TW201601754A - 核酸生物標記及其用途 - Google Patents

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Abstract

本發明係針對識別及治療懷有腫瘤或其他疾病之人類主體的方法，其包含：評估人類主體的HRG基因表現之mRNA位準，以及對HRG基因表現之mRNA位準評估為高的該人類主體，投與包含抗HER3抗體之治療。本發明係亦針對識別懷有腫瘤或其他疾病之人類主體的方法，其包含：評估人類主體的HRG基因表現之mRNA位準，以及對HRG基因表現之mRNA位準評估為低的該人類主體，拒給包含抗HER3抗體之治療。

Description

核酸生物標記及其用途 發明領域
本發明領域為分子生物學、腫瘤學、臨床診斷學，以及臨床治療。
發明背景
多數的癌症藥物於一些病人體內為有效的，但是於其餘的病人體內不是。此起因於腫瘤之間的遺傳變異，以及甚至在同一個病人的腫瘤中間觀察到。多變的病人反應在標靶治療學方面是特別顯著的。因此，在沒有判定哪些病人能從該等藥物獲益的合適的測試下，無法實現標靶療法充分的潛力。根據國家衛生研究院(National Institutes of Health)(NIH)，術語「生物標記」係定義為「一種經客觀測量及估計的特徵，作為正常的生物或致病過程之指標或是對治療介入之藥理學的反應之指標」。(Biomarkers Definitions Working Group,2001,Clin.Pharmacol.Ther.69：89-95)
以發現生物標記為基礎來發展改良的診斷學具有促使新藥發展的潛力，其係藉由提前識別出最可能對藥物顯現臨床反應的該等病人。此會顯著降低臨床試驗的規 模、期間，及成本。像是基因體學、蛋白質體學及分子影像學之技術現在能快速、敏感及可靠的偵測特定的基因突變、特別的基因之表現位準，以及其他的分子生物標記。 儘管可利用各種分子特徵化腫瘤的技術，但是仍然癌症生物標記之臨床利用大部分尚未被察覺，因為已經發現的癌症生物標記是很少的。舉例而言，最近的一篇文章寫到：「對於促進發展生物標記以及其等改良癌症的診斷和治療之用途有迫切的需要」。(Cho，2007，Molecular Cancer 6：25)另一篇最近對於癌症生物標記的回顧文章包含下列評論：「挑戰是要發現癌症生物標記。縱然在使用分子標靶劑來標定(targeting)經分子界定的數種腫瘤類型-例如慢性骨髓球系白血病、胃腸基質瘤、肺癌以及多形性神經膠質母細胞瘤-的子集上已經有臨床上的成功，但是應用此種成功在更廣的場合的能力嚴重地受限於缺少有效的策略來估計病人體內之標靶劑。問題主要在於無法選擇具有經分子界定的病人供臨床試驗，來估計此等令人興奮的新藥。解決方案需要能可靠地識別最可能從特定的製劑獲益的該等病人之生物標記。(Sawyers，2008，Nature 452：548-552，於548)像是前述的評論闡明確認有必要找到以此等生物標記為基礎，臨床上有用的生物標記及診斷方法。
癌症生物標記有三種相異的類型：(1)預後性生物標記，(2)預測性生物標記，以及(3)藥物動力學生物標記。預後性生物標記係根據侵犯性，亦即生長速率及/或轉移，及治療折射性(refractiveness to treatment)，而用來分類癌症， 譬如實性(solid)腫瘤。此有時稱為區別「好結果」腫瘤與「差結果」腫瘤。預測性生物標記係用來評估特定的病人會從特定的藥物獲益之機率。舉例而言，具有ERBB2(HER2)基因擴增的乳癌病人是可能從曲妥珠單抗(trastuzumab)(HERCEPTIN®)之治療獲益的，反之沒有ERBB2基因擴增的病人不太可能從曲妥珠單抗(trastuzumab)之治療獲益。藥物動力學生物標記是病人服藥時，藥物對於其之分子標靶之作用的指示。於是，藥物動力學生物標記在新藥臨床發展早期期間，通常用來引導劑量位準及用藥頻率。關於癌症生物標記之討論，參見，舉例而言Sawyers，2008，Nature 452：548-552。
EGFR或HER2所驅動的腫瘤通常會對EGFR或 HER2抑制劑之治療起反應，但是此等腫瘤總是會發展對此等抑制劑之抗性。至少一種對抗EGFR或抗HER2治療之後天抗性之機轉是HER3(亦已知為ERBB3)訊息發送之活化。 參見，舉例而言Engelman等人，2006，Clin.Cancer Res.12：4372；Ritter等人，2007，Clin.Cancer Res.13：4909；Sergina等人，2007，Nature 445：437。HER3在藥物抗性的發展上扮演重要的角色，以及通過其與EGFR及HER2之異二聚體形成(heterodimerization)，而涉及腫瘤的起始和維持。 結果，業已對發展HER3抑制劑發生興趣，尤其是抗HER3抗體，因HER3缺乏激酶活性。
如同其他類型的標靶療法，一些，但非全部的腫瘤會對抗HER3療法起反應。因此，對於以預測性生物標記 為基礎的診斷方法是有需要的，其可以使用來識別具有可能(或不太可能)對HER3抑制劑，如抗HER3抗體起反應之腫瘤的病人。
發明概要
本發明係針對治療懷有局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)腫瘤之人類主體的方法，其包含：對經診斷具有局部晚期或轉移性NSCLC、HRG基因表現之mRNA位準評估為高的人類主體，投與包含抗HER3抗體之治療。
一些具體例包含評估經診斷具有局部晚期或轉移性NSCLC之人類主體的HRG基因表現之mRNA位準，以及投與包含抗HER3抗體之治療至HRG基因表現之mRNA位準評估為高的人類主體。
一些具體例包含下命令評估經診斷具有局部晚期或轉移性NSCLC之人類主體之HRG基因表現之mRNA位準，以及對HRG基因表現之mRNA位準評估為高的該人類主體，投與包含抗HER3抗體之治療。
於本發明特定的具體例中，設若從經診斷具有局部晚期或轉移性NSCLC的該主體取得的生物樣本，觀察到△Ct(delta Ct)(dCt)值低於預定閾(predetermined threshold)，則該HRG基因表現之mRNA位準評估為高的。
於一些具體例中，該預定閾係以統計方式選出，以使非所欲的偽陽性和偽陰性的作用減到最小。於一些具 體例中，該預定閾dCt值係落在大約2.7至大約4.1的範圍內。於一較佳具體例中，該預定閾dCt值係選自於以下所構成的群組：2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9，以及5.0。
於一些具體例中，該主體懷有野生型EGFR。於較佳具體例中，該主體亦已經進行至少一種先前的全身性療法。
一些具體例包含評估經診斷具有局部晚期或轉移性NSCLC之人類主體的HRG基因表現之mRNA位準，其之HRG基因表現之mRNA位準係使用定量反轉錄酶聚合酶連鎖反應(qRT-PCR)來評估。
於一些具體例中，該生物樣本包含一腫瘤樣本。
於一些具體例中，該抗HER3抗體係選自於以下所構成的群組：派崔單抗(patritumab)、杜李格單抗(duligotumab)(MEHD-7945A)、西羅巴珠單抗(seribantumab)(MM-121)、MM-111、LJM716、RG-7116、三專一性抗EGFR/ERBB3 zybody(tri-specific anti-EGFR/ERBB3 zybody)、huHER3-8，或是此等中任一者之衍生物或片段。
於一些具體例中，該治療包含抗HER3抗體組合以下列中的一者或多者：(i)HER抑制劑，(ii)化學療法，以及(ii)放射線。
舉例而言，於一些具體例中，該HER抑制劑係選自於以下所構成的群組：曲妥珠單抗(trastuzumab)、T-DM1、 拉帕替尼(lapatinib)、帕妥珠單抗(pertuzumab)、西妥昔單抗(cetuximab)、帕尼單抗吉非替尼(panitumumab gefitinib)、阿法替尼(afatinib)、達克替尼(dacomitinib)、KD-019以及埃羅替尼(erlotinib)。
於一些具體例中，該化學療法係選自於以下所構 成的群組：順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、吉西他濱(gemcitabine)、培美曲塞(pemetrexed)、伊立替康(irinotecan)、5-氟尿嘧啶(5-fluoruracil)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多烯紫杉醇(docetaxel)，以及卡培他濱(capecitabine)。然而，也可以應用其他的化學療法。
本發明亦針對治療懷有局部晚期或轉移性非小細 胞肺癌(NSCLC)腫瘤之人類主體的方法，其包含：評估經診斷具有局部晚期或轉移性NSCLC之人類主體的HRG基因表現之mRNA位準，以及對HRG基因表現之mRNA位準評估為低的人類主體，拒給(withholding)包含抗HER3抗體之治療。
一些具體例包含下命令評估經診斷具有局部晚 期或轉移性NSCLC之人類主體之HRG基因表現之mRNA位準，以及對HRG基因表現之mRNA位準評估為低的該人類主體，拒給包含抗HER3抗體之治療。
於一些具體例中，設若從經診斷具有局部晚期或 轉移性NSCLC的該主體取得的生物樣本，觀察到△Ct(delta Ct)(dCt)值位於(at)預定閾或者高於預定閾，則該HRG基因表現之mRNA位準評估為低的。
於一些具體例中，該預定閾係以統計方式選出， 以使非所欲的偽陽性和偽陰性的作用減到最小。於一些具體例中，該預定閾dCt值係落在大約2.7至大約4.1的範圍內。 於一些具體例中，該預定閾dCt值係選自於以下所構成的群組：2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9，以及5.0。
於一些具體例中，該主體懷有野生型EGFR。於較佳具體例中，該腫瘤已經進行至少一種先前的全身性療法。
於一些具體例中，HRG基因表現之mRNA位準係使用定量反轉錄酶聚合酶連鎖反應(qRT-PCR)來評估。
於一些具體例中，該生物樣本包含一腫瘤樣本。
於一些具體例中，拒給的該治療(the treatment withheld)包含抗HER3抗體組合以下列中的一者或多者：(i)HER抑制劑，(ii)化學療法，以及(ii)放射線。
一些具體例包含用HER抑制劑來治療HRG基因表現之mRNA位準評估為低的人類主體，該HER抑制劑係選自於以下所構成的群組：曲妥珠單抗(trastuzumab)、T-DM1、拉帕替尼(lapatinib)、帕妥珠單抗(pertuzumab)、西妥昔單抗(cetuximab)、帕尼單抗吉非替尼(panitumumab gefitinib)、阿法替尼(afatinib)、達克替尼(dacomitinib)、KD-019以及埃羅替尼(erlotinib)。
一些具體例包含用化學療法來治療HRG基因表現之mRNA位準評估為低的人類主體，該化學療法係選自於以下所構成的群組：順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、 吉西他濱(gemcitabine)、培美曲塞(pemetrexed)、伊立替康(irinotecan)、5-氟尿嘧啶(5-fluoruracil)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多烯紫杉醇(docetaxel)，以及卡培他濱(capecitabine)。然而，也可以應用其他的化學療法。
一些具體例包含用克唑替尼(crizotinib)來治療 HRG基因表現之mRNA位準評估為低的人類主體。於一些具體例中，用克唑替尼(crizotinib)來治療的主體有ALK基因重排或融合。
本發明亦針對促進評估HRG基因表現之mRNA 位準的套組。
本發明亦針對識別經診斷具有局部晚期或轉移 性非小細胞肺癌(NSCLC)之人類病人的方法，該病人可能從包含抗HER3抗體之治療獲益，該方法包含：從經診斷具有局部晚期或轉移性NSCLC的人類病人獲得一生物樣本，使用該樣本，判定該人類病人的HRG基因表現之mRNA位準的值，以及記錄判定的該值。
一些具體例包含從經診斷具有局部晚期或轉移 性NSCLC的人類病人接收一生物樣本；使用該樣本，判定該人類病人的HRG基因表現之mRNA位準；以及選擇性地，記錄判定的該值。
一些具體例包含評估是否判定的值係低於預定閾值、位於(at)預定閾值，或者高於預定閾值。於一些具體例中，該預定閾dCt值係落在大約2.7至大約4.1的範圍內。於較佳具體例中，該預定閾dCt值係選自於以下所構成的群 組：2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9，以及5.0。
一些具體例涉及，設若判定的該值低於預定閾值， 則該HRG基因表現之mRNA位準被定特徵(characterizing)為高的。
一些具體例涉及，設若判定的該值位於(at)預定 閾值或者高於該預定閾值，則該HRG基因表現之mRNA位準被定特徵為低的。
一些具體例包含向主治醫師或其他開業醫師報 告判定的該值。
於一些具體例中，該樣本包含癌症組織樣本。
於一些具體例中，該主體不懷有表皮生長因子受 體(EGFR)感應性突變(sensitizing mutation)。於較佳具體例中，該主體懷有野生型EGFR。於更佳的具體例中，該主體已經進行至少一種先前的全身性療法。
於一些具體例中，該治療包含抗HER3抗體組合 以下列中的一者或多者：(i)EGFR抑制劑或HER抑制劑，(ii)化學療法，以及(ii)放射線。
本發明亦針對以隨機化的臨床資料為基礎，來評 估HRG基因表現為高的方法。
本發明亦針對接收(receiving)或接受(undergoing) 局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)腫瘤之治療或是由此戒絕(abstaining therefrom)治療的方法。於一些具體例 中，該方法包含提供自體的組織樣本或是同意拿取自體的組織樣本(taking of same)，以促進經診斷具有局部晚期或轉移性NSCLC之人類主體之HRG基因表現之mRNA位準的評估；以及設若HRG基因表現之mRNA位準評估為高的，則接收包含抗HER3抗體之治療，或是設若HRG基因表現之mRNA位準評估為低的，則戒絕包含抗HER3抗體之治療。
本發明亦針對選定(electing)用於局部晚期或轉 移性非小細胞肺癌(NSCLC)腫瘤之治療的方法。於一些具體例中，該方法包含經診斷具有局部晚期或轉移性NSCLC之人類主體接收HRG基因表現之mRNA位準的評估；以及設若HRG基因表現之mRNA位準評估為低的，則選定為拒給包含抗HER3抗體之治療，或是設若HRG基因表現之mRNA位準評估為高的，則選定為投與包含抗HER3抗體之治療。
本發明包括下列(1)至(85)，但不限於該等。
(1)一種治療懷有局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)腫瘤之人類主體的方法，其包含：評估經診斷具有局部晚期或轉移性NSCLC之人類主體的HRG基因表現之mRNA位準；以及投與包含抗HER3抗體之治療至HRG基因表現之mRNA位準評估為高的人類主體。
(2)如(1)之方法，其中設若從經診斷具有局部晚期或轉移性NSCLC的該主體取得的生物樣本，觀察到△Ct(delta Ct)(dCt)值低於預定閾，則該HRG基因表現之mRNA位準評 估為高的。
(3)如(2)之方法，其中該預定閾係以統計方式選出，以使非所欲的偽陽性和偽陰性的作用減到最小。
(4)如(1)之方法，其中該預定閾dCt值係選自於以下所構成的群組：2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9，以及5.0。
(5)如(1)之方法，其中該主體懷有野生型EGFR。
(6)如(5)之方法，其中該腫瘤已經進行至少一個先前的全身性療法。
(7)如(1)之方法，其中HRG基因表現之mRNA位準係使用定量反轉錄酶聚合酶連鎖反應(qRT-PCR)、RNA定序或ISH來評估。
(8)如(2)之方法，其中該生物樣本包含一腫瘤樣本。
(9)如(1)之方法，其中該抗HER3抗體係選自於以下所構成的群組：派崔單抗(patritumab)、杜李格單抗(duligotumab)(MEHD-7945A)、西羅巴珠單抗(seribantumab)(MM-121)、MM-111、LJM716、RG-7116、三專一性抗EGFR/ERBB3 zybody(tri-specific anti-EGFR/ERBB3 zybody)、huHER3-8，或是此等中任一者之衍生物或片段。
(10)如(1)之方法，其中該治療包含抗HER3抗體組合以下列中的一者或多者：(i)HER抑制劑，(ii)化學療法，(iii)放射線，以及(iv)其他的標靶劑(targeted agent)。
(11)如(10)之方法，其中該HER抑制劑係選自於以下所 構成的群組：曲妥珠單抗(trastuzumab)、T-DM1、拉帕替尼(lapatinib)、帕妥珠單抗(pertuzumab)、西妥昔單抗(cetuximab)、帕尼單抗吉非替尼(panitumumab gefitinib)、阿法替尼(afatinib)、達克替尼(dacomitinib)、KD-019以及埃羅替尼(erlotinib)。
(12)如(10)之方法，其中該化學療法係選自於以下所構成的群組：順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、吉西他濱(gemcitabine)、培美曲塞(pemetrexed)、伊立替康(irinotecan)、5-氟尿嘧啶(5-fluoruracil)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多烯紫杉醇(docetaxel)，以及卡培他濱(capecitabine)。
(13)一種治療懷有局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)腫瘤之人類主體的方法，其包含：評估經診斷具有局部晚期或轉移性NSCLC之人類主體的HRG基因表現之mRNA位準；以及對HRG基因表現之mRNA位準評估為低的人類主體，拒給包含抗HER3抗體之治療。
(14)如(13)之方法，其中設若從經診斷具有局部晚期或轉移性NSCLC的該主體取得的生物樣本，觀察到△Ct(delta Ct)(dCt)值位於(at)預定閾或者高於預定閾，則該HRG基因表現之mRNA位準評估為低的。
(15)如(14)之方法，其中該預定閾係以統計方式選出，以使非所欲的偽陽性和偽陰性的作用減到最小。
(16)如(13)之方法，其中該預定閾dCt值係選自於以下所構成的群組：2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、 2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9，以及5.0。
(17)如(13)之方法，其中該主體懷有野生型EGFR。
(18)如(17)之方法，其中該腫瘤已經進行至少一種先前的全身性療法。
(19)如(13)之方法，其中HRG基因表現之mRNA位準係使用定量反轉錄酶聚合酶連鎖反應(qRT-PCR)、RNA定序或ISH來評估。
(20)如(14)之方法，其中該生物樣本包含一腫瘤樣本。
(21)如(13)之方法，其中拒給的該治療(the treatment withheld)包含抗HER3抗體組合以下列中的一者或多者：(i)HER抑制劑，(ii)化學療法，(iii)放射線，以及(iv)其他的標靶劑。
(22)如(13)之方法，其進一步包含用HER抑制劑來治療HRG基因表現之mRNA位準評估為低的人類主體，該HER抑制劑係選自於以下所構成的群組：曲妥珠單抗(trastuzumab)、T-DM1、拉帕替尼(lapatinib)、帕妥珠單抗(pertuzumab)、西妥昔單抗(cetuximab)、帕尼單抗吉非替尼(panitumumab gefitinib)、阿法替尼(afatinib)、達克替尼(dacomitinib)、KD-019以及埃羅替尼(erlotinib)。
(23)如(13)之方法，其進一步包含用化學療法來治療HRG基因表現之mRNA位準評估為低的人類主體，該化學療法係選自於以下所構成的群組：順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、吉西他濱(gemcitabine)、培美曲塞 (pemetrexed)、伊立替康(irinotecan)、5-氟尿嘧啶(5-fluoruracil)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多烯紫杉醇(docetaxel)，以及卡培他濱(capecitabine)。
(24)一種促進評估HRG基因表現之mRNA位準的套組。
(25)一種識別經診斷具有局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)之人類病人的方法，該病人可能從包含抗HER3抗體之治療獲益，該方法包含：從經診斷具有局部晚期或轉移性NSCLC的人類病人獲得一生物樣本；使用該樣本，判定該人類病人的HRG基因表現之mRNA位準的值；以及記錄判定的該值。
(26)如(25)之方法，其進一步包含評估是否判定的值係低於預定閾值、位於(at)預定閾值，或者高於預定閾值。
(27)如(26)之方法，其中該預定閾dCt值係選自於以下所構成的群組：2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9，以及5.0。
(28)如(26)之方法，其進一步包含，設若判定的該值低於該預定閾值，則該HRG基因表現之mRNA位準被定特徵(characterizing)為高的。
(29)如(26)之方法，其進一步包含，設若判定的該值位於(at)該預定閾值或者高於該預定閾值，則該HRG基因表現 之mRNA位準被定特徵為低的。
(30)如(25)之方法，其進一步包含向主治醫師或其他開業醫師報告判定的該值。
(31)如(25)之方法，其中該樣本包含癌症組織樣本。
(32)如(25)之方法，其中該主體不懷有表皮生長因子受體(EGFR)感應性突變(sensitizing mutation)。
(33)如(25)之方法，其中該主體懷有野生型EGFR。
(34)如(33)之方法，其中該腫瘤已經進行至少一個先前的全身性療法。
(35)如(25)之方法，其中該治療包含抗HER3抗體組合以下列中的一者或多者：(i)HER抑制劑，(ii)化學療法，以及(ii)放射線。
(36)如(1)至(35)中任一項之方法，其中以隨機化的臨床資料為基礎，來評估HRG基因表現為高的。
(37)如(1)之方法，其中該預定閾dCt值係落在大約2.7至大約4.1的範圍內。
(38)如(13)之方法，其中該預定閾dCt值係落在大約2.7至大約4.1的範圍內。
(39)如(26)之方法，其中該預定閾dCt值係落在大約2.7至大約4.1的範圍內。
(40)一種接收(receiving)或接受(undergoing)局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)腫瘤之治療或是由此戒絕(abstaining therefrom)治療的方法，其包含：提供自體的組織樣本或是同意拿取自體的組織樣本 (taking of same)，以促進經診斷具有局部晚期或轉移性NSCLC之人類主體之HRG基因表現之mRNA位準的評估；以及設若HRG基因表現之mRNA位準評估為高的，則接收或接受包含抗HER3抗體之治療，或是設若HRG基因表現之mRNA位準評估為低的，則戒絕包含抗HER3抗體之治療。
(41)一種選定用於局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)腫瘤之治療的方法，其包含：經診斷具有局部晚期或轉移性NSCLC之人類主體接收或接受HRG基因表現之mRNA位準的評估；以及設若HRG基因表現之mRNA位準評估為低的，則選定為拒給或戒絕包含抗HER3抗體之治療，或是設若HRG基因表現之mRNA位準評估為高的，則選定為接收或接受包含抗HER3抗體之治療。
(42)一種識別經診斷具有局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)之人類病人的方法，該病人可能從包含抗HER3抗體之治療獲益，該方法包含：從經診斷具有局部晚期或轉移性NSCLC的人類病人接收一生物樣本；使用該樣本，判定該人類病人的HRG基因表現之mRNA位準；以及選擇性地，記錄判定的該值。
(43)一種治療懷有局部晚期或轉移性非小細胞肺癌 (NSCLC)腫瘤之人類主體的方法，其包含：下命令評估經診斷具有局部晚期或轉移性NSCLC之人類主體之HRG基因表現之mRNA位準；以及對HRG基因表現之mRNA位準評估為高的該人類主體，投與包含抗HER3抗體之治療。
(44)一種拒給懷有局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)腫瘤之人類主體治療的方法，其包含：下命令評估經診斷具有局部晚期或轉移性NSCLC之人類主體之HRG基因表現之mRNA位準；以及對HRG基因表現之mRNA位準評估為低的該人類主體，拒給包含抗HER3抗體之治療。
(45)一種治療懷有局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)腫瘤之人類主體的方法，其包含：對經診斷具有局部晚期或轉移性NSCLC、HRG基因表現之mRNA位準評估為高的人類主體，投與包含抗HER3抗體之治療。
(46)如(45)之方法，其中設若從經診斷具有局部晚期或轉移性NSCLC的該主體取得的生物樣本，觀察到△Ct(dCt)值低於預定閾，則該HRG基因表現之mRNA位準評估為高的。
(47)如(46)之方法，其中該預定閾係以統計方式選出，以使非所欲的偽陽性和偽陰性的作用減到最小。
(48)如(45)之方法，其中該預定閾dCt值係選自於以下所構成的群組：2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、 4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9，以及5.0。
(49)如(45)之方法，其中該主體懷有野生型EGFR。
(50)如(49)之方法，其中該腫瘤已經進行至少一種先前的全身性療法。
(51)如(45)之方法，其進一步包含評估該經診斷具有局部晚期或轉移性NSCLC之人類主體的基因表現之mRNA位準，其中HRG基因表現之mRNA位準係使用定量反轉錄酶聚合酶連鎖反應(qRT-PCR)、RNA定序或ISH來評估。
(52)如(46)之方法，其中該生物樣本包含一腫瘤樣本。
(53)如(45)之方法，其中該抗HER3抗體係選自於以下所構成的群組：派崔單抗(patritumab)、杜李格單抗(duligotumab)(MEHD-7945A)、西羅巴珠單抗(seribantumab)(MM-121)、MM-111、LJM716、RG-7116、三專一性抗EGFR/ERBB3 zybody(tri-specific anti-EGFR/ERBB3 zybody)、huHER3-8，或是此等中任一者之衍生物或片段。
(54)如(45)之方法，其中該治療包含投與抗HER3抗體組合以下列中的一者或多者：(i)HER抑制劑，(ii)化學療法，(iii)放射線，以及(iv)其他的標靶劑。
(55)如(54)之方法，其中該HER抑制劑係選自於以下所構成的群組：曲妥珠單抗(trastuzumab)、T-DM1、拉帕替尼(lapatinib)、帕妥珠單抗(pertuzumab)、西妥昔單抗(cetuximab)、帕尼單抗吉非替尼(panitumumab gefitinib)、阿法替尼(afatinib)、達克替尼(dacomitinib)、KD-019以及埃羅替尼(erlotinib)。
(56)如(55)之方法，其中該化學療法係選自於以下所構成的群組：順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、吉西他濱(gemcitabine)、培美曲塞(pemetrexed)、伊立替康(irinotecan)、5-氟尿嘧啶(5-fluoruracil)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多烯紫杉醇(docetaxel)，以及卡培他濱(capecitabine)。
(57)一種治療懷有局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)腫瘤之人類主體的方法，其包含：對經診斷具有局部晚期或轉移性NSCLC、HRG基因表現之mRNA位準評估為低的人類主體，拒給包含抗HER3抗體之治療。
(58)如(57)之方法，其中設若從經診斷具有局部晚期或轉移性NSCLC的該主體取得的生物樣本，觀察到△Ct(dCt)值位於(at)預定閾或者高於預定閾，則該HRG基因表現之mRNA位準評估為低的。
(59)如(58)之方法，其中該預定閾係以統計方式選出，以使非所欲的偽陽性和偽陰性的作用減到最小。
(60)如(57)之方法，其中該預定閾dCt值係選自於以下所構成的群組：2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9，以及5.0。
(61)如(57)之方法，其中該主體懷有野生型EGFR。
(62)如(61)之方法，其中該腫瘤已經進行至少一種先前的全身性療法。
(63)如(57)之方法，其進一步包含評估該經診斷具有局 部晚期或轉移性NSCLC之人類主體的HRG基因表現之mRNA位準，其中HRG基因表現之mRNA位準係使用定量反轉錄酶聚合酶連鎖反應(qRT-PCR)、RNA定序或是ISH來評估。
(64)如(58)之方法，其中該生物樣本包含一腫瘤樣本。
(65)如(57)之方法，其中拒給的治療包含抗HER3抗體組合以下列中的一者或多者：(i)HER抑制劑，(ii)化學療法，(iii)放射線，以及(iv)其他的標靶劑。
(66)如(57)之方法，其進一步包含用HER抑制劑來治療HRG基因表現之mRNA位準評估為低的人類主體，該HER抑制劑係選自於以下所構成的群組：曲妥珠單抗(trastuzumab)、T-DM1、拉帕替尼(lapatinib)、帕妥珠單抗(pertuzumab)、西妥昔單抗(cetuximab)、帕尼單抗吉非替尼(panitumumab gefitinib)、阿法替尼(afatinib)、達克替尼(dacomitinib)、KD-019以及埃羅替尼(erlotinib)。
(67)如(57)之方法，其進一步包含用化學療法來治療HRG基因表現之mRNA位準評估為低的人類主體，該化學療法係選自於以下所構成的群組：順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、吉西他濱(gemcitabine)、培美曲塞(pemetrexed)、伊立替康(irinotecan)、5-氟尿嘧啶(5-fluoruracil)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多烯紫杉醇(docetaxel)，以及卡培他濱(capecitabine)。
(68)一種促進評估HRG基因表現之mRNA位準的套組。
(69)一種識別經診斷具有局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)之人類病人的方法，該病人可能從包含抗HER3抗體之治療獲益，該方法包含：獲得取自於經診斷具有局部晚期或轉移性NSCLC的人類病人之生物樣本；使用該樣本，判定該人類病人的HRG基因表現之mRNA位準的值；以及選擇性地，記錄判定的該值。
(70)如(69)之方法，其進一步包含評估是否判定的值係低於預定閾值、位於(at)預定閾值，或者高於預定閾值。
(71)如(69)之方法，其中該預定閾dCt值係選自於以下所構成的群組：2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9，以及5.0。
(72)如(70)之方法，其進一步包含，設若判定的該值低於該預定閾值，則該HRG基因表現之mRNA位準被定特徵為高的。
(73)如(70)之方法，其進一步包含，設若判定的該值位於(at)該預定閾值或者高於該預定閾值，則該HRG基因表現之mRNA位準被定特徵為低的。
(74)如(69)之方法，其進一步包含向主治醫師或其他開業醫師報告判定的該值。
(75)如(69)之方法，其中該樣本包含癌症組織樣本。
(76)如(69)之方法，其中該主體不懷有表皮生長因子受 體(EGFR)感應性突變(sensitizing mutation)。
(77)如(69)之方法，其中該主體懷有野生型EGFR。
(78)如(77)之方法，其中該主體已經進行至少一種先前的全身性療法。
(79)如(69)之方法，其中該治療包含抗HER3抗體組合以下列中的一者或多者：(i)HER抑制劑，(ii)化學療法，(iii)放射線，以及(iv)其他的標靶劑。
(80)如(1)至(79)中任一項之方法，其中以隨機化的臨床資料為基礎，來評估HRG基因表現為高的。
(81)如(45)之方法，其中該預定閾dCt值係落在大約2.7至大約4.1的範圍內。
(82)如(57)之方法，其中該預定閾dCt值係落在大約2.7至大約4.1的範圍內。
(83)如(70)之方法，其中該預定閾dCt值係落在大約2.7至大約4.1的範圍內。
(84)如(1)至(83)中任一項之方法，其中HRG基因表現係使用管理機構許可的測試來評估。
(85)如(84)之方法，其中該管理機構許可的測試為FDA-許可的、EMA-許可的或是PMDA-許可的測試。
(86)如(2)之方法，其中該預定閾dCt值係選自於以下所構成的群組：7.3、7.2、7.1、7.0、6.9、6.8、6.7、6.6、6.5、6.4、6.3、6.2、6.1、6.0、5.9、5.8、5.7、5.6、5.5、5.4、5.3、5.2、5.1、5.0、4.9、4.8、4.7、4.6、4.5、4.4、4.3、4.2、4.1、4.0、3.9、3.8、3.7、3.6、3.5、3.4、3.3、3.2、 3.1、3.0、2.9、2.8、2.7、2.6、2.5、2.4、2.3、2.2、2.1、2.0、1.9、1.8、1.7、1.6、1.5、1.4、1.3、1.2、1.1、1.0.0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、0、1、0、-0.1、-0.2、-0.3、-0.4、-0.5、-0.6、-0.7、-0.8、-0.9、-1.0、-1.1、-1.2、-1.3、-1.4、-1.5、-1.6、-1.7、-1.8、-1.9、-2.0、-2.1、-2.2、-2.3、-2.4、-2.5、-2.6、-2.7、-2.8、-2.9、-3.0、-3.1、-3.2、-3.3、-3.4、-3.5、-3.6、-3.7、-3.8、-3.9、-4.0、-4.1、-4.2、-4.3、-4.4、-4.5、-4.6、-4.7、-4.8、-4.9、-5.0、-5.1、-5.2、-5.3、-5.4、-5.5、-5.6、-5.7、-5.8、-5.9、-6.0、-6.1、-6.2、-6.3、-6.4、-6.5、-6.6、-6.7、-6.8、-6.9、-7.0、-7.1、-7.2以及-7.3。
(87)如(14)之方法，其中該預定閾dCt值係選自於以下所構成的群組：5.0、4.9、4.8、4.7、4.6、4.5、4.4、4.3、4.2、4.1、4.0、3.9、3.8、3.7、3.6、3.5、3.4、3.3、3.2、3.1、3.0、2.9、2.8、2.7、2.6、2.5、2.4、2.3、2.2、2.1、2.0、1.9、1.8、1.7、1.6、1.5、1.4、1.3、1.2、1.1、1.0.0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、0、1、0、-0.1、-0.2、-0.3、-0.4、-0.5、-0.6、-0.7、-0.8、-0.9、-1.0、-1.1、-1.2、-1.3、-1.4、-1.5、-1.6、-1.7、-1.8、-1.9、-2.0、-2.1、-2.2、-2.3、-2.4、-2.5、-2.6、-2.7、-2.8、-2.9、-3.0、-3.1、-3.2、-3.3、-3.4、-3.5、-3.6、-3.7、-3.8、-3.9、-4.0、-4.1、-4.2、-4.3、-4.4、-4.5、-4.6、-4.7、-4.8、-4.9、-5.0、-5.1、-5.2、-5.3、-5.4、-5.5、-5.6、-5.7、-5.8、-5.9、-6.0、-6.1、-6.2、-6.3、-6.4、-6.5、-6.6、-6.7、-6.8、-6.9、-7.0、-7.1、-7.2以及-7.3。
(88)如(26)之方法，其中該預定閾dCt值係選自於以下所構成的群組：5.0、4.9、4.8、4.7、4.6、4.5、4.4、4.3、4.2、4.1、4.0、3.9、3.8、3.7、3.6、3.5、3.4、3.3、3.2、3.1、3.0、2.9、2.8、2.7、2.6、2.5、2.4、2.3、2.2、2.1、2.0、1.9、1.8、1.7、1.6、1.5、1.4、1.3、1.2、1.1、1.0.0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、0、1、0、-0.1、-0.2、-0.3、-0.4、-0.5、-0.6、-0.7、-0.8、-0.9、-1.0、-1.1、-1.2、-1.3、-1.4、-1.5、-1.6、-1.7、-1.8、-1.9、-2.0、-2.1、-2.2、-2.3、-2.4、-2.5、-2.6、-2.7、-2.8、-2.9、-3.0、-3.1、-3.2、-3.3、-3.4、-3.5、-3.6、-3.7、-3.8、-3.9、-4.0、-4.1、-4.2、-4.3、-4.4、-4.5、-4.6、-4.7、-4.8、-4.9、-5.0、-5.1、-5.2、-5.3、-5.4、-5.5、-5.6、-5.7、-5.8、-5.9、-6.0、-6.1、-6.2、-6.3、-6.4、-6.5、-6.6、-6.7、-6.8、-6.9、-7.0、-7.1、-7.2以及-7.3。
(89)如(6)之方法，其中供(for)評估或用於(with)評估HRG基因表現之腫瘤組織或片段已經在進行任何療法之前先從該主體移除。
(90)如(18)之方法，其中供評估或用於評估HRG基因表現之腫瘤組織或片段已經在進行任何療法之前先從該主體移除。
(91)如(34)之方法，其中供評估或用於評估HRG基因表現之腫瘤組織或片段已經在進行任何療法之前先從該主體移除。
(92)如(1)之方法，其中該預定閾dCT值係落在大約-7.3至大約5.0的範圍內。
(93)如(13)之方法，其中該預定閾dCT值係落在大約-7.3至大約5.0的範圍內。
(94)如(26)之方法，其中該預定閾dCT值係落在大約-7.3至大約5.0的範圍內。
圖1描繪來自實施例2研究的所有主體之無進展存活期(progression-free survival)(顯示高及低劑量派崔單抗(patritumab)+埃羅替尼(erlotinib)vs.安慰劑+埃羅替尼)。
圖2描繪來自實施例2的研究的所有主體之整體存活期(overall survival)(顯示高及低劑量派崔單抗(patritumab)+埃羅替尼(erlotinib)vs.安慰劑+埃羅替尼)。
圖3描繪來自實施例3的研究，評估為具有高的HRG基因表現之mRNA位準的主體之無進展存活期(顯示高及低劑量派崔單抗(patritumab)+埃羅替尼(erlotinib)vs.安慰劑+埃羅替尼)。
圖4描繪來自實施例3的研究，評估為具有高的HRG基因表現之mRNA位準的主體之無進展存活期(顯示儲集的派崔單抗(pooled patritumab)+埃羅替尼(erlotinib)vs.安慰劑+埃羅替尼)。
圖5描繪來自實施例4的研究，評估為具有高的HRG基因表現之mRNA位準的主體之整體存活期(顯示高及低劑量派崔單抗(patritumab)+埃羅替尼(erlotinib)vs.安慰劑+埃羅替尼)。
圖6描繪來自實施例4的研究，評估為具有高的 HRG基因表現之mRNA位準的主體之整體存活期(顯示儲集的派崔單抗(patritumab)+埃羅替尼(erlotinib)vs.安慰劑+埃羅替尼)。
圖7描繪來自實施例6的研究，評估為具有低的 HRG基因表現之mRNA位準的主體之無進展存活期(顯示高及低劑量派崔單抗(patritumab)+埃羅替尼(erlotinib)vs.安慰劑+埃羅替尼)。
圖8描繪來自實施例6的研究，評估為具有低的 HRG基因表現之mRNA位準的主體之無進展存活期(顯示儲集的派崔單抗(patritumab)+埃羅替尼(erlotinib)vs.安慰劑+埃羅替尼)。
圖9描繪來自實施例6的研究，評估為具有低的 HRG基因表現之mRNA位準的主體之整體存活期(顯示高及低劑量派崔單抗(patritumab)+埃羅替尼(erlotinib)vs.安慰劑+埃羅替尼)。
圖10描繪來自實施例6的研究，評估為具有低的 HRG基因表現之mRNA位準的主體之整體存活期(顯示儲集的派崔單抗(patritumab)+埃羅替尼(erlotinib)vs.安慰劑+埃羅替尼)。
圖11描繪來自實施例7的研究，評估為具有高的 HRG基因表現之mRNA位準的主體以及評估為具有低的HRG基因表現之mRNA位準的主體，之無進展存活期(顯示高及低劑量派崔單抗(patritumab)+埃羅替尼(erlotinib)vs.安慰劑+埃羅替尼)。
圖12描繪高HRG及低HRG組之截止值(cut-off value)。
圖13描繪來自實施例8的研究，評估為具有高的 HRG基因表現之mRNA位準及EGFR野生型的主體之無進展存活期。
圖14描繪活體外效應，其係藉由透過西方印漬術 (Western blotting)來測量磷酸化(Phospho)-HER3及磷酸化-AKT位準的降低而判定。
圖15描繪西方印漬術，其顯示U3-1287能封阻配 體依賴性基礎HER3磷酸化。
較佳實施例之詳細說明 定義
當使用於本文中，除非另有指明，當提及數值時，術語「大約」係意指列舉值的加或減10%。
當使用於本文中，「癌」及「腫瘤」為可互換的。
當使用於本文中，「治療」係意指給主體或病人的醫療照顧，或是藥物劑量的投與。於一些具體例中，「治療」可以為包含HER抑制劑，例如抗HER3抗體之「藥學組成物」、「藥物」或是「製劑(agent)」。於一些具體例中，「治療」可以為「化學療法」、「免疫療法(immune therapy)」、「免疫療法(immunotherapy)」或是「放射療法」。
當使用於本文中，「EGFR突變」係意指EGFR基因之任何突變。「EGFR突變」可以為，舉例而言EGFR外顯 子19刪失及/或外顯子21(L858R)取代突變。然而，「EGFR突變」不限於該等。
當使用於本文中，「HER」為選自於HER1(EGFR)、 HER2、HER3以及HER4所構成的群組中的一者。
當使用於本文中，「HER3」係意指由Entrez Gene 識別號碼2065所識別的基因，以及其之對偶變異體所編碼的人類蛋白質。
當使用於本文中，「HER抑制劑」係意指一種會 抑制、中和、阻止或消除至少一部份的HER生物活性之分子(小分子或巨分子，例如抗體或其抗原結合片段)。較佳地，HER抑制劑會結合HER。然而，「HER抑制劑」可以為不直接結合至HER的一種分子，只要該分子會抑制、中和、阻止或消除至少一部份的HER生物活性。HER1抑制劑(EGFR抑制劑)之實例包括拉帕替尼(lapatinib)、埃羅替尼(erlotinib)、西妥昔單抗(cetuximab)、吉非替尼(gefitinib)、阿法替尼(afatinib)、達克替尼(dacomitinib)、帕尼單抗(panitumumab)以及KD-019。HER2抑制劑之實例包括曲妥珠單抗(trastuzumab)、帕妥珠單抗(pertuzumab)以及賀癌寧(trastuzumab emtansine)(T-DM1)。
當使用於本文中，「HER3抑制劑」係意指一種會 抑制、中和、阻止或消除至少一部份的HER3生物活性之分子(小分子或巨分子，例如抗體或其抗原結合片段)。較佳地，HER3抑制劑會結合HER3。然而，「HER3抑制劑」可以為不直接結合至HER3的一種分子，只要該分子會抑制、中和、 阻止或消除至少一部份的HER3生物活性。「生物活性」的作用可以為直接或間接的，例如下游訊息傳導以及和其他HER家族分子，如EGFR、HER2及HER4，之異二聚體形成(heterodimerization)。舉例而言，HER3抑制劑可以為一種EGFR/HER3、HER2/HER3或HER4/HER3異二聚體形成之抑制劑，或者衍生自此等異二聚體形成之任一者之訊息傳導抑制劑。就此而論，「HER3抑制劑」可以包括，舉例而言帕妥珠單抗(pertuzumab)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、MM-111及西妥昔單抗(cetuximab)。再者，不願被理論所束縛，據信HER3會與非HER受體，例如MET(c-MET)，形成異二聚體。因而，於一些具體例中，「HER3抑制劑」可以包括，舉例而言MET抑制劑，例如翁那妥珠單抗(onartuzumab)、及/或tivantinive。
當使用於本文中，「HRG」(業已知為神經調節蛋 白(neuregulin-1)、NRG1、人表皮生長因子受體調節蛋白(heregulin)，以及HRG1)係意指由Entrez Gene識別號碼3084所識別的基因，及其之對偶變異體所編碼的人類蛋白質。
當使用於本文中，「非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer)」及「非小細胞肺癌(non-small cell lung carcinoma)」為可互換的。
當使用於本文中，「預定閾(值)」係意指閾的數 值，分類器給予該數值偽陰性和偽陽性(的成本)之間希望的平衡(balance)。
較佳地，「預定閾(值)」係意指可能的閾的數值， 以將(病人或主體的)整個母體劃分成為二個(或更多個)子群，以便與具有比閾低的(HRG)基因表現之病人(本文中使用為「低HRG」子群)相比之下，其能對具有閾或較高的(HRG)基因表現之病人(本文中使用為「高HRG」子群)帶來臨床的益處。
在閾值是dCt的情況下，較佳地，「預定閾(值)」 係意指可能的閾的數值，以將(病人或主體的)整個母體劃分成為二個(或更多個)子群，以便與具有比閾高的(HRG)基因表現之病人(本文中使用為「低HRG」子群)相比之下，其能對具有閾或較低的(HRG)基因表現之病人(本文中使用為「高HRG」子群)帶來臨床的益處。
於一些具體例中，「預定閾」係通過、憑藉，或 者根據臨床研究及其結果分析(共同稱為「臨床資料」)，及/或臨床前或非臨床研究(共同稱為「非臨床資料」)，以統計(及臨床)方式判定、推敲、調整及/或確認，以便使非所欲的偽陽性和偽陰性的作用減到最小。
於一些具體例中，「預定閾」係憑藉，或者根據 臨床資料(及選擇性地非臨床資料)，進一步更佳地隨機的臨床資料(及選擇性地非臨床資料)，以統計(及臨床)方式判定、推敲、調整及/或確認，以確保從治療獲益的所有病人係含括在HRG高子群內。
更佳地，「預定閾」係通過、憑藉，或者根據藥 理學的特徵(亦即，作用機轉)、臨床前或非臨床研究資料、臨床研究資料，以及從外面的公司購買的商業樣本資料等 等，來判定、推敲、調整及/或確認，俾以與「低HRG」子群相比之下，使「高HRG」子群臨床的益處增加至最大。 一些統計方法，例如Adaptive Biomarker Threshold Design(亦即，最大概似法)，Jiang W，Freidlin B，Simon R.Biomarker-Adaptive Threshold Design：A Procedure for Evaluating Treatment With Possible Biomarker-Defined Subset Effect,J Natl Cancer Inst.2007；99(13)：1036-43，及類似方法係利用所有可得的臨床前/非臨床研究、臨床研究、商業樣本等等的資料，而用來判定、推敲、調整及/或確認閾(以確保從治療獲益的所有病人係含括在HRG高子群內)。 於一些具體例中，判定「預定閾」以便使高HRG子群可以更大，或者可以含括從治療驅動益處(drive benefit)之所有病人。
當使用於本文中，「主體」、「人類主體」及「病人」為可互換的。
當使用於本文中，「罹患癌症的主體」及「懷有癌症的主體」為可互換的。
於一些較佳具體例中，在藉由投與HER3抑制劑或安慰劑，加上或未加上另外的藥物，來治療罹患癌症的一組病人，且使用該預定閾將該組劃分成「高HRG」子群及「低HRG」子群的時候，在「高HRG」子群中，投與HER3抑制劑之平均抗癌效應比起安慰劑(或對照)之平均抗癌效應為更好且具有臨床(上)(有意義的)益處，而在「低HRG」子群中，投與HER3抑制劑之平均抗癌效應比安慰劑(或對 照)之平均抗癌效應稍微好一些或沒有比較好且沒有臨床(上)(有意義的)益處。於更佳的具體例中，在「高HRG」子群中，投與HER3抑制劑之平均抗癌效應比起安慰劑(或對照)之平均抗癌效應為統計上顯著更好的且具有臨床(上)(有意義的)益處，而在「低HRG」子群中，投與HER3抑制劑之平均抗癌效應在統計上沒有比安慰劑(或對照)之平均抗癌效應顯著更好且沒有臨床(上)(有意義的)益處。
於其他較佳具體例中，在使用該預定閾將罹患癌 症的一組病人劃分成「高HRG」子群及「低HRG」子群，且各組係藉由投與HER3抑制劑或安慰劑，加上或未加上另外的藥物來治療的時候，在「高HRG」子群中，投與HER3抑制劑之平均抗癌效應比起安慰劑(或對照)之平均抗癌效應為更好且具有臨床(上)(有意義的)益處，而在「低HRG」子群中，投與HER3抑制劑之平均抗癌效應比安慰劑(或對照)之平均抗癌效應稍微好一些或沒有比較好且沒有臨床(上)(有意義的)益處。於更佳的具體例中，在「高HRG」子群中，投與HER3抑制劑之平均抗癌效應比起安慰劑(或對照)之平均抗癌效應為統計上顯著更好的且具有臨床(上)(有意義的)益處，而在「低HRG」子群中，投與HER3抑制劑之平均抗癌效應在統計上沒有比安慰劑(或對照)之平均抗癌效應顯著更好且沒有臨床(上)(有意義的)益處。
於其他具體例中，「預定閾」可以為臨床前/非臨 床研究、臨床研究及/或商業樣本中測定的HRG位準之中位數，舉例而言，用罹患癌症的一組病人，其等之HRG位準 為可測量(可以測定的)或可偵測的。於其他較佳具體例中，在藉由投與HER3抑制劑或安慰劑，加上或未加上另外的藥物，來治療罹患癌症，例如非小細胞肺癌(NSCLC)的一組病人，且使用該等病人之中位數HRG位準作為預定閾來將該組劃分成高HRG子群及低HRG子群的時候，在「高HRG」子群中，投與HER3抑制劑之平均抗癌效應比起安慰劑(或對照)之平均抗癌效應為更好的且具有臨床(上)(有意義的)益處，而在「低HRG」子群中，投與HER3抑制劑之平均抗癌效應比安慰劑(或對照)之平均抗癌效應稍微好一些或沒有比較好且沒有臨床(上)(有意義的)益處。於更佳的具體例中，在「高HRG」子群中，投與HER3抑制劑之平均抗癌效應比起安慰劑(或對照)之平均抗癌效應為統計上顯著更好的且具有臨床(上)(有意義的)益處，而在「低HRG」子群中，投與HER3抑制劑之平均抗癌效應在統計上沒有比安慰劑(或對照)之平均抗癌效應顯著更好且沒有臨床(上)(有意義的)益處。於一些具體例中，該預定閾為罹患癌症的一組病人的HRG位準之中位數，以及可以推敲或調整該預定閾，(以確保從治療獲益的所有病人係含括在HRG高子群內)。
於其他較佳具體例中，在使用該預定閾將罹患癌 症的一組病人劃分成「高HRG」子群及「低HRG」子群，且該「高HRG」子群係藉由投與HER3抑制劑或安慰劑，加上或未加上另外的藥物來治療的時候，在「高HRG」子群中，投與HER3抑制劑之平均抗癌效應比起安慰劑(或對照)之平均抗癌效應為更好的且具有臨床(上)(有意義的)益處。 於更佳的具體例中，在「高HRG」子群中，投與HER3抑制劑之平均抗癌效應比起安慰劑(或對照)之平均抗癌效應為統計上顯著更好的且具有臨床(上)(有意義的)益處。
於其他較佳具體例中，在使用該預定閾來識別罹 患癌症的「高HRG」病人，且該等病人係藉由投與HER3抑制劑或安慰劑，加上或未加上另外的藥物來治療的時候，投與HER3抑制劑之平均抗癌效應比起安慰劑(或對照)之平均抗癌效應為更好且具有臨床(上)(有意義的)益處。於更佳的具體例中，投與HER3抑制劑之平均抗癌效應比起安慰劑(或對照)之平均抗癌效應為統計上顯著更好的且具有臨床(上)(有意義的)益處。
當使用於本文中，「另外的藥物」係意指除了要 使用來組合該分子的HER3抑制劑之外，任何治療性或預防性分子。於一些具體例中，「另外的藥物」為HER抑制劑、化學療法或是放射線療法中的一者或多者。
於一些具體例中，「抗癌效應」之指標(指數)可 以為無進展存活期(PFS)或是整體存活期(OS)，但不限於該等。該指標可以為HER3抑制劑的抗癌效應之代用標誌。
當使用於本文中，「高HRG」為代表(representing)， 或代表(represents)HRG基因表現位準位於(at)或者高於預定閾的一個數值。於本發明中，「高HRG」、「高HRG(子)群」以及「高HRG病人(或主體)」分別意指HRG基因表現位準位於(at)或者高於(預定)閾，具有位於(at)或者高於(預定)閾之HRG基因表現位準的(子)群，以及具有位於(at)或者高於 (預定)閾之HRG基因表現位準的病人(或主體)。HRG分類舉例而言，可以建立在HRG基因表現之RNA位準的基礎上。
當使用於本文中，「低HRG」為代表(representing)， 或代表(represents)HRG基因表現位準位於(at)或者低於預定閾的一個數值。於本發明中，「低HRG」、「低HRG(子)群」以及「低HRG病人(或主體)」分別意指HRG基因表現位準位於(at)或者低於(預定)閾，具有位於(at)或者低於(預定)閾之HRG基因表現位準的(子)群，以及具有位於(at)或者低於(預定)閾之HRG基因表現位準的病人(或主體)。HRG分類舉例而言，可以建立在HRG基因表現之RNA位準的基礎上。
當使用於本文中，對治療之「反應(response)」 或「反應(responding)」係意指，關於經治療的腫瘤而言，該腫瘤顯示出(a)生長減慢，(b)生長停止，或(c)消退(regression)。
本文中所揭示的方法可以使用於識別懷有或者經診斷具有腫瘤或癌症細胞的主體，舉例而言一人類主體。於一些具體例中，該主體懷有實性或液體腫瘤，其等可以由HER3途徑所驅動，或者其等可能對於HER3途徑所媒介的其他療法有抗性。於一些具體例中，該主體懷有肺癌、結腸直腸癌(colorectal cancer)、頭頸部癌、乳癌、胃腸癌、胰臟癌、前列腺癌、卵巢癌、子宮內膜癌、唾液腺癌、腎臟癌、結腸癌、胃(gastric)癌(胃(stomach)癌)、甲狀腺癌、膀胱癌、神經膠瘤、黑色素瘤、轉移性乳癌、表皮樣癌、食道癌、子宮頸癌、鱗狀細胞癌、小細胞肺癌，或非小細 胞肺癌。於一些具體例中，本文中所揭示的方法可以使用於識別懷有局部晚期或轉移性腫瘤的主體，例如局部晚期或轉移性NSCLC(腫瘤)或者局部晚期或轉移性頭頸部癌。 於一些具體例中，本文中所揭示的方法可以使用於識別一主體，例如懷有局部晚期或轉移性NSCLC(腫瘤)的主體，其很可能從包含抗HER3抗體或低分子量的HER3抑制劑之治療獲益。於一些具體例中，該主體懷有第III期，譬如第IIIb期，或第IV期的腫瘤。識別一主體的方法可以包含舉例而言，評估經診斷具有腫瘤或癌症之人類主體的HRG基因表現之mRNA位準。
於一些具體例中，本文中所揭示的方法可以使用 於識別懷有局部晚期或轉移性NSCLC(腫瘤)的主體，其很可能從包含(投與)抗HER3抗體或低分子量的HER3抑制劑之治療獲益，但有條件是有ALK基因融合或重排的任何主體被排除在應用該等方法之主體之外。
於一些具體例中，本文中所揭示的方法可以使用 於治療經識別為懷有腫瘤或癌症細胞的主體。於一些具體例中，識別或治療懷有局部晚期或轉移性NSCLC(腫瘤)的人類主體之方法包含，評估經診斷具有局部晚期或轉移性NSCLC之人類主體的HRG基因表現之mRNA位準。於一些具體例中，該主體不懷有表皮生長因子受體(EGFR)感應性突變。於一些具體例中，該主體懷有野生型EGFR。於一些具體例中，該主體不懷有ALK基因融合或重排。於一些具體例中，該疾病或腫瘤已經進行至少一種先前的全身性療 法，例如化學療法。一些具體例包含投與包含抗HER3抗體之治療至HRG基因表現之mRNA位準評估為高的人類主體。 於一些具體例中，治療包含(投與)抗HER3抗體組合以至少一製劑，其會抑制除了HER3之外的HER家族受體。於一些具體例中，治療包含(投與)抗HER3抗體組合以至少一製劑，其會抑制非HER家族酪胺酸激酶受體。於一些具體例中，抗HER3抗體係組合以非特異性的化學療法來投與。
於一些較佳具體例中，可以應用本文中所揭示的 方法之病人為，具有局部晚期或轉移性非小細胞肺癌、人表皮生長因子受體調節蛋白為高的、EGFR野生型之主體，其已經進行至少一種先前的全身性療法。於一些具體例中，該等病人未曾接受過HER抑制劑(HER inhibitor naïve)。
於一些較佳具體例中，可以應用本文中所揭示的 方法之病人包括具有第一線轉移性或局部晚期頭頸部癌的主體，其會同時用西妥昔單抗(cetuximab)、順鉑(cisplatin)、帕尼單抗(panitumumab)、5-氟尿嘧啶(5-fluoruracil)、放射療法，及放射線療法(僅有局部晚期)予以治療。
於一些具體例中，可以應用本文中所揭示的方法 之病人包括具有第二線轉移性NSCLC或其他癌症的主體，其會同時用多西紫杉醇(docataxel)予以治療。
於一些具體例中，可以應用本文中所揭示的方法 之病人包括具有NSCLC或其他癌症的主體，其會同時用免疫療法予以治療。
於一些具體例中，可以應用本文中所揭示的方法 之病人包括具有第三線、HER2陽性、(轉移性)乳癌的主體，其會同時用PI3K途徑抑制劑予以治療。
於一些具體例中，可以應用本文中所揭示的方法 之病人包括具有HER2陰性(轉移性)乳癌的主體，其會同時用激素療法或PI3K途徑抑制劑予以治療。
於本發明中，PI3K途徑抑制劑包括PI3K抑制劑、 mTOR抑制劑以及AKT抑制劑。
於一些具體例中，可以應用本文中所揭示的方法 之病人包括具有NSCLC第一線轉移性EGFR感應性突變陽性或其他癌症的主體，其會同時用埃羅替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)以及阿法替尼(afatinib)中的一者或多者予以治療。
於一些具體例中，可以應用本文中所揭示的方法 之病人包括具有第一線轉移性NSCLC或其他癌症的主體，其會同時用鉑基(platinum-based)的化學療法予以治療。
於一些具體例中，可以應用本文中所揭示的方法 之病人包括具有RAS野生型結腸直腸癌的主體，其會同時用西妥昔單抗(cetuximab)、帕尼單抗(panitumumab)，以及化學療法中的一者或多者予以治療。
於一些具體例中，可以應用本文中所揭示的方法 之病人包括具有HER2陽性第一線轉移性乳癌或其他癌症的主體，其會同時用曲妥珠單抗(trastuzumab)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多西紫杉醇(docataxel)、T-DM1，以及帕妥珠單抗(pertuzumab)中的一者或多者予以治療。
於一些具體例中，可以應用本文中所揭示的方法 之病人包括具有HER2陽性第二線或更後線的(later line)轉移性乳癌或其他癌症的主體，其會同時用拉帕替尼(lapatinib)、卡培他濱(capecitabine)、曲妥珠單抗(trastuzumab)以及太平洋紫杉醇(paclitaxel)中的一者或多者予以治療。
於一些具體例中，用更早線的療法(earlier line of therapy)沒有失敗的病人可以應用本文中所揭示的方法。於一些具體例中，用更早線的療法沒有失敗的病人及已經分類為「高HRG」的病人可以應用本文中所揭示的方法。
於一些具體例中，本文中所揭示的方法可以用來 識別及/或治療具有局部晚期或轉移性NSCLC之HRG高、EGFR野生型主體，其會從派崔單抗(patritumab)組合以HER抑制劑之治療獲益。
於一些具體例中，本文中所揭示的方法可以用來 識別及/或治療具有局部晚期或轉移性NSCLC之HRG高、EGFR野生型主體，其會從派崔單抗(patritumab)組合以化學療法之治療獲益。
於一些具體例中，本文中所揭示的方法可以用來 識別及/或治療HRG高、EGFR突變型主體，舉例而言具有局部晚期或轉移性NSCLC之主體，其會從派崔單抗(patritumab)組合以HER抑制劑之治療獲益。
於一些具體例中，本文中所揭示的方法可以用來 識別及/或治療具有局部晚期或轉移性NSCLC之HRG高、 EGFR突變型主體，其會從派崔單抗(patritumab)組合以化學療法之治療獲益。
於一些具體例中，本文中所揭示的方法可以用來 識別及/或治療罹患癌症的「HRG高」病人，其會從派崔單抗(patritumab)組合以免疫療法(immune therapy)或免疫療法(immunotherapy)之治療獲益。此等癌症包括NSCLC。
於一些具體例中，本文中所揭示的方法可以用來 識別及/或治療罹患癌症的「HRG高」病人，其會從派崔單抗(patritumab)組合以激素療法或PI3K(磷脂肌醇-3-激酶)途徑抑制劑之治療獲益。此等癌症包括乳癌，較佳為HER2陰性乳癌。此等PI3K途徑抑制劑包括PI3K抑制劑、AKT抑制劑及mTOR(雷帕黴素(Rapamycin)在哺乳類動物的標靶)抑制劑。
於一些具體例中，本文中所揭示的方法可以用來 識別及/或治療罹患癌症的「HRG高」病人，其會從派崔單抗(patritumab)組合以PI3K抑制劑之治療獲益。此等癌症包括乳癌，較佳為HER2陽性乳癌。
於一些具體例中，本文中所揭示的方法可以用來 識別及/或治療罹患癌症的「HRG高」病人，其會從派崔單抗(patritumab)組合以ALK抑制劑之治療獲益。此等癌症包括NSCLC。此等ALK(未分化淋巴癌激酶)抑制劑包括克唑替尼(crizotinib)(截剋瘤(Xalkori))。
於一些具體例中，本文中所揭示的方法可以用來 識別及/或治療急性呼吸窘迫症候群、肺纖維化、精神分裂 症、心臟病、動脈粥狀硬化，以及裘馨氏肌肉萎縮症(Duchenne’s muscular dystrophy)。
HER3抗體
適用於治療之抗體不特別受限制，以及可以為任何能與HER3結合之蛋白質或配體。於一些具體例中，該抗體可以為能與HER3結合之結合蛋白質或其片段。於一些較佳具體例中，該抗體可以抑制、中和、阻止或消除至少一部份的HER3生物活性。
抗HER3抗體可以為，舉例而言下列之一者或多者：派崔單抗(patritumab)、杜李格單抗(duligotumab)(MEHD-7945A)、西羅巴珠單抗(seribantumab)(MM-121)、MM-111、LJM716、RG-7116(經糖基工程化的抗HER3單株抗體)、三專一性抗EGFR/ERBB3 zybody(tri-specific anti-EGFR/ERBB3 zybody)、huHER3-8，或是此等能與HER3結合之任一者之衍生物或片段。
抗體片段包括舉例而言，Fab片段、Fab’片段、F(ab’)2片段、Fv片段、雙價抗體(diabodies)(Hollinger等人，(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.90：6444-6448)、單鏈抗體分子(Plückthun in：The Pharmacology of Monoclonal Antibodies 113,Rosenburg and Moore,eds.,Springer Verlag,N.Y.(1994),269-315)、scFv片段，以及其他能抑制HER3之片段。
抗體或抗體片段之衍生物可包括舉例而言，雙專一性抗體(bispecific antibody)、多專一性抗體(multispecific antibody)、雙scFv片段(biscFv fragment)、雙價抗體、奈米抗體(nanobody)、抗體藥物共軛物、免疫毒素，及/或免疫細胞介素(immunocytokine)，但不限於該等。
可以於舉例而言，US專利第7,705,130號內找到 適合的抗體之另外的實例，其之整體係併入至本文中以作為參考資料。
依據本發明，一種能結合HER3之經單離的蛋白質會與HER3之細胞外部分的至少一抗原決定位交互作用。該抗原決定位較佳位於領域(domain)L1內，其為胺基端領域，位於領域S1及S2內，其等為二個富含半胱胺酸之領域，或是位於領域L2內，其位於該二個富含半胱胺酸領域之側面。該抗原決定位亦可能位於領域之組合物中，諸如但不限於由L1及S1之部分所組成之抗原決定位。
生物樣本
可以使用取自於一主體，例如經診斷具有局部晚期或轉移性NSCLC主體，的生物樣本作為RNA的來源，如此可以判定樣本內HRG基因表現位準之RNA位準。該生物樣本可以包含舉例而言血液，諸如全血，或是血液衍生物，包括外切體(exosome)、組織、細胞，及/或循環的腫瘤細胞。於一些具體例中，生物樣本可以取自於腫瘤。
生物樣本可以藉由任何已知的方法來獲得，諸如靜脈穿刺或用傳統的腫瘤活體組織切片(biopsy)儀器或程序。熟悉此藝者可以使用來獲得腫瘤樣本、經認可的醫療程序之實例為內視鏡活體組織切片、切除式活體組織切片、 切開式活體組織切片、細針活體組織切片、穿刺活體組織切片、刮除式活體組織切片，以及皮膚活體組織切片。生物樣本應該要夠大以提供足夠的RNA或薄切片用於測量HRG基因表現。
於一些具體例中，本文中所說明的方法包含提供 自體的組織樣本或同意拿取自體的組織樣本，舉例言之，以促進經診斷具有局部晚期或轉移性NSCLC之人類主體之HRG基因表現之mRNA位準的評估。
生物樣本可以以允許測量HRG表現或含量之任 何形式存在。換言之，樣本必須足夠用於RNA萃取或製備薄切片。因此，樣本可為新鮮、通過合適的低溫技術來保存，或者通過非低溫技術來保存。舉例而言，處理臨床活體組織切片檢體的標準方法是要固定組織樣本於福馬林內，以及接而包埋於石蠟內。此形式的樣本通常被稱為福馬林固定、石蠟包埋的(FFPE)組織。合適供後續分析的組織製備技術為熟悉此藝者熟知的。
HRG基因表現
如本文中所述，判定或測量生物樣本內HRG基因表現之位準可以藉由任何合適的方法來執行。熟悉此藝者已知數種此等方法。舉例而言，判定HRG基因表現可以藉由測量樣本內之HRG RNA，例如mRNA的位準或量來完成。
HRG基因表現可以藉由任何已知的方法來偵測。舉例而言，可以設計引子以涵蓋HRG同質體(isoform)之似 EGF(EGF-like)領域及/或神經調節蛋白(Neuregulin)領域。 此等引子可以以舉例而言，HRG-α、HRG-β1、HRG-β1b、HRG-β1c、HRG-β1d、HRG-β2、HRG-β2b、ndf43、ndf43b及/或ndf43c之mRNA上通常會發現的序列為基礎。
舉例而言，基因表現之測量可以藉由使用 TaqMan探針(Life Technologies股份有限公司；編碼Hs01101537_m1)來擴增以及偵測由Genbank存取編號NM_013964.3、總共72個核苷酸所構成的核苷酸序列。經擴增的核苷酸序列之中央/中間部分可以座落於NM_013964.3之第1318個核苷酸。經擴增的序列可以為HRG-α、HRG-β1、HRG-β1b、HRG-β1c、HRG-β1d、HRG-β2、HRG-β2b、ndf43、ndf43b及/或ndf43c之mRNA上通常會發現的一者。
該核苷酸序列可以由HRG變異體之mRNA上通 常會發現的、NM_013964.3之編號1221至1780的核苷酸所構成。因而，用於偵測HRG的引子及/或探針可以設計成會擴增NM_013964.3之核苷酸編號1221至1780的全長或任何的部分序列。
PCR或微陣列之引子及/或探針可以設計成位於 mRNA的3’端，因為，雖不願被理論所束縛，但據信在像是RNA單離或cDNA合成之實驗程序的整個期間會導致較高的保存(穩定性)。於一些具體例中，可以以感興趣的序列為基礎來設計探針，以偵測特定形式的轉錄本變異體。
合適的偵測方法之非限制性實例說明如下。
RNA分析
慣用的微陣列分析及定量聚合酶連鎖反應(PCR)為判定HRG基因表現位準之mRNA位準的方法實例。於一些具體例中，使用標準的協定從感興趣的細胞、腫瘤或組織萃取RNA。於其他的具體例中，RNA分析使用不需要RNA單離的技術來執行。
從組織樣本快速且有效的萃取真核mRNA，亦即多腺苷酸核糖核酸(poly(a)RNA)，的方法為已確立且為熟悉此藝者已知的。參見，例如Ausubel等人，1997，Current Protocols of Molecular Biology,John Wiley & Sons。組織樣本可為新鮮、冷凍或固定的石蠟包埋的(FFPE)樣本，例如臨床研究腫瘤檢體。一般而言，從新鮮或冷凍組織樣本單離的RNA比來自FFPE樣本的RNA，傾向於較少成為碎片。然而，腫瘤材料的FFPE樣本是更容易獲得的，以及FFPE樣本是適合用於本發明的方法之RNA來源。關於FFPE樣本作為RT-PCR之基因表現剖繪(profiling)的RNA來源之討論，參見，例如Clark-Langone等人，2001，BMC Genomics 8：279。亦可參見，De Andres等人，1995，Biotechniques 18：42044；以及Baker等人，U.S.專利申請公開案第2005/0095634號。
使用商業上可得的套組加上製造供應商的操作指南來萃取及製備RNA，是普遍且常見的。各種RNA單離產品及完整的套組之商業製造供應商包括Qiagen(巴倫西亞(Valencia)，CA)、Invitrogen(喀斯巴德(Carlsbad)，CA)、Ambion(奧斯丁(Austin)，TX)以及Exiqon(沃本(Woburn)， MA)。
一般而言，RNA單離始於組織/細胞破裂。在組織 /細胞破裂期間，希望使核糖核酸酶所致之RNA降解減到最小。一種限制RNA單離期間核糖核酸酶活性的方式，是保證細胞一破裂，變性劑就與細胞內含物接觸。另一種普遍的實施方法是RNA單離方法內含括一種或更多種蛋白酶。選擇性地，一收集新鮮的組織樣本，就將其等在室溫下浸沒於RNA穩定溶液內。穩定溶液很快地滲透細胞，使RNA穩定供儲存於4℃，用於後續的單離。此一種穩定溶液是商業上可得的，如RNAlater®(Ambion，奧斯丁(Austin)，TX)。
於一些協定中，總RNA係從破裂的腫瘤材料，藉 由氯化銫密度梯度離心來單離。一般而言，總細胞RNA的大概1%至5%是由mRNA組成的。通常使用固定化寡(dT)(Immobilized Oligo(dT))，例如寡(dT)纖維素，來分離mRNA與核糖體RNA及轉送RNA(transfer RNA)。設若單離後要儲存，RNA必須儲存在無核糖核酸酶的條件下。經單離的RNA穩定儲存的方法為熟悉此藝者已知的。各種穩定儲存RNA的商業產品是可買到的。
微陣列
HRG之mRNA表現位準可以使用慣用的DNA微陣列表現剖繪(profiling)技術來測量。DNA微陣列為大量的特定的DNA節段(segment)或探針，其等被固定至固體表面或基材，例如玻璃、塑膠或矽，且各個特定的DNA節段佔據陣列上已知的位置。通常在嚴苛的雜交條件下進行與標 定的RNA樣本雜交，可以偵測及定量對應於陣列上各個探針之RNA分子。嚴苛的清洗以移除非專一性結合樣本材料之後，透過共焦雷射顯微鏡或任何其他合適的偵測方法來掃瞄微陣列。現代商業的DNA微陣列，通常被稱為DNA晶片，典型含有數以萬計的探針，且因而能同時測量數以萬計的基因之表現。可以使用此等微陣列來實施本發明。任擇地，可以使用只含有測量HRG所需的幾個探針加上必要的對照或標準品，譬如資料正規化，之定製晶片來實施本揭示的方法。
為了促進資料正規化，可以使用雙色的微陣列讀 數器。在雙色的(雙頻道)系統方面，用放射第一種波長之第一種螢光團來標定樣本，而用放射不同波長的第二種螢光團來標定RNA或cDNA標準品。舉例而言，雙色的微陣列系統通常一起利用Cy3(570nm)及Cy5(670nm)。
DNA微陣列技術是發展良好的、商業上可得的， 以及廣泛使用的。因而，在執行本揭示的方法方面，熟悉此藝者可以使用微陣列技術來測量編碼生物標記蛋白質之基因的表現位準，而無須過度實驗。DNA微陣列晶片、試劑(例如用於RNA或cDNA製備、RNA或cDNA標定、雜交以及清洗溶液之該等)、儀器(例如微陣列讀數器)，及協定為熟悉此藝者熟知的以及可得自於各種商業來源。微陣列系統的商業製造供應商包括Agilent Technologies(聖克拉拉(Santa Clara)，CA)及Affymetrix(聖克拉拉，CA)，但是也可以使用其他的陣列系統。
定量PCR
編碼HRG之mRNA的位準可以使用慣用的定量反轉錄酶聚合酶連鎖反應(qRT-PCR)技術來測量。qRT-PCR的優點包括靈敏度、可撓性(flexibility)、定量準確度，以及區別密切相關的mRNAs的能力。可以從各種來源得到有關用於定量PCR的組織樣本加工的指導，包括qRT-PCR(例如Qiagen(巴倫西亞(Valencia)，CA及Ambion(奧斯丁(Austin)，TX))的商業儀器及試劑之製造業者以及製造供應商。自動化執行qRT-PCR的儀器及系統是商業上可得的，以及例行使用於許多實驗室內。一個熟知的商業系統的實例是Applied Biosystems 7900HT快速即時PCR系統(Fast Real-Time PCR System)(Applied Biosystems，福斯特市(Foster City)，CA)。
一旦單離出mRNA，RT-PCR之基因表現測量的第一個步驟是將mRNA模板反轉錄成cDNA，cDNA接而於PCR反應中以指數方式擴增。二種常用的反轉錄酶為禽類成髓細胞瘤病毒反轉錄酶(avian myeloblastosis virus reverse transcriptase)(AMV-RT)及莫洛尼鼠白血病病毒反轉錄酶(Moloney murine leukemia virus reverse transcriptase)(MMLV-RT)。反轉錄反應典型以專一性引子、隨機六聚物，或寡(dT)引子來啟始(primed)。商業上可買到合適的引子，例如GeneAmp® RNA PCR套組(Perkin Elmer，瓦特罕(Waltham)，MA)。形成的cDNA產物可以使用作為後續的聚合酶連鎖反應之模板。
PCR步驟係使用耐熱的DNA-依賴性DNA聚合酶 來進行。PCR系統最常使用的聚合酶是嗜熱水生菌(Thermus aquaticus)(Taq)聚合酶。PCR之選擇性係由使用的引子產生，其等互補於擴增的目標DNA區域，亦即由編碼感興趣的蛋白質之基因所反轉錄的cDNA區域。因而，當本發明應用qRT-PCR時，對各標記基因具專一性的引子係以該基因的cDNA序列為基礎。例如SYBR® green或TaqMan®(Applied Biosystems，福斯特市(Foster City)，CA)之商業技術可以依據製造供應商的操作指南來使用。藉由比較樣本之間的管家基因，例如β-肌動蛋白或GAPDH的位準，可以正規化信使RNA位準裝載上的差異。mRNA的表現位準可以相對於任何單一的對照樣本來表達，例如來自正常、非腫瘤組織或細胞。任擇地，其可以相對於來自腫瘤樣本的儲集(pool)、或腫瘤細胞株，或是來自商業上可得的對照mRNA組來表達。
熟悉此藝者能在沒有過度實驗的情況下，設計且 合成合適的供用於HRG基因表現之PCR分析的引子組。
任擇地，可以從商業來源購買用於實施本發明之 PCR引子組，例如Applied Biosystems。PCR引子較佳為大約17至25個核苷酸長。可以使用慣用的Tm估計演算法來設計引子以具有特定的熔化溫度(Tm)。用於引子設計及Tm估計之軟體是商業上可得的，如Primer ExpressTM(Applied Biosystems)，以及也可得自於網際網路，例如Primer3(Massachusetts Institute of Technology)。透過應用已確立的 PCR引子設計原理，可以使用大量不同的引子來測量任何假定的基因之表現位準，包括HRG。
qNPATM
於一些具體例中，使用一種不涉及RNA萃取或單離的技術來執行RNA分析。此一種技術是定量核酸酶保護分析，其是商業上可得的、名為qNPATM(High Throughput Genomics,Inc.,Tucson,AZ)。此技術在要分析FFPE材料的形式之腫瘤組織樣本時，會是有益的，參見，例如Roberts等人，2007，Laboratory Investigation 87：979-997。
Nanostring
於一些具體例中，使用nanostring的技術來執行RNA分析。Nanostring的方法使用經標定的報導子(reporter)分子，稱為經標定的「奈米報導子(nanoreporters)」，其等能夠結合個別標的分子。通過nanoreporter標定的編碼，nanoreporter與標的分子之結合造成能識別標的分子。Nanostring的方法係描述於U.S.Pat.第7,473,767號內。
評估HRG基因表現
可以評估來自人類病人的生物樣本之HRG基因表現，例如獲得自、取自，或接收自人類病人的生物樣本。一些具體例包含下命令或接收HRG基因表現之mRNA位準的評估。一些具體例包含判定HRG基因表現之mRNA位準的值，以及選擇性地，記錄判定的該值。
HRG基因表現位準可以就預定閾來解釋。HRG基因表現位準等於或高於閾分數可以解釋為，預測主體會 對HER3抑制劑，例如抗HER3抗體之治療起反應的概度(likelihood)。於一些具體例中，HRG基因表現位準低於閾分數可以解釋為，預測腫瘤對HER3抑制劑之治療為有抗性(不反應)的概度。
於一些具體例中，HRG基因表現可以以代表生物 樣本內HRG基因表現位準的一個數值為基礎，而評估為「高HRG」或「低HRG」。舉例而言，可以以HRG表現之mRNA位準為基礎，而評估一個主體為高HRG或低HRG。
表現位準可以透過任何已知的方法來評估，例如 以上所說明的該等。舉例而言，可以以qRT-PCR分析之Ct值為基礎，來評估HRG。於一些具體例中，可以以額外的基因表現為基礎來評估HRG，該額外的基因作用為對照或標準品，譬如資料正規化，或者否則可以為資訊性的。
於一些具體例中，HRG基因表現之mRNA位準係 使用管理機構許可的測試來而評估。於一些具體例中，該管理機構許可的測試為FDA-許可的測試、EMA-許可的測試，或是JPMA-許可的測試。
Ct值及HRG基因表現是逆相關的(inversely related)。因而，較低的Ct值轉變成較高的HRG基因表現。於一些具體例中，設若觀察到△Ct(dCt)值低於預定閾，則HRG表現評估為高HRG。該預定閾可以以統計方式選出，以使非所欲的偽陽性和偽陰性的作用減到最小，以及可以為舉例而言，大約超過20、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10.0、9.9、9.8、9.7、9.6、9.5、9.4、9.3、9.2、 9.1、9.0、8.9、8.8、8.7、8.6、8.5、8.4、8.3、8.2、8.1、8.0、7.9、7.8、7.7、7.6、7.5、7.4、7.3、7.2、7.1、7.0、6.9、6.8、6.7、6.6、6.5、6.4、6.3、6.2、6.1、6.0、5.9、5.8、5.7、5.6、5.5、5.4、5.3、5.2、5.1、5.0、4.9、4.8、4.7、4.6、4.5、4.4、4.3、4.2、4.1、4.0、3.9、3.8、3.7、3.6、3.5、3.4、3.3、3.2、3.1、3.0、2.9、2.8、2.7、2.6、2.5、2.4、2.3、2.2、2.1、2.0、1.9、1.8、1.7、1.6、1.5、1.4、1.3、1.2、1.1、1.0.0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、0、1、0、-0.1、-0.2、-0.3、-0.4、-0.5、-0.6、-0.7、-0.8、-0.9、-1.0、-1.1、-1.2、-1.3、-1.4、-1.5、-1.6、-1.7、-1.8、-1.9、-2.0、-2.1、-2.2、-2.3、-2.4、-2.5、-2.6、-2.7、-2.8、-2.9、-3.0、-3.1、-3.2、-3.3、-3.4、-3.5、-3.6、-3.7、-3.8、-3.9、-4.0、-4.1、-4.2、-4.3、-4.4、-4.5、-4.6、-4.7、-4.8、-4.9、-5.0、-5.1、-5.2、-5.3、-5.4、-5.5、-5.6、-5.7、-5.8、-5.9、-6.0、-6.1、-6.2、-6.3、-6.4、-6.5、-6.6、-6.7、-6.8、-6.9、-7.0、-7.1、-7.2、-7.3、-7.4、-7.5、-7.6、-7.7、-7.8、-7.9、-8.0，-8.1、-8.2、-8.3、-8.4、-8.5、-8.6、-8.7、-8.8、-8.9、-9.0、-9.1、-9.2、-9.3、-9.4、-9.5、-9.6、-9.7、-9.8、-9.9、-10.0、-11、-12.-13、-14、-15、-16、-17、-18、-19、-20、-21、-22、-23、-24、-25、-26、-27、-28、-29、-30、-35、-40、-45、-50、-60、-70、-80、-90、-100或是更少。於一些具體例中，設若dCt值低於以下值，則HRG表現可以評估為「高HRG」：大約5.0、4.9、4.8、4.7、4.6、4.5、4.4、4.3、4.2、4.1、4.0、3.9、3.8、3.7、3.6、3.5、 3.4、3.3、3.2、3.1、3.0、2.9、2.8、2.7、2.6、2.5、2.4、2.3、2.2、2.1、2.0、1.9、1.8、1.7、1.6、1.5、1.4、1.3、1.2、1.1、1.0.0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、0、1、0、-0.1、-0.2、-0.3、-0.4、-0.5、-0.6、-0.7、-0.8、-0.9、-1.0、-1.1、-1.2、-1.3、-1.4、-1.5、-1.6、-1.7、-1.8、-1.9、-2.0、-2.1、-2.2、-2.3、-2.4、-2.5、-2.6、-2.7、-2.8、-2.9、-3.0、-3.1、-3.2、-3.3、-3.4、-3.5、-3.6、-3.7、-3.8、-3.9、-4.0、-4.1、-4.2、-4.3、-4.4、-4.5、-4.6、-4.7、-4.8、-4.9、-5.0、-5.1、-5.2、-5.3、-5.4、-5.5、-5.6、-5.7、-5.8、-5.9、-6.0、-6.1、-6.2、-6.3、-6.4、-6.5、-6.6、-6.7、-6.8、-6.9、-7.0、-7.1、-7.2或-7.3。於一些具體例中，設若dCt值等於或超過以下值，則HRG表現評估為「低HRG」：大約5.0、4.9、4.8、4.7、4.6、4.5、4.4、4.3、4.2、4.1、4.0、3.9、3.8、3.7、3.6、3.5、3.4、3.3、3.2、3.1、3.0、2.9、2.8、2.7、2.6、2.5、2.4、2.3、2.2、2.1、2.0、1.9、1.8、1.7、1.6、1.5、1.4、1.3、1.2、1.1、1.0.0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、0、1、0、-0.1、-0.2、-0.3、-0.4、-0.5、-0.6、-0.7、-0.8、-0.9、-1.0、-1.1、-1.2、-1.3、-1.4、-1.5、-1.6、-1.7、-1.8、-1.9、-2.0、-2.1、-2.2、-2.3、-2.4、-2.5、-2.6、-2.7、-2.8、-2.9、-3.0、-3.1、-3.2、-3.3、-3.4、-3.5、-3.6、-3.7、-3.8、-3.9、-4.0、-4.1、-4.2、-4.3、-4.4、-4.5、-4.6、-4.7、-4.8、-4.9、-5.0、-5.1、-5.2、-5.3、-5.4、-5.5、-5.6、-5.7、-5.8、-5.9、-6.0、-6.1、-6.2、-6.3、-6.4、-6.5、-6.6、-6.7、-6.8、-6.9、-7.0、-7.1、-7.2或-7.3。於一些具體例中， 該預定閾係介於大約-20和大約20、大約-10和大約10、大約-7.3和大約7.3、大約-7.3至大約5.0、大約2.0和大約5.0、大約2.7和大約4.1、大約3.0至大約4.1、大約3.0至大約4.0、大約3.0至大約3.9、大約3.4至大約4.1、大約3.5至大約4.0、大約3.5至大約3.9、大約3.6至大約3.9、大約3.5至大約4.2、大約3.5至大約4.5、大約3.6至大約4.4，或大約3.5至大約5.0之間。於一些具體例中，該預定閾可以為連續統(continuum)。
於一些具體例中，該預定閾係設定為，舉例來說 位於3.9，以便使50%的病人母體為「高HRG」。於一些具體例中，該預定閾係設定為，舉例來說位於3.7，以便使48%的病人母體為「高HRG」。於一些具體例中，該預定閾係設定為，舉例來說位於3.5，以便使45%的病人母體為「高HRG」。 於一些具體例中，該預定閾係設定為，舉例來說位於3.3，以便使40%的病人母體為「高HRG」。於一些具體例中，該預定閾係設定為，舉例來說位於3.0，以便使33%的病人母體為「高HRG」。於一些具體例中，該預定閾係設定為，舉例來說位於2.7，以便使25%的病人母體為「高HRG」。
於一些具體例中，較高的HRG基因表現係與較好的風險比(hazard ratio)及p值相關。
治療
於一些具體例中，主體可以藉由以下方式來治療：投與包含抗HER3抗體之治療至罹患癌症或其他疾病、且HRG基因表現評估為高的主體。於一些具體例中，主體可 以藉由以下方式來治療：拒給包含抗HER3抗體之治療，至罹患癌症或其他疾病且HRG基因表現評估為低的主體。
於一些具體例中，主體可以藉由以下方式來治療： 設若HRG基因表現之mRNA位準評估為高的，則接收或接受包含抗HER3抗體之治療，或是設若HRG基因表現之mRNA位準評估為低的，則戒絕包含抗HER3抗體之治療。
於一些具體例中，主體可以藉由以下方式來治療： 設若HRG基因表現之mRNA位準評估為低的，則選定為拒給或戒絕包含抗HER3抗體之治療，或是設若HRG基因表現之mRNA位準評估為高的，則選定為投與包含抗HER3抗體之治療。
抗HER3抗體可以是能與HER3結合之任何蛋白 質或配體，例如以上所討論的該等。於一些具體例中，抗HER3抗體為下列之一者或多者：派崔單抗(patritumab)(U3-1287)、杜李格單抗(duligotumab)(MEHD-7945H)、MM-111、LJM716、RG-7116、三專一性抗EGFR/ERBB3 zybody(tri-specific anti-EGFR/ERBB3 zybody)、huHER3-8以及西羅巴珠單抗(seribantumab)(MM-121)。
可以以任何合適的劑量來投與抗HER3抗體。舉 例而言，可以以大約9mg/kg或更多、大約12mg/kg或更多、大約15mg/kg或更多，或是大約18mg/kg或更多來投與抗體。 於一些具體例中，可以以大約9mg/kg或更少、大約12mg/kg或更少、大約15mg/kg或更少，或是大約18mg/kg或更少來 投與抗體。
可以以任何合適的方法來投與抗HER3抗體。舉例而言，於一些具體例中抗體係靜脈內投與。然而，投與途徑不限於靜脈內一者，而也可以是任何其他合適的一途徑。
於一些具體例中，抗HER3抗體係每週或是更頻繁，或者，每二週或每三週，或更不頻繁，投與一次或更多次。
於一些具體例中，該治療包含投與抗HER3抗體組合以酪胺酸激酶或HER抑制劑，例如表皮生長因子受體抑制劑。該治療包含投與抗HER3抗體組合以，舉例而言下列中的一者或多者：曲妥珠單抗(trastuzumab)、T-DM1、拉帕替尼(lapatinib)、帕妥珠單抗(pertuzumab)、西妥昔單抗(cetuximab)、帕尼單抗吉非替尼(panitumumab gefitinib)、阿法替尼(afatinib)、達克替尼(dacomitinib)、KD-019以及埃羅替尼(erlotinib)。
於一些具體例中，該治療包含投與抗HER3抗體組合以化學療法。該治療可以包含投與抗HER3抗體組合以，舉例而言，例如下列中的一者或多者：順鉑(cisplatin)、5-氟尿嘧啶(5-fluoruracil)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、卡培他濱(capecitabine)，以及其他的化學療法。
於一些具體例中，該治療包含投與抗HER3抗體組合以酪胺酸激酶或HER抑制劑以及化學療法二者。該治療可以包含投與抗HER3抗體組合以，舉例而言，例如曲妥珠單抗(trastuzumab)、T-DM1、拉帕替尼(lapatinib)、帕妥 珠單抗(pertuzumab)、西妥昔單抗(cetuximab)、帕尼單抗(panitumumab)、吉非替尼(gefitinib)、達克替尼(dacomitinib)、KD-019、阿法替尼(afatinib)、達克替尼(dacomitinib)、KD-019及埃羅替尼(erlotinib)中的一者或多者，以及順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、吉西他濱(gemcitabine)、培美曲塞(permetrexed)、伊立替康(irinotecan)、5-氟尿嘧啶(5-fluoruracil)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多烯紫杉醇(docetaxel)、卡培他濱(capecitabine)，以及其他的化學療法中的一者或多者。
於一些具體例中，該治療包含投與抗HER3抗體 組合以放射療法。於一些具體例中，治療包含投與抗HER3抗體組合以放射療法以及下列中的一者或多者：酪胺酸激酶、HER抑制劑及化學療法。
於一些具體例中，抗HER3抗體可以組合以轉移 性或局部晚期頭頸部癌之第一線治療予以投與，例如放射療法或放射線療法、西妥昔單抗(cetuximab)、順鉑(cisplatin)，及/或5-氟尿嘧啶(5-fluoruracil)。
於一些具體例中，抗HER3抗體可以組合以 NSCLC之第一線治療予以投與，例如埃羅替尼(erlotinib)或鉑基(platinum-based)的化學療法。
於一些具體例中，抗HER3抗體可以組合以 NSCLC之第二線治療予以投與，例如多烯紫杉醇(docetaxel)。
於一些具體例中，抗HER3抗體可以組合以RAS 野生型癌症結腸直腸癌及其他的癌症之治療予以投與，例如西妥昔單抗(cetuximab)、帕尼單抗(panitumumab)，及/或化學療法。
於一些具體例中，抗HER3抗體可以組合以放射 線、順鉑(cisplatin)、西妥昔單抗(cetuximab)、5-氟尿嘧啶(5-fluoruracil)，及/或其他的HER抑制劑或化學療法予以投與。
於一些具體例中，抗HER3抗體可以組合以下列 中的一者或多者予以投與：曲妥珠單抗(trastuzumab)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、拉帕替尼(lapatinib)、卡培他濱(capecitabine)，及/或其他的HER抑制劑或化學療法。
測試套組
亦揭示一種診斷測試套組，其包含某些組件用於執行本發明的方法。一種診斷測試套組會提升執行診斷分析之方便性、速度，及再現性。舉例而言，於例示性qRT-PCR為基的具體例中，一種基本的診斷測試套組包括PCR引子用於分析HRG的表現。於其他的具體例中，一種更精心製作的測試套組不止包含PCR引子，而且還包含緩衝液、試劑，以及利用PCR技術來測量HRG表現位準之詳細的操作指南。於一些具體例中，該套組包括測試協定以及除了RNA樣本之外，所有測試需要的可消耗組件。
於例示性DNA微陣列為基的具體例中，一種測試套組包括設計供特定儀器使用之微流控卡(micro fluidic card)(陣列)。選擇性地，該微流控卡為特別設計供測量HRG 之定製的元件。此等定製的微流控卡是商業上可得的。舉例而言，TaqMan Array為一種設計384個井之微流控卡(陣列)，供Applied Biosystems 7900HT快速即時PCR系統(Fast Real Time PCR System)(Applied Biosystems，福斯特市(Foster City)，CA)使用。
於一些具體例中，可以使用一種或多種TaqMan 探針(Life Technologies Corporation；編碼Hs01101537_m1)來擴增以及偵測由Genbank存取編號NM_013964.3、72個核苷酸所構成的核苷酸序列。經擴增的核苷酸序列之中央/中間部分係座落於NM_013964.3之第1318個核苷酸。經擴增的序列通常會於HRG-α、HRG-β1、HRG-β1b、HRG-β1c、HRG-β1d、HRG-β2、HRG-β2b、ndf43、ndf43b，及ndf43c之mRNA上發現到。
由NM_013964.3之核苷酸編號1221至1780所構 成的核苷酸序列通常會於許多HRG變異體之mRNA上發現到。因而，用於偵測HRG的引子及/或探針可以設計成會擴增NM_013964.3之核苷酸編號1221至1780的全長或任何的部分序列。
PCR或微陣列之探針可以設計成位於mRNA的3’ 端，或者可以憑藉感興趣的序列來設計，以偵測特定形式的轉錄本變異體。
實施例
下列實施例進一步闡釋本發明。該等實施例僅提供作為說明之用，以及無論如何並非解釋為限制本發明之 範疇或內容。
縮寫：AE-不良事件；CI-信賴區間(confidence interval)；CR-完全性反應(complete response)；DLT-劑量限制性毒性(dose limiting toxicity)；FAS-全分析集(full analysis set)；FFPE-福馬林固定、石蠟包埋(FFPEformalin-fixedM，paraffin-embedded)；HR-風險比(hazard ratio)；IN-靜脈內；ITT-治療意向(intent to treat)；MTD-最大耐受劑量(maximum tolerated dose)；NE-未估計(not evaluated)；OS-整體存活期(overall survival)；PD-進行性疾病(progressive disease)；PFS-無進展存活期(progression-free survival)；PH-比例風險(proportional hazards)；PO-口服；PR-部分反應(partial response)；SD-穩定性疾病(stable disease)。
實施例1-第1b期/第2期(Phase 1b/2)臨床試驗
此實施例與其他實施例提供隨機、安慰劑對照、雙盲的第1b期/第2期(Phase 1b/2)研究結果，其等設計用於在具有第IIIb/IV期(Stage IIIb/IV)NSCLC、未曾接受過EGFR抑制劑治療(EGFR-inhibitor treatment-naïve)的主體內，估計派崔單抗(patritumab)組合以埃羅替尼(erlotinib)之安全及效應，該主體在至少一種先前的化學療法攝生法之後已經進展(who had progressed after at least 1 prior chemotherapy regimen)。附錄A呈現本研究之非盲的(Unblinded)資料。
本研究包含第1b期開放標記單一組別部分 (open-label，single-arm portion)，來評估派崔單抗(patritumab)組合以埃羅替尼(erlotinib)之安全及耐受性(tolerability)，以及要判定第2期部分之劑量，接著進行隨機、安慰劑對照的第2期部分，來評估組合療法相對於埃羅替尼(erlotinib)加上安慰劑之效應及安全。基於第1期研究結果未達到最大耐受劑量，初步的人類藥物動力學剖繪支持以每3週一次靜脈內投與派崔單抗(patritumab)9mg/kg或超過9mg/kg，以達到能超越實驗動物模式內顯示最大效應及藥物動力學的循環位準之循環位準。亦含括更高的維持劑量位準18mg/kg以便適應，相對於動物模式，臨床環境可能降低的腫瘤組織滲透作用。由於第1期研究單一療法沒有劑量限制性毒性，所以第1b期設計為劑量逐步上升(dose-de-escalation)研究，口服投與150mg的埃羅替尼(erlotinib)每天一次及IV投與18mg/kg的派崔單抗(patritumab)每三週一次，條件是設若其超越MTD，由此最大劑量而逐步上升劑量(dose-de-escalation)。因為於此第1b期定群(cohort)沒有DLTs，所以第2期部分容許此位準及低於此位準之劑量。
在本研究的二個部分期間，主體每天一次口服接 收150mg的埃羅替尼(erlotinib)。在每三週的治療週期開始時，主體接收IV輸注派崔單抗(patritumab)或安慰劑(於第2期部分期間)。估計三種治療攝生法：每天150mg的埃羅替尼(erlotinib)及每三週18mg/kg的派崔單抗(patritumab)之組合(「高劑量」)；每天150mg的埃羅替尼(erlotinib)及每三 週18mg/kg的派崔單抗(patritumab)裝料(loading)加上9mg/kg派崔單抗維持劑量(maintenance)之組合(「低劑量」)；以及每天150mg的埃羅替尼(erlotinib)及每三週安慰劑(「安慰劑」)。每六週(±3天)評估腫瘤到研究的第一個24週，接而每十二週(±7)評估腫瘤，獨立於治療週期。
以有關治療組之盲(blinded)樣本及臨床成果為 基礎，一個「HRG高」的主體係定義為一個具有△Ct值低於樣本集之中位數，3.9的主體。△Ct值係使用三個參考基因之Ct值的平均來計算，以及以HRG之平均Ct值和參考基因之平均Ct值之間的差異為基礎，來判定HRG表現位準。 全部的樣本係以三重複來分析。
HRG mRNA表現係藉由MolecularMD所發展的qRT-PCR驗證分析來測量。首先使用Qiagen RNeasy FFPE從FFPE萃取總mRNA，以及接而使用RT-PCR反應來得到cDNA。cDNA使用在四個PCR反應中，包括HRG及三個參考基因(HMBS、EIF2B1及IPO8)。平均PCR效率及線性分別為90至110%以及0.99。從FFPE樣本萃取mRNA開始，於6個不同的FFPE樣本間進行分析內(Intra-assay)與分析間(inter-assay)精確度。
在評估分析內精確度的期間，從FFPE樣本萃取RNA一次，以及從RT-PCR反應開始一次運轉中進行六重複。在PCR反應的期間，各cDNA進行二重複井。分析內精確度的△Ct之標準偏差範圍從0.11至0.89。△Ct之標準偏差為0.89的樣本在其之六個資料點中似乎包括一個離群值。
在評估分析間精確度的期間，總共六個FFPE樣 本之各個樣本進行五次單獨的RNA萃取(總共30次RNA萃取)。30個RNA樣本於五個不同的批次中進行。各個RNA進行RT-PCR反應接著進行PCR反應。各RNA樣本之PCR反應進行二重複井。△Ct之標準偏差範圍從0.06至0.58。
於本研究中，從215個隨機的主體收集188個組織 樣本；由此等樣本，獲得102個主體之可報告的HRG qRT-PCR資料。剩餘的86個主體有非可報告的(non-reportable)HRG qRT-PCR結果：42個樣本缺乏足夠的腫瘤/組織材料，38個缺乏足夠的RNA，以及6個樣本產生非可報告的Ct值。
第2期部分之樣本大小係以有80%檢定力(power) 之單側對數秩檢定(one-sided log-rank test)為基礎來計算，以偵測任何派崔單抗組別(patritumab arm)與對照比較之間，3.3 vs 2.2個月的中位數PFS之50%改進(亦即，HR為0.667)，在單側α=0.1之顯著水準(significance level)。
當已觀察162個PFS事件(以及每次比較派崔單抗 (patritumab)18mg/kg+埃羅替尼(erlotinib)及對照組別，以及派崔單抗9mg/kg+埃羅替尼及對照組別，有110個PFS事件)時，發生此研究之原始分析。在原始分析時，所有主體之治療分派是非盲的(Unblinded)以指定研究人員在使資料相符及清理之後進行分析，以及對該經清理的資料庫建立約略的了解(snapshot)。為了使可能的偏誤減到最少，一直到研究結束都沒有對主體或研究者洩露個別的治療分派。
對全分析集執行所有的效應分析，全分析集包括 隨機分析集(randomized analysis set)內所有的主體，其等接收至少一劑量之隨機研究藥物。主要效應的終點是PFS。 PFS係定義為從隨機化的日期到放射線疾病進展(radiographic disease progression)或因任何原因而死亡，而製作第一次客觀文件的日期較早的時間。一個活著且在資料截止日期之前，沒有製作(放射線)疾病進展的客觀文件的主體，在最後的可評價腫瘤評估日要設限(censored)。關鍵次要效應的終點，整體存活期，係定義為從隨機化的日期到因任何原因而死亡的時間，以及以如同主要效應終點PFS相同的方式來分析。
關於劑量反應關係，PFS之原始分析係使用分層 的對數秩線性趨勢檢定，接著使用分層的對數秩檢定進行各派崔單抗組別(patritumab arm)與對照之成對比較，說明隨機化的分層因子：組織學(腺癌vs非腺癌)以及對先前療法(CR/PR vs SD vs PD)之最佳反應。產生PFS之卡本-麥爾(Kaplan-Meier)曲線以及用來計算各治療組之中位數及95% CIs。使用一種分層的Cox比例風險模型(Cox’s proportional hazards model)來計算各派崔單抗組別(patritumab arm)及對照之間的HR之估計值以及95% CIs。
高HRG組之FAS的PFS之原始分析係使用分層的 對數秩線性檢定，來比較各派崔單抗組別與對照，以及比較組合的派崔單抗組別與對照。分層因子包括組織學(腺癌 vs非腺癌)以及對先前療法(CR/PR/SD vs PD)之最佳反應。各派崔單抗組別及對照之間以及組合的派崔單抗組別及對照之間的HR之估計值95% CIs之計算，係使用一種分層的Cox比例風險模型(Cox’s proportional hazards model)加上分層的對數秩檢定使用的相同分層因子。
除非另有指明，PFS和OS之對數秩p值及HRs係如上所述以隨機化的分層因子調整之原始分析為基礎。
第1b期試驗登記7個主體(4位男性；年齡中位數[範圍]，68歲[48-78])，全體接收每天150mg的埃羅替尼(erlotinib)及每三週18mg/kg的派崔單抗(patritumab)之組合。2個主體出現等級3的AEs：一個等級3的病例疼痛、疲勞、頭痛、脫水、腹瀉，以及血液肌酸酐(creatinine)各者均增加；無一與派崔單抗(patritumab)相關。三個主體有四種嚴重的AEs：等級3的疼痛(與研究治療無關)、等級3的脫水(與埃羅替尼(erlotinib)相關的)，以及等級1的食慾下降(與埃羅替尼(erlotinib)及派崔單抗(patritumab)相關的)以及等級1的發燒(無關的)於一個主體。最多報告的AEs是等級1或2的以及被認為是與埃羅替尼(erlotinib)相關的AEs。在2個主體中唯一報告與派崔單抗(patritumab)相關的AE是食慾下降(2個主體)。
四個主體沒有記載到反應及記錄為穩定性疾病(83、87、90，以及117天)。7個主體全體由於疾病進展而中止研究治療；追蹤6個主體到死亡為止，以及1個主體撤回追蹤同意書。
在第1b期研究的期間沒有DLTs。因此，第2期劑 量攝生法為18mg/kg的派崔單抗(patritumab)裝料劑量(loading dose)，加上每三週後續投與9mg/kg派崔單抗或是18mg/kg的派崔單抗維持劑量。該等主體在第2期試驗的期間亦投與150mg/天的埃羅替尼(erlotinib)。
關於第2期部分，隨機化選擇3個主體但不治療， 因而FAS及安全分析集內有212個主體。以下呈現的分析結果係以來自閉鎖的(locked)資料庫(資料截止日期2012年十月30日之前者)之效應資料(除了OS以外)的原始分析為基礎。OS資料在原始分析該時還不成熟，以及以2013年四月19日之資料截止日期為基礎，已更新的OS分析之初步結果呈現於以下。
表1中概述隨機化研究的第2期部分所登記的215個主體之素質(Disposition)。表2中概述全分析集之人口統計學的資訊。治療組的人口統計特徵之間沒有有意義的差異。
表3顯示有關於NSCLC歷史以及先前療法之主 體基線特徵。治療組之間的主體大體而言看來為很平衡的。
表4顯示FAS可能的預測/預後生物標記資料。治 療組有關於HER3及HRG及EGFR之突變狀態的表現位準看來為平衡的。
表5中概述具有表現高HRG位準的主體之人口統 計學的資訊。治療組的人口統計特徵之間沒有有意義的差異；然而，低劑量組之16個主體中的3個主體是從未抽煙者，高劑量組之17個主體中的1個主體是從未抽煙者，以及安慰劑組之19個主體中無一人是從未抽煙者。排除從未抽煙者所執行之分析沒有改變以下陳述之結果。
表6顯示有關於NSCLC歷史以及先前療法之主 體基線特徵。治療組之間的主體有關於基線特徵大體而言看來為很平衡的；然而，低劑量組有3(18.8%)個主體，高劑量組中無一主體以及安慰劑組中有6(31.6%)個主體，對最近的先前療法，CR/PR具有最佳反應。關於有2個先前療法的主體，低劑量組有8(50%)個主體，高劑量組有4(23.5%)個主體，以及安慰劑組中有5(26.3%)個主體。
表7中概述具有表現高HRG位準的腫瘤主體之可 能的預測/預後生物標記值。治療組有關於HER3之表現位準看來為平衡的。低劑量組有一個單一主體，安慰劑組中有一個單一主體，以及高劑量組沒有主體有已知的EGFR突變。 當與安慰劑組及低劑量組相比，高劑量組中比例稍大的主體具有未知的EGFR突變狀態。
實施例2-全分析集之無進展存活期及整體存活期
表8內呈現FAS的PFS之原始分析。圖1內呈現FAS的無進展存活期之卡本-麥爾(Kaplan-Meier)之估計值(顯示高及低劑量派崔單抗(patritumab)+埃羅替尼(erlotinib)vs.安慰劑+埃羅替尼)。表9及圖2呈現未選擇的 FAS之整體存活期(OS)的結果(顯示高及低劑量派崔單抗(patritumab)+埃羅替尼(erlotinib)vs.安慰劑+埃羅替尼)。當與埃羅替尼(erlotinib)加上安慰劑相比，派崔單抗(patritumab)加上埃羅替尼(erlotinib)之組合於全分析集之PFS或OS沒有顯著的改良，以及該研究對於未選擇的ITT母體被認為是負的(negative)。
低劑量及高劑量派崔單抗(patritumab)治療組中 反應為CR/PR之主體數目分別為9(12.9%)及5(7.1%)vs安慰劑4(5.6%)。
實施例3-具有表現高HRG位準的腫瘤主體之無進展存活期
表10及表11內呈現具有表現高HRG位準的腫瘤主體，預期的次母體(prospective subpopulation)之PFS的次要分析。圖3(顯示高及低劑量派崔單抗(patritumab)+埃羅替尼(erlotinib)vs.安慰劑+埃羅替尼)及圖4(顯示儲集的派崔單抗(patritumab)+埃羅替尼(erlotinib)vs.安慰劑+埃羅替尼)內呈現具有表現高HRG之mRNA位準，定義為dCt<3.9，的腫瘤主體無進展存活期之卡本-麥爾(Kaplan-Meier)之估計值。
實施例4-具有表現高HRG位準的腫瘤主體之整體存活期
表12及表13，以及圖5(顯示高及低劑量派崔單抗(patritumab)+埃羅替尼(erlotinib)vs.安慰劑+埃羅替尼)及圖6(顯示儲集的派崔單抗(patritumab)+埃羅替尼(erlotinib)vs.安慰劑+埃羅替尼)內呈現具有表現高HRG之mRNA位準，定義為dCt<3.9，的腫瘤主體子集之初步OS結果。
實施例5-具有表現高HRG位準的腫瘤主體之客觀反應率(ORR)及疾病控制率(DCR)
相對於安慰劑，低劑量派崔單抗(patritumab)加上埃羅替尼(erlotinib)組具有表現高HRG位準的腫瘤主體傾向於改良客觀反應率：當與安慰劑組之1(5.6%)個主體相比，低劑量組中有4(25.0%)個主體有反應。高劑量組具有表現高HRG位準的腫瘤主體無一者達到CR或PR。考慮到數字非常小，所以不能得出任何結論。
在具有表現高HRG位準的腫瘤主體之中，相對於埃羅替尼(erlotinib)加上安慰劑組，二個派崔單抗(patritumab)加上埃羅替尼(erlotinib)組在疾病控制率方面都有顯著的治療差異。當與9mg/kg派崔單抗(patritumab)加上埃羅替尼(erlotinib)及18mg/kg派崔單抗(patritumab)加上埃羅替尼(erlotinib)組分別的10(62.5%；p=0.0068)個主體及9(52.9%；p=0.0129)個主體之疾病控制相比，埃羅替尼(erlotinib)加上安慰劑組之疾病控制達到4(22.2%)個主體。
實施例6-具有表現低HRG位準的腫瘤主體之效應
與表現高HRG位準的腫瘤主體形成對比，具有表現低HRG位準的腫瘤主體於PFS及OS方面沒有顯示出清楚的治療差異。表14及表15內呈現具有表現低HRG之mRNA位準，定義為dCt>3.9，的腫瘤主體之PFS及OS之特定(Ad-hoc)子群分析。圖7(顯示高及低劑量派崔單抗(patritumab)+埃羅替尼(erlotinib)vs.安慰劑+埃羅替尼)及圖8(顯示儲集的派崔單抗(patritumab)+埃羅替尼(erlotinib)vs. 安慰劑+埃羅替尼)內呈現，具有表現低HRG位準的腫瘤主體之PFS之卡本-麥爾(Kaplan-Meier)之估計值。圖9(顯示高及低劑量派崔單抗(patritumab)+埃羅替尼(erlotinib)vs.安慰劑+埃羅替尼)及圖10(顯示儲集的派崔單抗(patritumab)+埃羅替尼(erlotinib)vs.安慰劑+埃羅替尼)內呈現，具有表現低HRG位準的腫瘤主體之OS之卡本-麥爾(Kaplan-Meier)之估計值。
實施例7A-HRG為預後及預測生物標記二者
HRG高及低組相對於其等相對的安慰劑組，執行由PFS來評斷之治療作用之探索分析。如圖11中所示，該分析暗示HRG高是單一製劑埃羅替尼(erlotinib)的負預後因子，以及對於由添加派崔單抗(patritumab)而來的臨床的益處是正預測因子。
以有關治療組之盲(blinded)樣本及臨床成果為基礎，一個HRG高的主體係定義為腫瘤之HRG mRNA表現具有△Ct值<3.9(中位數)，以及以此事前規定的定義為基礎，執行HRG高組之關鍵效應分析。執行額外的特定(ad-hoc)探索分析來判定HRG表現之截止(cut-offs)。
事後分析以PFS為基礎、使用截止值(cut-off value)之對數概度(log likelihood)方式。分層的Cox比例風險模型(Cox’s proportional hazards model)之對數偏概度(Log partial likelihoods)係以各種可能的HRG截止值為基礎來計算HRG高組及HRG低組。
實施例7B-判定HRG mRNA表現之最理想的截止(Cut-off)
以負對數偏概度總和相對截止值的圖為基礎，最理想的最大概似截止值落在3.5至4.0的範圍內，如圖12中所示。
根據幾個可能的△Ct截止值，資料亦用來計算儲集劑量的派崔單抗(patritumab)及安慰劑之間的風險比。表16內顯示出此等風險比。較低的dCt表示較高的HRG mRNA表現。較高的HRG表現看來與PFS方面更大的臨床益處有關聯。使截止(cutoff)從3.9減低至3.0，會導致由風險比來評斷之平均益處有額外的改良，沒有戲劇性地減低HRG高之母體的大小。
實施例8-具有表現高HRG位準及EGFR野生型的腫瘤主體之治療效應
在HRG高組方面，有2個主體具有感應性突變(1個進行安慰劑及1個進行低劑量)；21個主體具有野生型(9個進行安慰劑，7個進行低劑量，及5個進行高劑量)，以及28個主體具有未知/不確定的突變狀態(8個進行安慰劑，12個進行低劑量，及8個進行高劑量)(表17)。
表17內呈現具有表現高HRG位準及EGFR野生型的腫瘤主體，以未分層分析為基礎之PFS的特定(Ad-hoc)子群分析，以及圖13(儲集的派崔單抗(patritumab)+埃羅替尼(erlotinib)vs.安慰劑+埃羅替尼)內呈現PFS之卡本-麥爾(Kaplan-Meier)之估計值。HRG高、EGFR野生型主體以未分層分析為基礎之分析，顯示出儲集劑量vs安慰劑維持了PFS方面的臨床益處：HR 0.24(95% CI：0.08，0.74；P-值=0.008)。
實施例9-生物標記識別
HRG生物標記之識別係藉由分析抗HER3抗體U3-1287對於活體內各種人類癌症異種移植(xenograft)的抗腫瘤活性，以及分析此等細胞株活體外之HRG表現。各種適應症(indication)的人類腫瘤細胞株係如異種移植一般生長於小鼠體內，以及用抗HER3抗體U3-1287來治療數週。藉由比較對照小鼠和U3-1287治療小鼠的腫瘤體積，來分析腫瘤生長的抑制。人類腫瘤細胞株係於活體外生長且透過PCR來分析HRG RNA表現。表18顯示此分析的結果。西方印漬術(Western blotting)所測量的HER3之基礎活性，並未與主要為FISH陽性乳癌模式的U3-1287之活體內效應相關。相比之下，HRG表現與U3-1287之活體內效應非常相關，如同分析的17種模式之15種中可見的。
U3-1287效應係藉由測量活體外磷酸化 (Phospho)-HER3及磷酸化-AKT位準的降低來判定。內源性地表現人表皮生長因子受體調節蛋白之細胞株(A549)，以及不具有基礎HER3活化作用但會被外源性人表皮生長因子受體調節蛋白刺激之細胞(CaOV3)，內之基礎HER3磷酸化會被封阻。圖14顯示U3-1287效應的結果。
出人意料地，具有基礎HER3磷酸化但是不表現 人表皮生長因子受體調節蛋白之細胞，顯示出對於U3-1287治療沒有效應(BT474基礎)，且更驚人地，此可以被外源添加的人表皮生長因子受體調節蛋白所克服(BT474+HRG)，如圖15中所示。
參引合併
本文中引述的各專利文件及科學文章實際上係以完整揭示併入以作為參考資料。
附錄A
以下表格(表A1)顯示實施例1之非盲的資料。表格中，U3-1287係對應於派崔單抗(patritumab)。

Claims (53)

  1. 一種治療懷有(harboring)局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)腫瘤之人類主體的方法，其包含：評估經診斷具有局部晚期或轉移性NSCLC之人類主體的HRG基因表現之mRNA位準；以及投與包含抗HER3抗體之治療至HRG基因表現之mRNA位準評估為高的人類主體。
  2. 如請求項1之方法，其中設若從經診斷具有局部晚期或轉移性NSCLC的該主體取得的生物樣本，觀察到△Ct(delta Ct)(dCt)值低於預定閾(predetermined threshold)，則該HRG基因表現之mRNA位準評估為高的。
  3. 如請求項2之方法，其中該預定閾係以統計方式選出，以使非所欲的偽陽性和偽陰性的作用減到最小。
  4. 如請求項1之方法，其中該預定閾dCt值係選自於以下所構成的群組：2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9，以及5.0。
  5. 如請求項1之方法，其中該主體懷有野生型EGFR。
  6. 如請求項5之方法，其中該腫瘤已經進行至少一個先前的全身性療法。
  7. 如請求項1之方法，其中該HRG基因表現之mRNA位準係使用定量反轉錄酶聚合酶連鎖反應(qRT-PCR)、RNA 定序及/或ISH來評估。
  8. 如請求項2之方法，其中該生物樣本包含一腫瘤樣本。
  9. 如請求項1之方法，其中該抗HER3抗體係選自於以下所構成的群組：派崔單抗(patritumab)、杜李格單抗(duligotumab)(MEHD-7945A)、西羅巴珠單抗(seribantumab)(MM-121)、MM-111、LJM716、RG-7116、三專一性抗EGFR/ERBB3 zybody(tri-specific anti-EGFR/ERBB3 zybody)、huHER3-8，或是此等中任一者之衍生物或片段。
  10. 如請求項1之方法，其中該治療包含抗HER3抗體組合以下列中的一者或多者：(i)HER抑制劑，(ii)化學療法，(iii)放射線，以及(iv)其他的標靶劑(targeted agent)。
  11. 如請求項10之方法，其中該HER抑制劑係選自於以下所構成的群組：曲妥珠單抗(trastuzumab)、T-DM1、拉帕替尼(lapatinib)、帕妥珠單抗(pertuzumab)、西妥昔單抗(cetuximab)、帕尼單抗吉非替尼(panitumumab gefitinib)、阿法替尼(afatinib)、達克替尼(dacomitinib)、KD-019以及埃羅替尼(erlotinib)。
  12. 如請求項10之方法，其中該化學療法係選自於以下所構成的群組：順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、吉西他濱(gemcitabine)、培美曲塞(pemetrexed)、伊立替康(irinotecan)、5-氟尿嘧啶(5-fluoruracil)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多烯紫杉醇(docetaxel)，以及卡培他濱(capecitabine)。
  13. 一種治療懷有局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)腫瘤之人類主體的方法，其包含：評估經診斷具有局部晚期或轉移性NSCLC之人類主體的HRG基因表現之mRNA位準；以及對HRG基因表現之mRNA位準評估為低的人類主體，拒給(withholding)包含抗HER3抗體之治療。
  14. 如請求項13之方法，其中設若從經診斷具有局部晚期或轉移性NSCLC的該主體取得的生物樣本，觀察到△Ct(delta Ct)(dCt)值位於(at)預定閾或者高於該預定閾，則該HRG基因表現之mRNA位準評估為低的。
  15. 如請求項14之方法，其中該預定閾係以統計方式選出，以使非所欲的偽陽性和偽陰性的作用減到最小。
  16. 如請求項13之方法，其中該預定閾dCt值係選自於以下所構成的群組：2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9，以及5.0。
  17. 如請求項13之方法，其中該主體懷有野生型EGFR。
  18. 如請求項17之方法，其中該腫瘤已經進行至少一個先前的全身性療法。
  19. 如請求項13之方法，其中該HRG基因表現之mRNA位準係使用定量反轉錄酶聚合酶連鎖反應(qRT-PCR)、RNA定序或ISH來評估。
  20. 如請求項14之方法，其中該生物樣本包含一腫瘤樣本。
  21. 如請求項13之方法，其中，其中拒給的該治療(the treatment withheld)包含抗HER3抗體組合以下列中的一者或多者：(i)HER抑制劑，(ii)化學療法，(iii)放射線，以及(iv)其他的標靶劑。
  22. 如請求項13之方法，其進一步包含用HER抑制劑來治療HRG基因表現之mRNA位準評估為低的人類主體，該HER抑制劑係選自於以下所構成的群組：曲妥珠單抗(trastuzumab)、T-DM1、拉帕替尼(lapatinib)、帕妥珠單抗(pertuzumab)、西妥昔單抗(cetuximab)、帕尼單抗吉非替尼(panitumumab gefitinib)、阿法替尼(afatinib)、達克替尼(dacomitinib)、KD-019以及埃羅替尼(erlotinib)。
  23. 如請求項13之方法，其進一步包含用化學療法來治療HRG基因表現之mRNA位準評估為低的人類主體，該化學療法係選自於以下所構成的群組：順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、吉西他濱(gemcitabine)、培美曲塞(pemetrexed)、伊立替康(irinotecan)、5-氟尿嘧啶(5-fluoruracil)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多烯紫杉醇(docetaxel)，以及卡培他濱(capecitabine)。
  24. 一種用於促進評估HRG基因表現之mRNA位準的套組。
  25. 一種識別可能從包含抗HER3抗體之治療獲益之經診斷具有局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)之人類病人的方法，該方法包含：從經診斷具有局部晚期或轉移性NSCLC的人類病 人獲得一生物樣本；使用該樣本，判定該人類病人的HRG基因表現之mRNA位準的值；以及記錄該判定的值。
  26. 如請求項25之方法，其進一步包含評估是否判定的該值係低於預定閾值、位於(at)預定閾值，或者高於預定閾值。
  27. 如請求項26之方法，其中該預定閾dCt值係選自於以下所構成的群組：2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9，以及5.0。
  28. 如請求項26之方法，其進一步包含，設若判定的該值低於該預定閾值，則該HRG基因表現之mRNA位準被定特徵(characterizing)為高的。
  29. 如請求項26之方法，其進一步包含，設若判定的該值位於(at)該預定閾值或者高於該預定閾值，則該HRG基因表現之mRNA位準被定特徵為低的。
  30. 如請求項25之方法，其進一步包含向主治醫師或其他開業醫師報告判定的該值。
  31. 如請求項25之方法，其中該樣本包含癌症組織樣本。
  32. 如請求項25之方法，其中該主體不懷有表皮生長因子受體(EGFR)感應性突變(sensitizing mutation)。
  33. 如請求項25之方法，其中該主體懷有野生型EGFR。
  34. 如請求項33之方法，其中該腫瘤已經進行至少一個先前的全身性療法。
  35. 如請求項25之方法，其中該治療包含抗HER3抗體組合以下列中的一者或多者：(i)HER抑制劑，(ii)化學療法，(iii)放射線，以及(iv)其他的標靶劑。
  36. 如請求項1至35中任一項之方法，其中以隨機化的臨床資料為基礎，來評估HRG基因表現為高的。
  37. 如請求項1之方法，其中該預定閾dCt值係落在自大約2.7至大約4.1的範圍內。
  38. 如請求項13之方法，其中該預定閾dCt值係落在自大約2.7至大約4.1的範圍內。
  39. 如請求項26之方法，其中該預定閾dCt值係落在自大約2.7至大約4.1的範圍內。
  40. 一種接收(receiving)或接受(undergoing)局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)腫瘤之治療或是由此戒絕(abstaining therefrom)治療的方法，其包含：提供自體的組織樣本或同意拿取自體的組織樣本(taking of same)，以促進經診斷具有局部晚期或轉移性NSCLC之人類主體之HRG基因表現之mRNA位準的評估；以及設若HRG基因表現之mRNA位準評估為高的，則接收或接受包含抗HER3抗體之治療，或是設若HRG基因表現之mRNA位準評估為低的，則戒絕包含抗HER3抗體之治療。
  41. 一種選定(electing)用於局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)腫瘤之治療的方法，其包含：經診斷具有局部晚期或轉移性NSCLC之人類主體接收或接受HRG基因表現之mRNA位準的評估；以及設若HRG基因表現之mRNA位準評估為低的，則選定為拒給或戒絕包含抗HER3抗體之治療，或是設若HRG基因表現之mRNA位準評估為高的，則選定為接收或接受包含抗HER3抗體之治療。
  42. 一種識別可能從包含抗HER3抗體之治療獲益之經診斷具有局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)之人類病人的方法，該方法包含：從經診斷具有局部晚期或轉移性NSCLC的人類病人接收一生物樣本；使用該樣本，判定該人類主體(the human subject)的HRG基因表現之mRNA位準；以及選擇性地，記錄該判定的值。
  43. 一種治療懷有局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)腫瘤之人類主體的方法，其包含：下命令評估經診斷具有局部晚期或轉移性NSCLC之人類主體之HRG基因表現之mRNA位準；以及對HRG基因表現之mRNA位準評估為高的該人類主體，投與包含抗HER3抗體之治療。
  44. 一種拒給懷有局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)腫瘤之人類主體治療的方法，其包含： 下命令評估經診斷具有局部晚期或轉移性NSCLC之人類主體之HRG基因表現之mRNA位準；以及對HRG基因表現之mRNA位準評估為低的該人類主體，拒給包含抗HER3抗體之治療。
  45. 如請求項2之方法，其中該預定閾dCt值係選自於以下所構成的群組：7.3、7.2、7.1、7.0、6.9、6.8、6.7、6.6、6.5、6.4、6.3、6.2、6.1、6.0、5.9、5.8、5.7、5.6、5.5、5.4、5.3、5.2、5.1、5.0、4.9、4.8、4.7、4.6、4.5、4.4、4.3、4.2、4.1、4.0、3.9、3.8、3.7、3.6、3.5、3.4、3.3、3.2、3.1、3.0、2.9、2.8、2.7、2.6、2.5、2.4、2.3、2.2、2.1、2.0、1.9、1.8、1.7、1.6、1.5、1.4、1.3、1.2、1.1、1.0.0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、0、1、0、-0.1、-0.2、-0.3、-0.4、-0.5、-0.6、-0.7、-0.8、-0.9、-1.0、-1.1、-1.2、-1.3、-1.4、-1.5、-1.6、-1.7、-1.8、-1.9、-2.0、-2.1、-2.2、-2.3、-2.4、-2.5、-2.6、-2.7、-2.8、-2.9、-3.0、-3.1、-3.2、-3.3、-3.4、-3.5、-3.6、-3.7、-3.8、-3.9、-4.0、-4.1、-4.2、-4.3、-4.4、-4.5、-4.6、-4.7、-4.8、-4.9、-5.0、-5.1、-5.2、-5.3、-5.4、-5.5、-5.6、-5.7、-5.8、-5.9、-6.0、-6.1、-6.2、-6.3、-6.4、-6.5、-6.6、-6.7、-6.8、-6.9、-7.0、-7.1、-7.2以及-7.3。
  46. 如請求項14之方法，其中該預定閾dCt值係選自於以下所構成的群組：5.0、4.9、4.8、4.7、4.6、4.5、4.4、4.3、4.2、4.1、4.0、3.9、3.8、3.7、3.6、3.5、3.4、3.3、3.2、 3.1、3.0、2.9、2.8、2.7、2.6、2.5、2.4、2.3、2.2、2.1、2.0、1.9、1.8、1.7、1.6、1.5、1.4、1.3、1.2、1.1、1.0.0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、0、1、0、-0.1、-0.2、-0.3、-0.4、-0.5、-0.6、-0.7、-0.8、-0.9、-1.0、-1.1、-1.2、-1.3、-1.4、-1.5、-1.6、-1.7、-1.8、-1.9、-2.0、-2.1、-2.2、-2.3、-2.4、-2.5、-2.6、-2.7、-2.8、-2.9、-3.0、-3.1、-3.2、-3.3、-3.4、-3.5、-3.6、-3.7、-3.8、-3.9、-4.0、-4.1、-4.2、-4.3、-4.4、-4.5、-4.6、-4.7、-4.8、-4.9、-5.0、-5.1、-5.2、-5.3、-5.4、-5.5、-5.6、-5.7、-5.8、-5.9、-6.0、-6.1、-6.2、-6.3、-6.4、-6.5、-6.6、-6.7、-6.8、-6.9、-7.0、-7.1、-7.2以及-7.3。
  47. 如請求項26之方法，其中該預定閾dCt值係選自於以下所構成的群組：5.0、4.9、4.8、4.7、4.6、4.5、4.4、4.3、4.2、4.1、4.0、3.9、3.8、3.7、3.6、3.5、3.4、3.3、3.2、3.1、3.0、2.9、2.8、2.7、2.6、2.5、2.4，2.3、2.2、2.1、2.0、1.9、1.8、1.7、1.6、1.5、1.4、1.3、1.2、1.1、1.0.0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、0、1、0、-0.1、-0.2、-0.3、-0.4、-0.5、-0.6、-0.7、-0.8、-0.9、-1.0、-1.1、-1.2、-1.3、-1.4、-1.5、-1.6、-1.7、-1.8、-1.9、-2.0、-2.1、-2.2、-2.3、-2.4、-2.5、-2.6、-2.7、-2.8、-2.9、-3.0、-3.1、-3.2、-3.3、-3.4、-3.5、-3.6、-3.7、-3.8、-3.9、-4.0、-4.1、-4.2、-4.3、-4.4、-4.5、-4.6、-4.7、-4.8、-4.9、-5.0、-5.1、-5.2、-5.3、-5.4、-5.5、-5.6、-5.7、-5.8、-5.9、-6.0、-6.1、-6.2、-6.3、-6.4、 -6.5、-6.6、-6.7、-6.8、-6.9、-7.0、-7.1、-7.2以及-7.3。
  48. 如請求項6之方法，其中供(for)評估或用於(with)評估HRG基因表現之腫瘤組織或片段已經在進行任何療法之前先從該主體移除。
  49. 如請求項18之方法，其中供評估或用於評估HRG基因表現之腫瘤組織或片段已經在進行任何療法之前先從該主體移除。
  50. 如請求項34之方法，其中供評估或用於評估HRG基因表現之腫瘤組織或片段已經在進行任何療法之前先從該主體移除。
  51. 如請求項2之方法，其中該預定閾dCT值係落在自大約-7.3至大約5.0的範圍內。
  52. 如請求項14之方法，其中該預定閾dCT值係落在自大約-7.3至大約5.0的範圍內。
  53. 如請求項26之方法，其中該預定閾dCT值係落在自大約-7.3至大約5.0的範圍內。
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