CN103339508A - Agtr1作为贝伐单抗联合疗法的标志物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了用于评估患者对单独的或与化学疗法方案组合的血管发生抑制剂诸如VEGF结合剂，特别是贝伐单抗
Figure DDA00003582002700011
的响应性或敏感性的方法，其通过相对于在患有增殖性病症的患者中测定的对照水平测定血管紧张素II1型受体(AGTR1)的表达水平进行。具体地，本发明涉及用于鉴定对贝伐单抗治疗响应或敏感的患者的方法，所述患者怀疑患有或易于患上增殖性病症，其中所述方法包括在所述患者的生物学样品中测定血管紧张素II1型受体(AGTR1)的表达水平的步骤，其中与患有癌症的患者中测定的对照水平相比升高的AGTR1表达水平指示所述患者对贝伐单抗治疗是响应或敏感的。本发明还提供了包含血管发生抑制剂诸如VEGF结合剂，特别是贝伐单抗
Figure DDA00003582002700012
的组合物，其用于治疗通过本文中提供并公开的方法鉴定的患者中的增殖性病症；血管发生抑制剂诸如VEGF结合剂，特别是贝伐单抗
Figure DDA00003582002700013
用于制备用于治疗通过本文中提供并公开的方法鉴定的患者中的增殖性病症的药物组合物的用途；以及用于治疗增殖性病症的方法，所述方法包括对通过本文中提供并公开的方法鉴定的受试者施用有效量的血管发生抑制剂诸如VEGF结合剂，特别是贝伐单抗

Description

AGTR1作为贝伐单抗联合疗法的标志物
本发明提供了用于评估患者对单独的或与化学疗法方案组合的血管发生抑制剂诸如VEGF结合剂，特别是贝伐单抗
Figure BDA00003582002500011
的响应性或敏感性的方法，其通过相对于在患有增殖性病症的患者中测定的对照水平测定血管紧张素II1型受体(AGTR1)的表达水平进行。具体地，本发明涉及用于鉴定对贝伐单抗治疗响应或敏感的患者的方法，所述患者怀疑患有或易于患上增殖性病症，其中所述方法包括在所述患者的生物学样品中测定血管紧张素II1型受体(AGTR1)的表达水平的步骤，其中与患有癌症的患者中测定的对照水平相比升高的AGTR1表达水平指示所述患者对贝伐单抗治疗是响应或敏感的。
本发明还提供了包含血管发生抑制剂诸如VEGF结合剂，特别是贝伐单抗
Figure BDA00003582002500012
的组合物，其用于治疗通过本文中提供并公开的方法鉴定的患者中的增殖性病症；血管发生抑制剂诸如VEGF结合剂，特别是贝伐单抗
Figure BDA00003582002500013
用于制备用于治疗通过本文中提供并公开的方法鉴定的患者中的增殖性病症的药物组合物的用途；以及用于治疗增殖性病症的方法，所述方法包括对通过本文中提供并公开的方法鉴定的受试者施用有效量的血管发生抑制剂诸如VEGF结合剂，特别是贝伐单抗
Figure BDA00003582002500014
血管发生对于癌症形成是必需的，其不仅调节原发性肿瘤大小和生长，而且还影响侵入性和转移性潜力。因而，已经调查了介导血管生成过程的机制作为定向抗癌疗法的潜在靶物。血管生成调控物的研究早期，发现了VEGF信号传导途径优先调节多种癌症类型中的血管生成活性，并且已经开发出多种治疗剂来在多个点调控此途径。这些疗法包括贝伐单抗、舒尼替尼(sunitinib)、索拉非尼(sorafenib)和瓦他拉尼(vatalanib)等。虽然血管生成抑制剂在临床中的使用已经显示获得成功，但是，不是所有患者都响应或能完全响应血管发生抑制剂疗法。此类不完全响应根本的机制是未知的。因此，不断需要鉴定对抗血管生成癌症疗法敏感或响应的患者亚组。
虽然许多血管发生抑制剂是已知的，但是最主要的血管发生抑制剂是贝
Figure BDA00003582002500015
。贝伐单抗是一种重组人源化单克隆IgG1抗体，其特异性结合VEGF并阻断其生物学效应。VEGF是肿瘤血管发生（肿瘤生长和转移，即肿瘤散布至身体的其它部分需要的一种必需过程）的一种至关重要的驱动物。
Figure BDA00003582002500021
在欧洲批准用于治疗晚期阶段的四种常见癌症类型：结肠直肠癌、乳腺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)和肾癌，这些癌症每年共同引起超过250万例死亡。根据EMEA（欧洲药品局(European Medicine Agency)），
Figure BDA00003582002500022
可以与其它抗癌药物一起使用，与包括“氟嘧啶”（如5-氟尿嘧啶）的化学疗法组合，治疗转移性结肠或直肠（大肠）癌（依照EMEA，“转移性”意味着癌症已经扩散至身体的其它部位）；与帕利他赛或多西他赛组合，治疗转移性乳腺癌；与包括“基于铂的”药物在内的化学疗法组合，治疗晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌，其在癌细胞并非“鳞状”型的患者中是不可切除的（不能通过单独的手术除去）（“晚期”意味着癌症已经开始扩散，而“复发性”意味着癌症在先前的治疗后回复）；以及与干扰素α-2a组合，治疗晚期或转移性肾癌。在美国，
Figure BDA00003582002500023
还批准用于治疗多形性成胶质细胞瘤。至今已经用
Figure BDA00003582002500024
治疗了超过50万名患者，并且具有超过450项临床试验的全面临床项目正调查在不同背景（例如，晚期或早期阶段疾病）的多种癌症类型（包括结肠直肠、乳腺、非小细胞肺、脑、胃、卵巢和前列腺）的治疗中进一步使用Avastin。重要地，
Figure BDA00003582002500025
已经显示了有希望作为共治疗剂，其在与一大批化学疗法和其它抗癌治疗组合时表明特定的功效。已经发表了III期研究，其表明组合贝伐单抗与标准的化学治疗方案的有益效果（参见例如Kang,J.Clin.Oncol(2010),28:18s(增刊摘要LBA4007);Saltz,J ClinOncol(2008),26:2013-2019;Yang,Clin Cancer Res(2008),14:5893-5899;Hurwitz,N Eng J Med(2004),350:2335-2342）。然而，如在血管生成抑制剂的先前研究中，这些中的一些III期研究已经显示了一部分患者经历对向其化学治疗方案添加贝伐单抗
Figure BDA00003582002500026
的不完全响应。
因而，需要确定那些如下的患者的方法，所述患者响应或有可能响应包含血管发生抑制剂的疗法。如此，本发明根本的技术问题是提供用于鉴定可以受益于用血管发生抑制剂治疗的患有或易于患上增殖性疾病的患者的方法和手段。
通过提供权利要求书中表征的实施方案来解决该技术问题。
因此，本发明提供了用于鉴定对贝伐单抗治疗响应或敏感的患者的方法，所述患者怀疑患有或易于患上增殖性病症，其中所述方法包括测定所述患者的生物学样品中血管紧张素II1型受体(AGTR1)的表达水平的步骤，其中与在患有相同增殖性病症的患者中测定的对照水平相比升高的AGTR1表达水平指示所述患者对贝伐单抗治疗是响应或敏感的。
在本发明的背景中，生物学样品包括患有、怀疑患有、易于患上或诊断有如本文中所述的增殖性疾病的患者的活组织检查（例如组织芯活检(corebiopsy)）、组织切除、和体液，例如包含癌/肿瘤细胞的血液样品。
在本发明的背景中，已经鉴定出增殖性病症，特别是乳腺癌的生物标志物，其与患者对单独的或特别是与化学治疗方案组合的血管发生抑制剂诸如VEGF结合剂（例如贝伐单抗的敏感性或响应性相关联。在某些方面，本发明涉及相对于在患有乳腺癌的患者中建立的对照测定的AGTR1的肿瘤特异性表达水平来鉴定对单独的或与化学治疗方案组合的贝伐单抗
Figure BDA00003582002500032
的施用敏感或响应的患者。
因此，本发明提供了用于鉴定对贝伐单抗治疗响应或敏感的患者的方法，所述患者怀疑患有或易于患上增殖性病症，其中所述方法包括测定所述患者的生物学样品中血管紧张素II1型受体(AGTR1)的表达水平的步骤，其中与在患有相同增殖性病症的患者中测定的对照水平相比升高的AGTR1表达水平指示所述患者对贝伐单抗治疗是响应或敏感的，其中所述贝伐单抗治疗包含于包括化学疗法的联合疗法中。
本发明还涉及用于改善单独的或与化学疗法方案组合的贝伐单抗治疗对患有增殖性病症的患者的治疗效果的方法，其通过单独地或与化学疗法方案组合施用贝伐单抗进行，所述方法包括：
(a)测定所述患者的生物学样品中AGTR1的表达水平；并
(b)对相对于诊断为相同增殖性病症的患者中测定的对照表达水平具有升高的AGTR1表达水平的患者单独地或与化学疗法方案组合施用贝伐单抗。
因此，本发明涉及用于改善单独的或与化学疗法方案组合的贝伐单抗治疗对患有或易于患上如本文中所描述的增殖性疾病，特别是乳腺癌如局部晚期、复发性或转移性HER2阴性乳腺癌的患者的治疗效果的方法，其通过对患者单独地或与化学疗法方案组合施用贝伐单抗进行，在所述患者中已经如本文中描述和例示的那样测定出升高的AGTR1表达水平。
因而，本发明解决的技术问题在于，令人惊讶地发现相对于在诊断为增殖性病症的患者中测定的对照水平，给定患者中AGTR1的表达水平与在那些患者中使用血管发生抑制剂诸如VEGF结合剂例如贝伐单抗的治疗效果相关联。依照本发明，这尤其适用于贝伐单抗治疗以联合疗法形式进行或包含于联合疗法中的情况。
如已经提述的，贝伐单抗
Figure BDA00003582002500041
在欧洲批准用于治疗晚期阶段的四种常见癌症类型：乳腺癌、结肠直肠癌(CRC)、非小细胞肺癌(NSCLC)和肾癌(例如肾细胞癌，RCC)。还有，已经显示了贝伐单抗
Figure BDA00003582002500042
在治疗脑癌，特别是多形性成胶质细胞瘤(GBM)和卵巢癌中是有效的。贝伐单抗的别的潜在用途是治疗前列腺癌（特别是阉割抗性(castrate-resistant)前列腺癌）、肝癌（特别是非转移性不可切除性肝癌）、黑素瘤、膀胱癌、宫颈癌、胃癌、类癌和胰腺癌（转移性或不可切除性局部晚期胰腺癌）。
因而，如用于本文的，术语“增殖性病症”指乳腺癌（例如局部晚期、复发性或转移性HER2阴性乳腺癌）、结肠直肠癌(CRC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、肾癌(例如肾细胞癌，RCC)、脑癌，特别是多形性成胶质细胞瘤(GBM)、卵巢癌、前列腺癌（特别是阉割抗性前列腺癌）、肝癌（特别是非转移性不可切除性肝癌）、黑素瘤、膀胱癌、宫颈癌、胃癌、类癌和胰腺癌（转移性或不可切除性局部晚期胰腺癌）。优选地，在本发明的背景中，所述增殖性病症是乳腺癌，特别是局部晚期、复发性或转移性HER2阴性乳腺癌。
在本发明的背景中，特别显示了AGTR1过表达与用贝伐单抗（尤其是与化学治疗方案组合）治疗的乳腺癌患者中高百分比的病理性完全响应者(pCR)相关联。在本发明的背景中，令人惊讶地，鉴定出AGTR1的表达水平为响应用贝伐单抗
Figure BDA00003582002500045
（尤其是与化学治疗方案组合）治疗的乳腺癌患者中高百分数的pCR的生物标志物（预测性响应因子，PRF）。具体地，对用贝伐单抗
Figure BDA00003582002500046
治疗展现出响应或敏感性的乳腺癌患者鉴定为相对于患有或诊断为乳腺癌的患者的生物学样品中建立的对照水平具有升高的AGTR1表达。术语“生物标志物”和“预测性响应因子(PRF)”可互换使用并且指如本文中描述和定义的AGTR1的表达水平。
因而，本发明涉及用于鉴定对贝伐单抗治疗响应或敏感的患者的方法，所述患者怀疑患有或易于患上乳腺癌，其中所述方法包括测定所述患者的生物学样品中血管紧张素II1型受体(AGTR1)的表达水平的步骤；其中与在患有乳腺癌的患者中测定的对照水平相比升高的AGTR1表达水平指示所述患者对贝伐单抗治疗是响应或敏感的，其中所述贝伐单抗治疗包含于包含化学疗法的联合疗法中，如本文中描述的。
在本发明的背景中，“AGTR1”指血管紧张素II1型受体(Peach,PhysiolRev(1977),57:313-370)，也称为AT1，并且以氨基酸序列SEQ ID NO:2例示(参见Swiss Prot登录号P30556.1)；如本文中使用的AGTR1的mRNA/cDNA以SEQ ID NO:1中显示的核苷酸序列例示（参见GenBank登录号AY221090.1）。本文中公开的核苷酸序列使用核苷酸碱基腺嘌呤(a)、鸟嘌呤(g)、胞嘧啶(c)和胸腺嘧啶(t)以指示蛋白质的完全编码序列显示。本领域技术人员容易地知道在RNA内，胸腺嘧啶用尿嘧啶(u)替换。如本文中使用的，“AGTR1”还涵盖AGTR1的同源物、变体和同等型，只要所述同源物、变体和同等型是适合于测定AGTR1表达的试剂如结合AGTR1蛋白质的抗AGTR1结合剂（例如抗体）或与AGTR1cDNA或mRNA的核苷酸序列杂交的核酸分子（例如探针或引物）特异性识别或可检出的。这类试剂记载于本文中和/或是本领域中已知的。还有，使用这类试剂测定AGTR1蛋白质或mRNA表达的方法记载于本文中和/或是本领域中已知的。术语“AGTR1”还涵盖分别与SEQ ID NO:2的氨基酸序列或SEQ ID NO:1的核苷酸序列、或AGTR1同源物、变体和同等型（包括剪接同等型）之一种或多种的序列、以及所述序列的片段具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%或至少95%同一性的蛋白质或核苷酸序列，只要所述变体蛋白（包括同等型）、同源蛋白和/或片段是适合于测定AGTR1蛋白质或AGTR1mRNA表达的试剂识别或可检出的。
为了测定氨基酸或核酸序列与如本文中所描述的氨基酸或核酸序列是否具有某种程度的同一性，技术人员可以手动或者通过使用本领域中已知的或本文中所描述的计算机程序使用本领域中公知的手段和方法，例如比对。
依照本发明，术语“相同”或“同一性”在两种或更多种氨基酸或核酸序列的上下文中指相同的，或者如使用如本领域中已知的序列比较算法，或者通过手动比对和视觉检查测量的，为了在比较窗里，或在指定区里得到最大对应而比较和比对时具有规定百分比的相同氨基酸残基或核苷酸（例如，与例如SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2的氨基酸序列的70%或75%同一性，优选地，80-95%同一性，更优选地，至少95%同一性）的两种或更多种序列或亚序列。认为具有例如70%至95%或更大序列同一性的序列是基本上相同的。此类定义也适用于测试序列的互补物。优选地，所描述的同一性存在于长度为至少约15至25个氨基酸或核苷酸的区域里，更优选地，在长度为约50至100个氨基酸或核苷酸的区域里。本领域技术人员会知道如何使用例如算法，诸如那些基于CLUSTALW计算机程序(Thompson,Nucl Acids Res(1994),2:4673-4680)或FASTDB(Brutlag,Comp App Biosci(1990),6:237-245)的算法来测定序列间的百分比同一性，如本领域中已知的。
虽然FASTDB算法在其计算中通常不考虑序列中的内部不匹配删除或添加，即缺口，但是这可以手动校正以避免%同一性的过度评估。然而，CLUSTALW在其同一性计算中确实考虑序列缺口。本领域技术人员也可用的是BLAST（基本局部比对搜索工具（Basic Local Alignment Search Tool））和BLAST2.0算法（Altschul,Nucl Acids Res(1997),25:3389-3402;Altschul,JMol Evol(1997),36:290-300;Altschul,J Mol Biol(1990),215:403-410）。用于核酸序列的BLASTN程序使用字长度（W）为11、预期（E）为10、M=5、N=4、和两条链的比较，作为缺省。对于氨基酸序列，BLASTP程序使用字长度（W）为3、和预期（E）为10，作为缺省。BLOSUM62评分矩阵（Henikoff(1989)PNAS89:10915）使用比对（b）为50、预期（E）为10、M=5、N=4、和两条链的比较。
如上文所讨论的BLAST算法产生氨基酸和核苷酸序列两者的比对以测定序列相似性。由于比对的局部性质，BLAST特别可用于测定精确匹配或鉴定相似序列。BLAST算法输出的基本单元是高得分区段对（High-scoringSegment Pair,HSP）。HSP由任意的但相等长度的两个序列片段组成，所述序列片段比对是局部最大的，并且对于所述序列片段，比对得分满足或超过用户设置的阈值或截留得分。BLAST方法寻找询问序列与数据库序列间的HSP，评估找到的任何匹配的统计学显著性，并且仅报告那些满足用户选定的显著性阈值的匹配。参数E建立用于报告数据库序列匹配的统计学显著性阈值。E解读为整个数据库搜索的背景内的HSP（或HSP组）的偶然发生的预期频率的上界。在程序输出中报告其匹配满足E的任何数据库序列。
使用BLAST的类似计算机技术可以用于搜索蛋白质或核苷酸数据库诸如GenBank或EMBL中的相同或相关分子。此分析比基于膜的多重杂交快得多。另外，可以改良计算机搜索的灵敏性以确定任何特定匹配是否分类为精确的或类似的。搜索的基础是乘积得分，其定义为：
%序列同一性x%最大BLAST得分
100
并且考虑两个序列间的相似性程度和序列匹配长度两者。例如，在乘积为40的情况中，匹配在1-2%的误差内会是精确的；而在70时，匹配会是精确的。虽然较低的得分可以鉴定相关分子，但是通常通过选择那些显示15和40间乘积得分的分子来鉴定相似的分子。关于能够产生序列比对的程序的另一个例子是CLUSTALW计算机程序（Thompson,Nucl Acids Res(1994),2:4673-4680）或FASTDB（Brutlag,Comp App Biosci(1990),6:237-245），如本领域中已知的。
依照本发明，令人惊讶地发现了较大的贝伐单抗治疗效果与较高的AGTR1表达相关联。具体地，相对较高的AGTR1表达与在化学治疗方案外还接受贝伐单抗的患者中改善的病理学完全响应(pCR)相关联。
可以通过本领域中已知的任何适用于测定生物学患者样品中特定蛋白质或mRNA水平的方法来评估AGTR1或其变体、同源物、截短物或片段的表达水平。在一个实施方案中，通过采用对AGTR1特异性的抗体的免疫组织化学（IHC）方法来测定AGTR1蛋白质的表达水平，如本领域中已知的且亦在本文中描述和例示的。其它合适的方法包括但不限于，ICC（免疫细胞化学）、RIA（放射性免疫测定法）、夹心法（免疫测量测定法）、Western印迹、IRMA（免疫放射性免疫测量测定法）、EIA（酶免疫测定法）、ELISA（酶联免疫测定法）、FIA（荧光免疫测定法）、CLIA（化学发光免疫测定法）。这类方法是本领域中公知的且常规执行的，并且相应的抗体和/或试剂盒是容易地可获得的和/或它们可以通过本领域中已知的常规方法生成。例如，对如本文中描述并限定的AGTR1特异性的商品化抗体可以从例如MilliporeTM,USA（例如抗AGTR1抗体AB15552）或从Santa Cruz Biotechnology,USA（抗体sc-1173）获得。优选地，使用抗体或试剂盒制造商的试剂和/或方案推荐来评估本发明的标志物/指示物蛋白质的表达水平。技术人员还会知道通过合适的方法如IHC来测定AGTR1蛋白质的表达水平的其它手段和方法。为了测定AGTR1mRNA的表达水平，可以应用本领域中已知的方法。这类方法包括但不限于，PCR、qPCR、RT-PCR、qRT-PCR、RT-qPCR、测序（任选地在PCR qPCR、RT-PCR、qRT-PCR或RT-qPCR后）、Light
Figure BDA00003582002500071
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平台和测定法或quantigene测定法（Zhou，Anal Biochem(2000)，282:46-53）、原位杂交方法如荧光原位杂交（FISH）、生色原位杂交（CISH）或银原位杂交（SISH）、Northern印迹、点印迹、微阵列、或下一代测序（VanGuilder,Biotechniques(2008),44(5):619-26;Elvidge,Pharmacogenomics(2006),7:123-134;Metzker,Nat Rev Genet(2010),11:31-46;Kafatos,NAR(1979),7:1541-1552）。在本发明的一个实施方案中，通过使用PCR如RT-PCR来测定AGTR1mRNA的表达水平，如本领域中已知的且亦在本文中描述和例示的。因此，本领域技术人员无需过度负担便可以常规并可再现地确定AGTR1和/或如本领域中已知的其它标志物/指示物的表达水平。然而，为了确保精确的且可再现的结果，本发明还涵盖在可以确保测试规程的有效性的专门实验室中测试患者样品。
优选地，在含有或怀疑含有癌细胞的生物学样品中评估AGTR1的表达水平，并且以肿瘤特异性方式测定。样品可以包含两种细胞类型，即肿瘤细胞和非癌性细胞（例如非恶性细胞）。在一些方面，测定AGTR1的表达水平指与可能存在于样品中的其它细胞类型，例如非癌性/非恶性细胞形成对比，仅测定癌细胞的表达水平。在其它方面，测定AGTR1的表达水平指测定癌细胞以及可能存在于样品中的任何其它细胞类型的表达水平。熟练技术人员可以容易地区分癌细胞与非癌性细胞。样品可以是患有、怀疑患有、易于患上或诊断为如本文中描述的增殖性疾病（特别是乳腺癌，更特别地是局部晚期、复发性或转移性HER2阴性乳腺癌）的患者的组织活组织检查（例如组织芯活检）或组织切除。样品也可以是从患有、怀疑患有、易于患上或诊断为如本文中描述的增殖性病症的患者获得的转移性损伤的切除或活组织检查（例如组织芯活检）。在本发明的背景中，生物学样品包括活组织检查（例如组织芯活检）、组织切除、和体液，例如包含癌/肿瘤细胞的血液样品，如本领域中公知的。优选地，当本文中所提供和描述的方法中提及的增殖性病症是乳腺癌时，所述样品是乳腺组织样品。在此背景中，样品还可以是已知或怀疑的转移性乳腺癌损伤或切片的样品，或已知或怀疑包含循环癌细胞（例如乳腺癌细胞）的血液样品，例如外周血样品。依照本发明方法对样品的分析可以是手动的，如由熟练技术人员实施的，如本领域中已知的，或者可以使用商品化软件来自动化，该商品化软件设计为用于加工并分析病理学图像，例如用于在组织活组织检查或切除中分析（例如MIRAX SCAN,Carl ZeissAG,Jena,Germany）。在本文中描述并提供的手段和方法的背景中，可以在用贝伐单抗和/或任何如本文中描述的化学疗法治疗患者之前或之后收集样品。在一个实施方案中，在用贝伐单抗和/或任何如本文中描述的化学疗法治疗患者之前收集样品。
在本发明的背景中，依照本文中描述的手段和方法，怀疑患有或易于患上如本文中描述的增殖性病症的患者可以是哺乳动物。优选地，所述患者是人，特别是女人。
在本发明的背景中，贝伐单抗治疗可以意味着贝伐单抗要单独施用或包含于联合疗法中，即要在一种或多种其它治疗剂外或作为与一种或多种其它治疗剂的共疗法或共治疗施用贝伐单抗，所述治疗剂为例如作为如本领域中已知的标准化学疗法方案的一部分施用的化学治疗剂。此类化学治疗剂的例子包括但不限于，多西他赛(docetaxel)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、表柔比星(epirubicin)、多柔比星(doxorubicin)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、希罗达(xeloda)、氟嘧啶(fluoropyrimidine)、顺铂(cisplatin)、蒽环类抗生素/紫杉烷(taxane)、抗代谢剂、抗激素化合物、酪氨酸激酶抑制剂、raf抑制剂、ras抑制剂、双重酪氨酸激酶抑制剂、紫杉烷、5-氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸(leucovorin)、伊立替康(irinotecan)、吉西他滨(gemcitabine)-厄洛替尼(erlotinib)、卡培他滨(capecitabine)、mTOR抑制剂和基于铂的化学治疗剂，如帕利他赛(paclitaxel)/泰素(taxol)、卡铂(carboplatin)、顺铂和奥沙利铂(oxaliplatin)。
因而，本发明涉及用于鉴定对贝伐单抗治疗响应或敏感的患者的方法，所述患者怀疑患有或易于患上乳腺癌，其中所述方法包括测定所述患者的生物学样品中血管紧张素II1型受体(AGTR1)的表达水平的步骤，其中与在患有乳腺癌的患者中测定的对照水平相比升高的AGTR1表达水平指示所述患者对贝伐单抗治疗是响应或敏感的，且其中所述贝伐单抗治疗包含于包含化学疗法如多西他赛疗法的联合疗法中。
此外，在本文中描述和提供的手段和方法的背景中，贝伐单抗治疗可以包含于组合疗法中，所述组合疗法是贝伐单抗治疗和化学疗法的组合。如提述的，化学疗法可以是用一种、两种或更多种选自下组的物质的疗法：多西他赛、环磷酰胺、表柔比星、多柔比星、氟尿嘧啶、希罗达、氟嘧啶、顺铂、蒽环类抗生素/紫杉烷、抗代谢剂、抗激素化合物、酪氨酸激酶抑制剂、raf抑制剂、ras抑制剂、双重酪氨酸激酶抑制剂、紫杉烷、和辅助（抗）激素药物、5-氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸、伊立替康、吉西他滨-厄洛替尼、卡培他滨、和基于铂的化学治疗剂，诸如帕利他塞/泰素、卡铂、顺铂和奥沙利铂。在一个实施方案中，所述化学疗法是多西他赛疗法。此外，在本发明的方法的背景中的化学疗法可以是选自下组的疗法的组合：多西他赛和环磷酰胺的组合、氟嘧啶和顺铂的组合、多西他赛和帕利他赛/泰素的组合、表柔比星和环磷酰胺的组合、多柔比星和环磷酰胺的组合、表柔比星和氟尿嘧啶的组合、多柔比星和氟尿嘧啶的组合。在一个实施方案中，所述化学疗法是多柔比星疗法和环磷酰胺疗法的组合。在另一个实施方案中，所述化学疗法是多西他赛疗法、多柔比星疗法和环磷酰胺疗法的组合。
因而，本发明涉及用于鉴定对贝伐单抗治疗响应或敏感的患者的方法，所述患者怀疑患有或易于患上乳腺癌，其中所述方法包括测定所述患者的生物学样品中血管紧张素II1型受体(AGTR1)的表达水平的步骤，其中与在患有乳腺癌的患者中测定的对照水平相比升高的AGTR1表达水平指示所述患者对贝伐单抗治疗是响应或敏感的，且其中所述贝伐单抗治疗包含于包括化学疗法如多西他赛疗法的联合疗法中，所述联合疗法在用组合化学疗法如多柔比星/环磷酰胺疗法治疗所述患者之后进行。
一般地，在本文中描述和提供的手段和方法的背景中，单独的或与其它治疗剂如化学治疗剂组合的贝伐单抗治疗可以在化学疗法之前或之后进行或应用。例如，在用无贝伐单抗的化学疗法（例如用多柔比星和/或环磷酰胺治疗）之后，可以用贝伐单抗和化学治疗剂（例如多西他赛）的组合治疗怀疑患有或易于患上如本文中描述的增殖性病症的患者，如本文中描述的。还有，在用无贝伐单抗的化学疗法（例如用多柔比星和/或环磷酰胺治疗）之前，可以用贝伐单抗和化学治疗剂（例如多西他赛）的组合治疗怀疑患有或易于患上如本文中描述的增殖性病症的患者，如本文中描述的。在一个实施方案中，首先用无贝伐单抗的化学疗法（例如用多柔比星和环磷酰胺的组合治疗）来治疗患者，然后用单独的贝伐单抗或用贝伐单抗和多西他赛的组合来治疗。依照本发明，可以在用贝伐单抗和/或化学疗法治疗患者之前或之后测定AGTR1的表达水平。在一个实施方案中，在用贝伐单抗和/或化学疗法治疗患者之前测定AGTR1表达水平。
一般地，贝伐单抗或如本文中描述的化学治疗剂的施用可以通过胃肠外、口服、静脉内、腹膜内、皮下、肌内、表面、皮内、鼻内或支气管内（例如通过吸入实现）路径施行。常见的施用模式包括作为推注剂的胃肠外施用或在固定的一段时间里的输注，例如在10分钟、20分钟、30分钟、40分钟、50分钟、60分钟、75分钟、90分钟、105分钟、120分钟、3小时、4小时、5小时、或6小时里施用总共每日剂量。例如，根据所治疗的癌症类型，可以每周、每2周或每3周施用2.5mg/kg体重至15mg/kg体重的贝伐单抗
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剂量的例子包括每周、每2周或每3周给予的2.5mg/kg体重、5mg/kg体重、7.5mg/kg体重、10mg/kg体重和15mg/kg体重。剂量的其它例子是每2周5mg/kg体重、每2周10mg/kg、每3周7.5mg/kg体重和每3周15mg/kg体重。在本文描述的发明的背景中，低剂量贝伐单抗包括例如每周2.5mg/kg体重、每2周5mg/kg体重、和每3周7.5mg/kg体重的剂量。在本文描述的发明的背景中，高剂量贝伐单抗包括例如每周5mg/kg体重、每2周10mg/kg体重和每3周15mg/kg体重的剂量。对于乳腺癌，尤其是局部晚期、复发性或转移性HER2阴性乳腺癌的治疗，剂量包括低剂量贝伐单抗，特别是每3周7.5mg/kg，和高剂量贝伐单抗，特别是每3周给药一次的15mg/kg体重。技术人员会认可本发明涵盖了贝伐单抗施用的其它模式，如根据特定患者和化学疗法方案决定的，而且主治内科医生依照本领域中已知的方法最佳地确定特定的施用模式和治疗剂量。
还有，在本发明的背景中，可以与一种或多种另外的抗癌疗法例如放射疗法共治疗患者。
一般地，在本文中描述和提供的手段和方法的背景中，用贝伐单抗的疗法和/或任何包含其它治疗剂如化学治疗剂的联合疗法可以是新辅助或辅助的，优选地它是新辅助的。
在本发明的背景中，可以在用贝伐单抗和/或任何包含其它治疗剂如化学治疗剂的联合疗法治疗之前（“基线处”）或之后（例如手术时）测定AGTR1的表达水平。在一个实施方案中，在用贝伐单抗和/或任何包含其它治疗剂如化学治疗剂的联合疗法治疗之前测定AGTR1的表达水平，即基线处测定AGTR1表达水平。而且，可以在如本文中描述的新辅助疗法或辅助疗法之前或之后测定AGTR1表达水平。在一个实施方案中，在新辅助疗法之前测定AGTR1表达水平。
如本文中描述和例示的，在用基于多柔比星/环磷酰胺的化学疗法治疗之后，向基于多西他赛的化学治疗方案添加贝伐单抗实现相对于在类似情况的患者中建立的对照水平在肿瘤样品中具有升高的AGTR1表达的乳腺癌患者中病理性完全响应者(pCR)的百分数增加。
本发明还涉及包含适用于测定AGTR1表达水平的寡核苷酸或多肽的组合物或试剂盒。如本文中详述的，寡核苷酸诸如DNA、RNA或DNA和RNA探针的混合物可以用于检测AGTR1的mRNA水平，而多肽（例如抗体）可以用于经由特异性蛋白质-蛋白质相互作用来直接检测标志物/指示物蛋白质的蛋白质水平。在本发明的优选方面，作为针对AGTR1的表达水平的探针涵盖的，并且包含在本文中描述的试剂盒或组合物中的多肽是对AGTR1特异性的，或对其同源物、变体和/或截短物特异性的抗体。
因而，本发明的又一个实施方案提供了可用于实施本文中描述和提供的方法的试剂盒，其包含能够测定AGTR1的表达水平的寡核苷酸或多肽。优选地，寡核苷酸包含对编码如本文中限定并描述的AGTR1的mRNA特异性的引物和/或探针，而多肽包含能够与AGTR1特异性相互作用的蛋白质，例如标志物/指示物特异性抗体或抗体片段。
本文中还提供了包含贝伐单抗的组合物，其用于治疗通过如本文中描述和提供的方法鉴定的患者中如本文中描述的增殖性病症。所述组合物可以是药物组合物，其另外包含如本领域中已知的药学可接受载体和/或稀释剂。一般地，合适的药用载体的例子是本领域中公知的且包括磷酸盐缓冲盐水溶液、水、乳剂如油/水乳剂、各种类型的湿润剂、非水性和水性溶液、无菌溶液等。可以通过公知的常规方法配制包含这类载体的组合物。非水性溶剂的例子为丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄榄油和可注射的有机酯如油酸乙酯。水性载体包括水、醇/水性溶液、乳剂或悬浮液，包括盐水和缓冲介质。胃肠外媒介物氯化钠溶液、林格(Ringer)氏右旋糖、右旋糖和氯化钠、乳酸盐林格氏、或不挥发性油。静脉内媒介物包括流体和营养补充剂、电解质补充剂（如那些基于林格氏右旋糖的）等。还可以存在防腐剂和其它添加剂，诸如例如抗微生物剂、抗氧化剂、螯合剂、和惰性气体等。还有，本发明涉及贝伐单抗用于制备用于治疗通过如本文中描述和提供的方法鉴定的患者中的如本文中描述的增殖性病症的药物或药物组合物的用途。此外，本文中提供了在通过如本文中描述和提供的方法鉴定的患者中治疗如本文中描述的增殖性病症的方法。
如所附实施例中证明的，本发明所解决的鉴定的技术问题在于，令人惊讶地，可以显示相对于在诊断为增殖性病症（例如乳腺癌）的患者中测定的对照水平，给定患者中AGTR1的表达水平与施用贝伐单抗（特别是与化学疗法方案组合）的患者中的治疗效果相关联。具体地，在本发明的背景中，已经显示了具有增殖性病症且具有升高的AGTR1表达水平的患者（特别是乳腺癌患者）在用贝伐单抗（特别是与化学疗法方案组合）治疗后更有可能是病理性完全响应者(pCR)。如本文中例示的，这特别适用于诊断为是局部晚期乳腺癌的HER2阴性患者。因而，如依照本发明已经显示的，怀疑患有或易于患上如本文中描述的增殖性病症且具有升高的AGTR1表达水平的患者认为对单独的或与如本文中描述的化学疗法方案组合的贝伐单抗治疗是响应或敏感的。
短语“对…响应”在本发明的背景中指患有、怀疑患有或易于患上、或诊断为如本文中描述的增殖性病症的患者显示对贝伐单抗治疗，特别是包含于包括化学疗法方案的联合疗法中的贝伐单抗治疗的响应。技术人员会容易地能够确定依照本发明的方法用贝伐单抗治疗的对象是否显示响应。例如，响应可以通过来自增殖性病症的痛苦降低，诸如肿瘤生长的降低和/或停止、肿瘤大小的缩小、和/或增殖性病症的一种或多种症状的改善得到反映。
短语“对…敏感”在本发明的背景中指患有，怀疑患有或易于患上，或诊断为如本文中描述的增殖性病症的患者以某种方式显示对贝伐单抗治疗，特别是与化学疗法方案组合用贝伐单抗治疗的正面反应。例如，患者可以经历较少的与病症有关的痛苦，尽管可能没有测量到肿瘤生长或转移性指示物的降低，和/或患者对单独的或与化学疗法方案组合的贝伐单抗的反应可以仅是瞬时性质的，即肿瘤和/或转移的生长可以仅是暂时降低或停止的。
依照本发明的短语“患有…的患者”指显示如本文中描述的增殖性病症（特别是乳腺癌）的临床体征的患者。短语“易受”或“易于”在增殖性病症的背景中指基于例如可能的遗传素因、预先或最终暴露于危险的和/或致癌的化合物，或暴露于致癌性物理危险诸如辐射，患者中的适应证疾病。
如本文中使用的，短语“治疗效果”具体指病理性完全响应者(pCR)的百分比，如其在本领域中已知的。
如本文中所使用的，术语“施用”意指通过本领域中已知的适合于施用治疗性抗体的任何手段对需要此类治疗或医学干预的患者施用血管发生抑制剂诸如VEGF结合剂，例如贝伐单抗
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和/或包含血管发生抑制剂诸如VEGF结合剂，例如贝伐单抗
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的药物组合物/治疗方案。非限制性施用路径包括通过口服、静脉内、腹膜内、皮下、肌肉内、表面、皮内、鼻内或支气管内（例如如通过吸入实现的）路径。在本发明的上下文中特别优选的是胃肠外施用，例如，静脉内施用。
术语“抗体”在本文中以最广义使用，并且包括但不限于单克隆和多克隆抗体、多特异性抗体（例如，双特异性抗体）、嵌合抗体、CDR嫁接的抗体、人源化抗体、骆驼源化(camelized)抗体、单链抗体和抗体片段及片段构建体，例如，F(ab’)2片段、Fab片段、Fv片段、单链Fv片段(scFv)、双特异性scFv、双抗体、单域抗体(dAb)和微型抗体，其展现出期望的生物学活性，特别是对AGTR1或如本文中描述的其同源物、变体、片段和/或同等型中的一种或多种的特异性结合。
除了上文提供的例子外，在本发明的背景中，化学治疗剂包括可以提供抗癌治疗效果，并且可以是化学药剂或生物学药剂，特别是能够干扰癌或肿瘤细胞的化学药剂或生物学药剂的任何活性剂。这类活性剂可以是那些作用为抗新生物（化学毒性或化学抑制性）药剂的，其抑制或阻止恶性细胞的形成、成熟或增殖。化学治疗剂的非限制性例子包括烷化剂诸如氮芥类(nitrogenmustards)（例如，双氯乙基甲胺(mechlorethamine)、环磷酰胺、异环磷酰胺(ifosfamide)、美法仑(melphalan)和苯丁酸氮芥(chlorambucil)）、亚硝脲类(nitrosoureas)（例如，卡莫司汀(carmustine)(BCNU)、洛莫司汀(lomustine)(CCNU)、和司莫司汀(semustine)（甲基-CCNU））、乙撑亚胺类(ethylenimines)/甲基蜜胺类(methylamelamines)（例如，三乙撑蜜胺(thriethylenemelamine)(TEM)、三乙烯(triethylene)、硫代磷酰胺(thiophosphoramide)（塞替派(thiotepa)）、六甲蜜胺(hexamethylmelamine)（HMM，六甲蜜胺(altretamine)））、烷基磺酸酯类(alkyl sulfonates)（例如，白消安(busulfan)）、和三嗪(triazines)（例如，达卡巴嗪(dacarbazine)(DTIC)）；抗代谢物诸如叶酸类似物（例如，甲氨蝶呤(methotrexate)、三甲曲沙(trimetrexate)）、嘧啶类似物（例如，5-氟尿嘧啶、氟脱氧尿嘧啶(fluorodeoxyuridine)、吉西他滨、阿糖胞苷(cytosinearabinoside)（AraC，阿糖胞苷(cytarabine)）、5-氮杂胞苷(azacytidine)、2,2’-二氟脱氧胞苷(2,2’-difluorodeoxycytidine)、和嘧啶类似物前药，例如卡培他滨）、嘌呤类似物（例如，6-巯嘌呤、6-硫鸟嘌呤、硫唑嘌呤(azathioprine)、2’-脱氧助间型霉素(deoxycoformycin)（喷司他丁(pentostatin)）、红羟基壬基腺嘌呤(erythrohydroxynonyladenine,EHNA)、磷酸氟达拉滨(fludarabinephosphate)、和2-氯脱氧腺苷（克拉屈滨(cladribine)，2-CdA））；自天然产物开发的抗有丝分裂药物（例如，帕利他塞、长春花生物碱类(vinca alkaloids)（例如，长春碱(vinblastine,VLB)、长春新碱(vincristine)、和长春瑞滨(vinorelbine)）、泰索帝(taxotere)、雌莫司汀(estramustine)、和磷酸雌莫司汀）、表鬼臼毒素类(epipodophylotoxins)（例如，依托泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide)）、抗生素（例如，放射菌素(actimomycin）D、道诺霉素(daunomycin)（柔红霉素(rubidomycin)）、多柔比星、米托蒽醌(mitoxantrone)、伊达比星(idarubicin）、博来霉素(bleomycin）、普卡霉素(plicamycin)（光神霉素(mithramycin)）、丝裂霉素(mitomycin)C、放线菌素(actinomycin)）、酶（例如，L-门冬酰胺酶）、和生物反应修饰剂(biological response modifier)（例如，干扰素-α、IL-2、G-CSF、GM-CSF）；混杂的药剂，包括铂配位复合物（例如，顺铂、卡铂）、蒽二酮类(anthracenediones)（例如，米托蒽醌(mitoxantrone)）、取代的脲（即，羟基脲(hydroxyurea)）、甲基肼(methylhydrazine)衍生物（例如，N-甲基肼(MIH）、丙卡巴肼(procarbazine)）、肾上腺皮质抑制剂（例如，米托坦(mitotane）(o,p’-DDD）、氨鲁米特(aminoglutethimide)）；激素和拮抗剂，包括肾上腺皮质类固醇拮抗剂（例如，泼尼松(prednisone)和等同物，地塞米松(dexamethasone)、氨鲁米特(aminoglutethimide)）、孕激素(progestin)（例如，己酸羟孕酮(hydroxyprogesterone caproate)、醋酸甲羟孕酮(medroxyprogesterone acetate)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)）、雌激素（例如，己烯雌酚(diethylstilbestrol)、乙炔基雌二醇(ethinyl estradiol)及其等同物）；抗雌激素（例如，他莫昔芬(tamoxifen)）、雄激素（例如，丙酸睾酮(testosteronepropionate)、氟甲睾酮(fluoxymesterone)及其等同物）、抗雄激素（例如，氟他胺(flutamide)、促性腺素释放素类似物、亮丙瑞林(leuprolide)）和非类固醇抗雄激素（例如，氟他胺）。
如本领域中已知的，术语“多肽”指涵盖给定长度的氨基酸链的肽、蛋白质、寡肽或多肽，其中氨基酸残基通过共价肽键连接。然而，本发明还涵盖此类蛋白质/多肽的肽模拟物，其中氨基酸和/或肽键已经用功能性类似物，例如，与20种基因编码氨基酸之一不同的氨基酸残基，例如，硒代半胱氨酸替换。肽、寡肽和蛋白质可以称作多肽。术语多肽和蛋白质在本文中可互换使用。术语多肽也指，并且不排除多肽的修饰，例如，糖基化、乙酰化、磷酸化等。此类修饰在基础教科书中充分描述，并且在专著及多卷研究文献中更为详细地描述。
如本文中所使用的，术语“治疗”和“处理”指疾病或其任何参数或症状的补救、改善、严重性减轻、或时间过程的缩短。
如上文所提述的，依照本发明的AGTR1表达升高可以在测定AGTR1蛋白质或mRNA表达水平中得到反映。一般地，在本文中描述的手段和方法的背景中，如果可以通过检测方法如IHC在生物学患者样品（例如乳腺组织芯活检）中检出AGTR1蛋白，而在对照样品中，使用相同的检测方法不能测量到AGTR1蛋白，那么AGTR1蛋白的表达水平可以认为“升高”或“过表达”的。此外，在本发明的背景中，如果通过如本文中描述的方法测量的AGTR1mRNA水平与通过相同方法在对照样品中测量的AGTR1mRNA水平相比在生物学患者样品（例如乳腺组织芯活检）中高至少1.5倍或至少2倍，那么AGTR1mRNA的表达水平可以认为“升高”的。
虽然通过使用贝伐单抗具体例示，但是本发明还涵盖使用本领域中已知的其它血管发生抑制剂诸如VEGF结合剂以与标准的化学疗法方案组合使用。如本文中所使用的，术语“血管发生抑制剂”指改变血管发生（例如形成血管的过程）的所有药剂，并且包括阻断血管形成和/或停止或减缓血管生长的药剂。在贝伐单抗外，血管发生抑制剂的非限制性例子包括哌加他尼(pegaptanib)、舒尼替尼(sunitinib)、索拉非尼(sorafenib)和瓦他拉尼(vatalanib)。优选地，依照本发明的方法使用的血管发生抑制剂是贝伐单抗。如本文中所使用的，术语“贝伐单抗”涵盖满足在选自美国、欧洲和日本的国家或地区中获得作为相同或生物学相似产品的销售授权必需的要求的所有相应的抗VEGF抗体或抗VEGF抗体片段。
对于在本文中所描述的检测方法中使用，技术人员具有标记本发明涵盖的多肽或寡核苷酸的能力。如本领域中常规实施的，可以依照本领域中已知的标准方法来标记并显现检测mRNA水平中使用的杂交探针和/或IHC方法中使用的抗体或抗体片段。通常使用的系统的非限制性例子包括使用放射性标记物、酶标记物、荧光标签、生物素-亲合素复合物、化学发光等。
本领域技术人员容易地能够对如本文中选定或鉴定的患者/患者组施用单独的或与化学疗法方案组合的贝伐单抗。在某些背景中，技术人员会依照他/她的专业经验来变更、改变或修改贝伐单抗和化学疗法方案的施用方案。
本发明涉及用于鉴定对贝伐单抗治疗响应或敏感的患者的方法，所述患者怀疑患有或易于患上乳腺癌，其中所述方法包括测定所述患者的生物学样品中血管紧张素II1型受体(AGTR1)的表达水平的步骤，其中与在患有乳腺癌的患者中测定的对照水平相比升高的AGTR1表达水平指示所述患者对贝伐单抗治疗是响应或敏感的。
本发明涉及用于鉴定对贝伐单抗治疗响应或敏感的HER2阴性患者的方法，所述患者怀疑患有或易于患上乳腺癌，其中所述方法包括测定所述患者的生物学样品中血管紧张素II1型受体(AGTR1)的表达水平的步骤，其中与在患有乳腺癌的患者中测定的对照水平相比升高的AGTR1表达水平指示所述患者对贝伐单抗治疗是响应或敏感的。
本发明涉及用于鉴定对贝伐单抗治疗响应或敏感的HER2阴性患者的方法，所述患者怀疑患有或易于患上局部晚期乳腺癌，其中所述方法包括测定所述患者的生物学样品中血管紧张素II1型受体(AGTR1)的表达水平的步骤，其中与在患有局部晚期乳腺癌的患者中测定的对照水平相比升高的AGTR1表达水平指示所述患者对贝伐单抗治疗是响应或敏感的。
本发明涉及用于鉴定对贝伐单抗治疗响应或敏感的患者的方法，所述患者怀疑患有或易于患上增殖性病症，其中所述方法包括测定所述患者的生物学样品中血管紧张素II1型受体(AGTR1)的表达水平的步骤，其中与在患有相同增殖性病症的患者中测定的对照水平相比升高的AGTR1表达水平指示所述患者对贝伐单抗治疗是响应或敏感的，且其中所述贝伐单抗治疗包含于包括化学疗法的联合疗法中。
本发明涉及用于鉴定对贝伐单抗治疗响应或敏感的患者的方法，所述患者怀疑患有或易于患上乳腺癌，其中所述方法包括测定所述患者的生物学样品中血管紧张素II1型受体(AGTR1)的表达水平的步骤，其中与在患有乳腺癌的患者中测定的对照水平相比升高的AGTR1表达水平指示所述患者对贝伐单抗治疗是响应或敏感的，且其中所述贝伐单抗治疗包含于包括化学疗法的联合疗法中。
本发明涉及用于鉴定对贝伐单抗治疗响应或敏感的HER2阴性患者的方法，所述患者怀疑患有或易于患上乳腺癌，其中所述方法包括测定所述患者的生物学样品中血管紧张素II1型受体(AGTR1)的表达水平的步骤，其中与在患有乳腺癌的患者中测定的对照水平相比升高的AGTR1表达水平指示所述患者对贝伐单抗治疗是响应或敏感的，且其中所述贝伐单抗治疗包含于包括化学疗法的联合疗法中。
本发明涉及用于鉴定对贝伐单抗治疗响应或敏感的HER2阴性患者的方法，所述患者怀疑患有或易于患上局部晚期乳腺癌，其中所述方法包括测定所述患者的生物学样品中血管紧张素II1型受体(AGTR1)的表达水平的步骤，其中与在患有局部晚期乳腺癌的患者中测定的对照水平相比升高的AGTR1表达水平指示所述患者对贝伐单抗治疗是响应或敏感的，且其中所述贝伐单抗治疗包含于包括化学疗法的联合疗法中。
本发明涉及用于鉴定对贝伐单抗治疗响应或敏感的患者的方法，所述患者怀疑患有或易于患上增殖性病症，其中所述方法包括测定所述患者的生物学样品中血管紧张素II1型受体(AGTR1)的表达水平的步骤，其中与在患有相同增殖性病症的患者中测定的对照水平相比升高的AGTR1表达水平指示所述患者对贝伐单抗治疗是响应或敏感的，且其中所述贝伐单抗治疗包含于包括用多西他赛治疗的联合疗法中。
本发明涉及用于鉴定对贝伐单抗治疗响应或敏感的患者的方法，所述患者怀疑患有或易于患上乳腺癌，其中所述方法包括测定所述患者的生物学样品中血管紧张素II1型受体(AGTR1)的表达水平的步骤，其中与在患有乳腺癌的患者中测定的对照水平相比升高的AGTR1表达水平指示所述患者对贝伐单抗治疗是响应或敏感的，且其中所述贝伐单抗治疗包含于包括用多西他赛治疗的联合疗法中。
本发明涉及用于鉴定对贝伐单抗治疗响应或敏感的HER2阴性患者的方法，所述患者怀疑患有或易于患上乳腺癌，其中所述方法包括测定所述患者的生物学样品中血管紧张素II1型受体(AGTR1)的表达水平的步骤，其中与在患有乳腺癌的患者中测定的对照水平相比升高的AGTR1表达水平指示所述患者对贝伐单抗治疗是响应或敏感的，且其中所述贝伐单抗治疗包含于包括用多西他赛治疗的联合疗法中。
本发明涉及用于鉴定对贝伐单抗治疗响应或敏感的HER2阴性患者的方法，所述患者怀疑患有或易于患上局部晚期乳腺癌，其中所述方法包括测定所述患者的生物学样品中血管紧张素II1型受体(AGTR1)的表达水平的步骤，其中与在患有局部晚期乳腺癌的患者中测定的对照水平相比升高的AGTR1表达水平指示所述患者对贝伐单抗治疗是响应或敏感的，且其中所述贝伐单抗治疗包含于包括用多西他赛治疗的联合疗法中。
本发明涉及用于鉴定对贝伐单抗治疗响应或敏感的患者的方法，所述患者怀疑患有或易于患上增殖性病症，其中所述方法包括测定所述患者的生物学样品中血管紧张素II1型受体(AGTR1)的表达水平的步骤，其中与在患有相同增殖性病症的患者中测定的对照水平相比升高的AGTR1表达水平指示所述患者对贝伐单抗治疗是响应或敏感的，且其中所述贝伐单抗治疗包含于包括化学疗法的联合疗法中，且其中在所述贝伐单抗治疗前，用无贝伐单抗治疗的化学疗法治疗所述患者。
本发明涉及用于鉴定对贝伐单抗治疗响应或敏感的患者的方法，所述患者怀疑患有或易于患上乳腺癌，其中所述方法包括测定所述患者的生物学样品中血管紧张素II1型受体(AGTR1)的表达水平的步骤，其中与在患有乳腺癌的患者中测定的对照水平相比升高的AGTR1表达水平指示所述患者对贝伐单抗治疗是响应或敏感的，且其中所述贝伐单抗治疗包含于包括化学疗法的联合疗法中，且其中在所述贝伐单抗治疗前，用无贝伐单抗治疗的化学疗法治疗所述患者。
本发明涉及用于鉴定对贝伐单抗治疗响应或敏感的HER2阴性患者的方法，所述患者怀疑患有或易于患上乳腺癌，其中所述方法包括测定所述患者的生物学样品中血管紧张素II1型受体(AGTR1)的表达水平的步骤，其中与在患有乳腺癌的患者中测定的对照水平相比升高的AGTR1表达水平指示所述患者对贝伐单抗治疗是响应或敏感的，且其中所述贝伐单抗治疗包含于包括化学疗法的联合疗法中，且其中在所述贝伐单抗治疗前，用无贝伐单抗治疗的化学疗法治疗所述患者。
本发明涉及用于鉴定对贝伐单抗治疗响应或敏感的HER2阴性患者的方法，所述患者怀疑患有或易于患上局部晚期乳腺癌，其中所述方法包括测定所述患者的生物学样品中血管紧张素II1型受体(AGTR1)的表达水平的步骤，其中与在患有局部晚期乳腺癌的患者中测定的对照水平相比升高的AGTR1表达水平指示所述患者对贝伐单抗治疗是响应或敏感的，且其中所述贝伐单抗治疗包含于包括化学疗法的联合疗法中，且其中在所述贝伐单抗治疗前，用无贝伐单抗治疗的化学疗法治疗所述患者。
本发明涉及用于鉴定对贝伐单抗治疗响应或敏感的患者的方法，所述患者怀疑患有或易于患上增殖性病症，其中所述方法包括测定所述患者的生物学样品中血管紧张素II1型受体(AGTR1)的表达水平的步骤，其中与在患有相同增殖性病症的患者中测定的对照水平相比升高的AGTR1表达水平指示所述患者对贝伐单抗治疗是响应或敏感的，且其中所述贝伐单抗治疗包含于包括化学疗法的联合疗法中，且其中在所述贝伐单抗治疗前，用多柔比星疗法和环磷酰胺疗法的组合治疗所述患者。
本发明涉及用于鉴定对贝伐单抗治疗响应或敏感的患者的方法，所述患者怀疑患有或易于患上乳腺癌，其中所述方法包括测定所述患者的生物学样品中血管紧张素II1型受体(AGTR1)的表达水平的步骤，其中与在患有乳腺癌的患者中测定的对照水平相比升高的AGTR1表达水平指示所述患者对贝伐单抗治疗是响应或敏感的，且其中所述贝伐单抗治疗包含于包括化学疗法的联合疗法中，且其中在所述贝伐单抗治疗前，用多柔比星疗法和环磷酰胺疗法的组合治疗所述患者。
本发明涉及用于鉴定对贝伐单抗治疗响应或敏感的HER2阴性患者的方法，所述患者怀疑患有或易于患上乳腺癌，其中所述方法包括测定所述患者的生物学样品中血管紧张素II1型受体(AGTR1)的表达水平的步骤，其中与在患有乳腺癌的患者中测定的对照水平相比升高的AGTR1表达水平指示所述患者对贝伐单抗治疗是响应或敏感的，且其中所述贝伐单抗治疗包含于包括化学疗法的联合疗法中，且其中在所述贝伐单抗治疗前，用多柔比星疗法和环磷酰胺疗法的组合治疗所述患者。
本发明涉及用于鉴定对贝伐单抗治疗响应或敏感的HER2阴性患者的方法，所述患者怀疑患有或易于患上局部晚期乳腺癌，其中所述方法包括测定所述患者的生物学样品中血管紧张素II1型受体(AGTR1)的表达水平的步骤，其中与在患有局部晚期乳腺癌的患者中测定的对照水平相比升高的AGTR1表达水平指示所述患者对贝伐单抗治疗是响应或敏感的，且其中所述贝伐单抗治疗包含于包括化学疗法的联合疗法中，且其中在所述贝伐单抗治疗前，用多柔比星疗法和环磷酰胺疗法的组合治疗所述患者。
本发明涉及用于鉴定对贝伐单抗治疗响应或敏感的患者的方法，所述患者怀疑患有或易于患上增殖性病症，其中所述方法包括测定所述患者的生物学样品中血管紧张素II1型受体(AGTR1)的表达水平的步骤，其中与在患有相同增殖性病症的患者中测定的对照水平相比升高的AGTR1表达水平指示所述患者对贝伐单抗治疗是响应或敏感的，且其中所述贝伐单抗治疗包含于包括化学疗法如多西他赛疗法的联合疗法中，且其中在所述贝伐单抗治疗前，用无贝伐单抗治疗的化学疗法治疗所述患者。
本发明涉及用于鉴定对贝伐单抗治疗响应或敏感的患者的方法，所述患者怀疑患有或易于患上乳腺癌，其中所述方法包括测定所述患者的生物学样品中血管紧张素II1型受体(AGTR1)的表达水平的步骤，其中与在患有乳腺癌的患者中测定的对照水平相比升高的AGTR1表达水平指示所述患者对贝伐单抗治疗是响应或敏感的，且其中所述贝伐单抗治疗包含于包括化学疗法如多西他赛疗法的联合疗法中，且其中在所述贝伐单抗治疗前，用无贝伐单抗治疗的化学疗法治疗所述患者。
本发明涉及用于鉴定对贝伐单抗治疗响应或敏感的HER2阴性患者的方法，所述患者怀疑患有或易于患上乳腺癌，其中所述方法包括测定所述患者的生物学样品中血管紧张素II1型受体(AGTR1)的表达水平的步骤，其中与在患有乳腺癌的患者中测定的对照水平相比升高的AGTR1表达水平指示所述患者对贝伐单抗治疗是响应或敏感的，且其中所述贝伐单抗治疗包含于包括化学疗法如多西他赛疗法的联合疗法中，且其中在所述贝伐单抗治疗前，用无贝伐单抗治疗的化学疗法治疗所述患者。
本发明涉及用于鉴定对贝伐单抗治疗响应或敏感的HER2阴性患者的方法，所述患者怀疑患有或易于患上局部晚期乳腺癌，其中所述方法包括测定所述患者的生物学样品中血管紧张素II1型受体(AGTR1)的表达水平的步骤，其中与在患有局部晚期乳腺癌的患者中测定的对照水平相比升高的AGTR1表达水平指示所述患者对贝伐单抗治疗是响应或敏感的，且其中所述贝伐单抗治疗包含于包括化学疗法如多西他赛疗法的联合疗法中，且其中在所述贝伐单抗治疗前，用无贝伐单抗治疗的化学疗法治疗所述患者。
本发明涉及用于鉴定对贝伐单抗治疗响应或敏感的患者的方法，所述患者怀疑患有或易于患上增殖性病症，其中所述方法包括测定所述患者的生物学样品中血管紧张素II1型受体(AGTR1)的表达水平的步骤，其中与在患有相同增殖性病症的患者中测定的对照水平相比升高的AGTR1表达水平指示所述患者对贝伐单抗治疗是响应或敏感的，且其中所述贝伐单抗治疗包含于包括化学疗法如多西他赛疗法的联合疗法中，且其中在所述贝伐单抗治疗前，用多柔比星疗法和环磷酰胺疗法的组合治疗所述患者。
本发明涉及用于鉴定对贝伐单抗治疗响应或敏感的患者的方法，所述患者怀疑患有或易于患上乳腺癌，其中所述方法包括测定所述患者的生物学样品中血管紧张素II1型受体(AGTR1)的表达水平的步骤，其中与在患有乳腺癌的患者中测定的对照水平相比升高的AGTR1表达水平指示所述患者对贝伐单抗治疗是响应或敏感的，且其中所述贝伐单抗治疗包含于包括化学疗法如多西他赛疗法的联合疗法中，且其中在所述贝伐单抗治疗前，用多柔比星疗法和环磷酰胺疗法的组合治疗所述患者。
本发明涉及用于鉴定对贝伐单抗治疗响应或敏感的HER2阴性患者的方法，所述患者怀疑患有或易于患上乳腺癌，其中所述方法包括测定所述患者的生物学样品中血管紧张素II1型受体(AGTR1)的表达水平的步骤，其中与在患有乳腺癌的患者中测定的对照水平相比升高的AGTR1表达水平指示所述患者对贝伐单抗治疗是响应或敏感的，且其中所述贝伐单抗治疗包含于包括化学疗法如多西他赛疗法的联合疗法中，且其中在所述贝伐单抗治疗前，用多柔比星疗法和环磷酰胺疗法的组合治疗所述患者。
本发明涉及用于鉴定对贝伐单抗治疗响应或敏感的HER2阴性患者的方法，所述患者怀疑患有或易于患上局部晚期乳腺癌，其中所述方法包括测定所述患者的生物学样品中血管紧张素II1型受体(AGTR1)的表达水平的步骤，其中与在患有局部晚期乳腺癌的患者中测定的对照水平相比升高的AGTR1表达水平指示所述患者对贝伐单抗治疗是响应或敏感的，且其中所述贝伐单抗治疗包含于包括化学疗法如多西他赛疗法的组合疗法中，且其中在所述贝伐单抗治疗前，用多柔比星疗法和环磷酰胺疗法的组合治疗所述患者。
如已经提述的，依照本发明，可以在已经用贝伐单抗和/或任何化学疗法方案治疗患者前测定AGTR1的表达水平。
附图简述
图1：一个实验方案的图示。PRF：预测性响应因子（生物标志物）。
本发明通过以下非限制性实施例进一步例示。
实施例
患者
临床试验中包括72位诊断为局部晚期乳腺癌的HER2阴性患者（中值年龄46岁）。治疗由4个多柔比星/环磷酰胺（60/600mg/m2）持续21天的周期，接着是4个贝伐单抗（15mg/kg）+多西他赛（75mg/m2）持续21天的周期组成。
肿瘤评估
每3周对肿瘤实施物理评估。中等(media)肿瘤大小为4.75cm。80.6%呈激素受体阳性（E：雌激素受体；P：孕酮受体）：E+/P+59.7%，E+/P-16.7%，E-/P+4.2%。依照国际抗癌联盟（Union Internationale Contre le Cancer，UICC）分类，20.8%为IIA期，43.1%为IIB期，23.6%为IIIA期，8.3%为IIIB期，且4.2%为IIIC期。每12周通过乳房X线照相术(mammography)和乳房超声和/或磁共振(MR)进行影像评估。
肿瘤样品
在治疗前收集肿瘤样品以对生物标志物及其与病理学完全响应者(pCR)的关系进行分析。
患者进行原发性肿瘤的组织芯活检以对肿瘤进行诊断和生物学表征。必须收集至少3-4个芯以允许常规的病理学检查、免疫组织化学研究和分子分析。将至少1个肿瘤组织芯在液氮中速冻，并于-80°C贮存，直至递送到中心实验室。将其它芯用福尔马林固定，并送至当地实验室进行诊断性检查。
将经石蜡包埋的标本（作为块或切片，至少10个）送至中心实验室。
对潜在的预测性响应因子的探索性分析
表1-3显示了分析的结果，该分析为了显示基线活组织检查中的数种生物标志物与对研究治疗的病理学响应之间的联系而进行。图1中显示了该规程的概况。
下文公开的本文中使用的生物标志物的核苷酸和氨基酸序列是：SEQ IDNO:1和2分别为人AGTR1的核苷酸和氨基酸序列；SEQ ID NO:3和4分别为人KISS1的核苷酸和氨基酸序列；SEQ ID NO:5和6分别为人KISS1R的核苷酸和氨基酸序列；SEQ ID NO:7和8分别为人VEGF-A的核苷酸和氨基酸序列；SEQ ID NO:9和10分别为人VEGFR1的核苷酸和氨基酸序列；SEQ ID NO:11和12分别为人HIF的核苷酸和氨基酸序列；及SEQ ID NO:13和14分别为人eNOS的核苷酸和氨基酸序列。
评估的基因/蛋白质为：
人AGTR1mRNA：GenBank登录号AY221090.1
atgattctcaactcttctactgaagatggtattaaaagaatccaagatgattgtcccaaagctggaaggcataattacatatttgtcatgattcctactttatacagtatcatctttgtggtgggaatatttggaaacagcttggtggtgatagtcatttacttttatatgaagctgaagactgtggccagtgtttttcttttgaatttagcactggctgacttatgctttttactgactttgccactatgggctgtctacacagctatggaataccgctggccctttggcaattacctatgtaagattgcttcagccagcgtcagtttcaacctgtacgctagtgtgtttctactcacgtgtctcagcattgatcgatacctggctattgttcacccaatgaagtcccgccttcgacgcacaatgcttgtagccaaagtcacctgcatcatcatttggctgctggcaggcttggccagtttgccagctataatccatcgaaatgtatttttcattgagaacaccaatattacagtttgtgctttccattatgagtcccaaaattcaacccttccgatagggctgggcctgaccaaaaatatactgggtttcctgtttccttttctgatcattcttacaagttatactcttatttggaaggccctaaagaaggcttatgaaattcagaagaacaaaccaagaaatgatgatatttttaagataattatggcaattgtgcttttctttttcttttcctggattccccaccaaatattcacttttctggatgtattgattcaactaggcatcatacgtgactgtagaattgcagatattgtggacacggccatgcctatcaccatttgtatagcttattttaacaattgcctgaatcctcttttttatggctttctggggaaaaaatttaaaagatattttctccagcttctaaaatatattcccccaaaagccaaatcccactcaaacctttcaacaaaaatgagcacgctttcctaccgcccctcagataatgtaagctcatccaccaagaagcctgcaccatgttttgaggttgagtga(SEQ ID NO:1)
人AGTR1蛋白质：Swiss Prot登录号P30556.1
MILNSSTEDGIKRIQDDCPKAGRHNYIFVMIPTLYSIIFVVGIFGNSLVVIVIYFYMKLKTVASVFLLNLALADLCFLLTLPLWAVYTAMEYRWPFGNYLCKIASASVSFNLYASVFLLTCLSIDRYLAIVHPMKSRLRRTMLVAKVTCIIIWLLAGLASLPAIIHRNVFFIENTNITVCAFHYESQNSTLPIGLGLTKNILGFLFPFLIILTSYTLIWKALKKAYEIQKNKPRNDDIFKIIMAIVLFFFFSWIPHQIFTFLDVLIQLGIIRDCRIADIVDTAMPITICIAYFNNCLNPLFYGFLGKKFKRYFLQLLKYIPPKAKSHSNLSTKMSTLSYRPSDNVSSSTKKPAPCFEVE(SEQIDNO:2)
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人KISS1蛋白质：Swiss Prot登录号Q15726.4
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人KISS1R蛋白质：Swiss Prot登录号Q969F8.2
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(SEQ ID NO:6)
人VEGF-A mRNA：GenBank登录号M32977.1
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人VEGF-A蛋白质：Swiss Prot登录号P15692.2
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人VEGFR1蛋白质：GenBank登录号AF063657.2
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人HIF蛋白质：Swiss Prot登录号Q16665.1
EGAGGANDKKKISSERRKEKSRDAARSRRSKESEVFYELAHQLPLPHNVSSHLDKASVMRLTISYLRVRKLLDAGDLDIEDDMKAQMNCFYLKALDGFVMVLTDDGDMIYISDNVNKYMGLTQFELTGHSVFDFTHPCDHEEMREMLTHRNGLVKKGKEQNTQRSFFLRMKCTLTSRGRTMNIKSATWKVLHCTGHIHVYDTNSNQPQCGYKKPPMTCLVLICEPIPHPSNIEIPLDSKTFLSRHSLDMKFSYCDERITELMGYEPEELLGRSIYEYYHALDSDHLTKTHHDMFTKGQVTTGQYRMLAKRGGYVWVETQATVIYNTKNSQPQCIVCVNYVVSGIIQHDLIFSLQQTECVLKPVESSDMKMTQLFTKVESEDTSSLFDKLKKEPDALTLLAPAAGDTIISLDFGSNDTETDDQQLEEVPLYNDVMLPSPNEKLQNINLAMSPLPTAETPKPLRSSADPALNQEVALKLEPNPESLELSFTMPQIQDQTPSPSDGSTRQSSPEPNSPSEYCFYVDSDMVNEFKLELVEKLFAEDTEAKNPFSTQDTDLDLEMLAPYIPMDDDFQLRSFDQLSPLESSSASPESASPQSTVTVFQQTQIQEPTANATTTTATTDELKTVTKDRMEDIKILIASPSPTHIHKETTSATSSPYRDTQSRTASPNRAGKGVIEQTEKSHPRSPNVLSVALSQRTTVPEEELNPKILALQNAQRKRKMEHDGSLFQAVGIGTLLQQPDDHAATTSLSWKRVKGCKSSEQNGMEQKTIILIPSDLACRLLGQSMDESGLPQLTSYDCEVNAPIQGSRNLLQGEELLRALDQVN(SEQ ID NO:12)
人eNOS mRNA：GenBank登录号AF400594.1
atgggcaacttgaagagcgtggcccaggagcctgggccaccctgcggcctggggctggggctgggccttgggctgtgcggcaagcagggcccagccaccccggcccctgagcccagccgggccccagcatccctactcccaccagcgccagaacacagccccccgagctccccgctaacccagcccccagaggggcccaagttccctcgtgtgaagaactgggaggtggggagcatcacctatgacaccctcagcgcccaggcgcagcaggatgggccctgcaccccaagacgctgcctgggctccctggtatttccacggaaactacagggccggccctcccccggccccccggcccctgagcagctgctgagtcaggcccgggacttcatcaaccagtactacagctccattaagaggagcggctcccaggcccacgaacagcggcttcaagaggtggaagccgaggtggcagccacaggcacctaccagcttagggagagcgagctggtgttcggggctaagcaggcctggcgcaacgctccccgctgcgtgggccggatccagtgggggaagctgcaggtgttcgatgcccgggactgcaggtctgcacaggaaatgttcacctacatctgcaaccacatcaagtatgccaccaaccggggcaaccttcgctcggccatcacagtgttcccgcagcgctgccctggccgaggagacttccgaatctggaacagccagctggtgcgctacgcgggctaccggcagcaggacggctctgtgcggggggacccagccaacgtggagatcaccgagctctgcattcagcacggctggaccccaggaaacggtcgcttcgacgtgctgcccctgctgctgcaggccccagatgagcccccagaactcttccttctgccccccgagctggtccttgaggtgcccctggagcaccccacgctggagtggtttgcagccctgggcctgcgctggtacgccctcccggcagtgtccaacatgctgctggaaattgggggcctggagttccccgcagcccccttcagtggctggtacatgagcactgagatcggcacgaggaacctgtgtgaccctcaccgctacaacatcctggaggatgtggctgtctgcatggacctggatacccggaccacctcgtccctgtggaaagacaaggcagcagtggaaatcaacgtggccgtgctgcacagttaccagctagccaaagtcaccatcgtggaccaccacgccgccacggcctctttcatgaagcacctggagaatgagcagaaggccagggggggctgccctgcagactgggcctggatcgtgccccccatctcgggcagcctcactcctgttttccatcaggagatggtcaactatttcctgtccccggccttccgctaccagccagacccctggaaggggagtgccgccaagggcaccggcatcaccaggaagaagacctttaaagaagtggccaacgccgtgaagatctccgcctcgctcatgggcacggtgatggcgaagcgagtgaaggcgacaatcctgtatggctccgagaccggccgggcccagagctacgcacagcagctggggagactcttccggaaggcttttgatccccgggtcctgtgtatggatgagtatgacgtggtgtccctcgaacacgagacgctggtgctggtggtaaccagcacatttgggaatggggatcccccggagaatggagagagctttgcagctgccctgatggagatgtccggcccctacaacagctcccctcggccggaacagcacaagagttataagatccgcttcaacagcatctcctgctcagacccactggtgtcctcttggcggcggaagaggaaggagtccagtaacacagacagtgcaggggccctgggcaccctcaggttctgtgtgttcgggctcggctcccgggcatacccccacttctgcgcctttgctcgtgccgtggacacacggctggaggaactgggcggggagcggctgctgcagctgggccagggcgacgagctgtgcggccaggaggaggccttccgaggctgggcccaggctgccttccaggccgcctgtgagaccttctgtgtgggagaggatgccaaggccgccgcccgagacatcttcagccccaaacggagctggaagcgccagaggtaccggctgagcgcccaggccgagggcctgcagttgctgccaggtctgatccacgtgcacaggcggaagatgttccaggctacaatccgctcagtggaaaacctgcaaagcagcaagtccacgagggccaccatcctggtgcgcctggacaccggaggccaggaggggctgcagtaccagccgggggaccacataggtgtctgcccgcccaaccggcccggccttgtggaggcgctgctgagccgcgtggaggacccgccggcgcccactgagcccgtggcagtagagcagctggagaagggcagccctggtggccctccccccggctgggtgcgggacccccggctgcccccgtgcacgctgcgccaggctctcaccttcttcctggacatcacctccccacccagccctcagctcttgcggctgctcagcaccttggcagaagagcccagggaacagcaggagctggaggccctcagccaggatccccgacgctacgaggagtggaagtggttccgctgccccacgctgctggaggtgctggagcagttcccgtcggtggcgctgcctgccccactgctcctcacccagctgcctctgctccagccccggtactactcagtcagctcggcacccagcacccacccaggagagatccacctcactgtagctgtgctggcatacaggactcaggatgggctgggccccctgcactatggagtctgctccacgtggctaagccagctcaagcccggagaccctgtgccctgcttcatccggggggctccctccttccggctgccacccgatcccagcttgccctgcatcctggtgggtccaggcactggcattgcccccttccggggattctggcaggagcggctgcatgacattgagagcaaagggctgcagcccactcccatgactttggtgttcggctgccgatgctcccaacttgaccatctctaccgcgacgaggtgcagaacgcccagcagcgcggggtgtttggccgagtcctcaccgccttctcccgggaacctgacaaccccaagacctacgtgcaggacatcctgaggacggagctggctgcggaggtgcaccgcgtgctgtgcctcgagcggggccacatgtttgtctgcggcgatgttaccatggcaaccaacgtcctgcagaccgtgcagcgcatcctggcgacggagggcgacatggagctggacgaggccggcgacgtcatcggcgtgctgcgggatcagcaacgctaccacgaagacattttcgggctcacgctgcgcacccaggaggtgacaagccgcatacgcacccagagcttttccttgcaggagcgtcagttgcggggcgcagtgccctgggcgttcgaccctcccggctcagacaccaacagcccctga(SEQ ID NO:13)
人eNOS蛋白质：Swiss Prot登录号P29474.3
MGNLKSVAQEPGPPCGLGLGLGLGLCGKQGPATPAPEPSRAPASLLPPAPEHSPPSSPLTQPPEGPKFPRVKNWEVGSITYDTLSAQAQQDGPCTPRRCLGSLVFPRKLQGRPSPGPPAPEQLLSQARDFINQYYSSIKRSGSQAHEQRLQEVEAEVAATGTYQLRESELVFGAKQAWRNAPRCVGRIQWGKLQVFDARDCRSAQEMFTYICNHIKYATNRGNLRSAITVFPQRCPGRGDFRIWNSQLVRYAGYRQQDGSVRGDPANVEITELCIQHGWTPGNGRFDVLPLLLQAPDEPPELFLLPPELVLEVPLEHPTLEWFAALGLRWYALPAVSNMLLEIGGLEFPAAPFSGWYMSTEIGTRNLCDPHRYNILEDVAVCMDLDTRTTSSLWKDKAAVEINVAVLHSYQLAKVTIVDHHAATASFMKHLENEQKARGGCPADWAWIVPPISGSLTPVFHQEMVNYFLSPAFRYQPDPWKGSAAKGTGITRKKTFKEVANAVKISASLMGTVMAKRVKATILYGSETGRAQSYAQQLGRLFRKAFDPRVLCMDEYDVVSLEHETLVLVVTSTFGNGDPPENGESFAAALMEMSGPYNSSPRPEQHKSYKIRFNSISCSDPLVSSWRRKRKESSNTDSAGALGTLRFCVFGLGSRAYPHFCAFARAVDTRLEELGGERLLQLGQGDELCGQEEAFRGWAQAAFQAACETFCVGEDAKAAARDIFSPKRSWKRQRYRLSAQAEGLQLLPGLIIDNO:14)
通过FISH(荧光原位杂交)测量如表1中显示的生物标志物扩增。通过IHC(免疫组织化学)分析测量蛋自质表达。
如下实施免疫组织化学(IHC)
依照标准规程将组织切片在福尔马林中固定并在石蜡块中包埋。用95%乙醇清洁玻璃载玻片，用胶层溶液处理，并风干。或者，可以使用经预处理的载玻片。然后，切取4至6微米厚的组织切片，施加到载玻片，并使用各5分钟的3次更换在二甲苯中脱石蜡化。将切片经过分级醇逐渐水合:在100%乙醇中清洗两次达10分钟，接着在95%乙醇中清洗两次达10分钟，然后在去离子水中清洗1分钟，在搅动下进行。从载玻片吸去多余的液体。
抗原暴露(unmasking)(热处理):将载玻片在容器中放入微波炉中，并用EDTAlmM(pH8·0)覆盖。
免疫荧光染色在每个步骤后，通过吸出除去试剂。使用充足的试剂以确保标本(每个载玻片约100-500μ1)的覆盖。随后，将标本与10%在PBS中的普通封闭血清(自与二抗相同的物种衍生)一起温育20分钟以抑制IgG的非特异性结合，接着与一抗(SantaCmzBiotechnology，USA，抗体sc-1173)一起温育60分钟，然后用PBS清洗3次达5分钟，与AleXaFluor-488(MolecularProbes，Invitrogen)在暗室中温育45分钟，并用PBS广泛清洗。然后，用DAPI于4℃封固盖玻片30分钟。
如下通过RT-PCR分析测量基因表达(mRNA)
样品总RNA提取:使用Qiagen"RNeasyFFPE试剂盒"的提取方案提取RNA。通过自动机器人Qiacube完成提取过程。所有样品都切成10个5微米的切片。
使用
Figure BDA00003582002500341
分光光度计完成提取的RNA的量化。展现出等于或高于1.8的A260/A280比值的样品和那些展现出等于或高于1.7的A260/230比值的样品认为适用于表达研究。
对于内生(endogen)基因或持家基因的选择，实施来自SABiosciences,USA的表达阵列，其允许用一块板扩增12种内生基因的总共8份样品（持家基因PCR阵列人持家基因RT2，ref103PAHS-000A-2，SABiosciences）。使用从SABiosciences获得的引物“用于人持家基因RT2FFPE PreAMP的引物混合物”预扩增用于搜索持家的样品。
使用试剂盒“RT2FFPE PreAMP cDNA合成试剂盒FFPE RNA样品”（C-07，从SABiosciences获得）、个性化的表达板103CAPH09806A-12（从SABiosciences获得）和用于预扩增的个性化引物“RT2定制Nano PreAMP引物混合物，ref CAPH09806-12”（从SABiosciences获得）完成基因组DNA清洁、提取的RNA的逆转录、对本研究中所提出基因的预扩增和RT-PCR。对于所有样品，该过程从500ng RNA开始进行。
通过ABIPrism7000序列检测仪系统完成实时的PCR过程。
表1：生物标志物扩增
生物标志物 分析的病例 pCR(N,%) p值
KISS1 23 0.4864
非整倍体 8 1(12.5%)
正常 13 4(30.77%)
扩增 2 1(50%)
VEGFR1 23 0.3401
非整倍体 1 0(0%)
正常 18 6(33.33%)
扩增 4 0(0%)
表2a：生物标志物蛋白质表达
生物标志物 分析的病例 pCR(N,%) p值
KISS1 25 0.6016
正常 21 7 (33.33%)
过表达 4 2 (50%)
VEGFR1 22 0.6462
正常 12 4 (33.33%)
过表达 10 2 (20%)
HIF正常 3833 11 (33.33%) 0.3367
过表达 5 3 (60%)
eNOS 38 1.000
正常 34 11 (32.5%)
过表达 4 1 (25%)
AGTR1 26 0.0033
正常 15 1 (6.67%)
过表达 11 7 (63.64%)
表2b：AGTR1基因表达
Figure BDA00003582002500351
尽管分析的病例数目较小，但是血管紧张素II 1型受体(AGTR1)蛋白质过表达与用贝伐单抗治疗的pCR患者之间有统计学显著性联系。
表3a：生物标志物基因表达(参照持家标准值)
生物标志物 分析的病例 pCR (N, %) p值
VEGF-A 34 0.3235
较高 1 1 (100%)
较低 33 10 (30.3%)
VEGFR1 34 0.0693
较高 7 0 (%)
较低 27 11 (40.74%)
HIF 34 0.4254
较高 9 4 (44.44%)
较低 25 7 (28%)
eNOS 34 1.000
较高 1 0 (0%)
较低 33 11 (33.33%)
KISS1 34 1.000
较高 1 0 (0%)
较低 33 11 (33.33%)
KISS1R 34 1.000
较高 0 -
较低 34 11 (32.35%)
表3b：eNOS基因表达
Figure BDA00003582002500361
Figure BDA00003582002500362
Figure BDA00003582002500371
Figure IDA00003582003000011
Figure IDA00003582003000021
Figure IDA00003582003000031
Figure IDA00003582003000061
Figure IDA00003582003000071
Figure IDA00003582003000081
Figure IDA00003582003000091
Figure IDA00003582003000101
Figure IDA00003582003000111
Figure IDA00003582003000121
Figure IDA00003582003000141
Figure IDA00003582003000151
Figure IDA00003582003000161
Figure IDA00003582003000181
Figure IDA00003582003000221
Figure IDA00003582003000231

Claims (27)

1.一种用于鉴定对贝伐单抗(bevacizumab)治疗响应或敏感的患者的方法，所述患者怀疑患有或易于患上增殖性病症，其中所述方法包括测定所述患者的生物学样品中血管紧张素II1型受体(AGTR1)表达水平的步骤，其中与患有癌症的患者中测定的对照水平相比升高的AGTR1表达水平指示所述患者对贝伐单抗治疗是响应的或敏感的。
2.权利要求1的方法，其中所述增殖性病症选自下组：乳腺癌；局部晚期、复发性或转移性HER2阴性乳腺癌；结肠直肠癌(CRC)；非小细胞肺癌(NSCLC)；肾癌；肾细胞癌(RCC)；脑癌，特别是多形性成胶质细胞瘤(GBM)；卵巢癌；前列腺癌；阉割抗性前列腺癌；肝癌；非转移性不可切除性肝癌；黑素瘤；膀胱癌；宫颈癌；胃癌；类癌；胰腺癌；和转移性或不可切除性局部晚期胰腺癌。
3.权利要求1或2的方法，其中所述增殖性病症是乳腺癌。
4.权利要求1至3中任一项的方法，其中所述贝伐单抗治疗包含于联合疗法中。
5.权利要求4的方法，其中所述联合疗法是贝伐单抗治疗和化学疗法的组合。
6.权利要求1至5中任一项的方法，其中在化学疗法之前或之后进行所述贝伐单抗治疗。
7.权利要求5或6的方法，其中所述化学疗法是用选自下组的一项或多项的疗法：多西他赛(docetaxel)，环磷酰胺(cyclophosphamide)，表柔比星(epirubicin)，多柔比星(doxorubicin)，氟尿嘧啶(fluorouracil)，希罗达(xeloda)，氟嘧啶(fluoropyrimidine)，顺铂(cisplatin)，蒽环类抗生素(anthracycline)/紫杉烷(taxane)，抗代谢剂，抗激素化合物，酪氨酸激酶抑制剂，raf抑制剂，ras抑制剂，双重酪氨酸激酶抑制剂，紫杉烷，和辅助（抗）激素药物，5-氟尿嘧啶，甲酰四氢叶酸(leucovorin)，伊立替康(irinotecan)，吉西他滨(gemcitabine)-厄洛替尼(erlotinib)，卡培他滨(capecitabine)，mTOR抑制剂和基于铂的化学治疗剂，诸如帕利他赛(paclitaxel)、卡铂(carboplatin)、顺铂和奥沙利铂(oxaliplatin)。
8.权利要求7的方法，其中所述化学疗法是选自下组的联合疗法：多西他赛和环磷酰胺的组合，氟嘧啶和顺铂的组合，多西他赛和帕利他赛/泰素(taxol)的组合，表柔比星和环磷酰胺的组合，多柔比星和环磷酰胺的组合，表柔比星和氟尿嘧啶的组合，多柔比星和氟尿嘧啶的组合，及多西他赛、多柔比星和环磷酰胺的组合。
9.权利要求5至8中任一项的方法，其中所述化学疗法是多西他赛疗法。
10.权利要求5至8中任一项的方法，其中所述化学疗法是多柔比星疗法和环磷酰胺疗法的组合。
11.权利要求1至10中任一项的方法，其中在蛋白质水平或mRNA水平测定所述AGTR1表达水平。
12.权利要求11的方法，其中通过免疫组织化学(IHC)方法或ELISA方法测量所述AGTR1蛋白质水平。
13.权利要求11的方法，其中通过原位杂交(ISH)方法或PCR方法测量所述AGTR1mRNA水平。
14.权利要求13的方法，其中所述原位杂交选自下组：荧光原位杂交(FISH)，生色原位杂交(CISH)和银原位杂交(SISH)。
15.权利要求3至14中任一项的方法，其中所述患者是HER2阴性患者。
16.权利要求3至15中任一项的方法，其中所述生物学样品是乳腺组织活组织检查样品或乳腺组织切除样品。
17.权利要求1至16中任一项的方法，其中用一种或多种抗癌疗法共治疗所述患者。
18.权利要求17的方法，其中所述抗癌疗法是放射。
19.权利要求1至18中任一项的方法，其中所述患者是人。
20.权利要求19的方法，其中所述人是女性。
21.权利要求1至20中任一项的方法，其中在新辅助疗法或辅助疗法前获得所述生物学样品。
22.包含贝伐单抗的组合物，用于治疗通过权利要求1至21中任一项的方法鉴定的患者中的增殖性病症。
23.贝伐单抗用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物用于治疗通过权利要求1至21中任一项的方法鉴定的患者中的增殖性病症。
24.用于治疗增殖性病症的方法，包括对通过权利要求1至21中任一项的方法鉴定的患者施用有效量的贝伐单抗。
25.权利要求22的组合物、权利要求23的用途、或权利要求24的方法，其中通过胃肠外、口服、静脉内、腹膜内、皮下、肌肉内、表面、皮内、鼻内或支气管内路径之任一种施用贝伐单抗。
26.权利要求22或25的组合物、权利要求23或25的用途、或权利要求24或25的方法，其中所述增殖性病症选自下组：乳腺癌；局部晚期、复发性或转移性HER2阴性乳腺癌；结肠直肠癌(CRC)；非小细胞肺癌(NSCLC)；肾癌；肾细胞癌(RCC)；脑癌，特别是多形性成胶质细胞瘤(GBM)；卵巢癌；前列腺癌；阉割抗性前列腺癌；肝癌；非转移性不可切除性肝癌；黑素瘤；膀胱癌；宫颈癌；胃癌；类癌；胰腺癌；和转移性或不可切除性局部晚期胰腺癌。
27.权利要求26的组合物、用途或方法，其中所述增殖性病症是乳腺癌。
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