CN105848678A - 核酸生物标志物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明针对鉴别和治疗具有肿瘤和其它疾病的人受试者的方法，其包括评估所述人受试者的mRNA水平上的HRG基因的表达以及向mRNA水平上的HRG基因的表达被评估为高的人受试者施用包括抗‑HER3抗体的治疗。本发明还针对鉴别具有肿瘤和其它疾病的人受试者的方法，其包括评估所述人受试者的mRNA水平上的HRG基因的表达以及对mRNA水平上的HRG基因的表达被评估为低的人受试者停止包括抗‑HER3抗体的治疗。
Description
技术领域
本发明涉及分子生物学、肿瘤学、临床诊断学和临床治疗领域。
背景技术
大多数癌症药物对于一些患者是有效的，但是对于其他患者是无效的。这由肿瘤间的遗传变异引起，并且可以甚至在同一患者的肿瘤间观察到。对于靶向疗法，可变的患者反应特别显著。因此，在未进行用于确定哪些患者将受益于哪些药物的合适测试的情况下，靶向疗法的全部潜能不能实现。根据国立卫生研究院(NIH)，术语“生物标志物”被定义为“被客观地测量和评估为对治疗干预的正常生物过程或致病过程或药理学反应的指示物的特征”(BiomarkersDefinitions Working Group，2001，Clin.Pharmacol.Ther.69:89-95)。
基于生物标志物发现的改善的诊断学的发展具有通过提前鉴别最可能对给定药物显示出临床反应的那些患者而加速新药物开发的潜能。这将显著降低临床试验的规模、时间长度和成本。诸如基因组学、蛋白质组学和分子成像的技术当前能够对具体的基因突变、特定基因的表达水平以及其他分子生物标志物进行迅速、灵敏和可靠的检测。尽管分子表征肿瘤的多个技术是可用的，但癌症生物标志物的临床运用在很大程度上仍未实现，因为几乎没有发现癌症生物标志物。例如，最近的综述文章陈述：“存在对加速发展生物标志物以及它们用于改善癌症的诊断和治疗的关键需求”(Cho，2007，Molecular Cancer 6:25)。关于癌症生物标志物的另一最近的综述文章含有下述评论：“挑战为发现癌症生物标志物。虽然使用分子靶向试剂已在靶向分子定义的几种肿瘤类型的亚群-如慢性骨髓白血病、胃肠道间质瘤、肺癌和多形性成胶质细胞瘤-中存在临床成功，但在更广泛环境中应用此类成功的能力受到缺乏评价患者的靶向试剂的有效策略的严重限制。问题主要在于不能选择具有分子定义的癌症的患者用于临床试验以评价这些令人兴奋的新药。解决方案需要可靠鉴别最可能从特定药剂获益的那些患者的生物标志物(Sawyers，2008，Nature 452：548-552，在548页)。诸如上述的评论说明认识到发现基于此类生物标志物的临床上有用的生物标志物和诊断方法的需要。
存在三种不同类型的癌症生物标志物：(1)预后生物标志物、(2)预测生物标志物、以及(3)药效生物标志物。根据侵入性，即生长率和/或转移率、以及治疗的难治性，预后生物标志物被用于对癌症分类，如实体瘤。这有时被称为区别“预后良好”肿瘤与“预后不良”肿瘤。预测性生物标志物被用于评估这种可能性：特定患者将从特定药物的治疗中获益。例如，患有乳腺癌的患者(其中ERBB2(HER2)基因扩增)可能从曲妥珠单抗的治疗中获益，然而无ERBB2基因扩增的患者不可能从曲妥珠单抗的治疗中获益。药效生物标志物为当患者服用药物时，药物对其分子靶标的效果的指征。因此，在新药临床发展的早期阶段，药效生物标志物经常被用于指导剂量水平和给药频率。对于癌症生物标志物的讨论，参见，如Sawyers，2008，Nature 452:548-552。
EGFR或HER2驱动的肿瘤经常对用表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂或HER2抑制剂的治疗有反应，但这些肿瘤总是对这些抑制剂发展出耐受性。获得抗-EGFR或抗-HER2治疗的耐受性的至少一种机制为激活HER3(也被称为ERBB3)信号传导。参见，如Engelman等，2006，Clin.Cancer Res.12:4372；Ritter等，2007，Clin.Cancer Res.13:4909；Sergina等，2007，Nature 445:437。HER3在药物耐受性的发展以及通过与EGFR和HER2的异源二聚化参与肿瘤初发和维持中起着重要作用。因此，由于HER3缺乏激酶活性，所以对HER3抑制剂，特别是抗-HER3抗体的发展存在关注。
因为用其它类型的靶向治疗，一些但并非全部肿瘤对抗-HER3治疗有反应。因此，需要基于预测性生物标志物的诊断方法，所述生物标志物可被用于鉴别可能(或不可能)对用诸如抗-HER3抗体的HER3抑制剂的治疗有反应的肿瘤的患者。
发明内容
本发明针对治疗具有局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)肿瘤的人受试者的方法，其包括向mRNA水平上的HRG基因的表达被评估为高的被诊断患有局部晚期或转移性NSCLC的人受试者施用包括抗-HER3抗体的治疗。
一些实施方式包括评估被诊断患有局部晚期或转移性NSCLC的人受试者的mRNA水平上的HRG基因的表达以及向mRNA水平上的HRG基因的表达被评估为高的人受试者施用包括抗-HER3抗体的治疗。
一些实施方式包括整理(order)被诊断患有局部晚期或转移性NSCLC的人受试者的mRNA水平上的HRG基因的表达的评估以及向mRNA水平上的HRG基因的表达被评估为高的人受试者施用包括抗-HER3抗体的治疗。
在本发明的特定实施方式中，如果从取自被诊断患有局部晚期或转移性NSCLC的受试者的生物样品中观测到低于预定阈值的ΔCt(dCt)值，则mRNA水平上的HRG基因的表达被评估为高的。
在一些实施方式中，预定阈值为在统计学上被选择成使假阳性和假阴性的不期望效果最小化。在一些实施方式中，预定阈值dCt值在约2.7至约4.1的范围内。在优选实施方式中，预定阈值dCt值选自由2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9和5.0构成的组。
在一些实施方式中，受试者具有野生型EGFR。在优选实施方式中，受试者还已进行至少一种先前的全身性疗法。在更优选的实施方式中，在任何(全身性)治疗前已从受试者中移除用于评估HRG基因的表达的肿瘤组织或其片段。
一些实施方式包括评估被诊断患有局部晚期或转移性NSCLC的人受试者中mRNA水平上的HRG基因的表达，其中使用定量逆转录酶聚合酶链式反应(qRT-PCR)评估mRNA水平上的HRG基因的表达。
在一些实施方式中，生物样品包括肿瘤样品。
在一些实施方式中，抗-HER3抗体选自由帕曲土单抗(patritumab)、杜利妥单抗(duligotumab)(MEHD-7945A)、司里班妥单抗(seribantumab)(MM-121)、MM-111、LJM716、RG-7116、三特异性抗-EGFR/ERBB3zybody、huHER3-8或者任何这些的衍生物或片段构成的组。
在一些实施方式中，治疗包括抗-HER3抗体与(i)HER抑制剂、(ii)化学治疗、(iii)放射和(iv)其它靶向试剂中的一种或多种的组合。
例如，在一些实施方式中，HER抑制剂选自曲妥珠单抗(trastuzumab)、T-DM1、拉帕替尼(laptinib)、帕妥珠单抗(pertuzumab)、西妥昔单抗(cetuximab)、帕尼单抗(panitumumab)、吉非替尼(gefitinib)、阿法替尼(afatinib)、达克替尼(dacomitinib)、KD-019和埃罗替尼(erlotinib)。
在一些实施方式中，化学治疗选自由顺铂、卡铂、吉西他滨(gemcitabine)、培美曲塞(pemetrexed)、伊立替康(irinotecan)、5-氟尿嘧啶、紫杉醇(paclitaxel)、多西他赛(docetaxel)和卡培他滨(capecitabine)构成的组。然而，可以应用其它化学治疗。
本发明还涉及治疗具有局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)肿瘤的人受试者的方法，其包括评估被诊断患有局部晚期或转移性NSCLC的人受试者中mRNA水平上的HRG基因的表达；以及向mRNA水平上的HRG基因的表达被评估为低的人受试者中停止(withhold)包括抗-HER3抗体的治疗。
一些实施方式包括整理被诊断患有局部晚期或转移性NSCLC的人受试者的mRNA水平上的HRG基因的表达的评估；以及对mRNA水平上的HRG基因的表达被评估为低的所述人受试者停止包括抗-HER3抗体的治疗。
在一些实施方式中，如果从取自被诊断患有局部晚期或转移性NSCLC的受试者的生物样品中观测到处于或高于预定阈值的ΔCt(dCt)值，则mRNA水平上的HRG基因的表达被评估为低的。
在一些实施方式中，预定阈值在统计学上被选择成使假阳性和假阴性的不期望效果最小化。在一些实施方式中，预定阈值dCt值在约2.7至约4.1的范围内。在一些实施方式中，预定阈值dCt值选自由2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9和5.0构成的组。
在一些实施方式中，受试者具有野生型EGFR。在优选实施方式中，肿瘤已进行至少一种先前的全身性疗法。在更优选的实施方式中，在任何(全身性)治疗前已从受试者中移除用于评估HRG基因的表达的肿瘤组织或其片段。
在一些实施方式中，使用定量逆转录酶聚合酶链式反应(qRT-PCR)评估mRNA水平上的HRG基因的表达。
在一些实施方式中，生物样品包括肿瘤样品。
在一些实施方式中，所停止的治疗包括抗-HER3抗体与(i)HER抑制剂、(ii)化学治疗、(iii)放射和(iv)其它靶向试剂中的一种或多种的组合。
一些实施方式包括用选自下述组的HER抑制剂治疗mRNA水平上的HRG基因的表达被评估为低的人受试者：曲妥珠单抗、T-DM1、拉帕替尼、帕妥珠单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗、吉非替尼、阿法替尼、达克替尼、KD-019和埃罗替尼。
一些实施方式包括用选自下述组的化学治疗治疗mRNA水平上的HRG基因的表达被评估为低的人受试者：顺铂、卡铂、吉西他滨、培美曲塞、伊立替康、5-氟尿嘧啶、紫杉醇、多西他赛和卡培他滨。然而，也可以应用其它化学治疗。
一些实施方式包括用克唑替尼(crizotinib)治疗mRNA水平上的HRG基因的表达被评估为低的或高的人受试者。在一些实施方式中，用克唑替尼治疗的受试者具有ALK基因重排或融合。
本发明还涉及用于促进mRNA水平上的HRG基因的表达的评估的试剂盒。
本发明还涉及鉴别可能从包括抗-HER3抗体的治疗中获益的被诊断患有局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的人患者的方法，其包括从被诊断患有局部晚期或转移性NSCLC的人患者中获得生物样品、使用所述样品、测定人患者中mRNA水平上的HRG基因的表达的值以及记录测定的值。
一些实施方式包括：从来自被诊断患有局部晚期或转移性NSCLC的人患者获取生物样品；使用所述样品，测定人受试者中mRNA水平上的HRG基因的表达的值；以及，可选地，记录测定的值。
一些实施方式包括评估测定的值是否低于、处于或高于预定阈值。在一些实施方式中，预定阈值dCt值在约2.7至约4.1的范围内。在优选实施方式中，预定阈值dCt值选自由2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9和5.0构成的组。
一些实施方式涉及如果所述测定的值低于所述预定阈值，则将mRNA水平上的HRG基因的表达表征为高的。
一些实施方式涉及如果所述测定的值处于或高于所述预定阈值，则将mRNA水平上的HRG基因的表达表征为低的。
一些实施方式包括将所述测定的值报告给主治医师或其它执业医师。
在一些实施方式中，样品包括癌症组织样品。
在一些实施方式中，受试者不具有表皮生长因子受体(EGFR)敏化突变。在优选实施方式中，受试者具有野生型EGFR。在甚至更优选的实施方式中，受试者已进行至少一种先前的全身性疗法。在更优选的实施方式中，在任何(全身性)治疗前已从受试者中移除用于评估HRG基因的表达的肿瘤组织或其片段。
在一些实施方式中，治疗包括抗-HER3抗体与(i)EGFR抑制剂或HER抑制剂、(ii)化学治疗、(iii)放射和(iv)其它靶向试剂中的一种或多种的组合。
本发明还涉及基于随机的临床数据，HRG基因的表达被评估为高的情况的方法。
本发明还涉及接受或经受局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)肿瘤的治疗或放弃局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)肿瘤的治疗的方法。在一些实施方式中，所述方法包括：提供自体组织样品或同意采集自体组织样品以促进被诊断患有局部晚期或转移性NSCLC的人受试者中mRNA水平上的HRG基因的表达的评估；以及如果mRNA水平上的HRG基因的表达被评估为高的，则接受包括抗-HER3抗体的治疗，或者如果mRNA水平上的HRG基因的表达被评估为低的，则放弃包括抗-HER3抗体的治疗。
本发明还涉及选择局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)肿瘤的治疗的方法。在一些实施方式中，所述方法包括：接受被诊断患有局部晚期或转移性NSCLC的人受试者中mRNA水平上的HRG基因的表达的评估；以及如果mRNA水平上的HRG基因的表达被评估为低的，则选择停止包括抗-HER3抗体的治疗，或者如果mRNA水平上的HRG基因的表达被评估为高的，则选择施用包括抗-HER3抗体的治疗。
本发明包括下述(1)至(97)，但不局限于此。
(1)、一种治疗具有局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)肿瘤的人受试者的方法，其包括：
评估被诊断患有局部晚期或转移性NSCLC的人受试者的mRNA水平上的HRG基因的表达；以及
向mRNA水平上的HRG基因的表达被评估为高的人受试者施用包括抗-HER3抗体的治疗。
(2)、如(1)所述的方法，其中如果从取自被诊断患有局部晚期或转移性NSCLC的受试者的生物样品中观测到低于预定阈值的ΔCt(dCt)值，则mRNA水平上的所述HRG基因的表达被评估为高的。
(3)、如(2)所述的方法，其中所述预定阈值在统计学上被选择成使假阳性和假阴性的不期望效果最小化。
(4)、如(2)所述的方法，其中所述预定阈值dCt值选自由2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9和5.0构成的组。
(5)、如(1)所述的方法，其中所述受试者具有野生型EGFR。
(6)、如(5)所述的方法，其中所述肿瘤已进行至少一种先前的全身性疗法。
(7)、如(1)所述的方法，其中使用定量逆转录酶聚合酶链式反应(qRT-PCR)、RNA测序或原位杂交(ISH)评估mRNA水平上的HRG基因的表达。
(8)、如(2)所述的方法，其中所述生物样品包括肿瘤样品。
(9)、如(1)所述的方法，其中所述抗-HER3抗体选自由帕曲土单抗、杜利妥单抗(MEHD-7945A)、司里班妥单抗(MM-121)、MM-111、LJM716、RG-7116、三特异性抗-EGFR/ERBB3zybody、huHER3-8或者任何这些的衍生物或片段构成的组。
(10)、如(1)所述的方法，其中所述治疗包括抗-HER3抗体与(i)HER抑制剂、(ii)化学治疗、(iii)放射和(iv)其它靶向试剂中的一者或多者的组合。
(11)、如(10)所述的方法，其中所述HER抑制剂选自由曲妥珠单抗、T-DM1、拉帕替尼、帕妥珠单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗、吉非替尼、阿法替尼、达克替尼、KD-019和埃罗替尼构成的组。
(12)、如(10)所述的方法，其中所述化学治疗选自由顺铂、卡铂、吉西他滨、培美曲塞、伊立替康、5-氟尿嘧啶、紫杉醇、多西他赛和卡培他滨构成的组。
(13)、一种治疗具有局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)肿瘤的人受试者的方法，其包括：
评估被诊断患有局部晚期或转移性NSCLC的人受试者的mRNA水平上的HRG基因的表达；以及
向mRNA水平上的HRG基因的表达被评估为低的人受试者停止包括抗-HER3抗体的治疗。
(14)、如(13)所述的方法，其中如果从取自被诊断患有局部晚期或转移性NSCLC的受试者的生物样品中观测到处于或高于预定阈值的ΔCt(dCt)值，则mRNA水平上的所述HRG基因的表达被评估为低的。
(15)、如(14)所述的方法，其中所述预定阈值在统计学上被选择成使假阳性和假阴性的不期望效果最小化。
(16)、如(14)所述的方法，其中所述预定阈值dCt值选自由2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9和5.0构成的组。
(17)、如(13)所述的方法，其中所述受试者具有野生型EGFR。
(18)、如(17)所述的方法，其中所述肿瘤已进行至少一种先前的全身性疗法。
(19)、如(13)所述的方法，其中使用定量逆转录酶聚合酶链式反应(qRT-PCR)、RNA测序或ISH评估mRNA水平上的HRG基因的表达。
(20)、如(14)所述的方法，其中所述生物样品包括肿瘤样品。
(21)、如(13)所述的方法，其中所停止的治疗保持包括抗-HER3抗体与(i)HER抑制剂、(ii)化学治疗、(ill)放射和(iv)其它靶向试剂中的一者或多者的组合。
(22)、如(13)所述的方法，还包括用选自下述组中的HER抑制剂治疗mRNA水平上的HRG基因的表达被评估为低的人受试者：曲妥珠单抗、T-DM1、拉帕替尼、帕妥珠单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗、吉非替尼、阿法替尼、达克替尼、KD-019和埃罗替尼。
(23)、如(13)所述的方法，还包括用选自下述组的化学治疗治疗mRNA水平上的HRG基因的表达被评估为低的人受试者：顺铂、卡铂、吉西他滨、培美曲塞、伊立替康、5-氟尿嘧啶、紫杉醇、多西他赛和卡培他滨。
(24)、一种用于促进mRNA水平上的HRG基因的表达的评估的试剂盒。
(25)、一种鉴别可能从包括抗-HER3抗体的治疗中获益的被诊断患有局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)肿瘤的人患者的方法，其包括：
从被诊断患有局部晚期或转移性NSCLC的人患者中获得生物样品；
使用所述样品，测定人患者中mRNA水平上的HRG基因的表达的值；以及
记录所测定的值。
(26)、如(25)所述的方法，还包括评估所述测定的值是否低于、处于或高于预定阈值。
(27)、如(26)所述的方法，其中所述预定阈值dCt值选自由2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9和5.0构成的组。
(28)、如(26)所述的方法，还包括如果所述测定的值低于所述预定阈值，则将mRNA水平上的HRG基因的表达表征为高的。
(29)、如(26)所述的方法，还包括如果所述测定的值处于或高于所述预定阈值，则将mRNA水平上的HRG基因的表达表征为低的。
(30)、如(25)所述的方法，还包括将所述测定的值报告给主治医师或其它执业医师。
(31)、如(25)所述的方法，其中所述样品包括癌症组织样品。
(32)、如(25)所述的方法，其中所述受试者不具有表皮生长因子受体(EGFR)敏化突变。
(33)、如(25)所述的方法，其中所述受试者具有野生型EGFR。
(34)、如(33)所述的方法，其中所述肿瘤已进行至少一种先前的全身性疗法。
(35)、如(25)所述的方法，其中所述治疗包括抗-HER3抗体与(i)HER抑制剂、(ii)化学治疗、(iii)放射和(iv)其它靶向试剂中的一者或多者的组合。
(36)、如(1)至(35)中任一项所述的方法，其中基于随机的临床数据，HRG基因的表达被评估为高的。
(37)、如(1)所述的方法，其中所述预定阈值dCt值在约2.7至约4.1的范围内。
(38)、如(13)所述的方法，其中所述预定阈值dCt值在约2.7至约4.1的范围内。
(39)、如(26)所述的方法，其中所述预定阈值dCt值在约2.7至约4.1的范围内。
(40)、一种接受或经历局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)肿瘤的治疗或放弃局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)肿瘤的治疗的方法，其包括：
提供自体组织样品或同意采集自体组织样品以促进被诊断患有局部晚期或转移性NSCLC的人受试者的mRNA水平上的HRG基因的表达的评估；以及
如果mRNA水平上的HRG基因的表达被评估为高的，则接受或经受包括抗-HER3抗体的治疗，或者
如果mRNA水平上的HRG基因的表达被评估为低的，则放弃包括抗-HER3抗体的治疗。
(41)、一种选择局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)肿瘤的治疗的方法，其包括：
接受或经受被诊断患有局部晚期或转移性NSCLC的人受试者的mRNA水平上的HRG基因的表达的评估；以及
如果mRNA水平上的HRG基因的表达被评估为低的，则选择停止或放弃包括抗-HER3抗体的治疗，或者
如果mRNA水平上的HRG基因的表达被评估为高的，则选择接受或经受包括抗-HER3抗体的治疗。
(42)、一种鉴别可能从包括抗-HER3抗体的治疗中获益的被诊断患有局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)肿瘤的人患者的方法，其包括：
从被诊断患有局部晚期或转移性NSCLC的人患者获取生物样品；
使用所述样品，测定人受试者的mRNA水平上的HRG基因的表达的值；以及
可选地，记录所测定的值。
(43)、一种治疗具有局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)肿瘤的人受试者的方法，其包括：
整理被诊断患有局部晚期或转移性NSCLC的人受试者的mRNA水平上的HRG基因的表达的评估；以及
向mRNA水平上的HRG基因的表达被评估为高的所述人受试者施用包括抗-HER3抗体的治疗。
(44)、一种停止具有局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)肿瘤的人受试者的治疗的方法，其包括：
整理被诊断患有局部晚期或转移性NSCLC的人受试者的mRNA水平上的HRG基因的表达的评估；以及
向mRNA水平上的HRG基因的表达被评估为低的所述人受试者停止包括抗-HER3抗体的治疗。
(45)、一种治疗具有局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)肿瘤的人受试者的方法，其包括向mRNA水平上的HRG基因的表达被评估为高的被诊断患有局部晚期或转移性NSCLC的人受试者施用包括抗-HER3抗体的治疗。
(46)、如(45)所述的方法，其中如果从取自被诊断患有局部晚期或转移性NSCLC的受试者的生物样品中观测到低于预定阈值的ΔCt(dCt)值，则mRNA水平上的所述HRG基因的表达被评估为高的。
(47)、如(46)所述的方法，其中所述预定阈值在统计学上被选择成使假阳性和假阴性的不期望效果最小化。
(48)、如(46)所述的方法，其中所述预定阈值dCt值选自由2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9和5.0构成的组。
(49)、如(45)所述的方法，其中所述受试者具有野生型EGFR。
(50)、如(49)所述的方法，其中所述肿瘤已进行至少一种先前的全身性疗法。
(51)、如(45)所述的方法，还包括评估被诊断患有局部晚期或转移性NSCLC的人受试者的mRNA水平上的基因表达，其中使用定量逆转录酶聚合酶链式反应(qRT-PCR)、RNA测序或ISH评估mRNA水平上的HRG基因的表达。
(52)、如(46)所述的方法，其中所述生物样品包括肿瘤样品。
(53)、如(45)所述的方法，其中所述抗-HER3抗体选自由帕曲土单抗、杜利妥单抗(MEHD-7945A)、司里班妥单抗(MM-121)、MM-111、LJM716、RG-7116、三特异性抗-EGFR/ERBB3zybody、huHER3-8或任何这些的衍生物或片段构成的组。
(54)、如(45)所述的方法，其中所述治疗包括施用抗-HER3抗体与(i)HER抑制剂、(ii)化学治疗、(iii)放射和(iv)其它靶向试剂中的一者或多者的组合。
(55)、如(54)所述的方法，其中所述HER抑制剂选自由曲妥珠单抗、T-DM1、拉帕替尼、帕妥珠单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗、吉非替尼、阿法替尼、达克替尼、KD-019和埃罗替尼构成的组。
(56)、如(55)所述的方法，其中所述化学治疗选自由顺铂、卡铂、吉西他滨、培美曲塞、伊立替康、5-氟尿嘧啶、紫杉醇、多西他赛和卡培他滨构成的组。
(57)、一种治疗具有局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)肿瘤的人受试者的方法，其包括：
对mRNA水平上的HRG基因的表达被评估为低的被诊断患有局部晚期或转移性NSCLC的人受试者停止包括抗-HER3抗体的治疗。
(58)、如(57)所述的方法，其中如果从取自被诊断患有局部晚期或转移性NSCLC的受试者的生物样品中观测到处于或高于预定阈值的ΔCt(dCt)值，则mRNA水平上的所述HRG基因的表达被评估为低的。
(59)、如(58)所述的方法，其中所述预定阈值在统计学上被选择成使假阳性和假阴性的不期望效果最小化。
(60)、如(58)所述的方法，其中所述预定阈值dCt值选自由2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9和5.0构成的组。
(61)、如(57)所述的方法，其中所述受试者具有野生型EGFR。
(62)、如(61)所述的方法，其中所述肿瘤已进行至少一种先前的全身性疗法。
(63)、如(57)所述的方法，还包括评估被诊断患有局部晚期或转移性NSCLC的人受试者的mRNA水平上的HRG基因的表达，其中使用定量逆转录酶聚合酶链式反应(qRT-PCR)、RNA测序或ISH评估mRNA水平上的HRG基因的表达。
(64)、如利要求(58)所述的方法，其中所述生物样品包括肿瘤样品。
(65)、如(57)所述的方法，其中所停止的治疗包括抗-HER3抗体与(i)HER抑制剂、(ii)化学治疗、(iii)放射和(iv)其它靶向试剂中的一者或多者的组合。
(66)、如(57)所述的方法，还包括用选自下述组的HER抑制剂治疗mRNA水平上的HRG基因的表达被评估为低的人受试者：曲妥珠单抗、T-DM1、拉帕替尼、帕妥珠单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗、吉非替尼、阿法替尼、达克替尼、KD-019和埃罗替尼。
(67)、如(57)所述的方法，还包括用选自下述组的化学治疗治疗mRNA水平上的HRG基因的表达被评估为低的人受试者：顺铂、卡铂、吉西他滨、培美曲塞、伊立替康、5-氟尿嘧啶、紫杉醇、多西他赛和卡培他滨。
(68)、一种用于促进mRNA水平上的HRG基因的表达的评估的试剂盒。
(69)、一种鉴别可能从包括抗-HER3抗体的治疗中获益的被诊断患有局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)肿瘤的人患者的方法，其包括：
从被诊断患有局部晚期或转移性NSCLC的人患者中获取生物样品；
使用所述样品，测定所述人患者的mRNA水平上的HRG基因的表达的值；以及
可选地，记录所测定的值。
(70)、如(69)所述的方法，还包括评估所述测定的值是否低于、处于或高于预定阈值。
(71)、如(70)所述的方法，其中所述预定阈值dCt值选自由2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9和5.0构成的组。
(72)、如(70)所述的方法，还包括如果所述测定的值低于所述预定阈值，则将mRNA水平上的HRG基因的表达表征为高的。
(73)、如(70)所述的方法，还包括如果所述测定的值处于或高于所述预定阈值，则将mRNA水平上的HRG基因的表达表征为低的。
(74)、如(69)所述的方法，还包括将所述测定的值报告给主治医师或其它执业医师。
(75)、如(69)所述的方法，其中所述样品包括癌症组织样品。
(76)、如(69)所述的方法，其中所述受试者不具有表皮生长因子受体(EGFR)敏化突变。
(77)、如(69)所述的方法，其中所述受试者具有野生型EGFR。
(78)、如(77)所述的方法，其中所述肿瘤已进行至少一种先前的全身性疗法。
(79)、如(69)所述的方法，其中所述治疗包括抗-HER3抗体与(i)HER抑制剂、(ii)化学治疗、(iii)放射和(iv)其它靶向试剂中的一者或多者的组合。
(80)、如(1)至(79)中任一项所述的方法，其中基于随机的临床数据，HRG基因的表达被评估为高的。
(81)、如(46)所述的方法，其中所述预定阈值dCt值在约2.7至约4.1的范围内。
(82)、如(58)所述的方法，其中所述预定阈值dCt值在约2.7至约4.1的范围内。
(83)、如(70)所述的方法，其中所述预定阈值dCt值在约2.7至约4.1的范围内。
(84)、如前述权利要求中任一项所述的方法，其中使用管理机构批准的测试评估HRG基因的表达。
(85)、如(84)所述的方法，其中所述管理机构批准的测试为FDA(食品和药物管理局，美国)批准的测试、EMA(欧洲药品管理局，欧盟)批准的测试或PMDA(药品与医疗器械管理局，日本)批准的测试。
(86)、如(2)所述的方法，其中所述预定阈值dCt值选自由5.0、4.9、4.8、4.7、4.6、4.5、4.4、4.3、4.2、4.1、4.0、3.9、3.8、3.7、3.6、3.5、3.4、3.3、3.2、3.1、3.0、2.9、2.8、2.7、2.6、2.5、2.4、2.3、2.2、2.1、2.0、1.9、1.8、1.7、1.6、1.5、1.4、1.3、1.2、1.1、1.0、0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、0.1、0、-0.1、-0.2、-0.3、-0.4、-0.5、-0.6、-0.7、-0.8、-0.9、-1.0、-1.1、-1.2、-1.3、-1.4、-1.5、-1.6、-1.7、-1.8、-1.9、-2.0、-2.1、-2.2、-2.3、-2.4、-2.5、-2.6、-2.7、-2.8、-2.9、-3.0、-3.1、-3.2、-3.3、-3.4、-3.5、-3.6、-3.7、-3.8、-3.9、-4.0、-4.1、-4.2、-4.3、-4.4、-4.5、-4.6、-4.7、-4.8、-4.9、-5.0、-5.1、-5.2、-5.3、-5.4、-5.5、-5.6、-5.7、-5.8、-5.9、-6.0、-6.1、-6.2、-6.3、-6.4、-6.5、-6.6、-6.7、-6.8、-6.9、-7.0、-7.1、-7.2和-7.3构成的组。
(87)、如(14)所述的方法，其中所述预定阈值dCt值选自由5.0、4.9、4.8、4.7、4.6、4.5、4.4、4.3、4.2、4.1、4.0、3.9、3.8、3.7、3.6、3.5、3.4、3.3、3.2、3.1、3.0、2.9、2.8、2.7、2.6、2.5、2.4、2.3、2.2、2.1、2.0、1.9、1.8、1.7、1.6、1.5、1.4、1.3、1.2、1.1、1.0、0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、0.1、0、-0.1、-0.2、-0.3、-0.4、-0.5、-0.6、-0.7、-0.8、-0.9、-1.0、-1.1、-1.2、-1.3、-1.4、-1.5、-1.6、-1.7、-1.8、-1.9、-2.0、-2.1、-2.2、-2.3、-2.4、-2.5、-2.6、-2.7、-2.8、-2.9、-3.0、-3.1、-3.2、-3.3、-3.4、-3.5、-3.6、-3.7、-3.8、-3.9、-4.0、-4.1、-4.2、-4.3、-4.4、-4.5、-4.6、-4.7、-4.8、-4.9、-5.0、-5.1、-5.2、-5.3、-5.4、-5.5、-5.6、-5.7、-5.8、-5.9、-6.0、-6.1、-6.2、-6.3、-6.4、-6.5、-6.6、-6.7、-6.8、-6.9、-7.0、-7.1、-7.2和-7.3构成的组。
(88)、如(26)所述的方法，其中所述预定阈值dCt值选自由5.0、4.9、4.8、4.7、4.6、4.5、4.4、4.3、4.2、4.1、4.0、3.9、3.8、3.7、3.6、3.5、3.4、3.3、3.2、3.1、3.0、2.9、2.8、2.7、2.6、2.5、2.4、2.3、2.2、2.1、2.0、1.9、1.8、1.7、1.6、1.5、1.4、1.3、1.2、1.1、1.0、0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、0.1、0、-0.1、-0.2、-0.3、-0.4、-0.5、-0.6、-0.7、-0.8、-0.9、-1.0、-1.1、-1.2、-1.3、-1.4、-1.5、-1.6、-1.7、-1.8、-1.9、-2.0、-2.1、-2.2、-2.3、-2.4、-2.5、-2.6、-2.7、-2.8、-2.9、-3.0、-3.1、-3.2、-3.3、-3.4、-3.5、-3.6、-3.7、-3.8、-3.9、-4.0、-4.1、-4.2、-4.3、-4.4、-4.5、-4.6、-4.7、-4.8、-4.9、-5.0、-5.1、-5.2、-5.3、-5.4、-5.5、-5.6、-5.7、-5.8、-5.9、-6.0、-6.1、-6.2、-6.3、-6.4、-6.5、-6.6、-6.7、-6.8、-6.9、-7.0、-7.1、-7.2和-7.3构成的组。
(89)、如(6)所述的方法，其中在任何治疗前已从受试者中移除用于评估HRG基因的表达的肿瘤组织或其片段。
(90)、如(18)所述的方法，其中在任何治疗前已从受试者中移除用于评估HRG基因的表达的肿瘤组织或其片段。
(91)、如(34)所述的方法，其中在任何治疗前已从受试者中移除用于评估HRG基因的表达的肿瘤组织或其片段。
(92)、如(2)所述的方法，其中所述预定阈值dCt值在约-7.3至约5.0的范围内。
(93)、如(14)所述的方法，其中所述预定阈值dCt值在约-7.3至约5.0的范围内。
(94)、如(26)所述的方法，其中所述预定阈值dCt值在约-7.3至约5.0的范围内。
(95)、如(50)所述的方法，其中在任何治疗前已从受试者中移除用于评估HRG基因的表达的肿瘤组织或其片段。
(96)、如(62)所述的方法，其中在任何治疗前已从受试者中移除用于评估HRG基因的表达的肿瘤组织或其片段。
(97)、如(78)所述的方法，其中在任何治疗前已从受试者中移除用于评估HRG基因的表达的肿瘤组织或其片段。
附图说明
图1描述了来自实施例2中研究的所有受试者的无进展生存期(显示高剂量和低剂量的帕曲土单抗+埃罗替尼对安慰剂+埃罗替尼(erlitonib))。
图2描述了来自实施例2中研究的所有受试者的总生存期(显示高剂量和低剂量的帕曲土单抗+埃罗替尼对安慰剂+埃罗替尼)。
图3描述了来自实施例3中研究的被评估为在mRNA水平上具有高的HRG基因的表达的受试者的无进展生存期(显示高剂量和低剂量的帕曲土单抗+埃罗替尼对安慰剂+埃罗替尼)。
图4描述了来自实施例3中研究的被评估为在mRNA水平上具有高的HRG基因的表达的受试者的无进展生存期(显示混合的帕曲土单抗+埃罗替尼对安慰剂+埃罗替尼)。
图5描述了来自实施例4中研究的被评估为在mRNA水平上具有高的HRG基因的表达的受试者的总生存期(显示高剂量和低剂量的帕曲土单抗+埃罗替尼对安慰剂+埃罗替尼)。
图6描述了来自实施例4中研究的被评估为在mRNA水平上具有高的HRG基因的表达的受试者的总生存期(显示混合的帕曲土单抗+埃罗替尼对安慰剂+埃罗替尼)。
图7描述了来自实施例6中研究的被评估为在mRNA水平上具有低的HRG基因的表达的受试者的无进展生存期(显示高剂量和低剂量的帕曲土单抗+埃罗替尼对安慰剂+埃罗替尼)。
图8描述了来自实施例6中研究的被评估为在mRNA水平上具有低的HRG基因的表达的受试者的无进展生存期(显示混合的帕曲土单抗+埃罗替尼对安慰剂+埃罗替尼)。
图9描述了来自实施例6中研究的被评估为在mRNA水平上具有低的HRG基因的表达的受试者的总生存期(显示高剂量和低剂量的帕曲土单抗+埃罗替尼对安慰剂+埃罗替尼)。
图10描述了来自实施例6中研究的被评估为在mRNA水平上具有低的HRG基因的表达的受试者的总生存期(显示混合的帕曲土单抗+埃罗替尼对安慰剂+埃罗替尼)。
图11描述了来自实施例7中研究的被评估为在mRNA水平上具有高的HRG基因的表达的受试者以及在mRNA水平上被评估为具有低的HRG基因的表达的受试者的无进展生存期(显示高剂量和低剂量的帕曲土单抗+埃罗替尼对安慰剂+埃罗替尼)。
图12描述了高的HRG组和低的HRG组的优化的临界值。
图13描述了来自实施例8中研究的被评估为在mRNA水平上具有高的HRG基因的表达的受试者和EGFR野生型的受试者的无进展生存期。
图14描述了通过Western印迹测量磷酸化HER3和磷酸化AKT水平的降低而体外测定的功效。
图15描述了显示U3-1287可以阻断配体依赖型基础HER3磷酸化的Western印迹。
具体实施方式
定义
如本文所用，除非另外说明，否则当提及数值时，术语“约”意指列举的值±10％。
如本文所用，“癌症”和“肿瘤”可互换。
如本文所用，“治疗”意指给予受试者或患者的医疗护理或者施用一剂药物。在一些实施方式中，“治疗”可以为可以包括诸如抗-HER3抗体的HER抑制剂的“药物组合物”、“药剂”或“试剂”。在一些实施方式中，“治疗”可以为“化学治疗”、“免疫治疗”、“免疫疗法”或“放射疗法”。
如本文所用，“EGFR突变”意指EGFR基因中的任何突变。“EGFR突变”可以为，例如，EGFR外显子19缺失和/或外显子21(L858R)替换突变。然而，“EGFR突变”不局限于此。
如本文所用，“HER”为选自HER1(EGFR)、HER2、HER3和HER4中的一者。
如本文所用，“HER3”意指通过Entrez基因号No.2065鉴别的基因及其等位基因变体编码的人蛋白。
如本文所用，“HER抑制剂”意指抑制、中和、防止或消除HER的至少部分生物活性的分子(小分子或大分子，例如，抗体或其抗原结合片段)。优选地，HER抑制剂结合HER。然而，只要所述分子抑制、中和、防止或消除HER的至少部分生物活性，则“HER抑制剂”可以为不直接结合HER的分子。HER1抑制剂(EGFR抑制剂)的实例包括拉帕替尼、埃罗替尼、西妥昔单抗、吉非替尼、阿法替尼、达克替尼、帕尼单抗和KD-019。HER2抑制剂的实例包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和曲妥珠单抗emtansine(T-DM1)。
如本文所用，“HER3抑制剂”意指抑制、中和、防止或消除HER3的至少部分生物活性的分子(小分子或大分子，例如，抗体或其抗原结合片段)。优选地，HER3抑制剂结合HER3。然而，只要所述分子抑制、中和、防止或消除HER3的至少部分生物活性，“HER3抑制剂”可以为不直接结合HER3的分子。对“生物活性”的作用可以为直接的或间接的，如下游信号转导以及与诸如EGFR、HER2和HER4的其它HER家族分子异源二聚化。例如，HER3抑制剂可以为EGFR/HER3、HER2/HER3或HER4/HER3异源二聚化的抑制剂，或者来源于任何这些异源二聚化的信号转导的抑制剂。在这种情况下，“HER3抑制剂”可以包括，例如帕妥珠单抗、尼妥珠单抗、MM-111和西妥昔单抗。此外，不受理论的束缚，据信HER3与诸如MET(c-MET)的非-HER受体形成异源二聚体。因此，在一些实施方式中，“HER3抑制剂”可以包括，例如，诸如奥那土珠单抗(onartuzumab)和/或特万替尼(tivantinive)的MET抑制剂。
如本文所用，“HRG”(也称为神经调节蛋白-1、NRG1、调蛋白(heregulin)和HRG1)意指由Entrez基因号No.3084鉴别的基因及其等位基因变体编码的人蛋白。
如本文所用，“非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer)”和“非小细胞肺癌(non-small cell lung carcinoma)”可互换。
如本文所用，“预定阈值(数值)”意指这样的阈值数值，在该阈值数值处分类员给予假阴性与假阳性(成本(cost))之间的期望平衡。
优选地，“预定阈值(数值)”意指与具有比阈值(在本文被用作“低的HRG”亚组)更低的(HRG)基因表达的患者相比，将(患者或受试者)的全部群体分成两个(或更多个)亚组使得它可以为具有阈值或较高(HRG)基因表达(在本文被用作“高的HRG”亚组)的患者带来临床益处的潜在阈值数值。
在阈值为dCt的情况下，优选地，“预定阈值(数值)”意指与具有比阈值(在本文被用作“低的HRG”亚组)高的(HRG)基因表达的患者相比，将(患者或受试者)的全部群体分成两个(或更多个)亚组使得它可以为具有阈值或较低(HRG)基因表达(在本文被用作“高的HRG”亚组)的患者带来临床益处的潜在阈值。
在一些实施方式中，“预定阈值”为通过、根据或基于临床研究及其结果分析(统称为，“临床数据”)和/或临床前或非临床研究(统称为，“非临床数据”)在统计学上(和临床上)测定的、修正的、校正的和/或确认的，以便使假阳性和假阴性的不期望效果最小化。
在一些实施方式中，“预定阈值”为根据或基于临床数据(以及可选地非临床数据)，进一步更优选地随机化的临床数据(以及可选地非临床数据)，在统计学上(和临床上)测定的、修正的、校正的和/或确认的，以确保从治疗中获益的所有患者被包括在高的HRG亚组中。
更优选地，“预定阈值”为通过、根据或基于药理学特征(即，作用机制)、临床前或非临床研究数据、临床研究数据以及购自外部公司等的商业样品数据测定的、修正的、校正的和/或确认的，以便使与“低的HRG”亚组相比来自“高的HRG”亚组的临床益处最大化。使用临床前/非临床研究、临床研究、商业样品等的所有可得数据，一些统计方法，如适应性生物标志物阈值设计(即，最大似然方法)，Jiang W、Freidlin B、Simon R.Biomarker-Adaptive Threshold Design:A Procedure for Evaluating Treatment With Possible Biomarker-Defined SubsetEffect，J Natl Cancer Inst.2007；99(13):1036-43等被用于测定、改进、校正和/或确认阈值(以确保从治疗中获益的所有患者被包括在高的HRG亚组中)。在一些实施方式中，测定“预定阈值”使得高的HRG亚组可以更大或者可以包括从治疗中获益的所有患者。
如本文所用，“受试者”、“人受试者”和“患者”可互换。
如本文所用，“罹患癌症的受试者”和“具有癌症的受试者”可互换。
在一些优选的实施方式中，当一组罹患癌症的患者通过施用含有或不含其它药剂的HER3抑制剂或安慰剂治疗，并且使用预定阈值，将所述组分成“高的HRG”亚组和“低的HRG”亚组时，在“高的HRG”亚组中施用的HER3抑制剂的平均抗癌功效优于具有临床(有意义的)益处的对照组(例如安慰剂)的平均抗癌功效，而在“低的HRG”亚组中施用的HER3抑制剂的平均抗癌功效略微优于或不优于无临床(有意义的)益处的对照组(例如安慰剂)的平均抗癌功效。在更优选的实施方式中，在“高的HRG”亚组中施用的HER3抑制剂的平均抗癌功效在统计学上显著优于具有临床(有意义的)益处的对照组(例如安慰剂)的平均抗癌功效，而在“低的HRG”亚组中施用的HER3抑制剂的平均抗癌功效在统计学上并不显著优于无临床(有意义的)益处的对照组(例如安慰剂)的平均抗癌功效。
在其它优选的实施方式中，当使用预定阈值，将一组罹患癌症的患者分成“高的HRG”亚组和“低的HRG”亚组并且各组通过施用含有或不含其它药剂的HER3抑制剂或安慰剂治疗时，在“高的HRG”亚组中施用的HER3抑制剂的平均抗癌功效优于具有临床(有意义的)益处的对照组(例如安慰剂)的平均抗癌功效，而在“低的HRG”亚组中施用的HER3抑制剂的平均抗癌功效略微优于或不优于无临床(有意义的)益处的对照组(例如安慰剂)的平均抗癌功效。在更优选的实施方式中，在“高的HRG”亚组中施用的HER3抑制剂的平均抗癌功效在统计学上显著优于具有临床(有意义的)益处的对照组(例如安慰剂)的平均抗癌功效，而在“低的HRG”亚组中施用的HER3抑制剂的平均抗癌功效在统计学上并不显著优于无临床(有意义的)益处的对照组(例如安慰剂)的平均抗癌功效。
在其它实施方式中，“预定阈值”可以为HRG水平的中值，其例如用一组罹患癌症的患者在临床前/非临床研究、临床研究和/或商业样品中测量，所述患者的HRG水平为可测量的(可以被测量)或可检测的。在其它优选的实施方式中，当一组罹患诸如非小细胞肺癌(NSCLC)的癌症的患者，通过施用含有或不含其它药剂的HER3抑制剂或安慰剂治疗，并且使用患者的HRG水平的中值作为预定阈值，将所述组分成高的HRG亚组和低的HRG亚组时，在“高的HRG”亚组中施用的HER3抑制剂的平均抗癌功效优于具有临床(有意义的)益处的对照组(例如安慰剂)的平均抗癌功效，而在“低的HRG”亚组中施用的HER3抑制剂的平均抗癌功效略微优于或不优于无临床(有意义的)益处的对照组(例如安慰剂)的平均抗癌功效。在更优选的实施方式中，在“高的HRG”亚组中施用的HER3抑制剂的平均抗癌功效在统计学上显著优于具有临床(有意义的)益处的对照组(例如安慰剂)的平均抗癌功效，而在“低的HRG”亚组中施用的HER3抑制剂的平均抗癌功效在统计学上并不显著优于无临床(有意义的)益处的对照组(例如安慰剂)的平均抗癌功效。在一些实施方式中，预定阈值为一组罹患癌症的患者的HRG水平的中值，并且所述阈值可以被修正或校正，(以确保从治疗获益的所有患者包括在高的HRG亚组中)。
在其它优选的实施方式中，当使用预定阈值将一组罹患癌症的患者分成“高的HRG”亚组和“低的HRG”亚组并且将“高的HRG”亚组通过施用含有或不含其它药剂的HER3抑制剂或安慰剂进行治疗时，在“高的HRG”亚组中施用的HER3抑制剂的平均抗癌功效优于具有临床(有意义的)益处的对照组(例如安慰剂)的平均抗癌功效。在更优选的实施方式中，在“高的HRG”亚组中施用的HER3抑制剂的平均抗癌功效在统计学上显著优于具有临床(有意义的)益处的对照组(例如安慰剂)的平均抗癌功效。
在其它优选的实施方式中，当使用预定阈值鉴别罹患癌症的“高的HRG”患者并且将患者通过施用含有或不含其它药剂的HER3抑制剂或安慰剂进行治疗时，施用的HER3抑制剂的平均抗癌功效优于具有临床(有意义的)益处的对照组(例如安慰剂)的平均抗癌功效。在更优选的实施方式中，施用的HER3抑制剂的平均抗癌功效在统计学上显著优于具有临床(有意义的)益处的对照组(例如安慰剂)的平均抗癌功效。
如本文所用，“其它药剂”意指除了HER3抑制剂外与所述分子组合使用的任何治疗性或预防性分子。在一些实施方式中，“其它药剂”为HER抑制剂、化学治疗或放射疗法中的一者或多者。
在一些实施方式中，“抗癌功效”的指示物(指标)可以为无进展生存期(PFS)或总生存期(OS)，但不局限于此。指示物可以为HER3抑制剂的抗癌功效的任何替代标志物。
如本文所用，“高的HRG”为代表在预定阈值处或高于预定阈值的HRG基因的表达水平的数值。在本发明中，“高的HRG”、“高的HRG(亚)组”和“高的HRG患者(或受试者)”分别意指在(预定)阈值处或高于(预定)阈值的HRG基因的表达的水平，具有在(预定)阈值处或高于(预定)阈值的HRG基因的表达水平的(亚)组以及具有在(预定)阈值处或高于(预定)阈值的HRG基因的表达水平的患者(或受试者)。HRG分类可以基于例如RNA水平上的HRG基因的表达。
如本文所用，“低的HRG”为代表在预定阈值处或低于预定阈值的HRG基因的表达水平的数值。在本发明中，“低的HRG”、“低的HRG(亚)组”和“低的HRG患者(或受试者)”分别意指在(预定)阈值处或低于(预定)阈值的HRG基因的表达的水平，具有在(预定)阈值处或低于(预定)阈值的HRG基因的表达水平的(亚)组以及具有在(预定)阈值处或低于(预定)阈值的HRG基因的表达水平的患者(或受试者)。HRG分类可以基于例如RNA水平上的HRG基因的表达。
如本文所用，对治疗有反应(response/responding)意指相对于治疗的肿瘤，肿瘤显示出：(a)生长变得缓慢、(b)生长停止、或者(c)消退。
本文公开的方法可用于鉴别具有或被诊断具有肿瘤或癌细胞的受试者，例如人受试者。在一些实施方式中，受试者具有可以由HER3途径驱动或者可以对由HER3途径介导的其它疗法具有抗性的实体瘤或液体瘤。在一些实施方式中，受试者具有肺癌、结肠直肠癌、头颈癌、乳腺癌、胃肠癌、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、唾腺癌、肾癌、结肠癌、胃癌(gastric cancer/stomachcancer)、甲状腺癌、膀胱癌、神经胶质瘤、黑素瘤、转移性乳腺癌、表皮癌、食道癌、宫颈癌、鳞状细胞癌、小细胞肺癌或非小细胞肺癌。在一些实施方式中，本文公开的方法可以用于鉴别具有局部晚期或转移性肿瘤，如局部晚期或转移性NSCLC(肿瘤)或局部晚期或转移性头颈癌的受试者。在一些实施方式中，本文公开的方法可以用于鉴别可能从包括抗-HER3抗体或具有低分子量的HER3抑制剂的治疗中获益的受试者，如具有局部晚期或转移性NSCLC(肿瘤)的受试者。在一些实施方式中，受试者具有III期，例如，IIIb期或IV期肿瘤。鉴别受试者的方法可以包括，例如，评估被诊断患有肿瘤或癌症的人受试者中mRNA水平上的HRG基因的表达。
在一些实施方式中，本文公开的方法可以用于鉴别可能从包括(施用)抗-HER3抗体或具有低分子量的HER3抑制剂的治疗中获益的具有局部晚期或转移性NSCLC(肿瘤)的受试者，前提是具有ALK基因融合或重排的任何受试者从应用所述方法的受试者中排除。
在一些实施方式中，本文公开的方法可以用于治疗被鉴别为具有肿瘤或癌细胞的受试者。在一些实施方式中，鉴别或治疗具有局部晚期或转移性NSCLC(肿瘤)的人受试者的方法可以包括评估被诊断患有局部晚期或转移性NSCLC的人受试者中mRNA水平上的HRG基因的表达。在一些实施方式中，受试者不具有表皮生长因子受体(EGFR)敏化突变。在一些实施方式中，受试者具有野生型EGFR。在一些实施方式中，受试者不具有ALK基因融合或重排。在一些实施方式中，疾病或肿瘤已进行至少一种先前的全身性疗法，如化学治疗。一些实施方式包括向mRNA水平上的HRG基因的表达被评估为高的人受试者施用包括抗-HER3抗体的治疗。在一些实施方式中，治疗包括(施用)抗-HER3抗体与抑制除HER3之外的HER家族受体的至少一种试剂的组合。在一些实施方式中，治疗包括(施用)抗-HER3抗体与抑制非-HER家族酪氨酸激酶受体的至少一种试剂的组合。在一些实施方式中，将抗-HER3抗体与非特异性化学治疗组合施用。
在一些优选的实施方式中，可以应用本文公开的方法的患者为具有已进行至少一种先前的全身性治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的调蛋白高的、EGFR野生型受试者。在一些实施方式中，患者未服用HER抑制剂。在优选实施方式中，用于评估HRG基因的表达的肿瘤组织或其片段已在任何(全身性)治疗之前从受试者或患者中移除。
在一些优选的实施方式中，可以应用本文公开的方法的患者包括利用西妥昔单抗、顺铂、帕尼单抗、5-氟尿嘧啶、放射疗法和放射治疗(仅局部晚期)中的一者或多者同时治疗的具有一线转移性或局部晚期头颈癌的受试者。
在一些实施方式中，可以应用本文公开的方法的患者包括利用多西他赛同时治疗的具有二线转移性NSCLC或其它癌症的受试者。
在一些实施方式中，可以应用本文公开的方法的患者包括利用免疫治疗同时治疗的具有NSCLC或其它癌症的受试者。
在一些实施方式中，可以应用本文公开的方法的患者包括利用PI3K途径抑制剂同时治疗的具有三线、HER2阳性、(转移性)乳腺癌的受试者。
在一些实施方式中，可以应用本文公开的方法的患者包括用激素治疗或PI3K途径抑制剂同时治疗的具有HER2阴性(转移性)乳腺癌的受试者。
在本发明中，PI3K途径抑制剂包括PI3K抑制剂、mTOR抑制剂和AKT抑制剂。
在一些实施方式中，可以应用本文公开的方法的患者包括利用埃罗替尼、吉非替尼和阿法替尼(afitinib)中的一者或多者同时治疗的具有对NSCLC或其它癌症呈阳性的一线转移性EGFR-敏化突变体的受试者。
在一些实施方式中，可以应用本文公开的方法的患者包括用基于铂的化学治疗同时治疗的具有一线转移性NSCLC或其它癌症的受试者。
在一些实施方式中，可以应用本文公开的方法的患者包括用西妥昔单抗、帕尼单抗和化学治疗中的一者或多者同时治疗的具有RAS野生型结肠直肠癌的受试者。
在一些实施方式中，可以应用本文公开的方法的患者包括用曲妥珠单抗、紫杉醇、多西他赛、T-DM1和帕妥珠单抗中的一者或多者同时治疗的具有HER2阳性的一线转移性乳腺癌或其它癌症的受试者。
在一些实施方式中，可以应用本文公开的方法的患者包括用拉帕替尼、卡培他滨、曲妥珠单抗和紫杉醇中的一者或多者同时治疗的具有HER2阳性的二线或以上(later line)转移性乳腺癌或其它癌症的受试者。
在一些实施方式中，可以应用本文公开的方法的患者用早期疗法未失效。在一些实施方式中，可以应用本文公开的方法的患者用早期疗法未失效并且所述患者已被分类为“高的HRG”。
在一些实施方式中，本文公开的方法可以用于鉴别和/或治疗具有局部晚期或转移性NSCLC的高HRG的、EGFR野生型受试者，所述受试者将从帕曲土单抗与HER抑制剂的组合治疗中获益。
在一些实施方式中，本文公开的方法可以用于鉴别和/或治疗具有局部晚期或转移性NSCLC的高HRG的、EGFR野生型受试者，所述受试者将从帕曲土单抗与化学治疗的组合治疗中获益。
在一些实施方式中，本文公开的方法可以用于鉴别和/或治疗高HRG的、EGFR突变的受试者，例如具有局部晚期或转移性NSCLC的受试者，所述受试者将从帕曲土单抗与HER抑制剂的组合治疗中获益。
在一些实施方式中，本文公开的方法可以用于鉴别和/或治疗具有局部晚期或转移性NSCLC的高HRG的、EGFR突变的受试者，所述受试者将从帕曲土单抗与化学治疗的组合治疗中获益。
在一些实施方式中，本文公开的方法可以用于鉴别和/或治疗罹患癌症的“HRG高的”患者，所述患者将从帕曲土单抗与免疫治疗或免疫疗法的组合治疗中获益。此类癌症包括NSCLC。
在一些实施方式中，本文公开的方法可以用于鉴别和/或治疗罹患癌症的“HRG高的”患者，所述患者将从帕曲土单抗与激素治疗或PI3K(磷脂酰肌醇3-激酶)途径抑制剂的组合治疗中获益。此类癌症包括乳腺癌，优选地，HER2-阴性乳腺癌。此类PI3K途径抑制剂包括PI3K抑制剂、AKT抑制剂和mTOR(雷帕霉素(Rapamycin)的哺乳动物靶标)抑制剂。
在一些实施方式中，本文公开的方法可以用于鉴别和/或治疗罹患癌症的“HRG高的”患者，所述患者将从帕曲土单抗与PI3K抑制剂的组合治疗中获益。此类癌症包括乳腺癌，优选地，HER2-阳性乳腺癌。
在一些实施方式中，本文公开的方法可以用于鉴别和/或治疗罹患癌症的“HRG高的”患者，所述患者将从帕曲土单抗与ALK抑制剂的组合治疗中获益。此类癌症包括NSCLC。此类ALK(间变性淋巴瘤激酶)抑制剂包括克唑替尼(Xalkori)。
在一些实施方式中，本文公开的方法可以用于鉴别和/或治疗急性呼吸窘迫综合征、肺纤维化、精神分裂症、心脏病、动脉粥样硬化和杜兴氏肌营养不良。HER3抗体
适用于治疗的抗体并不特别地受限，并且可以为能够结合HER3的任何蛋白或配体。在一些实施方式中，抗体可以为结合HER3的结合蛋白或其片段。在一些优选的实施方式中，抗体可以抑制、中和、防止或消除HER3的至少部分生物活性。
HER3抗体可以为，例如能够结合HER3的帕曲土单抗、杜利妥单抗(MEHD-7945A)、司里班妥单抗(MM-121)、MM-111、LJM716、RG-7116(糖基工程化的抗-HER3单克隆抗体)、三特异性抗-EGFR/ERBB3zybody、huHER3-8或者任何这些的衍生物或片段中的一者或多者。
抗体片段包括，例如，Fab片段、Fab’片段、F(ab’)2片段、Fv片段、双链抗体(diabody)(Hollinger等(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.90:6444-6448)、单链抗体分子(Plückthun in:The Pharmacology of Monoclonal Antibodies 113，Rosenburg和Moore，主编，Springer Verlag，纽约(1994)，269-315)、scFv片段以及能够抑制HER3的其它片段。
抗体或抗体片段的衍生物可以包括，例如，双特异性抗体、多特异性抗体、双scFv片段、双链抗体、纳米抗体、抗体药物缀合物、免疫毒素、和/或免疫细胞因子，但不局限于此。
合适抗体的其它实例可以见于，例如美国专利第7,705,130号，其通过引用整体并入本文。
根据本发明，能够结合HER3的分离的结合蛋白与HER3的细胞外部分中的至少一个表位相互作用。所述表位优选位于结构域L1(其为氨基末端结构域)中、结构域S1和结构域S2(其为两个富含半胱氨酸的结构域)中或者结构域L2(其两侧有两个富含半胱氨酸的结构域)中。所述表位也可以位于诸如但不限于由L1部分和S1部分组成的表位的结构域的组合中。
生物样品
可以将取自受试者(如被诊断患有局部晚期或转移性NSCLC的受试者)的生物样品用作RNA的来源，因此可以测定样品中RNA水平上的HRG基因的表达的水平。生物样品可以包括，例如，血液，例如，全血或血液制品，其包括外来体、组织、细胞和/或循环性肿瘤细胞。在一些实施方式中，生物样品可以取自肿瘤。
生物样品可以通过任何已知的方法，诸如静脉穿刺或用常规的肿瘤活组织检查仪器和程序获得。内窥镜活组织检查、切除活组织检查、切开活组织检查、细针活组织检查、钻取活组织检查、刮取活组织检查和皮肤活组织检查为本领域技术人员可以用于获得肿瘤样品的公认的医学程序的实例。生物样品应足够大以提供用于测量HRG基因的表达的足够的RNA或薄切片。
在一些实施方式中，本文所述的方法包括提供自体组织样品或者同意采集自体组织样品以例如促进被诊断患有局部晚期或转移性NSCLC的人受试者中mRNA水平上的HRG基因的表达的评估。
生物样品可以为允许测量HRG表达或含量的任何形式。换句话说，样品必须足够用于RNA提取或者制备薄切片。因此，样品可以是新鲜的、通过合适的冷冻技术保存的或者通过非冷冻技术保存的。例如，用于处理临床活组织检查样本的标准过程为在福尔马林中固定组织样品，然后将其包埋在石蜡中。这种形式的样品通常被称为福尔马林固定的石蜡包埋的(FFPE)组织。用于随后分析的组织制备的合适的技术对本领域技术人员是熟知的。
HRG基因的表达
如本文所述，测定或测量生物样品中HRG基因的表达的水平可以通过任何合适的方法来进行。若干种此类方法为本领域已知的。例如，测定HRG基因的表达可以通过测量样品中HRG的RNA，例如mRNA的水平或量进行。
HRG基因的表达可以通过任何已知的方法来检测。例如，可以设计覆盖HRG亚型的EGF-样结构域和/或神经调节蛋白结构域的引物。这些引物可以基于通常见于例如，HRG-α、HRG-βl、HRG-βlb、HRG-βlc、HRG-βld、HRG-β2、HRG-β2b、ndf43、ndf43b和/或ndf43c的mRNA中的序列。
例如，可以通过使用TaqMan探针(Life Technologies Corporation；编码Hs01101537_m1)扩增和检测GenBank登录号NM_013964.3中由总计72个核苷酸组成的核苷酸序列来测量基因表达。扩增的核苷酸序列的中心/中间可以位于NM_013964.3的第1318个核苷酸。扩增的序列可以为通常见于HRG-α、HRG-βl、HRG-βlb、HRG-βlc、HRG-βld、HRG-β2、HRG-β2b、ndf43、ndf43b和/或ndf43c的mRNA中的序列。
核苷酸序列可以由NM_013964.3的核苷酸No.1221至No.1780组成，所述NM_013964.3通常见于HRG变体的mRNA中。因此，可以设计用于检测HRG的引物和/或探针，以扩增NM_013964.3的核苷酸No.1221至No.1780的全长或任何部分序列。
可以在mRNA的3’端设计PCR或微阵列的引物和/或探针，因为，不受理论的束缚，认为通过像RNA分离或cDNA合成的实验程序会产生较高的保存(稳定性)。在一些实施方式中，可以基于目标序列设计探针以检测转录物变体的特定形式。
以下描述了合适检测方法的非限制性实例。
RNA分析
常规的微阵列分析和定量聚合酶链式反应(PCR)为用于测定mRNA水平上的HRG基因的表达水平的方法的实例。在一些实施方式中，使用标准方案从目标细胞、目标肿瘤或目标组织中提取RNA。在其它实施方式中，使用不需要RNA分离的技术进行RNA分析。
用于从组织样品中迅速和高效提取真核生物的mRNA、即多聚(a)RNA的方法为成功建立的并且为本领域技术人员已知的。参见，例如，Ausubel等(1997)，Current Protocols of Molecular Biology，John Wiley&Sons。组织样品可以为新鲜的、冷冻的或固定的石蜡包埋的(FFPE)样品，如临床研究肿瘤样本。通常，分离自新鲜的或冷冻的组织样品的RNA比来自FFPE样品的RNA倾向于出现较少的片段化。然而，肿瘤材料的FFPE样品更容易获得，并且FFPE样品为用于本发明方法中的RNA的合适来源。对于FFPE样品作为用于通过RT-PCR进行基因表达谱分析的RNA的来源的讨论，参见，例如，Clark-Langone等(2001)，BMC Genomics 8:279。也参见De Andres等(1995)，Biotechniques 18:42044；和Baker等，美国专利申请公开No.2005/0095634。
用于RNA提取和制备的具有供应商说明书的商业上可得的试剂盒的使用为广泛的和常见的。多种RNA分离产品和完整试剂盒的商业供应商包括Qiagen(Valencia，CA)、Invitrogen(Carlsbad，CA)、Ambion(Austin，TX)和Exiqon(Woburn，MA)。
通常，RNA分离开始于组织/细胞破裂。在组织/细胞破裂期间，期望的是使RNA酶对RNA的降解最小化。在RNA分离过程期间限制核糖核酸酶(RNase)活性的一个方法是确保一旦细胞破裂，变性剂就与细胞内容物接触。另一常见的实践是在RNA分离过程中包括一种或多种蛋白酶。可选地，一旦收集到新鲜的组织样品，就将其浸入室温下的RNA稳定溶液中。稳定溶液迅速地渗入细胞，使RNA稳定，用于4℃保存，用于随后分离。一种此类稳定溶液为商业上可获得的(Ambion，Austin，TX)。
在一些方案中，通过氯化铯密度梯度离心，自破裂的肿瘤材料分离总RNA。通常，mRNA占总细胞RNA的大约1％至5％。固定化的寡(dT)，例如，寡(dT)纤维素通常用于使mRNA与核糖体RNA和转移RNA分离。如果在分离之后保存，则RNA必须在无RNA酶的条件下保存。用于稳定保存分离的RNA的方法为本领域已知的。用于稳定保存RNA的多种商业产品为可得的。
微阵列
HRG的mRNA表达水平可以使用常规的DNA微阵列表达谱分析技术进行测量。DNA微阵列是附着于诸如玻璃、塑料或硅的固体表面或基质的特异性DNA区段或探针的集合，其中每个特异性DNA区段占据阵列中的已知位置。通常在严格杂交条件下与标记的RNA的样品的杂交允许检测和定量对应于阵列中各个探针的RNA分子。在严格洗涤以去除非特异性结合的样品材料之后，通过共聚焦激光显微镜或任何其它合适的检测方法扫描微阵列。现代商业的DNA微阵列(通常被称为DNA芯片)通常含有成千上万的探针，因此可以同时测量成千上万个基因的表达。此类微阵列可以用于实施本发明。可选地，含有测量HRG以及必需的对照或标准，例如用于数据标准化所需的尽可能少的探针的定制芯片可以用于实施公开的方法。
为促进数据标准化，可以使用双色微阵列读取器。在双色(双通道)系统中，用在第一波长处发射的第一荧光团标记样品，而用在不同波长处发射的第二荧光团标记RNA或cDNA标准物。例如，Cy3(570nm)和Cy5(670nm)通常在双色微阵列系统中一起使用。
DNA微阵列技术为发展很好的、商业上可获得的和广泛使用的。因此，在执行所公开的方法中，本领域普通技术人员可以使用微阵列技术以测量编码生物标志物蛋白的基因的表达水平而无需过度实验。DNA微阵列芯片、试剂(如用于RNA或cDNA制备、RNA或cDNA标记、杂交和洗涤液的那些试剂)、仪器(如微阵列读取器)和方案为本领域熟知的并且可以从多种商业来源获得。微阵列系统的商业供应商包括Agilent Technologies(Santa Clara，CA)和Affymetrix(Santa Clara，CA)，但是可以使用其他阵列系统。
定量PCR
编码HRG的mRNA的水平可以使用常规的定量逆转录酶聚合酶链式反应(qRT-PCR)技术进行测量。qRT-PCR的优势包括灵敏性、灵活性、定量的精确性以及能够区分密切相关的mRNA。关于处理用于定量PCR的组织样品的指导从多种来源获得，包括用于qRT-PCR的商业仪器和试剂的制造商和供应商(例如，Qiagen(Valencia，CA)和Ambion(Austin，TX))。qRT-PCR的自动化性能的仪器和系统为商业上可得的并且通常在许多实验室中使用。熟知的商业系统的实例为Applied Biosystems 7900HT快速实时PCR系统(Applied Biosystems，福斯特市，CA)。
一旦分离mRNA，通过RT-PCR进行基因表达测量的第一步是将mRNA模板逆转录成cDNA，然后将所述cDNA在PCR反应中进行指数扩增。两种常用的逆转录酶为禽成髓细胞瘤病毒逆转录酶(AMV-RT)和莫洛尼鼠白血病病毒逆转录酶(MMLV-RT)。逆转录反应通常用特异性引物、随机六聚物或寡(dT)引物进行预处理。合适的引物为商业上可获得的，例如，RNA PCR试剂盒(Perkin Elmer，Waltham，MA)。所得的cDNA产物可以用作随后聚合酶链式反应中的模板。
PCR步骤使用热稳定的DNA-依赖型DNA聚合酶进行。PCR系统中最常用的聚合酶为嗜热水生菌(Taq)聚合酶。PCR的选择性源自于引物的使用，所述引物与靶向扩增的DNA区域互补，所述区域即由编码目标蛋白的基因逆转录的cDNA区域。因此，当qRT-PCR用于本发明时，对每个标志物基因特异的引物基于基因的cDNA序列。根据供应商的说明书，可以使用诸如green或(Applied Biosystems，福斯特城，CA)的商业技术。通过比较诸如β-肌动蛋白或GAPDH的管家基因的水平，对于样品间负载的差异，可以标准化信使RNA水平。相对于诸如来自正常的非肿瘤组织或细胞的mRNA的任何单个对照样品，可以表达mRNA表达的水平。可选地，相对于来自肿瘤样品或肿瘤细胞系的汇集物或者来自商业上可得的对照mRNA组的mRNA，可以表达mRNA表达的水平。
用于表达HRG基因的PCR分析的合适的引物组可以由本领域技术人员在无需过度实验的情况下设计和合成。
可选地，用于实践本发明的PCR引物组可以购自商业来源，例如，AppliedBiosystems。PCR引物优选为约17至25个核苷酸长。可以使用Tm估算的常规算法设计具有特定解链温度(Tm)的引物。用于引物设计和Tm估算的软件为商业上可获得的，例如，Primer ExpressTM(Applied Biosystems)，以及也可从因特网上获得，例如Primer3(麻省理工学院(Massachusetts Institute ofTechnology))。通过应用PCR引物设计的确定原则，大量不同的引物可以用于测量任何给定基因、包括HRG的表达水平。
qNPATM
在一些实施方式中，使用不涉及RNA提取或分离的技术进行RNA分析。一种此类技术为定量的核酸酶保护测定，其以名称qNPATM(High ThroughputGenomics有限公司，Tucson，AZ)商业上可获得。当待分析的肿瘤组织样品呈FFPE材料的形式时，该技术可以是有利的。参见，例如，Roberts等(2007)，Laboratory Investigation 87:979-997。
纳米链(Nanostring)
在一些实施方式中，使用纳米链技术进行RNA分析。纳米链方法使用能够结合单独靶分子的标记的报告分子，被称为标记的“纳米报告物(nanoreporters)”。通过纳米报告物的标记代码，纳米报告物与靶分子的结合致使靶分子的识别。纳米链的方法描述于美国专利第7,473,767号中。
评估HRG基因的表达
HRG基因的表达可以在来自人患者的生物样品，如获得自、取自或接受自人患者的生物样品中进行评估。一些实施方式包括整理或接受mRNA水平上HRG基因的表达的评估。一些实施方式包括测定mRNA水平上的HRG基因的表达的值，以及可选地，记录测定的值。
HRG基因的表达水平可以相对于预定阈值来解释。等于或高于阈值评分的HRG基因的表达水平可以被解释为预测受试者将响应于用HER3抑制剂，例如，抗-HER3抗体治疗的可能性。在一些实施方式中，低于阈值评分的HRG基因的表达水平可以被解释为预测对用HER3抑制剂治疗具有抵抗(无响应)的肿瘤。
在一些实施方式中，基于代表生物样品中HRG基因的表达水平的数值，HRG基因的表达可以被评估为“高的HRG”或“低的HRG”。例如基于mRNA水平上的HRG的表达，受试者可以被评估为高的HRG或低的HRG。
表达水平可以通过任何已知的方法，如上文所述的那些方法来评估。例如，HRG评估可以基于来自qRT-PCR测定的Ct值。在一些实施方式中，HRG评估可以基于另外的基因的表达，所述另外的基因充当例如用于数据标准化的对照或标准，或者可以是在其它方面有益的。
在一些实施方式中，使用管理机构批准的测试评估mRNA水平上的HRG的表达。在一些实施方式中，管理机构批准的测试为FDA-批准的测试、EMA-批准的测试或JPMA-批准的测试。
Ct值和HRG基因的表达为负相关的。因此，较低的Ct值转化成较高的HRG基因的表达。在一些实施方式中，如果观察到低于预定阈值的ΔCt(dCt)值，则HRG的表达被评估为高的HRG。预定阈值在统计学上可以选择成使假阳性和假阴性的不期望效果最小化，并且可以为，例如，约大于20、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10.0、9.9、9.8、9.7、9.6、9.5、9.4、9.3、9.2、9.1、9.0、8.9、8.8、8.7、8.6、8.5、8.4、8.3、8.2、8.1、8.0、7.9、7.8、7.7、7.6、7.5、7.4、7.3、7.2、7.1、7.0、6.9、6.8、6.7、6.6、6.5、6.4、6.3、6.2、6.1、6.0、5.9、5.8、5.7、5.6、5.5、5.4、5.3、5.2、5.1、5.0、4.9、4.8、4.7、4.6、4.5、4.4、4.3、4.2、4.1、4.0、3.9、3.8、3.7、3.6、3.5、3.4、3.3、3.2、3.1、3.0、2.9、2.8、2.7、2.6、2.5、2.4、2.3、2.2、2.1、2.0、1.9、1.8、1.7、1.6、1.5、1.4、1.3、1.2、1.1、1.0、0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、0.1、0、-0.1、-0.2、-0.3、-0.4、-0.5、-0.6、-0.7、-0.8、-0.9、-1.0、-1.1、-1.2、-1.3、-1.4、-1.5、-1.6、-1.7、-1.8、-1.9、-2.0、-2.1、-2.2、-2.3、-2.4、-2.5、-2.6、-2.7、-2.8、-2.9、-3.0、-3.1、-3.2、-3.3、-3.4、-3.5、-3.6、-3.7、-3.8、-3.9、-4.0、-4.1、-4.2、-4.3、-4.4、-4.5、-4.6、-4.7、-4.8、-4.9、-5.0、-5.1、-5.2、-5.3、-5.4、-5.5、-5.6、-5.7、-5.8、-5.9、-6.0、-6.1、-6.2、-6.3、-6.4、-6.5、-6.6、-6.7、-6.8、-6.9、-7.0、-7.1、-7.2、-7.3、-7.4、-7.5、-7.6、-7.7、-7.8、-7.9、-8.0、-8.1、-8.2、-8.3、-8.4、-8.5、-8.6、-8.7、-8.8、-8.9、-9.0、-9.1、-9.2、-9.3、-9.4、-9.5、-9.6、-9.7、-9.8、-9.9、-10.0、-11、-12、-13、-14、-15、-16、-17、-18、-19、-20、-21、-22、-23、-24、-25、-26、-27、-28、-29、-30、-35、-40、-45、-50、-60、-70、-80、-90、-100或更小。在一些实施方式中，如果dCt值小于约5.0、4.9、4.8、4.7、4.6、4.5、4.4、4.3、4.2、4.1、4.0、3.9、3.8、3.7、3.6、3.5、3.4、3.3、3.2、3.1、3.0、2.9、2.8、2.7、2.6、2.5、2.4、2.3、2.2、2.1、2.0、1.9、1.8、1.7、1.6、1.5、1.4、1.3、1.2、1.1、1.0、0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、0.1、0、-0.1、-0.2、-0.3、-0.4、-0.5、-0.6、-0.7、-0.8、-0.9、-1.0、-1.1、-1.2、-1.3、-1.4、-1.5、-1.6、-1.7、-1.8、-1.9、-2.0、-2.1、-2.2、-2.3、-2.4、-2.5、-2.6、-2.7、-2.8、-2.9、-3.0、-3.1、-3.2、-3.3、-3.4、-3.5、-3.6、-3.7、-3.8、-3.9、-4.0、-4.1、-4.2、-4.3、-4.4、-4.5、-4.6、-4.7、-4.8、-4.9、-5.0、-5.1、-5.2、-5.3、-5.4、-5.5、-5.6、-5.7、-5.8、-5.9、-6.0、-6.1、-6.2、-6.3、-6.4、-6.5、-6.6、-6.7、-6.8、-6.9、-7.0、-7.1、-7.2或-7.3，则HRG的表达可以被评估为“高的HRG”。在一些实施方式中，如果dCt值等于或大于约5.0、4.9、4.8、4.7、4.6、4.5、4.4、4.3、4.2、4.1、4.0、3.9、3.8、3.7、3.6、3.5、3.4、3.3、3.2、3.1、3.0、2.9、2.8、2.7、2.6、2.5、2.4、2.3、2.2、2.1、2.0、1.9、1.8、1.7、1.6、1.5、1.4、1.3、1.2、1.1、1.0、0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、0.1、0、-0.1、-0.2、-0.3、-0.4、-0.5、-0.6、-0.7、-0.8、-0.9、-1.0、-1.1、-1.2、-1.3、-1.4、-1.5、-1.6、-1.7、-1.8、-1.9、-2.0、-2.1、-2.2、-2.3、-2.4、-2.5、-2.6、-2.7、-2.8、-2.9、-3.0、-3.1、-3.2、-3.3、-3.4、-3.5、-3.6、-3.7、-3.8、-3.9、-4.0、-4.1、-4.2、-4.3、-4.4、-4.5、-4.6、-4.7、-4.8、-4.9、-5.0、-5.1、-5.2、-5.3、-5.4、-5.5、-5.6、-5.7、-5.8、-5.9、-6.0、-6.1、-6.2、-6.3、-6.4、-6.5、-6.6、-6.7、-6.8、-6.9、-7.0、-7.1、-7.2或-7.3，则HRG的表达被评估为“低的HRG”。在一些实施方式中，预定阈值在约-20至约20、约-10至约10、约-7.3至约7.3、约-7.3至5.0、约2.0至约5.0、约2.7至约4.1、约3.0至约4.1、约3.0至约4.0、约3.0至约3.9、约3.4至约4.1、约3.5至约4.0、约3.5至约3.9、约3.6至约3.9、约3.5至约4.2、约3.5至约4.5、约3.6至约4.4、或约3.5至约5.0之间。在一些实施方式中，预定阈值可以为连续体。
在一些实施方式中，将预定阈值设置在例如3.9，使得50％的患者群体为“高的HRG”。在一些实施方式中，将预定阈值设置在例如3.7，使得48％的患者群体为“高的HRG”。在一些实施方式中，将预定阈值设置在例如3.5，使得45％的患者群体为“高的HRG”。在一些实施方式中，将预定阈值设置在例如3.3，使得40％的患者群体为“高的HRG”。在一些实施方式中，将预定阈值设置在例如3.0，使得33％的患者群体为“高的HRG”。在一些实施方式中，将预定阈值设置在例如2.7，使得25％的患者群体为“高的HRG”。
在一些实施方式中，较高的HRG基因的表达与较好的风险比和p-值相关。治疗
在一些实施方式中，受试者可以通过向HRG基因的表达被评估为高的罹患癌症或其它疾病的受试者施用包括抗-HER3抗体的治疗来进行治疗。在一些实施方式中，受试者可以通过停止对HRG基因的表达被评估为低的罹患癌症或其它疾病的受试者包括抗-HER3抗体的治疗来进行治疗。
在一些实施方式中，如果mRNA水平上的HRG基因的表达被评估为高的，则受试者可以通过接受或经受包括抗-HER3抗体的治疗来进行治疗；或者如果mRNA水平上的HRG基因的表达被评估为低的，则受试者放弃包括抗-HER3抗体的治疗。
在一些实施方式中，如果mRNA水平上的HRG基因的表达被评估为低的，则受试者可以通过选择停止或放弃包括抗-HER3抗体的治疗来进行治疗；或者如果mRNA水平上的HRG基因的表达被评估为高的，则选择施用包括抗-HER3抗体的治疗。
抗-HER3抗体可以为能够结合HER3，如上文讨论的那些的任何蛋白或配体。在一些实施方式中，抗-HER3抗体为帕曲土单抗(U3-1287)、杜利妥单抗(MEHD-7945H)、MM-111、LJM716、RG-7116、三特异性抗-EGFR/ERBB3zybody、huHER3-8和司里班妥单抗(MM-121)中的一者或多者。
抗-HER3抗体可以以任何合适的剂量施用。例如，抗体可以约9mg/kg或更多、约12mg/kg或更多、约15mg/kg或更多或者约18mg/kg或更多施用。在一些实施方式中，抗体可以约9mg/kg或更少、约12mg/kg或更少、约15mg/kg或更少或者约18mg/kg或更少施用。
抗-HER3抗体可以通过任何合适的方法施用。例如，在一些实施方式中，静脉内施用抗体。然而，施用途径不限于静脉内施用，而且可以为任何其它合适的途径。
在一些实施方式中，每周或更频繁地、或者每两周、或者每三周或更低频率地施用一次或多次抗-HER3抗体。
在一些实施方式中，治疗包括施用抗-HER3抗体与酪氨酸激酶抑制剂或HER抑制剂、如表皮生长因子受体抑制剂的组合。治疗可以包括施用抗-HER3抗体与例如曲妥珠单抗、T-DM1、拉帕替尼、帕妥珠单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗、吉非替尼、阿法替尼、达克替尼、KD-019和埃罗替尼中的一者或多者的组合。
在一些实施方式中，治疗包括施用抗-HER3抗体与化学治疗的组合。治疗可以包括施用抗-HER3抗体与例如诸如顺铂、5-氟尿嘧啶、紫杉醇、卡培他滨和其它化学治疗中的一者或多者的组合。
在一些实施方式中，治疗包括施用抗-HER3抗体与酪氨酸激酶抑制剂或HER抑制剂和化学治疗的组合。治疗可以包括施用抗-HER3抗体与例如曲妥珠单抗、T-DM1、拉帕替尼、帕妥珠单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗、吉非替尼、达克替尼、KD-019、阿法替尼、达克替尼、KD-019和埃罗替尼中的一者或多者，以及顺铂、卡铂、吉西他滨、培美曲塞、伊立替康、5-氟尿嘧啶、紫杉醇、多西他赛、卡培他滨和其它化学治疗中的一者或多者的组合。
在一些实施方式中，治疗包括施用抗-HER3抗体与放射疗法的组合。在一些实施方式中，治疗包括施用抗-HER3抗体与放射疗法以及酪氨酸激酶抑制剂、HER抑制剂和化学治疗中的一者或多者的组合。
在一些实施方式中，抗-HER3抗体可以与针对转移性或局部晚期头颈癌的一线治疗，如放射疗法或放射治疗、西妥昔单抗、顺铂和/或5-氟尿嘧啶组合施用。
在一些实施方式中，抗-HER3抗体可以与针对NSCLC的一线治疗，如埃罗替尼或基于铂的化学治疗组合施用。
在一些实施方式中，抗-HER3抗体可以与针对NSCLC的二线治疗，如多西他赛组合施用。
在一些实施方式中，抗-HER3抗体可以与针对RAS野生型癌症、结肠直肠癌和其它癌症的治疗，如西妥昔单抗、帕尼单抗和/或化学治疗组合施用。
在一些实施方式中，抗-HER3抗体可以与放射、顺铂、西妥昔单抗、5-氟尿嘧啶和/或其它HER抑制剂或化学治疗组合施用。
在一些实施方式中，抗-HER3抗体可以与曲妥珠单抗、紫杉醇、拉帕替尼、卡培他滨和/或其它HER抑制剂或化学治疗中的一者或多者组合施用。
测试试剂盒
还公开了诊断测试试剂盒，其包括用于执行本发明方法的某些组分。诊断测试试剂盒增强诊断测定性能的便利性、速度和可重复性。例如，在示例性的基于qRT-PCR的实施方式中，基本的诊断测试试剂盒包括用于分析HRG表达的PCR引物。在其它实施方式中，更复杂的测试试剂盒不仅包含使用PCR技术测量HRG表达水平的PCR引物，而且还包含缓冲液、试剂以及详细说明书。在一些实施方式中，试剂盒包括测试方案以及测试所需的所有可消耗的组分(除RNA样品外)。
在示例性的基于DNA微阵列的实施方式中，测试试剂盒包括被设计成与特定仪器一起使用的微流卡(阵列)。可选地，微流卡为特别设计成用于测量HRG的定制的装置。此类定制的微流卡为商业上可得的。例如，TaqMan阵列为被设计成与Applied Biosystems 7900HT快速实时PCR系统(Applied Biosystems，福斯特城，CA)一起使用的384-孔微流卡(阵列)。
在一些实施方式中，可以将一个或多个TaqMan探针(Life TechnologiesCorporation；编码Hs01101537_ml)用于扩增和检测由GenBank登录号NM_013964.3中72个核苷酸组成的核苷酸序列。扩增的核苷酸序列的中心/中间位于NM_013964.3的第1318个核苷酸处。扩增的序列通常见于HRG-α、HRG-βl、HRG-βlb、HRG-βlc、HRG-βld、HRG-β2、HRG-β2b、ndf43、ndf43b和ndf43c的mRNA上。
由NM_013964.3的核苷酸No.1221至No.1780组成的核苷酸序列通常见于许多HRG变体的mRNA上。因此，用于检测HRG的引物和/或探针可以被设计成扩增NM_013964.3的核苷酸No.1221至No.1780的全长或部分序列。
PCR或微阵列的探针可以被设计在mRNA的3’端或者可以被设计在目标序列上以检测转录物变体的特定形式。
实施例
通过下述实施例进一步说明本发明。实施例仅出于示例性目的提供，并且不应被解释为以任何方式限制本发明的范围和内容。
缩写：AE-不良事件；CI-置信区间；CR-完全反应；DLT-剂量限制性毒性；FAS-全分析集；FFPE-福尔马林固定的、石蜡包埋的；HR-风险比；IN-静脉内；ITT-意向性治疗；MTD-最大耐受剂量；NE-未评估；OS-总生存期；PD-进行性疾病；PFS-无进展生存期；PH-比例风险；PO-口服；PR-部分反应；SD-稳定的疾病。
实施例1-lb/2期临床试验
该实施例和其它实施例提供了随机化的、安慰剂对照的双盲lb/2期研究的结果，该研究被设计用于评价帕曲土单抗与埃罗替尼的组合在具有阶段Illb/IVNSCLC的未进行EGFR-抑制剂治疗的受试者中的安全性和功效，所述受试者在至少1个先前的化学治疗方案之后已有所发展。来自研究的非盲数据呈现在附录A中。
研究包括lb期开放标签、单组(single-arm)部分以评估帕曲土单抗与埃罗替尼组合的安全性和耐受性，以及确定2期部分的剂量，然后进行随机化的、安慰剂对照的2期部分以评估组合疗法相对于埃罗替尼+安慰剂的功效和安全性。基于未达到最大耐受剂量的1期研究结果，初步的人药代动力学特征支持每3周静脉内施用一次9mg/kg或大于9mg/kg的帕曲土单抗以实现循环水平超出在实验动物模型中显示最大功效和药效学的那些循环水平。相对于动物模型，还包括18mg/kg的较高维持剂量水平以适应临床背景中降低的肿瘤组织渗透性的可能结果。由于在单一疗法1期研究中没有剂量限制性毒性，所以将lb期设计成剂量递减研究，其中每天一次口服施用150mg埃罗替尼以及每三周一次IV施用18mg/kg帕曲土单抗，条件是如果超过MTD，则从该最大剂量递减。因为在该lb期群组中未观察到DLT，所以在该水平及以下的剂量在2期部分是允许的。
在研究的两个部分中，受试者每天一次口服接受150mg埃罗替尼。在每3周治疗周期开始时，受试者接受IV输注帕曲土单抗或安慰剂(在2期部分)。评估三个治疗方案：每天150mg埃罗替尼和每3周18mg/kg帕曲土单抗的组合(“高剂量”)；每天150mg埃罗替尼和18mg/kg负荷剂量的帕曲土单抗与每3周9mg/kg维持剂量的帕曲土单抗的组合(“低剂量”)；以及每天150mg埃罗替尼和每3周安慰剂的组合(“安慰剂”)。每6周(±3天)直至研究的第一个24周评估肿瘤，然后独立于治疗周期的每12周(±7天)评估肿瘤。
基于相对于治疗组的盲样和临床结果，“HRG高的”受试者被定义为ΔCt值小于3.9(样品组的中值)的受试者。使用三个参考基因的Ct值的平均值计算ΔCt值，以及基于HRG的平均Ct值与参考基因的平均Ct值之间的差异来测定HRG的表达水平。所有样品以一式三份测定。
通过MolecularMD研发的qRT-PCR验证测定来测量HRG的mRNA表达。首先使用Qiagen RNeasy FFPE从FFPE中提取总的mRNA，然后使用RT-PCR反应获得cDNA。将cDNA用于四个PCR反应中，包括HRG和三个参考基因(HMBS、EIF2B1和IPO8)。平均PCR效率和线性度分别在90-110％内和≥0.99。在从来自FFPE样品的mRNA提取起始的6个不同的FFPE样品间进行批内精确度和批间精确度分析。
在批内精确度的评估期间，将RNA从FFPE样品中提取一次以及在从RT-PCR反应起始的一个运行中运行六个重复。在PCR反应期间，对于每个cDNA运行复孔。批内精确度中ΔCt的标准差在0.11至0.89的范围内。ΔCt的标准差为0.89的样品似乎在其六个数据点中包括一个异常值。
在批间精确度的评估期间，对于总共六个FFPE样品中的每个样品进行5次单独的RNA提取(总共30次RNA提取)。将30个RNA样品以五个不同的批次运行。对每个RNA进行RT-PCR反应，随后进行PCR反应。在PCR反应中对每个RNA样品运行复孔。ΔCt的标准差在0.06至0.58的范围内。
在研究中，188个组织样品收集自215个随机化的受试者；从这些样品中，获得了102个受试者的可报告的HRG qRT-PCR数据。剩余的86个受试者具有不可报告的HRG qRT-PCR结果：42个样品缺乏足够的肿瘤/组织材料，38个样品缺乏足够的RNA，以及6个样品产生不可报告的Ct值。
与单侧α＝0.1的显著水平的对照相比，基于80％的把握以检测到任何帕曲土单抗组之间3.3对2.2个月的中值PFS的50％的改善(即，HR为0.667)的单侧对数秩(log-rank)检验，计算2期部分的样品大小。
当已观察到162个PFS事件(以及110个PFS事件/帕曲土单抗18mg/kg+埃罗替尼和对照组的比较、以及帕曲土单抗9mg/kg+埃罗替尼和对照组的比较)时，对本研究进行初步分析。在校正数据、清理数据以及创建干净数据库的快照之后，在正要进行初步分析时，所有受试者的治疗分配是非盲的以指定用于分析的研究人员。为使潜在的偏差最小化，个体的治疗分配不会泄露给受试者或研究者直至研究结束。
所有功效分析在全分析集中进行，所述全分析集包括在随机化分析集中接受至少一剂随机化研究药物的所有受试者。主要疗效终点为PFS。PFS被定义为从随机化日期至首次客观记录由于任何原因引起的射线照相术疾病进展或死亡的日期之前的时间。到数据截止日期无(射线照相术)疾病进展的客观记录的活着的受试者在最后可评价的肿瘤评估日期处被删掉。重要的次级疗效终点-总存活数被定义为从随机化日期至由于任何原因引起死亡的日期的时间，并且以与主要疗效终点PFS相同的方式进行分析。
PFS的初步分析使用针对剂量反应关系的分层对数秩线性趋势检验，随后使用分层对数秩检验对每个帕曲土单抗组和对照组进行成对比较，从而说明随机化：组织学(腺癌对非腺癌)和先前治疗的最佳反应(CR/PR对SD对PD)的分层因素。生成针对PFS的Kaplan-Meier曲线并且被用于计算对于每个治疗组的中值和95％CI。使用分层Cox比例风险模型计算每个帕曲土单抗组与对照组之间的HR的估计值以及95％CI。
在FAS上的HRG-高的组中对PFS的初步分析使用分层对数秩检验以比较每个帕曲土单抗组和对照组以及比较组合的帕曲土单抗组和对照组。分层因素包括组织学(腺癌对非腺癌)和先前治疗的最佳反应(CR/PR/SD对PD)。使用具有用于分层对数秩检验的相同分层因素的分层Cox比例风险模型，计算每个帕曲土单抗组和对照组以及组合的帕曲土单抗组和对照组之间的HR的估计值以及95％CI。
除非另外指明，否则对于PFS和OS的对数秩p-值和HR基于针对如上所述的随机化的分层因素调整的初步分析。
试验的1b期部分登记7名受试者(4名男性；中值年龄[范围]，68岁[48-78])，所述受试者全部接受每天150mg埃罗替尼和每3周18mg/kg帕曲土单抗的组合。在2名受试者中出现AE等级≥3：一个3级病例出现各个疼痛、疲劳、头痛、脱水、腹泻和血液肌酸酐增加；没有病例与帕曲土单抗相关。三名受试者具有四种严重的AE：3级疼痛(与研究治疗无关)，3级脱水(埃罗替尼相关的)，1级食欲下降(埃罗替尼-相关的和帕曲土单抗-相关的)和在一名受试者中1级发热(无关的)。大多数报告的AE为1级或2级并且被认为是埃罗替尼相关的。在≥2名受试者中报告的唯一帕曲土单抗-相关的AE为食欲下降(2名受试者)。
在四名受试者中没有记录到反应，且注意到稳定的疾病(83天、87天、90天和117天)。所有7名受试者由于疾病进展而中断研究治疗；跟踪6名受试者直至死亡，以及1名受试者撤销同意随访。
在lb期研究期间，未报告DLT。因此，2期剂量方案为帕曲土单抗18mg/kg的负荷剂量，随后每3周施用9mg/kg帕曲土单抗或18mg/kg帕曲土单抗维持剂量。在2期试验期间，还向受试者施用150mg埃罗替尼/天。
对于2期部分，3名受试者为随机的但未治疗，因此，在FAS和安全性分析集中存在212名受试者。下文呈现的分析结果基于来自锁定数据库(截止日期2012年10月30日的数据)的疗效数据(除了OS以外)的初步分析。OS数据在初步分析时尚未成熟，以及基于2013年4月19日的数据截止日期，来自更新的OS分析的初步结果在下文中呈现。
在表1中汇总了登记至研究的随机化2期部分的215名受试者的分布。在表2中汇总了全分析集的人口统计信息。相对于人口学特征，在治疗组间不存在有意义的差别。
表1：2期受试者分布
注释：百分数基于受试者在登记的/随机化的分析集中的数目。[a]：如果死亡日期发生在第一次药物施用日期时或之后并且在AE采集期内(在最后剂量的帕曲土单抗之后高达53天或者在最后剂量的埃罗替尼之后超过30天，以较迟者为准)，则研究时死亡＝Y。
表2:人口统计学和基线特征(全分析集)
注释：百分数的分母为FAS中受试者的数目。[a]：使用知情同意日期和出生日期计算年龄。
在表3中示出关于NSCLC史和先前治疗的受试者基线特征。受试者通常似乎能够在治疗组间进行很好地平衡。
表3：基线预后特征和疾病特征(全分析集)
注释：百分数反映全分析集(FAS)中受试者的比例。基线＝在最初施用研究治疗之前最后的非缺失值，[a]：如果受试者具有两道先前的化学治疗方案，则使用对最近的化学治疗方案(排除“不可适用的”)的最佳反应。
在表4中示出针对FAS的可能预测/预后生物标志物数据。关于HER3和HRG以及EGFR突变状态的表达水平，治疗组似乎是平衡的。
表4：基线可能的预测/预后生物标志物(全分析集)
注释：百分数的分母为全分析集(FAS)中受试者的数目。基线值被定义为在最初施用研究治疗之前最后的非缺失值。[a]：HER3阳性被定义为膜染色H-评分>0；HER3阴性被定义为膜染色H-评分＝0；HER3极度过表达被定义为膜染色H-评分>100。[b]：HRG高被定义为ΔCt值<3.9；HRG低被定义为ΔCt值>3.9。
在表5中汇总了具有表达高的HRG水平的肿瘤的受试者的人口统计信息。关于人口学特征，治疗组之间不存在有意义的差别；然而，在低剂量组中，16名受试者中有3名受试者为从不吸烟者；在高剂量组中，17名受试者中有1名受试者为从不吸烟者；以及在安慰剂组中，19名受试者中无一为从不吸烟者。进行消除从不吸烟者的分析不会改变下文陈述的结果。
表5：具有表达高的调蛋白(HRG)水平的肿瘤的受试者的人口统计学和基线特征
注释：百分数的分母为在全分析集中具有高的HRG表达的肿瘤的受试者的数目。高的HRG表达被定义为ΔCt值<3.9。[a]：使用知情同意日期和出生日期计算年龄。
在表6中示出关于NSCLC史和先前治疗的受试者基线特征。关于基线特征，受试者通常似乎能够在治疗组间进行很好地平衡；然而，在低剂量组中存在3(18.8％)名受试者，在高剂量组中无受试者以及在安慰剂中存在6(31.6％)名受试者对最近的先前治疗具有CR/PR的最佳反应。对于具有2次先前治疗的受试者，在低剂量组中存在8(50％)名受试者，在高剂量组中存在4(23.5％)名受试者以及在安慰剂组中存在5(26.3％)名受试者。
表6：具有表达高的调蛋白(HRG)水平的肿瘤的受试者的基线预后和疾病特征
注释：百分数的分母为全分析集中具有高的HRG表达的肿瘤的受试者的数目。高的HRG表达被定义为ΔCt值<3.9。[a]：如果受试者具有两道先前的化学治疗方案，则将使用对最近的化学治疗方案(排除“不可适用的”)的最佳反应。
在表7中汇总了针对具有表达高水平的HRG的肿瘤的受试者的可能预测/预后生物标志物值。关于HER3的表达水平，治疗组似乎为平衡的。在低剂量组中的单个受试者、在安慰剂组中的单个受试者以及在高剂量组中无受试者具有已知的EGFR突变。与安慰剂组和低剂量组相比，高剂量组中的略微较大比例的受试者具有未知的EGFR突变状态。
表7：具有表达高的调蛋白(HRG)水平的肿瘤的受试者的基线可能的预测/预后生物标志物
注释：百分数的分母为在全分析集中具有高的HRG-表达的肿瘤的受试者的数目。高的HRG表达被定义为ΔCt值<3.9。[a]：HER3高表达被定义为膜染色H-评分>0；HER3低表达被定义为膜染色H-评分＝0；HER3极度过表达被定义为膜染色H-评分>100。
实施例2-全分析集中的无进展生存期和总生存期
在表8中示出针对FAS的PFS的初步分析。FAS中无进展生存期的Kaplan-Meier估计呈现在图1中(显示高剂量的帕曲土单抗+埃罗替尼和低剂量的帕曲土单抗+埃罗替尼对安慰剂+埃罗替尼)。在未经选择的FAS中的总生存期(OS)结果呈现在表9和图2中(显示高剂量的帕曲土单抗+埃罗替尼和低剂量的帕曲土单抗+埃罗替尼对安慰剂+埃罗替尼)。与全分析集中的埃罗替尼+安慰剂相比，帕曲土单抗与埃罗替尼的组合未显著改善PFS或OS，且该研究被认为对于未经选择的ITT群体是阴性的。
在低剂量帕曲土单抗和高剂量帕曲土单抗治疗组中具有CR/PR反应的受试者的数目分别为9(12.9％)和5(7.1％)对安慰剂4(5.6％)。
表8：全分析集中无进展生存期的分析
注释：PFS被定义为从随机化日期至首次客观记录由于任何原因引起的疾病进展或死亡的日期(以先到者为准)的时间。[a]：Kaplan-Meier估计。使用Brookmeyer-Crowley方法计算中值的CI。[b]：分层对数秩和分层Cox PH通过先前治疗的最佳反应和组织学亚型(腺癌对非腺癌)进行分层。
表9：全分析集中总生存期的分析
注释：OS被定义为从随机化日期至死亡日期的时间。[a]Kaplan-Meier估计。使用Brookmeyer-Crowley方法计算中值的CI。[b]：分层对数秩和分层Cox PH通过先前治疗的最佳反应和组织学亚型(腺癌对非腺癌)进行分层。
实施例3-具有表达高的HRG水平的肿瘤的受试者的无进展生存期
表10和表11中示出对于具有表达高水平的HRG的肿瘤的受试者的预期亚群的PFS的次级分析。具有mRNA水平上的表达高的HRG(被定义为dCt<3.9)的肿瘤的受试者的无进展生存期的Kaplan-Meier估计呈现在图3(显示高剂量的帕曲土单抗+埃罗替尼和低剂量的帕曲土单抗+埃罗替尼对安慰剂+埃罗替尼)和图4(显示混合的帕曲土单抗+埃罗替尼对安慰剂+埃罗替尼)中。
表10：具有表达高的HRG水平的肿瘤的受试者的无进展生存期的分析
注释：PFS被定义为从随机化日期至首次客观记录由于任何原因引起的疾病进展或死亡的日期(以先出现者为准)的时间。[a]：Kaplan-Meier估计。使用Brookmeyer-Crowley方法计算中值的CI。[b]：分层对数秩和分层Cox PH通过先前治疗的最佳反应(CR、PR、SD对PD)和组织学亚型(腺癌对非腺癌)进行分层。
表11：具有表达高的HRG水平的肿瘤的受试者的无进展生存期的支持性分析
注释：PFS被定义为从随机化日期至首次客观记录由于任何原因引起的疾病进展或死亡的日期(以先出现者为准)的时间。[a]:分层对数秩和分层Cox PH通过先前治疗的最佳反应(CR、PR、SD对PD)和组织学亚型(鳞状对非鳞状)进行分层。[b]：模型包括治疗因素和作为协变量的分层因素(先前治疗的最佳反应[CR、PR、SD对PD]和组织学亚型[腺癌对非腺癌])。[c]：模型包括治疗因素和作为协变量的分层因素(先前治疗的最佳反应[CR、PR、SD对PD]和组织学亚型[鳞状对非鳞状])。
实施例4-具有表达高的HRG水平的肿瘤的受试者的总生存期
具有mRNA水平上的表达高水平的HRG(被定义为dCt<3.9)的肿瘤的受试者的亚群的初步OS结果呈现在表12和表13中，以及在图5(显示高剂量的帕曲土单抗+埃罗替尼和低剂量的帕曲土单抗+埃罗替尼对安慰剂+埃罗替尼)和图6(显示混合的帕曲土单抗+埃罗替尼对安慰剂+埃罗替尼)中。
表12：具有表达高的HRG水平的肿瘤的受试者的总生存期的分析
注释：OS被定义为从随机化日期至死亡日期的时间。[a]Kaplan-Meier估计。使用Brookmeyer-Crowley方法计算中值的CI。[b]：分层对数秩和分层Cox PH通过先前治疗的最佳反应(CR、PR、SD对PD)和组织学亚型(腺癌对非腺癌)进行分层。
表13:具有表达高的HRG水平的肿瘤的受试者的总生存期的支持性分析
注释：OS被定义为随机化日期至死亡日期的时间。[a]：分层对数秩和分层Cox PH通过先前治疗的最佳反应(CR、PR、SD对PD)和组织学亚型(鳞状对非鳞状)进行分层。[b]：模型包括治疗因素和作为协变量的分层因素(先前治疗的最佳反应[CR、PR、SD对PD]和组织学亚型[腺癌对非腺癌])。[c]：模型包括治疗因素和作为协变量的分层因素(先前治疗的最佳反应[CR、PR、SD对PD]和组织学亚型[鳞状对非鳞状])。
实施例5-具有表达高的HRG水平的肿瘤的受试者的客观反应率(ORR)和疾病控制率(DCR)
相对于安慰剂，在低剂量的帕曲土单抗+埃罗替尼组中具有表达高水平的HRG的肿瘤的受试者趋向改善客观反应：与安慰剂组中的1(5.6％)名受试者相比，在低剂量组中的4(25.0％)名受试者发生反应。在高剂量组中的具有表达高水平的HRG的肿瘤的受试者未实现CR或PR。考虑到非常小的数目，未得出任何结论。
在具有表达高水平的HRG的肿瘤的受试者中，相对于埃罗替尼+安慰剂组，帕曲土单抗+埃罗替尼组的疾病控制率存在显著的治疗差异。分别与9mg/kg帕曲土单抗+埃罗替尼组和18mg/kg帕曲土单抗+埃罗替尼组中的10(62.5％；p＝0.0068)名受试者和9(52.9％；p＝0.0129)名受试者相比，在安慰剂+埃罗替尼组中的4(22.2％)名受试者实现疾病控制。
实施例6-具有表达低的HRG水平的肿瘤的受试者的疗效
与具有表达高水平的HRG的肿瘤的受试者相比，具有表达低水平的HRG的肿瘤的受试者在PFS和OS中未显示出明显的治疗差异。为此，对于具有mRNA水平上的表达低水平的HRG(被定义为dCt>3.9)的肿瘤的受试者的PFS和OS的专门的亚组分析呈现在表14和表15中。在具有表达低的HRG水平的肿瘤的受试者中PFS的Kaplan-Meier估计呈现在图7(显示高剂量的帕曲土单抗+埃罗替尼和低剂量的帕曲土单抗+埃罗替尼对安慰剂+埃罗替尼)和图8(显示混合的帕曲土单抗+埃罗替尼对安慰剂+埃罗替尼)中。在具有表达低的HRG水平的肿瘤的受试者中的OS的Kaplan-Meier估计呈现在图9(显示高剂量的帕曲土单抗+埃罗替尼和低剂量的帕曲土单抗+埃罗替尼对安慰剂+埃罗替尼)和图10(显示混合的帕曲土单抗+埃罗替尼对安慰剂+埃罗替尼)中。
表14：具有表达低的HRG水平的肿瘤的受试者的无进展生存期的分析
注释：PFS被定义为从随机化日期至首次客观记录由于任何原因引起的疾病进展或死亡的日期(以先到者为准)的时间。[a]:Kaplan-Meier估计。使用Brookmeyer-Crowley方法计算中值的CI。[b]：分层对数秩和分层Cox PH通过先前治疗的最佳反应(CR、PR、SD对PD)和组织学亚型(腺癌对非腺癌)进行分层。
表15：具有表达低的HRG水平的肿瘤的受试者的总生存期的分析
注释：OS被定义为随机化日期至死亡日期的时间。[a]：Kaplan-Meier估计。使用Brookmeyer-Crowley方法计算中值的CI。[b]：分层对数秩和分层Cox PH通过先前治疗的最佳反应(CR、PR、SD对PD)和组织学亚型(腺癌对非腺癌)进行分层。
实施例7A-HRG为预后和预测两者的生物标志物
对于高的HRG组和低的HRG组相对于它们的比较安慰剂组进行PFS判断的治疗效果的探索性分析。如图11所示，分析表明高的HRG为单个试剂埃罗替尼治疗的阴性预后因素以及来自添加帕曲土单抗的临床益处的阳性预测因素。
基于相对于治疗组和临床结果的盲样，HRG高的受试者被定义为具有肿瘤中HRG的mRNA表达为ΔCt值＜3.9(中值)的受试者，以及基于此类先前指定的定义，对HRG高的组进行重要的疗效分析。进行另外专门的(ad-hoc)探索性分析以测定HRG表达的临界值。
事后分析(post-hoc)使用基于PFS的临界值的对数似然值方法。基于多个可能的HRG临界值，计算对于HRG高的组和HRG低的组的分层Cox比例风险模型的对数部分似然值。
实施例7B-测定HRG的mRNA表达的最佳临界值
基于对数部分似然值的负数的总和对临界值的图，优化的最大似然临界值落在3.5至4.0的范围内，如图12所示。
基于ΔCt的若干可能的临界值，还将数据用于计算混合剂量的帕曲土单抗与安慰剂之间的风险比。这些风险比在表16中显示。较低的dCt值代表较高的HRG的mRNA表达。看起来较高的HRG表达与PFS方面较大的临床益处相关。将临界值从3.9降低至3.0致使平均益处得到另外的改善(如通过风险比判断)，而不会大幅降低HRG高的群体的大小。
表16：在HRG高的组中随着临界值的变化PFS的风险比和p-值
实施例8-具有表达高的HRG水平的肿瘤的受试者与具有EGFR野生型的受试者的治疗功效
在HRG高的组中，存在具有敏化突变的2名受试者(1名受试者在安慰剂组中以及1名受试者在低剂量组中)；存在具有野生型的21名受试者(9名受试者在安慰剂组中，7名受试者在低剂量组中，以及5名受试者在高剂量组中)以及存在具有未知/不确定突变状态的28名受试者(8名受试者在安慰剂组中，12名受试者在低剂量组中，以及8名受试者在高剂量组中)(表17)。
基于未分层分析，在表17中呈现出具有表达高水平的HRG的肿瘤的受试者和具有EGFR野生型的受试者的PFS的专门亚组分析，以及在图13中呈现出PFS的Kaplan-Meier估计(混合的帕曲土单抗+埃罗替尼对安慰剂+埃罗替尼)。HRG高的、EGFR野生型的受试者的分析显示：基于未分层分析，关于PFS的临床益处用混合剂量对安慰剂来维持：HR 0.24(95％CI:0.08，0.74；P-值＝0.008)。
表17：具有表达高的HRG水平的肿瘤的受试者和具有EGFR野生型的受试者的无进展生存期的分析
注释：PFS被定义为从随机化日期至首次客观记录由于任何原因引起的疾病进展或死亡的日期(以先到者为准)的时间。[a]：Kaplan-Meier估计。使用Brookmeyer-Crowley方法计算中值的CI。
实施例9-生物标志物鉴别
通过体内分析抗-HER3抗体U3-1287对多种人类癌症异种移植物的抗肿瘤活性以及分析这些细胞系体外表达HRG来鉴别HRG生物标志物。具有多种指征的人类肿瘤细胞系在小鼠中作为异种移植物生长，且用抗-HER3抗体U3-1287处理若干周。肿瘤生长的抑制通过将对照小鼠的肿瘤体积与用U3-1287处理的小鼠的肿瘤体积比较来进行分析。人类肿瘤细胞系在体外生长以及通过PCR分析HRG的RNA表达。在表18中示出该分析的结果。Western印迹测量的HER3的基础活性与U3-1287的体内疗效(主要在FISH阳性乳腺癌模型)无关。相比之下，HRG的表达与U3-1287的体内疗效很好地相关，如分析17个模型中的15个模型所观察到。
表18：用于体内异种移植物的细胞系的体外回顾性分析
通过测量磷酸化HER3和磷酸化AKT水平的降低体外测定U3-1287的疗效。基础HER3磷酸化可以在内源表达调蛋白(A549)的细胞系以及不具有基础HER3活化但是用外源调蛋白(CaOV3)进行刺激的细胞中被阻断。在图14中示出U3-1287的疗效结果。
出乎意料的是，具有基础HER3磷酸化但未表达调蛋白的细胞在U3-1287治疗(BT474基础)后未显示出疗效，以及甚至更惊人地，这可以通过以外源方式添加调蛋白(BT474+HRG)克服，如图15所示。
通过引用并入
出于各种目的，本文引用的专利文件和科学文章中的每一者的全部公开内容通过引用方式并入。
附录A
下表(表A1)显示了来自实施例1的非盲数据。在该表中，U3-1287对应于帕曲土单抗。
Claims (96)
1.一种治疗具有局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)肿瘤的人受试者的方法，所述方法包括：
评估被诊断患有局部晚期或转移性NSCLC的人受试者的mRNA水平上的HRG基因的表达；以及
向mRNA水平上的HRG基因的表达被评估为高的人受试者施用包括抗-HER3抗体的治疗。
2.如权利要求1所述的方法，其中，如果从取自被诊断患有局部晚期或转移性NSCLC的所述受试者的生物样品中观测到低于预定阈值的ΔCt(dCt)值，则mRNA水平上的所述HRG基因的表达被评估为高的。
3.如权利要求2所述的方法，其中，所述预定阈值在统计学上被选择成使假阳性和假阴性的不期望效果最小化。
4.如权利要求2所述的方法，其中，所述预定阈值dCt值选自由2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9和5.0构成的组。
5.如权利要求1所述的方法，其中，所述受试者具有野生型EGFR。
6.如权利要求5所述的方法，其中，所述肿瘤已进行至少一种先前的全身性疗法。
7.如权利要求1所述的方法，其中，使用定量逆转录酶聚合酶链式反应(qRT-PCR)、RNA测序或ISH评估mRNA水平上的HRG基因的表达。
8.如权利要求2所述的方法，其中，所述生物样品包括肿瘤样品。
9.如权利要求1所述的方法，其中，所述抗-HER3抗体选自由帕曲土单抗、杜利妥单抗(MEHD-7945A)、司里班妥单抗(MM-121)、MM-111、LJM716、RG-7116、三特异性抗-EGFR/ERBB3zybody、huHER3-8或者任何这些的衍生物或片段构成的组。
10.如权利要求1所述的方法，其中，所述治疗包括抗-HER3抗体与(i)HER抑制剂、(ii)化学治疗、(iii)放射和(iv)其它靶向试剂中的一者或多者的组合。
11.如权利要求10所述的方法，其中，所述HER抑制剂选自由曲妥珠单抗、T-DM1、拉帕替尼、帕妥珠单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗、吉非替尼、阿法替尼、达克替尼、KD-019和埃罗替尼构成的组。
12.如权利要求10所述的方法，其中，所述化学治疗选自由顺铂、卡铂、吉西他滨、培美曲塞、伊立替康、5-氟尿嘧啶、紫杉醇、多西他赛和卡培他滨构成的组。
13.一种治疗具有局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)肿瘤的人受试者的方法，所述方法包括：
评估被诊断患有局部晚期或转移性NSCLC的人受试者的mRNA水平上的HRG基因的表达；以及
向mRNA水平上的HRG基因的表达被评估为低的人受试者停止包括抗-HER3抗体的治疗。
14.如权利要求13所述的方法，其中，如果从取自被诊断患有局部晚期或转移性NSCLC的所述受试者的生物样品中观测到处于或高于预定阈值的ΔCt(dCt)值，则mRNA水平上的所述HRG基因的表达被评估为低的。
15.如权利要求14所述的方法，其中，所述预定阈值在统计学上被选择成使假阳性和假阴性的不期望效果最小化。
16.如权利要求14所述的方法，其中，所述预定阈值dCt值选自由2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9和5.0构成的组。
17.如权利要求13所述的方法，其中，所述受试者具有野生型EGFR。
18.如权利要求17所述的方法，其中，所述肿瘤已进行至少一种先前的全身性疗法。
19.如权利要求13所述的方法，其中，使用定量逆转录酶聚合酶链式反应(qRT-PCR)、RNA测序或ISH评估mRNA水平上的HRG基因的表达。
20.如权利要求14所述的方法，其中，所述生物样品包括肿瘤样品。
21.如权利要求13所述的方法，其中，所停止的治疗包括抗-HER3抗体与(i)HER抑制剂、(ii)化学治疗、(ill)放射和(iv)其它靶向试剂中的一者或多者的组合。
22.如权利要求13所述的方法，还包括用选自下述组的HER抑制剂治疗mRNA水平上的HRG基因的表达被评估为低的人受试者：曲妥珠单抗、T-DM1、拉帕替尼、帕妥珠单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗、吉非替尼、阿法替尼、达克替尼、KD-019和埃罗替尼。
23.如权利要求13所述的方法，还包括用选自下述组的化学治疗治疗mRNA水平上的HRG基因的表达被评估为低的人受试者：顺铂、卡铂、吉西他滨、培美曲塞、伊立替康、5-氟尿嘧啶、紫杉醇、多西他赛和卡培他滨。
24.一种用于促进mRNA水平上的HRG基因的表达的评估的试剂盒。
25.一种鉴别可能从包括抗-HER3抗体的治疗中获益的被诊断患有局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)肿瘤的人患者的方法，所述方法包括：
从被诊断患有局部晚期或转移性NSCLC的人患者中获取生物样品；
使用所述样品，测定所述人患者的mRNA水平上的HRG基因的表达的值；以及
记录所测定的值。
26.如权利要求25所述的方法，还包括评估所述测定的值是否低于、处于或高于预定阈值。
27.如权利要求26所述的方法，其中，所述预定阈值dCt值选自由2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9和5.0构成的组。
28.如权利要求26所述的方法，还包括如果所述测定的值低于所述预定阈值，则将mRNA水平上的所述HRG基因的表达表征为高的。
29.如权利要求26所述的方法，还包括如果所述测定的值处于或高于所述预定阈值，则将mRNA水平上的所述HRG基因的表达表征为低的。
30.如权利要求25所述的方法，还包括将所述测定的值报告给主治医师或其它执业医师。
31.如权利要求25所述的方法，其中，所述样品包括癌症组织样品。
32.如权利要求25所述的方法，其中，所述受试者不具有表皮生长因子受体(EGFR)敏化突变。
33.如权利要求25所述的方法，其中，所述受试者具有野生型EGFR。
34.如权利要求33所述的方法，其中，所述肿瘤已进行至少一种先前的全身性疗法。
35.如权利要求25所述的方法，其中，所述治疗包括抗-HER3抗体与(i)HER抑制剂、(ii)化学治疗、(iii)放射和(iv)其它靶向试剂中的一者或多者的组合。
36.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，基于随机的临床数据，HRG基因的表达被评估为高的。
37.如权利要求1所述的方法，其中，所述预定阈值dCt值在约2.7至约4.1的范围内。
38.如权利要求13所述的方法，其中，所述预定阈值dCt值在约2.7至约4.1的范围内。
39.如权利要求26所述的方法，其中，所述预定阈值dCt值在约2.7至约4.1的范围内。
40.一种接受或经受用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)肿瘤的治疗或放弃用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)肿瘤的治疗的方法，所述方法包括：
提供自体组织样品或同意采集自体组织样品以促进被诊断患有局部晚期或转移性NSCLC的人受试者的mRNA水平上的HRG基因的表达的评估；以及
如果mRNA水平上的HRG基因的表达被评估为高的，则接受或经受包括抗-HER3抗体的治疗，或者
如果mRNA水平上的HRG基因的表达被评估为低的，则放弃包括抗-HER3抗体的治疗。
41.一种选择用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)肿瘤的治疗的方法，所述方法包括：
接受或经受被诊断患有局部晚期或转移性NSCLC的人受试者的mRNA水平上的HRG基因的表达的评估；以及
如果mRNA水平上的HRG基因的表达被评估为低的，则选择停止或放弃包括抗-HER3抗体的治疗，或者
如果mRNA水平上的HRG基因的表达被评估为高的，则选择接受或经受包括抗-HER3抗体的治疗。
42.一种鉴别可能从包括抗-HER3抗体的治疗中获益的被诊断患有局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)肿瘤的人患者的方法，所述方法包括：
从被诊断患有局部晚期或转移性NSCLC的人患者中获取生物样品；
使用所述样品，测定所述人受试者的mRNA水平上的HRG基因的表达的值；以及
可选地，记录所测定的值。
43.一种治疗具有局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)肿瘤的人受试者的方法，所述方法包括：
整理被诊断患有局部晚期或转移性NSCLC的人受试者的mRNA水平上的HRG基因的表达的评估；以及
向mRNA水平上的HRG基因的表达被评估为高的所述人受试者施用包括抗-HER3抗体的治疗。
44.一种停止具有局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)肿瘤的人受试者的治疗的方法，所述方法包括：
整理被诊断患有局部晚期或转移性NSCLC的人受试者的mRNA水平上的HRG基因的表达的评估；以及
对mRNA水平上的HRG基因的表达被评估为低的所述人受试者停止包括抗-HER3抗体的治疗。
45.一种治疗具有局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)肿瘤的人受试者的方法，包括向mRNA水平上的HRG基因的表达被评估为高的被诊断患有局部晚期或转移性NSCLC的人受试者施用包括抗-HER3抗体的治疗。
46.如权利要求45所述的方法，其中，如果从取自被诊断患有局部晚期或转移性NSCLC的所述受试者的生物样品中观测到低于预定阈值的ΔCt(dCt)值，则mRNA水平上的所述HRG基因的表达被评估为高的。
47.如权利要求46所述的方法，其中，所述预定阈值在统计学上被选择成使假阳性和假阴性的不期望效果最小化。
48.如权利要求46所述的方法，其中，所述预定阈值dCt值选自由2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9和5.0构成的组。
49.如权利要求45所述的方法，其中，所述受试者具有野生型EGFR。
50.如权利要求49所述的方法，其中，所述肿瘤已进行至少一种先前的全身性疗法。
51.如权利要求45所述的方法，还包括评估被诊断患有局部晚期或转移性NSCLC的所述人受试者的mRNA水平上的基因表达，其中，使用定量逆转录酶聚合酶链式反应(qRT-PCR)、RNA测序或ISH评估mRNA水平上的HRG基因的表达。
52.如权利要求46所述的方法，其中，所述生物样品包括肿瘤样品。
53.如权利要求45所述的方法，其中，所述抗-HER3抗体选自由帕曲土单抗、杜利妥单抗(MEHD-7945A)、司里班妥单抗(MM-121)、MM-111、LJM716、RG-7116、三特异性抗-EGFR/ERBB3zybody、huHER3-8或任何这些的衍生物或片段构成的组。
54.如权利要求45所述的方法，其中，所述治疗包括施用抗-HER3抗体与(i)HER抑制剂、(ii)化学治疗、(iii)放射和(iv)其它靶向试剂中的一者或多者的组合。
55.如权利要求54所述的方法，其中，所述HER抑制剂选自由曲妥珠单抗、T-DM1、拉帕替尼、帕妥珠单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗、吉非替尼、阿法替尼、达克替尼、KD-019和埃罗替尼构成的组。
56.如权利要求55所述的方法，其中，所述化学治疗选自由顺铂、卡铂、吉西他滨、培美曲塞、伊立替康、5-氟尿嘧啶、紫杉醇、多西他赛和卡培他滨构成的组。
57.一种治疗具有局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)肿瘤的人受试者的方法，所述方法包括：
对mRNA水平上的HRG基因的表达被评估为低的被诊断患有局部晚期或转移性NSCLC的人受试者停止包括抗-HER3抗体的治疗。
58.如权利要求57所述的方法，其中，如果从取自被诊断患有局部晚期或转移性NSCLC的所述受试者的生物样品中观测到处于或高于预定阈值的ΔCt(dCt)值，则mRNA水平上的所述HRG基因的表达被评估为低的。
59.如权利要求58所述的方法，其中，所述预定阈值在统计学上被选择成使假阳性和假阴性的不期望效果最小化。
60.如权利要求58所述的方法，其中，所述预定阈值dCt值选自由2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4,3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9和5.0构成的组。
61.如权利要求57所述的方法，其中，所述受试者具有野生型EGFR。
62.如权利要求61所述的方法，其中，所述肿瘤已进行至少一种先前的全身性疗法。
63.如权利要求57所述的方法，还包括评估被诊断患有局部晚期或转移性NSCLC的所述人受试者的mRNA水平上的HRG基因的表达，其中，使用定量逆转录酶聚合酶链式反应(qRT-PCR)、RNA测序或ISH评估mRNA水平上的HRG基因的表达。
64.如权利要求58所述的方法，其中，所述生物样品包括肿瘤样品。
65.如权利要求57所述的方法，其中，所停止的治疗包括抗-HER3抗体与(i)HER抑制剂、(ii)化学治疗、(iii)放射和(iv)其它靶向试剂中的一者或多者的组合。
66.如权利要求57所述的方法，还包括用选自下述组的HER抑制剂治疗mRNA水平上的HRG基因的表达被评估为低的人受试者：曲妥珠单抗、T-DM1、拉帕替尼、帕妥珠单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗、吉非替尼、阿法替尼、达克替尼、KD-019和埃罗替尼。
67.如权利要求57所述的方法，还包括用选自下述组的化学治疗治疗mRNA水平上的HRG基因的表达被评估为低的人受试者：顺铂、卡铂、吉西他滨、培美曲塞、伊立替康、5-氟尿嘧啶、紫杉醇、多西他赛和卡培他滨。
68.一种鉴别可能从包括抗-HER3抗体的治疗中获益的被诊断患有局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)肿瘤的人患者的方法，所述方法包括：
从被诊断患有局部晚期或转移性NSCLC的人患者中获取生物样品；
使用所述样品，测定所述人患者的mRNA水平上的HRG基因的表达的值；以及
可选地，记录所测定的值。
69.如权利要求68所述的方法，还包括评估所述测定的值是否低于、处于或高于预定阈值。
70.如权利要求69所述的方法，其中，所述预定阈值dCt值选自由2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9和5.0构成的组。
71.如权利要求69所述的方法，还包括如果所述测定的值低于所述预定阈值，则将mRNA水平上的所述HRG基因的表达表征为高的。
72.如权利要求69所述的方法，还包括如果所述测定的值处于或高于所述预定阈值，则将mRNA水平上的所述HRG基因的表达表征为低的。
73.如权利要求68所述的方法，还包括将所述测定的值报告给主治医师或其它执业医师。
74.如权利要求68所述的方法，其中，所述样品包括癌症组织样品。
75.如权利要求68所述的方法，其中，所述受试者不具有表皮生长因子受体(EGFR)敏化突变。
76.如权利要求68所述的方法，其中，所述受试者具有野生型EGFR。
77.如权利要求76所述的方法，其中，所述肿瘤已进行至少一种先前的全身性疗法。
78.如权利要求68所述的方法，其中，所述治疗包括抗-HER3抗体与(i)HER抑制剂、(ii)化学治疗、(iii)放射和(iv)其它靶向试剂中的一者或多者的组合。
79.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，基于随机的临床数据，HRG基因的表达被评估为高的。
80.如权利要求46所述的方法，其中，所述预定阈值dCt值在约2.7至约4.1的范围内。
81.如权利要求58所述的方法，其中，所述预定阈值dCt值在约2.7至约4.1的范围内。
82.如权利要求69所述的方法，其中所述预定阈值dCt值在约2.7至约4.1的范围内。
83.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，使用管理机构批准的测试评估HRG基因的表达。
84.如权利要求83所述的方法，其中，所述管理机构批准的测试为FDA批准的测试、EMA批准的测试或PMDA批准的测试。
85.如权利要求2所述的方法，其中，所述预定阈值dCt值选自由5.0、4.9、4.8、4.7、4.6、4.5、4.4、4.3、4.2、4.1、4.0、3.9、3.8、3.7、3.6、3.5、3.4、3.3、3.2、3.1、3.0、2.9、2.8、2.7、2.6、2.5、2.4、2.3、2.2、2.1、2.0、1.9、1.8、1.7、1.6、1.5、1.4、1.3、1.2、1.1、1.0、0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、0.1、0、-0.1、-0.2、-0.3、-0.4、-0.5、-0.6、-0.7、-0.8、-0.9、-1.0、-1.1、-1.2、-1.3、-1.4、-1.5、-1.6、-1.7、-1.8、-1.9、-2.0、-2.1、-2.2、-2.3、-2.4、-2.5、-2.6、-2.7、-2.8、-2.9、-3.0、-3.1、-3.2、-3.3、-3.4、-3.5、-3.6、-3.7、-3.8、-3.9、-4.0、-4.1、-4.2、-4.3、-4.4、-4.5、-4.6、-4.7、-4.8、-4.9、-5.0、-5.1、-5.2、-5.3、-5.4、-5.5、-5.6、-5.7、-5.8、-5.9、-6.0、-6.1、-6.2、-6.3、-6.4、-6.5、-6.6、-6.7、-6.8、-6.9、-7.0、-7.1、-7.2和-7.3构成的组。
86.如权利要求14所述的方法，其中，所述预定阈值dCt值选自由5.0、4.9、4.8、4.7、4.6、4.5、4.4、4.3、4.2、4.1、4.0、3.9、3.8、3.7、3.6、3.5、3.4、3.3、3.2、3.1、3.0、2.9、2.8、2.7、2.6、2.5、2.4、2.3、2.2、2.1、2.0、1.9、1.8、1.7、1.6、1.5、1.4、1.3、1.2、1.1、1.0、0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、0.1、0、-0.1、-0.2、-0.3、-0.4、-0.5、-0.6、-0.7、-0.8、-0.9、-1.0、-1.1、-1.2、-1.3、-1.4、-1.5、-1.6、-1.7、-1.8、-1.9、-2.0、-2.1、-2.2、-2.3、-2.4、-2.5、-2.6、-2.7、-2.8、-2.9、-3.0、-3.1、-3.2、-3.3、-3.4、-3.5、-3.6、-3.7、-3.8、-3.9、-4.0、-4.1、-4.2、-4.3、-4.4、-4.5、-4.6、-4.7、-4.8、-4.9、-5.0、-5.1、-5.2、-5.3、-5.4、-5.5、-5.6、-5.7、-5.8、-5.9、-6.0、-6.1、-6.2、-6.3、-6.4、-6.5、-6.6、-6.7、-6.8、-6.9、-7.0、-7.1、-7.2和-7.3构成的组。
87.如权利要求26所述的方法，其中，所述预定阈值dCt值选自由5.0、4.9、4.8、4.7、4.6、4.5、4.4、4.3、4.2、4.1、4.0、3.9、3.8、3.7、3.6、3.5、3.4、3.3、3.2、3.1、3.0、2.9、2.8、2.7、2.6、2.5、2.4、2.3、2.2、2.1、2.0、1.9、1.8、1.7、1.6、1.5、1.4、1.3、1.2、1.1、1.0、0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、0,1、0、-0.1、-0.2、-0.3、-0.4、-0.5、-0.6、-0.7、-0.8、-0.9、-1.0、-1.1、-1.2、-1.3、-1.4、-1.5、-1.6、-1.7、-1.8、-1.9、-2.0、-2.1、-2.2、-2.3、-2.4、-2.5、-2.6、-2.7、-2.8、-2.9、-3.0、-3.1、-3.2、-3.3、-3.4、-3.5、-3.6、-3.7、-3.8、-3.9、-4.0、-4.1、-4.2、-4.3、-4.4、-4.5、-4.6、-4.7、-4.8、-4.9、-5.0,-5.1、-5.2、-5.3、-5.4、-5.5、-5.6、-5.7、-5.8、-5.9、-6.0、-6.1、-6.2、-6.3、-6.4、-6.5、-6.6、-6.7、-6.8、-6.9、-7.0、-7.1、-7.2和-7.3构成的组。
88.如权利要求6所述的方法，其中，在任何治疗前已从所述受试者中移除用于评估所述HRG基因的表达的肿瘤组织或其片段。
89.如权利要求18所述的方法，其中，在任何治疗前已从所述受试者中移除用于评估所述HRG基因的表达的肿瘤组织或其片段。
90.如权利要求34所述的方法，其中，在任何治疗前已从所述受试者中移除用于评估所述HRG基因的表达的肿瘤组织或其片段。
91.如权利要求2所述的方法，其中，所述预定阈值dCt值在约-7.3至约5.0的范围内。
92.如权利要求14所述的方法，其中，所述预定阈值dCt值在约-7.3至约5.0的范围内。
93.如权利要求26所述的方法，其中，所述预定阈值dCt值在约-7.3至约5.0的范围内。
94.如权利要求50所述的方法，其中，在任何治疗前已从所述受试者中移除用于评估所述HRG基因的表达的肿瘤组织或其片段。
95.如权利要求62所述的方法，其中，在任何治疗前已从所述受试者中移除用于评估所述HRG基因的表达的肿瘤组织或其片段。
96.如权利要求77所述的方法，其中，在任何治疗前已从所述受试者中移除用于评估所述HRG基因的表达的肿瘤组织或其片段。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20160810 |