相加作用。这些类型之间的边界值不清楚，应当理解为一种趋势而非确定的决定点。然而，g值越低，协同作用越高。
3.5 Alamar Blue测定法
基于Alamar Blue的CellTiterBlue测定法通过测量培养物中细胞将刃天青还原成试卤灵(resorufin)的能力来表示细胞存活力，其中荧光信号强度与活细胞数量成正比，因此是细胞增殖的间接指示物。
基于初步实验，将这两种细胞系的培养物以0.8x103个细胞/孔接种在96孔微量滴定板中。24小时后，将细胞与单个化合物或两种供试化合物的组合一起孵育72小时。在加入CellTiterBlue试剂(20μL/孔)并简单混合后，将细胞再孵育4小时，然后使用Spectramax M2微量板阅读器(分子仪器公司(Molecular Devices)，Surrey Hills，VIC，澳大利亚)测量荧光(Ex/Em＝560/590nm)。
4.结果
测试了化合物I与标准化疗剂如5-氟尿嘧啶、丝裂霉素C、顺铂、Tumodex和Leucovorine组合的抗增殖活性。在从50μM开始、然后连续进行1∶2稀释得到的9个浓度下对化合物I进行试验。使用表1中所示的起始(最高)浓度、然后连续进行1∶2稀释得到的8个浓度对所有其它化疗剂进行试验。为了评价化合物I与标准化疗剂组合的协同作用方式，计算g值(关于方程，参见方法部分)。如果g＜1，则可认为相互作用是协同作用。g值等于1表示相加作用。如果g值大于1，则组合药物的相互作用是拮抗作用(表2和3，图1和2)。将g值绘制在等效线图上(低于等效线的数据点表示以协同方式作用的两种药物的组合浓度；高于等效线的数据点表示以拮抗方式作用的两种药物的组合浓度)。然而，这些阈值不是绝对数值，应当以动态方式解释它们。为了评价组合伙伴的最佳浓度，绘制反应曲面图(Surface Response Plot)。将每个研究重复一次。
在SKHEP1细胞中的抗增殖功效
仅对化合物I与顺铂或Tumodex的组合观察到了抗增殖活性的明显协同作用(g＜1)(表2)。有趣的是，对于两个组合伙伴而言，ICL670的两个浓度范围表现出产生抗增殖作用的协同作用(25μM至3.25μM和0.78μM至0.20μM)。此外，对化合物I与丝裂霉素C(表2)的组合证明了在低于3μM的化合物I浓度下有轻微的协同抗增殖活性趋势。反应曲面图的评价显示与化合物I组合的顺铂或Tumodex的浓度对协同作用产生的作用很小，但化合物I仅较低的浓度就导致协同作用(图1，B和E组)。
表2：在人SKHEP1肝癌细胞中化合物I(表中的ICL670)与5-氟尿嘧啶、丝裂霉素C、顺铂、Tumodex或Leucovorine组合的协同抗增殖作用
Figure GSB00000523328800421
在HEP3B217细胞中的抗增殖功效
与在SKHEP1细胞中的作用相比，化合物I在与所有供试标准化疗剂组合时均确实诱导抗增殖活性的协同作用。与Leoucoverin和丝裂霉素C的组合的重复研究因未知原因失败(表3，灰色标记的行)。因此，对化合物I与这两种药物组合的所有结论均应谨慎解释。当化合物I与顺铂组合时观察到了最强的协同作用诱导；浓度低于12.5μM的化合物I与宽范围浓度内的顺铂组合产生了协同作用方式(表3和图2，B组：等效线图和g值图)。此外，较低浓度的化合物I与较高浓度的顺铂组合产生的协同作用比化合物I与较低浓度的顺铂组合大(图2，B组：反应曲面图)。在6.25μM至0.781μM的浓度下丝裂霉素C与化合物I的组合(表3和图2，D组)也产生了协同作用方式。然而，与顺铂相比，丝裂霉素C的浓度对协同相互作用水平的影响较小。当g值接近1时，化合物I与5-氟尿嘧啶的组合产生了显著性小得多的协同作用。在第一种研究中，在化合物I的低浓度(＜1.56μM)下Tumodex诱导强协同作用。然而，在第二种研究中不能明确证实这一点(表3)。
表3：在人HEP3B217肝癌细胞中化合物I(表中的ICL670)与5-氟尿嘧啶、丝裂霉素C、顺铂、Tumodex或Leucovorine组合的协同抗增殖作用
Figure GSB00000523328800431
就化合物I与标准组合治疗剂5-氟尿嘧啶、丝裂霉素C、顺铂、Tumodex或Leucovorine组合而言，在人SKHEP1和HEP3B217肝癌细胞中使用vivoPharm优化棋板测定法测定了抗增殖活性协同作用的可能。在这两种细胞系中，顺铂诱导最高水平的协同作用，随后是Tumodex(在SKHEP1细胞中)和5-氟尿嘧啶(在HEP3B217细胞中)。化合物I能以协同方式抑制人肝癌细胞系的增殖。在HEP3B217细胞中观察到的协同作用水平大大高于SKHEP1细胞，并且与顺铂组合协同作用水平最为显著。

Claims (6)

1.组合物，其包含(a)4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸和(b)铂化合物，并且其中所述的活性成分各自以游离形式或以药学上可接受的盐形式存在；还任选包含至少一种药学上可接受的载体。
2.根据权利要求1所述的组合物，在治疗人体中其用于同时、分别或相继使用。
3.根据权利要求2所述的组合物，其中(b)铂化合物选自卡铂、顺铂和奥沙利铂。
4.根据权利要求3所述的组合物，其中(b)是顺铂。
5.权利要求1至4中任意一项的组合物在制备治疗液体瘤疾病或实体瘤疾病的药物中的用途。
6.商业包装，其包含权利要求1至4中任意一项的组合物以及说明书。
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