JP2021510833A - 治療法に対する応答を予測する薬剤及び方法 - Google Patents
治療法に対する応答を予測する薬剤及び方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2021510833A JP2021510833A JP2020558659A JP2020558659A JP2021510833A JP 2021510833 A JP2021510833 A JP 2021510833A JP 2020558659 A JP2020558659 A JP 2020558659A JP 2020558659 A JP2020558659 A JP 2020558659A JP 2021510833 A JP2021510833 A JP 2021510833A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- treatment
- cancer cells
- cancer
- dnmt1
- setdb1
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 293
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 217
- 230000004044 response Effects 0.000 title claims abstract description 104
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 49
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 37
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims abstract description 487
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 483
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 416
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 claims abstract description 130
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 claims abstract description 111
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 claims abstract description 22
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 claims abstract description 15
- 102000008096 B7-H1 Antigen Human genes 0.000 claims abstract 34
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 201
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 177
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 177
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 177
- 101150068427 EP300 gene Proteins 0.000 claims description 171
- 102100038885 Histone acetyltransferase p300 Human genes 0.000 claims description 171
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 claims description 167
- 108010009540 DNA (Cytosine-5-)-Methyltransferase 1 Proteins 0.000 claims description 164
- 102100036279 DNA (cytosine-5)-methyltransferase 1 Human genes 0.000 claims description 164
- 102100021501 ATP-binding cassette sub-family B member 5 Human genes 0.000 claims description 122
- 101000677872 Homo sapiens ATP-binding cassette sub-family B member 5 Proteins 0.000 claims description 122
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 122
- 239000000523 sample Substances 0.000 claims description 116
- 101000610551 Homo sapiens Prominin-1 Proteins 0.000 claims description 112
- 102100040120 Prominin-1 Human genes 0.000 claims description 112
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 68
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 68
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 claims description 51
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 claims description 51
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 46
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 claims description 40
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 claims description 40
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 37
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 35
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 34
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 33
- -1 ALDH1A Proteins 0.000 claims description 28
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 28
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 27
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 claims description 26
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 25
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 23
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 claims description 22
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 claims description 19
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 claims description 19
- 229940126546 immune checkpoint molecule Drugs 0.000 claims description 16
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 claims description 15
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 claims description 15
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 14
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 13
- 230000030648 nucleus localization Effects 0.000 claims description 13
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 claims description 12
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 claims description 12
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 claims description 12
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 claims description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 11
- 102000037984 Inhibitory immune checkpoint proteins Human genes 0.000 claims description 9
- 108091008026 Inhibitory immune checkpoint proteins Proteins 0.000 claims description 9
- 239000013068 control sample Substances 0.000 claims description 9
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 claims description 8
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 claims description 8
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 claims description 8
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 claims description 8
- 230000011987 methylation Effects 0.000 claims description 8
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 claims description 8
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 8
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 8
- 238000013517 stratification Methods 0.000 claims description 7
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 6
- 238000013519 translation Methods 0.000 claims description 5
- 239000013641 positive control Substances 0.000 claims description 4
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 claims description 3
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 claims description 3
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 claims description 3
- 239000013642 negative control Substances 0.000 claims description 3
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 claims description 3
- 102100023696 Histone-lysine N-methyltransferase SETDB1 Human genes 0.000 claims 71
- 101000684609 Homo sapiens Histone-lysine N-methyltransferase SETDB1 Proteins 0.000 claims 71
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 abstract description 18
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 abstract description 2
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 100
- 102100040069 Aldehyde dehydrogenase 1A1 Human genes 0.000 description 57
- 101000890570 Homo sapiens Aldehyde dehydrogenase 1A1 Proteins 0.000 description 57
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 55
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 52
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 33
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 29
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 27
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 25
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 23
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 23
- 238000010820 immunofluorescence microscopy Methods 0.000 description 22
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 21
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 21
- 210000005266 circulating tumour cell Anatomy 0.000 description 20
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 20
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 19
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 18
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 18
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 17
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 17
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 16
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 16
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 15
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 15
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 15
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 13
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 13
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 13
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 13
- FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 4',6-Diamino-2-phenylindol Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C1=CC2=CC=C(C(N)=N)C=C2N1 FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000007705 epithelial mesenchymal transition Effects 0.000 description 12
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 11
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 11
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 11
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 11
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 11
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 10
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 10
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 9
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 9
- 239000003145 cytotoxic factor Substances 0.000 description 9
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 9
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 9
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 9
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 9
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 8
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 8
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 8
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 8
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 8
- JZZFDCXSFTVOJY-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinazolin-6-yl]prop-2-enamide;hydron;dichloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC1=NC=NC2=CC(OCCCN3CCOCC3)=C(NC(=O)C=C)C=C12 JZZFDCXSFTVOJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 8
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 7
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 7
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 7
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 7
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 7
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 229950002826 canertinib Drugs 0.000 description 7
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 7
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 7
- 238000011161 development Methods 0.000 description 7
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 7
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 7
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 7
- 230000006870 function Effects 0.000 description 7
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 7
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 7
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 7
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 7
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 7
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 6
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 6
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 6
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 6
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 6
- 241000282520 Papio Species 0.000 description 6
- 102100033479 RAF proto-oncogene serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 6
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 6
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 6
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 6
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 6
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 102100034540 Adenomatous polyposis coli protein Human genes 0.000 description 5
- 102100032367 C-C motif chemokine 5 Human genes 0.000 description 5
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 5
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 101000924577 Homo sapiens Adenomatous polyposis coli protein Proteins 0.000 description 5
- 101000797762 Homo sapiens C-C motif chemokine 5 Proteins 0.000 description 5
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 5
- 108091008028 Immune checkpoint receptors Proteins 0.000 description 5
- 102000037978 Immune checkpoint receptors Human genes 0.000 description 5
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 5
- 241000282553 Macaca Species 0.000 description 5
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 5
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 5
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 5
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 5
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 5
- 230000001973 epigenetic effect Effects 0.000 description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000012642 immune effector Substances 0.000 description 5
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 5
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 5
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 5
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 5
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 5
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 5
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 5
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 5
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 5
- 241000894007 species Species 0.000 description 5
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960003989 tocilizumab Drugs 0.000 description 5
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 5
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 5
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 5
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 5
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 5
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 4
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 4
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 4
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 4
- 101001117317 Homo sapiens Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 4
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 4
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 4
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 4
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 4
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 4
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 4
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 230000034994 death Effects 0.000 description 4
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 4
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 description 4
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 4
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 4
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 4
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 4
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 4
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 4
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 4
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 4
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 description 4
- MJZJYWCQPMNPRM-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-1-[3-(2,4,5-trichlorophenoxy)propoxy]-1,6-dihydro-1,3,5-triazine-2,4-diamine Chemical compound CC1(C)N=C(N)N=C(N)N1OCCCOC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl MJZJYWCQPMNPRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010012934 Albumin-Bound Paclitaxel Proteins 0.000 description 3
- 102000000905 Cadherin Human genes 0.000 description 3
- 108050007957 Cadherin Proteins 0.000 description 3
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 3
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 3
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 3
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 3
- 229940122558 EGFR antagonist Drugs 0.000 description 3
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 3
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 3
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 3
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 3
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 3
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 3
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 3
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 3
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 3
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 3
- NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N Targretin Chemical compound CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C(=C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 3
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 229940028652 abraxane Drugs 0.000 description 3
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 3
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 3
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 3
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 3
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 3
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 3
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 description 3
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 3
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 3
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 3
- 230000008045 co-localization Effects 0.000 description 3
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 3
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 3
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 3
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 3
- BFMYDTVEBKDAKJ-UHFFFAOYSA-L disodium;(2',7'-dibromo-3',6'-dioxido-3-oxospiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-4'-yl)mercury;hydrate Chemical group O.[Na+].[Na+].O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(Br)=C([O-])C([Hg])=C1OC1=C2C=C(Br)C([O-])=C1 BFMYDTVEBKDAKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 3
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 3
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 3
- 229940087476 femara Drugs 0.000 description 3
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 3
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 229940080856 gleevec Drugs 0.000 description 3
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 3
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 3
- 229960003685 imatinib mesylate Drugs 0.000 description 3
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 3
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 3
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 3
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 3
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 3
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960005027 natalizumab Drugs 0.000 description 3
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 3
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 3
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013610 patient sample Substances 0.000 description 3
- WVUNYSQLFKLYNI-AATRIKPKSA-N pelitinib Chemical compound C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN(C)C)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 WVUNYSQLFKLYNI-AATRIKPKSA-N 0.000 description 3
- 229960002087 pertuzumab Drugs 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 3
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 3
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000016691 refractory malignant neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 3
- 238000009958 sewing Methods 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 3
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 3
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 229940120982 tarceva Drugs 0.000 description 3
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 3
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 3
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 3
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 3
- 229960003824 ustekinumab Drugs 0.000 description 3
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 2
- SYYMNUFXRFAELA-BTQNPOSSSA-N 4-[4-[[(1r)-1-phenylethyl]amino]-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]phenol;hydrobromide Chemical compound Br.N([C@H](C)C=1C=CC=CC=1)C(C=1C=2)=NC=NC=1NC=2C1=CC=C(O)C=C1 SYYMNUFXRFAELA-BTQNPOSSSA-N 0.000 description 2
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 2
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 2
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 2
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 102100024263 CD160 antigen Human genes 0.000 description 2
- 102100038078 CD276 antigen Human genes 0.000 description 2
- 101100112922 Candida albicans CDR3 gene Proteins 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 2
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 2
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 2
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 2
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124087 DNA topoisomerase II inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010074604 Epoetin Alfa Proteins 0.000 description 2
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 2
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 2
- 108700039887 Essential Genes Proteins 0.000 description 2
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 108010029961 Filgrastim Proteins 0.000 description 2
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 2
- 241000237858 Gastropoda Species 0.000 description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 2
- 102100034458 Hepatitis A virus cellular receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- 101000761938 Homo sapiens CD160 antigen Proteins 0.000 description 2
- 101001068133 Homo sapiens Hepatitis A virus cellular receptor 2 Proteins 0.000 description 2
- 102100026720 Interferon beta Human genes 0.000 description 2
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 2
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 2
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 2
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102000051628 Interleukin-1 receptor antagonist Human genes 0.000 description 2
- 108700021006 Interleukin-1 receptor antagonist Proteins 0.000 description 2
- 102000003816 Interleukin-13 Human genes 0.000 description 2
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 2
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- 241000764238 Isis Species 0.000 description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 2
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 2
- JLERVPBPJHKRBJ-UHFFFAOYSA-N LY 117018 Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 JLERVPBPJHKRBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000270322 Lepidosauria Species 0.000 description 2
- 102000007077 Lysine Acetyltransferases Human genes 0.000 description 2
- 108010033293 Lysine Acetyltransferases Proteins 0.000 description 2
- 230000027311 M phase Effects 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N Quercetin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710141955 RAF proto-oncogene serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 2
- IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N Risedronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 2
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 description 2
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 2
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 2
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 2
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- 102100038929 V-set domain-containing T-cell activation inhibitor 1 Human genes 0.000 description 2
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 2
- IBXPAFBDJCXCDW-MHFPCNPESA-A [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].Cc1cn([C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COP([S-])(=O)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3CO)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].Cc1cn([C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COP([S-])(=O)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3CO)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O IBXPAFBDJCXCDW-MHFPCNPESA-A 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940119059 actemra Drugs 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 2
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 2
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 2
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 2
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 229950003145 apolizumab Drugs 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 229960002938 bexarotene Drugs 0.000 description 2
- 238000001815 biotherapy Methods 0.000 description 2
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 2
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 2
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 2
- 229950006754 cedelizumab Drugs 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 2
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 2
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 2
- PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N cryptophycin 1 Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H]2[C@H](O2)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N 0.000 description 2
- PSNOPSMXOBPNNV-UHFFFAOYSA-N cryptophycin-327 Natural products C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CC1C(=O)NCC(C)C(=O)OC(CC(C)C)C(=O)OC(C(C)C2C(O2)C=2C=CC=CC=2)CC=CC(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N curcumin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(\C=C\C(=O)CC(=O)\C=C\C=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N 0.000 description 2
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical class NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N disulfiram Chemical compound CCN(CC)C(=S)SSC(=S)N(CC)CC AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 229950009791 durvalumab Drugs 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 229940120655 eloxatin Drugs 0.000 description 2
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 2
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 2
- 229940082789 erbitux Drugs 0.000 description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 2
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 2
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 2
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 2
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 2
- CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N gallium nitrate Chemical compound [Ga+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 2
- 229960003297 gemtuzumab ozogamicin Drugs 0.000 description 2
- 230000004547 gene signature Effects 0.000 description 2
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 229960001743 golimumab Drugs 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 2
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940048921 humira Drugs 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 2
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 2
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 2
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 2
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 2
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 238000011528 liquid biopsy Methods 0.000 description 2
- DHMTURDWPRKSOA-RUZDIDTESA-N lonafarnib Chemical compound C1CN(C(=O)N)CCC1CC(=O)N1CCC([C@@H]2C3=C(Br)C=C(Cl)C=C3CCC3=CC(Br)=CN=C32)CC1 DHMTURDWPRKSOA-RUZDIDTESA-N 0.000 description 2
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 2
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 2
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 2
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 description 2
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 2
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 2
- LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(z)-(5-fluoro-2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N 0.000 description 2
- 229940086322 navelbine Drugs 0.000 description 2
- 229940082926 neumega Drugs 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 210000000633 nuclear envelope Anatomy 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 2
- 108010046821 oprelvekin Proteins 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 2
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 229940046231 pamidronate Drugs 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000004963 pathophysiological condition Effects 0.000 description 2
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 2
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical group [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 2
- 208000017805 post-transplant lymphoproliferative disease Diseases 0.000 description 2
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 2
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000012628 principal component regression Methods 0.000 description 2
- 229940087463 proleukin Drugs 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 229960003876 ranibizumab Drugs 0.000 description 2
- 229940099538 rapamune Drugs 0.000 description 2
- 229940116176 remicade Drugs 0.000 description 2
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 2
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 2
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 229940068638 simponi Drugs 0.000 description 2
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 229940034785 sutent Drugs 0.000 description 2
- 229950004218 talizumab Drugs 0.000 description 2
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 2
- FQZYTYWMLGAPFJ-OQKDUQJOSA-N tamoxifen citrate Chemical compound [H+].[H+].[H+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 FQZYTYWMLGAPFJ-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 2
- 229950001788 tefibazumab Drugs 0.000 description 2
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 2
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 2
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 2
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 2
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 2
- PLHJCIYEEKOWNM-HHHXNRCGSA-N tipifarnib Chemical compound CN1C=NC=C1[C@](N)(C=1C=C2C(C=3C=C(Cl)C=CC=3)=CC(=O)N(C)C2=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 PLHJCIYEEKOWNM-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 229940094060 tykerb Drugs 0.000 description 2
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 2
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 229950000578 vatalanib Drugs 0.000 description 2
- YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N vatalanib Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N vinorelbine ditartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- XFZJEEAOWLFHDH-UHFFFAOYSA-N (2R,2'R,3R,3'R,4R)-3,3',4',5,7-Pentahydroxyflavan(48)-3,3',4',5,7-pentahydroxyflavan Natural products C=12OC(C=3C=C(O)C(O)=CC=3)C(O)CC2=C(O)C=C(O)C=1C(C1=C(O)C=C(O)C=C1O1)C(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1 XFZJEEAOWLFHDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIWLPSIAFBLILR-WVNGMBSFSA-N (2s)-1-[(2s)-2-[[(2s,3s)-2-[[(2s)-2-[[(2s,3r)-2-[[(2r,3s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[2-[acetyl(methyl)amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]pentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-5-(diaminomethy Chemical compound CC(=O)N(C)CC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC RIWLPSIAFBLILR-WVNGMBSFSA-N 0.000 description 1
- YXTKHLHCVFUPPT-YYFJYKOTSA-N (2s)-2-[[4-[(2-amino-5-formyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydropteridin-6-yl)methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid;(1r,2r)-1,2-dimethanidylcyclohexane;5-fluoro-1h-pyrimidine-2,4-dione;oxalic acid;platinum(2+) Chemical compound [Pt+2].OC(=O)C(O)=O.[CH2-][C@@H]1CCCC[C@H]1[CH2-].FC1=CNC(=O)NC1=O.C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 YXTKHLHCVFUPPT-YYFJYKOTSA-N 0.000 description 1
- FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N (2s)-2-[[4-[1-(2-amino-4-oxo-1h-pteridin-6-yl)ethyl-methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1C(C)N(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N 0.000 description 1
- URLVCROWVOSNPT-XOTOMLERSA-N (2s)-4-[(13r)-13-hydroxy-13-[(2r,5r)-5-[(2r,5r)-5-[(1r)-1-hydroxyundecyl]oxolan-2-yl]oxolan-2-yl]tridecyl]-2-methyl-2h-furan-5-one Chemical compound O1[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@@H]1[C@@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCCCCC=2C(O[C@@H](C)C=2)=O)CC1 URLVCROWVOSNPT-XOTOMLERSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- TVIRNGFXQVMMGB-OFWIHYRESA-N (3s,6r,10r,13e,16s)-16-[(2r,3r,4s)-4-chloro-3-hydroxy-4-phenylbutan-2-yl]-10-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methyl]-6-methyl-3-(2-methylpropyl)-1,4-dioxa-8,11-diazacyclohexadec-13-ene-2,5,9,12-tetrone Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](Cl)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 TVIRNGFXQVMMGB-OFWIHYRESA-N 0.000 description 1
- HMLGSIZOMSVISS-ONJSNURVSA-N (7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(2,2-dimethylpropanoyloxymethoxyimino)acetyl]amino]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(C=C)CSC21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OCOC(=O)C(C)(C)C)C1=CSC(N)=N1 HMLGSIZOMSVISS-ONJSNURVSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N (8s,11r,13r,14s,17s)-11-[4-(dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-(3-hydroxypropyl)-13-methyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(O)CCCO)[C@@]2(C)C1 IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N 0.000 description 1
- MHFRGQHAERHWKZ-HHHXNRCGSA-N (R)-edelfosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C MHFRGQHAERHWKZ-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 1
- AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N (e)-1-[(2s)-2-amino-2-carboxyethoxy]-2-diazonioethenolate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CO\C([O-])=C\[N+]#N AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N 0.000 description 1
- FONKWHRXTPJODV-DNQXCXABSA-N 1,3-bis[2-[(8s)-8-(chloromethyl)-4-hydroxy-1-methyl-7,8-dihydro-3h-pyrrolo[3,2-e]indole-6-carbonyl]-1h-indol-5-yl]urea Chemical compound C1([C@H](CCl)CN2C(=O)C=3NC4=CC=C(C=C4C=3)NC(=O)NC=3C=C4C=C(NC4=CC=3)C(=O)N3C4=CC(O)=C5NC=C(C5=C4[C@H](CCl)C3)C)=C2C=C(O)C2=C1C(C)=CN2 FONKWHRXTPJODV-DNQXCXABSA-N 0.000 description 1
- HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 1,5-bis(chloromethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=CC=CC2=C1CCl HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWAOHEXOSAUJHY-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dihydroxy-5-methyl-2-oxolanyl)-5-fluoropyrimidine-2,4-dione Chemical compound OC1C(O)C(C)OC1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ZWAOHEXOSAUJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004484 1-methylpiperidin-4-yl group Chemical group CN1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- ABEXEQSGABRUHS-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecyl 16-methylheptadecanoate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC(C)C ABEXEQSGABRUHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGONTNSXDCQUGY-RRKCRQDMSA-N 2'-deoxyinosine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC2=O)=C2N=C1 VGONTNSXDCQUGY-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 2,3-dideoxyuridine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 2,5,11-trimethyl-6h-pyrido[4,3-b]carbazol-2-ium-9-ol;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C[N+]1=CC=C2C(C)=C(NC=3C4=CC(O)=CC=3)C4=C(C)C2=C1 BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXLQZLBNPTZMRK-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]-1-(2,4-dimethylphenyl)prop-2-en-1-one Chemical compound CN(C)CC(=C)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1C QXLQZLBNPTZMRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 2-amino-1-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-3-[(2s)-butan-2-yl]-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-10-propan-2-yl-8-oxa-1,4,11,14-tetrazabicyclo[14.3.0]nonadecan-6-yl]-4,6-dimethyl-3-oxo-9-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-3,10-di(propa Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N=C2C(C(=O)N[C@@H]3C(=O)N[C@H](C(N4CCC[C@H]4C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]3C)=O)[C@@H](C)CC)=C(N)C(=O)C(C)=C2O2)C2=C(C)C=C1 QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 0.000 description 1
- CPJAOFOWDGRJQD-NJVNFBHUSA-N 2-aminoacetic acid;(2s)-2-amino-3-phenylpropanoic acid;(2s)-2,5-diamino-5-oxopentanoic acid Chemical compound NCC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 CPJAOFOWDGRJQD-NJVNFBHUSA-N 0.000 description 1
- JIZRGGUCOQKGQD-UHFFFAOYSA-N 2-nitrothiophene Chemical group [O-][N+](=O)C1=CC=CS1 JIZRGGUCOQKGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZFPOOOQHWICKY-UHFFFAOYSA-N 3-[13-[1-[1-[8,12-bis(2-carboxyethyl)-17-(1-hydroxyethyl)-3,7,13,18-tetramethyl-21,24-dihydroporphyrin-2-yl]ethoxy]ethyl]-18-(2-carboxyethyl)-8-(1-hydroxyethyl)-3,7,12,17-tetramethyl-22,23-dihydroporphyrin-2-yl]propanoic acid Chemical compound N1C(C=C2C(=C(CCC(O)=O)C(C=C3C(=C(C)C(C=C4N5)=N3)CCC(O)=O)=N2)C)=C(C)C(C(C)O)=C1C=C5C(C)=C4C(C)OC(C)C1=C(N2)C=C(N3)C(C)=C(C(O)C)C3=CC(C(C)=C3CCC(O)=O)=NC3=CC(C(CCC(O)=O)=C3C)=NC3=CC2=C1C UZFPOOOQHWICKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3,5-dihydroxy-6-methyl-4-(3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxyoxan-2-yl]oxydecanoyloxy]decanoic acid;hydrate Chemical compound O.OC1C(OC(CC(=O)OC(CCCCCCC)CC(O)=O)CCCCCCC)OC(C)C(O)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(C)O1 HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- 108010082808 4-1BB Ligand Proteins 0.000 description 1
- DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 4-[(z)-1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-1-phenylbut-1-en-2-yl]phenol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- XRYJULCDUUATMC-CYBMUJFWSA-N 4-[4-[[(1r)-1-phenylethyl]amino]-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]phenol Chemical compound N([C@H](C)C=1C=CC=CC=1)C(C=1C=2)=NC=NC=1NC=2C1=CC=C(O)C=C1 XRYJULCDUUATMC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RONQPWQYDRPRGG-UHFFFAOYSA-N 5,6-bis(4-fluoroanilino)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1NC(C(=C1)NC=2C=CC(F)=CC=2)=CC2=C1C(=O)NC2=O RONQPWQYDRPRGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 6-azauridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=N1 WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 0.000 description 1
- 229960005538 6-diazo-5-oxo-L-norleucine Drugs 0.000 description 1
- YCWQAMGASJSUIP-YFKPBYRVSA-N 6-diazo-5-oxo-L-norleucine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)C=[N+]=[N-] YCWQAMGASJSUIP-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- BUADUHVXMFJVLH-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3-imidazol-1-yl-2H-1,2,4-benzotriazin-1-ium 1-oxide Chemical compound N1[N+](=O)C2=CC(Cl)=CC=C2N=C1N1C=CN=C1 BUADUHVXMFJVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 9-Aminocamptothecin Chemical compound C1=CC(N)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 9-cis-retinoic acid Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 0.000 description 1
- 108010005465 AC133 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102000005908 AC133 Antigen Human genes 0.000 description 1
- 208000002008 AIDS-Related Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000012103 Alexa Fluor 488 Substances 0.000 description 1
- 239000012109 Alexa Fluor 568 Substances 0.000 description 1
- 229930183010 Amphotericin Natural products 0.000 description 1
- QGGFZZLFKABGNL-UHFFFAOYSA-N Amphotericin A Natural products OC1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C=CC=CC=CC=CCCC=CC=CC(C)C(O)C(C)C(C)OC(=O)CC(O)CC(O)CCC(O)C(O)CC(O)CC(O)(CC(O)C2C(O)=O)OC2C1 QGGFZZLFKABGNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 1
- 108090000644 Angiozyme Proteins 0.000 description 1
- 241000272517 Anseriformes Species 0.000 description 1
- 108020005544 Antisense RNA Proteins 0.000 description 1
- 241000269350 Anura Species 0.000 description 1
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 1
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 1
- 208000036487 Arthropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 102100029822 B- and T-lymphocyte attenuator Human genes 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 1
- 239000012664 BCL-2-inhibitor Substances 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 229940123711 Bcl2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 1
- 102000015735 Beta-catenin Human genes 0.000 description 1
- 108060000903 Beta-catenin Proteins 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 1
- 244000056139 Brassica cretica Species 0.000 description 1
- 235000003351 Brassica cretica Nutrition 0.000 description 1
- 235000003343 Brassica rupestris Nutrition 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710185679 CD276 antigen Proteins 0.000 description 1
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 1
- 101100317264 Caenorhabditis elegans wts-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000288951 Callithrix <genus> Species 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005461 Canertinib Substances 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHHKQEUPHAENFK-UHFFFAOYSA-N Carboquone Chemical compound O=C1C(C)=C(N2CC2)C(=O)C(C(COC(N)=O)OC)=C1N1CC1 SHHKQEUPHAENFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N Carmofur Chemical compound CCCCCCNC(=O)N1C=C(F)C(=O)NC1=O AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 1
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 1
- 102000016362 Catenins Human genes 0.000 description 1
- 108010067316 Catenins Proteins 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000283153 Cetacea Species 0.000 description 1
- 108010055166 Chemokine CCL5 Proteins 0.000 description 1
- 102000001327 Chemokine CCL5 Human genes 0.000 description 1
- 241001227713 Chiron Species 0.000 description 1
- 108010066551 Cholestenone 5 alpha-Reductase Proteins 0.000 description 1
- 241000251730 Chondrichthyes Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 1
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 1
- ITRJWOMZKQRYTA-RFZYENFJSA-N Cortisone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2=O ITRJWOMZKQRYTA-RFZYENFJSA-N 0.000 description 1
- 241001125840 Coryphaenidae Species 0.000 description 1
- 229930188224 Cryptophycin Natural products 0.000 description 1
- 241000195493 Cryptophyta Species 0.000 description 1
- VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N D-penicillamine Chemical compound CC(C)(S)[C@@H](N)C(O)=O VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 239000012624 DNA alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 1
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000007067 DNA methylation Effects 0.000 description 1
- 229940123780 DNA topoisomerase I inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010019673 Darbepoetin alfa Proteins 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- XXGMIHXASFDFSM-UHFFFAOYSA-N Delta9-tetrahydrocannabinol Natural products CCCCCc1cc2OC(C)(C)C3CCC(=CC3c2c(O)c1O)C XXGMIHXASFDFSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUGQEEXBDZWUJY-ZLJUKNTDSA-N Diacetoxyscirpenol Chemical compound C([C@]12[C@]3(C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1C=C(C)CC[C@@]13COC(=O)C)O2 AUGQEEXBDZWUJY-ZLJUKNTDSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N Enocitabine Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N 0.000 description 1
- OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N Epitiostanol Chemical compound C1[C@@H]2S[C@@H]2C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N 0.000 description 1
- 102100038595 Estrogen receptor Human genes 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710089384 Extracellular protease Proteins 0.000 description 1
- 229940124226 Farnesyltransferase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000007317 Farnesyltranstransferase Human genes 0.000 description 1
- 108010007508 Farnesyltranstransferase Proteins 0.000 description 1
- OEIJRRGCTVHYTH-UHFFFAOYSA-N Favan-3-ol Chemical compound OC1CC2=CC=CC=C2OC1C1=CC=CC=C1 OEIJRRGCTVHYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010008177 Fd immunoglobulins Proteins 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- CITFYDYEWQIEPX-UHFFFAOYSA-N Flavanol Natural products O1C2=CC(OCC=C(C)C)=CC(O)=C2C(=O)C(O)C1C1=CC=C(O)C=C1 CITFYDYEWQIEPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 230000010190 G1 phase Effects 0.000 description 1
- 102100031351 Galectin-9 Human genes 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 101100229077 Gallus gallus GAL9 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940125497 HER2 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010073069 Hepatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 1
- 101000864344 Homo sapiens B- and T-lymphocyte attenuator Proteins 0.000 description 1
- 101000884279 Homo sapiens CD276 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000851181 Homo sapiens Epidermal growth factor receptor Proteins 0.000 description 1
- 101001137987 Homo sapiens Lymphocyte activation gene 3 protein Proteins 0.000 description 1
- 101000984753 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase B-raf Proteins 0.000 description 1
- 101000955999 Homo sapiens V-set domain-containing T-cell activation inhibitor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000666896 Homo sapiens V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Proteins 0.000 description 1
- 101000702691 Homo sapiens Zinc finger protein SNAI1 Proteins 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091008029 Immune checkpoint ligands Proteins 0.000 description 1
- 102000037977 Immune checkpoint ligands Human genes 0.000 description 1
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 1
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102100040018 Interferon alpha-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010079944 Interferon-alpha2b Proteins 0.000 description 1
- 108090000177 Interleukin-11 Proteins 0.000 description 1
- 102000003815 Interleukin-11 Human genes 0.000 description 1
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- IPMYMEWFZKHGAX-UHFFFAOYSA-N Isotheaflavin Natural products OC1CC2=C(O)C=C(O)C=C2OC1C(C1=C2)=CC(O)=C(O)C1=C(O)C(=O)C=C2C1C(O)CC2=C(O)C=C(O)C=C2O1 IPMYMEWFZKHGAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 1
- 102000002698 KIR Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010043610 KIR Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 102000017578 LAG3 Human genes 0.000 description 1
- 235000019687 Lamb Nutrition 0.000 description 1
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 229940123917 Lipid kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010050017 Lung cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- 206010025312 Lymphoma AIDS related Diseases 0.000 description 1
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 1
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 description 1
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 1
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 1
- SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N Meclofenamic Acid Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1Cl SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006395 Meigs Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108010061593 Member 14 Tumor Necrosis Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- IVDYZAAPOLNZKG-KWHRADDSSA-N Mepitiostane Chemical compound O([C@@H]1[C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)C[C@H]5S[C@H]5C[C@@H]4CC[C@H]3[C@@H]2CC1)C)C1(OC)CCCC1 IVDYZAAPOLNZKG-KWHRADDSSA-N 0.000 description 1
- XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M Mesna Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCS XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 208000036631 Metastatic pain Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N Mitobronitol Chemical compound BrC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100523539 Mus musculus Raf1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 108050000637 N-cadherin Proteins 0.000 description 1
- KCTZOTUQSGYWLV-UHFFFAOYSA-N N1C=NC=C2N=CC=C21 Chemical compound N1C=NC=C2N=CC=C21 KCTZOTUQSGYWLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTFRZXFNZVCRSK-UHFFFAOYSA-N N4-(3-chloro-4-fluorophenyl)-N6-(1-methyl-4-piperidinyl)pyrimido[5,4-d]pyrimidine-4,6-diamine Chemical compound C1CN(C)CCC1NC1=NC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(F)=CC=3)C2=N1 FTFRZXFNZVCRSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010072915 NAc-Sar-Gly-Val-(d-allo-Ile)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNEt Proteins 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010029488 Nodular melanoma Diseases 0.000 description 1
- KGTDRFCXGRULNK-UHFFFAOYSA-N Nogalamycin Natural products COC1C(OC)(C)C(OC)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=C4C5(C)OC(C(C(C5O)N(C)C)O)OC4=C3C3=O)=C3C=C2C(C(=O)OC)C(C)(O)C1 KGTDRFCXGRULNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOJVVFBFDXDTEG-UHFFFAOYSA-N Norphytane Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C XOJVVFBFDXDTEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 241000233855 Orchidaceae Species 0.000 description 1
- 229940121878 P300 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000012879 PET imaging Methods 0.000 description 1
- 239000012828 PI3K inhibitor Substances 0.000 description 1
- 241000282577 Pan troglodytes Species 0.000 description 1
- 241001504519 Papio ursinus Species 0.000 description 1
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010057150 Peplomycin Proteins 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N Pirarubicin Chemical compound O([C@H]1[C@@H](N)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1CCCCO1 KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N 0.000 description 1
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 1
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 1
- HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N Porfiromycine Chemical compound O=C1C(N)=C(C)C(=O)C2=C1C(COC(N)=O)C1(OC)C3N(C)C3CN12 HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N Prednimustine Chemical compound O=C([C@@]1(O)CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)[C@@H](O)C[C@@]21C)COC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N 0.000 description 1
- CWEZAWNPTYBADX-UHFFFAOYSA-N Procyanidin Natural products OC1C(OC2C(O)C(Oc3c2c(O)cc(O)c3C4C(O)C(Oc5cc(O)cc(O)c45)c6ccc(O)c(O)c6)c7ccc(O)c(O)c7)c8c(O)cc(O)cc8OC1c9ccc(O)c(O)c9 CWEZAWNPTYBADX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOJZMWJRUKIQGL-FWCKPOPSSA-N Procyanidin C2 Natural products O[C@@H]1[C@@H](c2cc(O)c(O)cc2)Oc2c([C@H]3[C@H](O)[C@@H](c4cc(O)c(O)cc4)Oc4c3c(O)cc(O)c4)c(O)cc(O)c2[C@@H]1c1c(O)cc(O)c2c1O[C@@H]([C@H](O)C2)c1cc(O)c(O)cc1 MOJZMWJRUKIQGL-FWCKPOPSSA-N 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000055027 Protein Methyltransferases Human genes 0.000 description 1
- 108700040121 Protein Methyltransferases Proteins 0.000 description 1
- 102100024924 Protein kinase C alpha type Human genes 0.000 description 1
- 101710109947 Protein kinase C alpha type Proteins 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N Quercetagetin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C(O)=C(O)C=C2O1 ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229940127361 Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 206010038111 Recurrent cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000033464 Reiter syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N Resveratrol Natural products OC1=CC=CC(C=CC=2C=C(O)C(O)=CC=2)=C1 QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091078243 Rho family Proteins 0.000 description 1
- 102000042463 Rho family Human genes 0.000 description 1
- HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N Rhynchosin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=CC(O)=C(O)C=C2O1 HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 102000051614 SET domains Human genes 0.000 description 1
- 108700039010 SET domains Proteins 0.000 description 1
- 241000288959 Saguinus Species 0.000 description 1
- 241000288961 Saguinus imperator Species 0.000 description 1
- 241000282695 Saimiri Species 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100027103 Serine/threonine-protein kinase B-raf Human genes 0.000 description 1
- 241000287219 Serinus canaria Species 0.000 description 1
- 108091027967 Small hairpin RNA Proteins 0.000 description 1
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010041591 Spinal osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000020385 T cell costimulation Effects 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- BXFOFFBJRFZBQZ-QYWOHJEZSA-N T-2 toxin Chemical compound C([C@@]12[C@]3(C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@]3(COC(C)=O)C[C@@H](C(=C1)C)OC(=O)CC(C)C)O2 BXFOFFBJRFZBQZ-QYWOHJEZSA-N 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N THC Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3C21 CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000162450 Taxus cuspidata Species 0.000 description 1
- 235000009065 Taxus cuspidata Nutrition 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-UHFFFAOYSA-N Tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1C1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 1
- UXRMWRBWCAGDQB-UHFFFAOYSA-N Theaflavin Natural products C1=CC(C2C(CC3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)=C(O)C(=O)C2=C1C(C1OC3=CC(O)=CC(O)=C3CC1O)=CC(O)=C2O UXRMWRBWCAGDQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N Tiludronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)SC1=CC=C(Cl)C=C1 DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 1
- IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N Toremifene citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 1
- LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N Trans-resveratrol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1\C=C\C1=CC(O)=CC(O)=C1 LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108020004566 Transfer RNA Proteins 0.000 description 1
- 102400001320 Transforming growth factor alpha Human genes 0.000 description 1
- 101800004564 Transforming growth factor alpha Proteins 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 108050009309 Tuberin Proteins 0.000 description 1
- 102000044633 Tuberous Sclerosis Complex 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100032101 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 9 Human genes 0.000 description 1
- 102100028785 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 14 Human genes 0.000 description 1
- 206010054094 Tumour necrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006593 Urologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010079206 V-Set Domain-Containing T-Cell Activation Inhibitor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100038282 V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Human genes 0.000 description 1
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000005411 Van der Waals force Methods 0.000 description 1
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 108010065472 Vimentin Proteins 0.000 description 1
- 102100035071 Vimentin Human genes 0.000 description 1
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 102100030917 Zinc finger protein SNAI1 Human genes 0.000 description 1
- PVNFMCBFDPTNQI-UIBOPQHZSA-N [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] acetate [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] 3-methylbutanoate [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] 2-methylpropanoate [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] propanoate Chemical compound CO[C@@H]1\C=C\C=C(C)\Cc2cc(OC)c(Cl)c(c2)N(C)C(=O)C[C@H](OC(C)=O)[C@]2(C)OC2[C@H](C)[C@@H]2C[C@@]1(O)NC(=O)O2.CCC(=O)O[C@H]1CC(=O)N(C)c2cc(C\C(C)=C\C=C\[C@@H](OC)[C@@]3(O)C[C@H](OC(=O)N3)[C@@H](C)C3O[C@@]13C)cc(OC)c2Cl.CO[C@@H]1\C=C\C=C(C)\Cc2cc(OC)c(Cl)c(c2)N(C)C(=O)C[C@H](OC(=O)C(C)C)[C@]2(C)OC2[C@H](C)[C@@H]2C[C@@]1(O)NC(=O)O2.CO[C@@H]1\C=C\C=C(C)\Cc2cc(OC)c(Cl)c(c2)N(C)C(=O)C[C@H](OC(=O)CC(C)C)[C@]2(C)OC2[C@H](C)[C@@H]2C[C@@]1(O)NC(=O)O2 PVNFMCBFDPTNQI-UIBOPQHZSA-N 0.000 description 1
- 108010023617 abarelix Proteins 0.000 description 1
- AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N abarelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)N(C)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N 0.000 description 1
- 229960002184 abarelix Drugs 0.000 description 1
- 229960003697 abatacept Drugs 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- QUHYUSAHBDACNG-UHFFFAOYSA-N acerogenin 3 Natural products C1=CC(O)=CC=C1CCCCC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 QUHYUSAHBDACNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000000397 acetylating effect Effects 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 229940037127 actonel Drugs 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229940062527 alendronate Drugs 0.000 description 1
- 229960001445 alitretinoin Drugs 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- ILKJAFIWWBXGDU-MOGDOJJUSA-N amcinonide Chemical compound O([C@@]1([C@H](O2)C[C@@H]3[C@@]1(C[C@H](O)[C@]1(F)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]13)C)C(=O)COC(=O)C)C12CCCC1 ILKJAFIWWBXGDU-MOGDOJJUSA-N 0.000 description 1
- 229960003099 amcinonide Drugs 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 229940009444 amphotericin Drugs 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004238 anakinra Drugs 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N ancitabine Chemical compound N=C1C=CN2[C@@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]3OC2=N1 BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 229950000242 ancitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 229940124650 anti-cancer therapies Drugs 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940125644 antibody drug Drugs 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 1
- 102000025171 antigen binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091000831 antigen binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000013059 antihormonal agent Substances 0.000 description 1
- 229940111131 antiinflammatory and antirheumatic product propionic acid derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 230000005975 antitumor immune response Effects 0.000 description 1
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- NMYKBZSMOUFOJV-FJSWQEPZSA-N aprinocarsen Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)CO)[C@@H](OP(O)(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)OP(O)(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP(O)(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)C1 NMYKBZSMOUFOJV-FJSWQEPZSA-N 0.000 description 1
- 150000008209 arabinosides Chemical class 0.000 description 1
- 229940115115 aranesp Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940078010 arimidex Drugs 0.000 description 1
- 229940087620 aromasin Drugs 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N arsenic trioxide Inorganic materials O1[As]2O[As]1O2 GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 description 1
- 239000012822 autophagy inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- 229950011321 azaserine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 1
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 208000013404 behavioral symptom Diseases 0.000 description 1
- 229940022836 benlysta Drugs 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229960005354 betamethasone sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- PLCQGRYPOISRTQ-LWCNAHDDSA-L betamethasone sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COP([O-])([O-])=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O PLCQGRYPOISRTQ-LWCNAHDDSA-L 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229940126587 biotherapeutics Drugs 0.000 description 1
- QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl) sulfide Chemical compound ClCCSCCCl QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006844 bizelesin Drugs 0.000 description 1
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 108700002839 cactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 229950009908 cactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 229940112129 campath Drugs 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 230000009702 cancer cell proliferation Effects 0.000 description 1
- OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N canertinib Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC1=NC=NC2=CC(OCCCN3CCOCC3)=C(NC(=O)C=C)C=C12 OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- YAYRGNWWLMLWJE-UHFFFAOYSA-L carboplatin Chemical compound O=C1O[Pt](N)(N)OC(=O)C11CCC1 YAYRGNWWLMLWJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960002115 carboquone Drugs 0.000 description 1
- 229960003261 carmofur Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000006369 cell cycle progression Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000004709 cell invasion Effects 0.000 description 1
- 230000009087 cell motility Effects 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000017455 cell-cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000008668 cellular reprogramming Effects 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003756 cervix mucus Anatomy 0.000 description 1
- OGEBRHQLRGFBNV-RZDIXWSQSA-N chembl2036808 Chemical compound C12=NC(NCCCC)=NC=C2C(C=2C=CC(F)=CC=2)=NN1C[C@H]1CC[C@H](N)CC1 OGEBRHQLRGFBNV-RZDIXWSQSA-N 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229940090100 cimzia Drugs 0.000 description 1
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 1
- HJKBJIYDJLVSAO-UHFFFAOYSA-L clodronic acid disodium salt Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])(=O)C(Cl)(Cl)P(O)([O-])=O HJKBJIYDJLVSAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M cobalt(2+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+2].N#[C-].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940047120 colony stimulating factors Drugs 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003184 complementary RNA Substances 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- BMCQMVFGOVHVNG-TUFAYURCSA-N cortisol 17-butyrate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O BMCQMVFGOVHVNG-TUFAYURCSA-N 0.000 description 1
- ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N cortisol 21-acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N 0.000 description 1
- 229960003290 cortisone acetate Drugs 0.000 description 1
- 108091008034 costimulatory receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000005574 cross-species transmission Effects 0.000 description 1
- 108010006226 cryptophycin Proteins 0.000 description 1
- 108010089438 cryptophycin 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010090203 cryptophycin 8 Proteins 0.000 description 1
- 229940109262 curcumin Drugs 0.000 description 1
- 235000012754 curcumin Nutrition 0.000 description 1
- 239000004148 curcumin Substances 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 230000003436 cytoskeletal effect Effects 0.000 description 1
- 229960002806 daclizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000000254 damaging effect Effects 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 229960001251 denosumab Drugs 0.000 description 1
- URLVCROWVOSNPT-QTTMQESMSA-N desacetyluvaricin Natural products O=C1C(CCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@H]2O[C@@H]([C@@H]3O[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC3)CC2)=C[C@H](C)O1 URLVCROWVOSNPT-QTTMQESMSA-N 0.000 description 1
- WBGKWQHBNHJJPZ-LECWWXJVSA-N desonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O WBGKWQHBNHJJPZ-LECWWXJVSA-N 0.000 description 1
- 229960003662 desonide Drugs 0.000 description 1
- VGONTNSXDCQUGY-UHFFFAOYSA-N desoxyinosine Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 VGONTNSXDCQUGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 229960002344 dexamethasone sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- PLCQGRYPOISRTQ-FCJDYXGNSA-L dexamethasone sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COP([O-])([O-])=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O PLCQGRYPOISRTQ-FCJDYXGNSA-L 0.000 description 1
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- WVYXNIXAMZOZFK-UHFFFAOYSA-N diaziquone Chemical compound O=C1C(NC(=O)OCC)=C(N2CC2)C(=O)C(NC(=O)OCC)=C1N1CC1 WVYXNIXAMZOZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002389 diaziquone Drugs 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N diferuloylmethane Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C=CC(=O)CC(=O)C=CC=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229960002563 disulfiram Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 1
- 229940017825 dromostanolone Drugs 0.000 description 1
- NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N dromostanolone propionate Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)[C@H](C)C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]2(C)CC1 NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- JWJOTENAMICLJG-QWBYCMEYSA-N dutasteride Chemical compound O=C([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)N[C@@H]4CC3)C)CC[C@@]21C)NC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(F)(F)F JWJOTENAMICLJG-QWBYCMEYSA-N 0.000 description 1
- 229960004199 dutasteride Drugs 0.000 description 1
- 229960002224 eculizumab Drugs 0.000 description 1
- VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N eflornithine Chemical compound NCCCC(N)(C(F)F)C(O)=O VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000549 elliptinium acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 1
- 229940073621 enbrel Drugs 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 229950011487 enocitabine Drugs 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 229940104788 entyvio Drugs 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 230000008472 epithelial growth Effects 0.000 description 1
- 229950002973 epitiostanol Drugs 0.000 description 1
- 229940089118 epogen Drugs 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940009626 etidronate Drugs 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 229940043168 fareston Drugs 0.000 description 1
- 229940087861 faslodex Drugs 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 229960004177 filgrastim Drugs 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- 235000011987 flavanols Nutrition 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960004369 flufenamic acid Drugs 0.000 description 1
- LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N flufenamic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N fluoxymesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N 0.000 description 1
- 229960001751 fluoxymesterone Drugs 0.000 description 1
- IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N fluquinconazole Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1N1C(=O)C2=CC(F)=CC=C2N=C1N1C=NC=N1 IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229940001490 fosamax Drugs 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-M gallate Chemical compound OC1=CC(C([O-])=O)=CC(O)=C1O LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940044658 gallium nitrate Drugs 0.000 description 1
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 229940020967 gemzar Drugs 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000404 glutamine group Chemical group N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical group 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- HHXHVIJIIXKSOE-QILQGKCVSA-N histrelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC(N=C1)=CN1CC1=CC=CC=C1 HHXHVIJIIXKSOE-QILQGKCVSA-N 0.000 description 1
- 229960003911 histrelin acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 239000002944 hormone and hormone analog Substances 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 102000045108 human EGFR Human genes 0.000 description 1
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 1
- 230000004727 humoral immunity Effects 0.000 description 1
- 230000008348 humoral response Effects 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 229960001067 hydrocortisone acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960001524 hydrocortisone butyrate Drugs 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 229940071829 ilaris Drugs 0.000 description 1
- 238000005417 image-selected in vivo spectroscopy Methods 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000899 immune system response Effects 0.000 description 1
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 238000012744 immunostaining Methods 0.000 description 1
- DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N improsulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCNCCCOS(C)(=O)=O DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008097 improsulfan Drugs 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 210000004263 induced pluripotent stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000006749 inflammatory damage Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 108091008042 inhibitory receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012739 integrated shape imaging system Methods 0.000 description 1
- 108010021315 integrin beta7 Proteins 0.000 description 1
- 229940117681 interleukin-12 Drugs 0.000 description 1
- 208000003243 intestinal obstruction Diseases 0.000 description 1
- 229940065638 intron a Drugs 0.000 description 1
- 229940084651 iressa Drugs 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- OMEUGRCNAZNQLN-UHFFFAOYSA-N isis 5132 Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(S)(=O)OC2C(OC(C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)CO)C(O)C1 OMEUGRCNAZNQLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N kaempferol Natural products OC1=C(C(=O)c2cc(O)cc(O)c2O1)c3ccc(O)cc3 MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940054136 kineret Drugs 0.000 description 1
- 229950000518 labetuzumab Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 210000001821 langerhans cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940047834 lemtrada Drugs 0.000 description 1
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229940087875 leukine Drugs 0.000 description 1
- 230000021633 leukocyte mediated immunity Effects 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 1
- 229950002884 lexatumumab Drugs 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- YROQEQPFUCPDCP-UHFFFAOYSA-N losoxantrone Chemical compound OCCNCCN1N=C2C3=CC=CC(O)=C3C(=O)C3=C2C1=CC=C3NCCNCCO YROQEQPFUCPDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008745 losoxantrone Drugs 0.000 description 1
- 229950004563 lucatumumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000994 lumiracoxib Drugs 0.000 description 1
- KHPKQFYUPIUARC-UHFFFAOYSA-N lumiracoxib Chemical compound OC(=O)CC1=CC(C)=CC=C1NC1=C(F)C=CC=C1Cl KHPKQFYUPIUARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005243 lung squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- RVFGKBWWUQOIOU-NDEPHWFRSA-N lurtotecan Chemical compound O=C([C@]1(O)CC)OCC(C(N2CC3=4)=O)=C1C=C2C3=NC1=CC=2OCCOC=2C=C1C=4CN1CCN(C)CC1 RVFGKBWWUQOIOU-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- 229950002654 lurtotecan Drugs 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000007403 mPCR Methods 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N mannomustine Chemical compound ClCCNC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CNCCCl MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N 0.000 description 1
- 229950008612 mannomustine Drugs 0.000 description 1
- 229940099262 marinol Drugs 0.000 description 1
- 229950002736 marizomib Drugs 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229950008001 matuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960003803 meclofenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 1
- HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N mefenamic acid Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1C HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229950009246 mepitiostane Drugs 0.000 description 1
- 229960005108 mepolizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960004635 mesna Drugs 0.000 description 1
- 230000004066 metabolic change Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- 108091070501 miRNA Proteins 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 229960005485 mitobronitol Drugs 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 229960003539 mitoguazone Drugs 0.000 description 1
- MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N mitoguazone Chemical compound NC(N)=N\N=C(/C)\C=N\N=C(N)N MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N 0.000 description 1
- ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009149 molecular binding Effects 0.000 description 1
- QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N mometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960001521 motavizumab Drugs 0.000 description 1
- ZTFBIUXIQYRUNT-MDWZMJQESA-N mubritinib Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1\C=C\C1=NC(COC=2C=CC(CCCCN3N=NC=C3)=CC=2)=CO1 ZTFBIUXIQYRUNT-MDWZMJQESA-N 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000010460 mustard Nutrition 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- ZKKVUIPXPPDIRD-UHFFFAOYSA-N n-(3-chlorophenyl)quinazolin-4-amine Chemical compound ClC1=CC=CC(NC=2C3=CC=CC=C3N=CN=2)=C1 ZKKVUIPXPPDIRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCKACRNXVWJWBX-UHFFFAOYSA-N n-phenyl-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound N=1C=NC=2NC=CC=2C=1NC1=CC=CC=C1 YCKACRNXVWJWBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004719 nandrolone Drugs 0.000 description 1
- NPAGDVCDWIYMMC-IZPLOLCNSA-N nandrolone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 NPAGDVCDWIYMMC-IZPLOLCNSA-N 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-M naproxen(1-) Chemical compound C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-M 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 229960000513 necitumumab Drugs 0.000 description 1
- 230000007896 negative regulation of T cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000025020 negative regulation of T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000024717 negative regulation of secretion Effects 0.000 description 1
- 229960000801 nelarabine Drugs 0.000 description 1
- IXOXBSCIXZEQEQ-UHTZMRCNSA-N nelarabine Chemical compound C1=NC=2C(OC)=NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O IXOXBSCIXZEQEQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 1
- 229940029345 neupogen Drugs 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940080607 nexavar Drugs 0.000 description 1
- 229950010203 nimotuzumab Drugs 0.000 description 1
- 201000000032 nodular malignant melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229950009266 nogalamycin Drugs 0.000 description 1
- KGTDRFCXGRULNK-JYOBTZKQSA-N nogalamycin Chemical compound CO[C@@H]1[C@@](OC)(C)[C@@H](OC)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=C4[C@@]5(C)O[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]5O)N(C)C)O)OC4=C3C3=O)=C3C=C2[C@@H](C(=O)OC)[C@@](C)(O)C1 KGTDRFCXGRULNK-JYOBTZKQSA-N 0.000 description 1
- 229940085033 nolvadex Drugs 0.000 description 1
- 102000037979 non-receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091008046 non-receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 239000012740 non-selective inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000435 oblimersen Drugs 0.000 description 1
- 229950005751 ocrelizumab Drugs 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229960000470 omalizumab Drugs 0.000 description 1
- 229950011093 onapristone Drugs 0.000 description 1
- 229940035567 orencia Drugs 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800000857 p40 protein Proteins 0.000 description 1
- 210000002741 palatine tonsil Anatomy 0.000 description 1
- 229960000402 palivizumab Drugs 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 229960004662 parecoxib Drugs 0.000 description 1
- TZRHLKRLEZJVIJ-UHFFFAOYSA-N parecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)CC)=CC=C1C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 TZRHLKRLEZJVIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- HQQSBEDKMRHYME-UHFFFAOYSA-N pefloxacin mesylate Chemical compound [H+].CS([O-])(=O)=O.C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCN(C)CC1 HQQSBEDKMRHYME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001218 pegademase Drugs 0.000 description 1
- 108010027841 pegademase bovine Proteins 0.000 description 1
- 229960001744 pegaspargase Drugs 0.000 description 1
- 108010001564 pegaspargase Proteins 0.000 description 1
- 229960001373 pegfilgrastim Drugs 0.000 description 1
- 108010044644 pegfilgrastim Proteins 0.000 description 1
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N peplomycin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCN[C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N 0.000 description 1
- 229950003180 peplomycin Drugs 0.000 description 1
- 229950010632 perifosine Drugs 0.000 description 1
- SZFPYBIJACMNJV-UHFFFAOYSA-N perifosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OC1CC[N+](C)(C)CC1 SZFPYBIJACMNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 201000002628 peritoneum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940043441 phosphoinositide 3-kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229960000952 pipobroman Drugs 0.000 description 1
- NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N pipobroman Chemical compound BrCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCBr)CC1 NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N piposulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCOS(C)(=O)=O)CC1 NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001100 piposulfan Drugs 0.000 description 1
- 229960001221 pirarubicin Drugs 0.000 description 1
- 210000005059 placental tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008442 polyphenolic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 229960004293 porfimer sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001323 posttranslational effect Effects 0.000 description 1
- 229960004694 prednimustine Drugs 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 229950003700 priliximab Drugs 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229940029359 procrit Drugs 0.000 description 1
- HGVVOUNEGQIPMS-UHFFFAOYSA-N procyanidin Chemical compound O1C2=CC(O)=CC(O)=C2C(O)C(O)C1(C=1C=C(O)C(O)=CC=1)OC1CC2=C(O)C=C(O)C=C2OC1C1=CC=C(O)C(O)=C1 HGVVOUNEGQIPMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002414 procyanidin Polymers 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 229940092597 prolia Drugs 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095574 propionic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000005599 propionic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N pteroyltriglutamic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- BWESROVQGZSBRX-UHFFFAOYSA-N pyrido[3,2-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC=NC2=CC=CN=C21 BWESROVQGZSBRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOZPEVMCAKXSEY-UHFFFAOYSA-N pyrimido[5,4-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=CC2=NC=NC=C21 JOZPEVMCAKXSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001285 quercetin Drugs 0.000 description 1
- 235000005875 quercetin Nutrition 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- WYZWZEOGROVVHK-GTMNPGAYSA-N radicicol Chemical compound C/1=C/C=C/C(=O)CC2=C(Cl)C(O)=CC(O)=C2C(=O)O[C@H](C)C[C@H]2O[C@@H]2\1 WYZWZEOGROVVHK-GTMNPGAYSA-N 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 1
- 238000007674 radiofrequency ablation Methods 0.000 description 1
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 description 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 230000022983 regulation of cell cycle Effects 0.000 description 1
- 229940107685 reopro Drugs 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008672 reprogramming Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 229940016667 resveratrol Drugs 0.000 description 1
- 235000021283 resveratrol Nutrition 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 108020004418 ribosomal RNA Proteins 0.000 description 1
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 1
- 229950010316 rontalizumab Drugs 0.000 description 1
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- NGWSFRIPKNWYAO-SHTIJGAHSA-N salinosporamide A Chemical compound C([C@@H]1[C@H](O)[C@]23C(=O)O[C@]2([C@H](C(=O)N3)CCCl)C)CCC=C1 NGWSFRIPKNWYAO-SHTIJGAHSA-N 0.000 description 1
- NGWSFRIPKNWYAO-UHFFFAOYSA-N salinosporamide A Natural products N1C(=O)C(CCCl)C2(C)OC(=O)C21C(O)C1CCCC=C1 NGWSFRIPKNWYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 108010038379 sargramostim Proteins 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 1
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 1
- WUWDLXZGHZSWQZ-WQLSENKSSA-N semaxanib Chemical compound N1C(C)=CC(C)=C1\C=C/1C2=CC=CC=C2NC\1=O WUWDLXZGHZSWQZ-WQLSENKSSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000004911 serous fluid Anatomy 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229950008684 sibrotuzumab Drugs 0.000 description 1
- 230000007781 signaling event Effects 0.000 description 1
- 239000002924 silencing RNA Substances 0.000 description 1
- 229960003323 siltuximab Drugs 0.000 description 1
- 229940115586 simulect Drugs 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 229950003804 siplizumab Drugs 0.000 description 1
- 229940112726 skelid Drugs 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 description 1
- JUJBNYBVVQSIOU-UHFFFAOYSA-M sodium;4-[2-(4-iodophenyl)-3-(4-nitrophenyl)tetrazol-2-ium-5-yl]benzene-1,3-disulfonate Chemical compound [Na+].C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1[N+](C=2C=CC(I)=CC=2)=NC(C=2C(=CC(=CC=2)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)=N1 JUJBNYBVVQSIOU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SDKPSXWGRWWLKR-UHFFFAOYSA-M sodium;9,10-dioxoanthracene-1-sulfonate Chemical compound [Na+].O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2S(=O)(=O)[O-] SDKPSXWGRWWLKR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940055944 soliris Drugs 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- VIDRYROWYFWGSY-UHFFFAOYSA-N sotalol hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)NCC(O)C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 VIDRYROWYFWGSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 208000005801 spondylosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 1
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 229940053017 sylvant Drugs 0.000 description 1
- 229940036185 synagis Drugs 0.000 description 1
- 229960003454 tamoxifen citrate Drugs 0.000 description 1
- 229950007866 tanespimycin Drugs 0.000 description 1
- AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N tanespimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(NCC=C)C(=O)C=C1C2=O AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N 0.000 description 1
- 229940099419 targretin Drugs 0.000 description 1
- 210000001138 tear Anatomy 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- IPMYMEWFZKHGAX-ZKSIBHASSA-N theaflavin Chemical compound C1=C2C([C@H]3OC4=CC(O)=CC(O)=C4C[C@H]3O)=CC(O)=C(O)C2=C(O)C(=O)C=C1[C@@H]1[C@H](O)CC2=C(O)C=C(O)C=C2O1 IPMYMEWFZKHGAX-ZKSIBHASSA-N 0.000 description 1
- 235000014620 theaflavin Nutrition 0.000 description 1
- 229940026509 theaflavin Drugs 0.000 description 1
- AYEKOFBPNLCAJY-UHFFFAOYSA-O thiamine pyrophosphate Chemical compound CC1=C(CCOP(O)(=O)OP(O)(O)=O)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N AYEKOFBPNLCAJY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 229950009158 tipifarnib Drugs 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 229960002905 tolfenamic acid Drugs 0.000 description 1
- YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N tolfenamic acid Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC1=CC=CC=C1C(O)=O YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001353 tretamine Drugs 0.000 description 1
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
- KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N trilostane Chemical compound OC1=C(C#N)C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@@]32O[C@@H]31 KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N 0.000 description 1
- 229960001670 trilostane Drugs 0.000 description 1
- SZCZSKMCTGEJKI-UHFFFAOYSA-N tuberin Natural products COC1=CC=C(C=CNC=O)C=C1 SZCZSKMCTGEJKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003171 tumor-infiltrating lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940079023 tysabri Drugs 0.000 description 1
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960002004 valdecoxib Drugs 0.000 description 1
- LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N valdecoxib Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000653 valrubicin Drugs 0.000 description 1
- ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N valrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)CCCC)[C@H]1C[C@H](NC(=O)C(F)(F)F)[C@H](O)[C@H](C)O1 ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N 0.000 description 1
- 230000006444 vascular growth Effects 0.000 description 1
- LLDWLPRYLVPDTG-UHFFFAOYSA-N vatalanib succinate Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 LLDWLPRYLVPDTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 229940099039 velcade Drugs 0.000 description 1
- 229960003862 vemurafenib Drugs 0.000 description 1
- GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N vemurafenib Chemical group CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(=CN=C3NC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1F GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005048 vimentin Anatomy 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 1
- 229940053867 xeloda Drugs 0.000 description 1
- 229940014556 xgeva Drugs 0.000 description 1
- 229950008250 zalutumumab Drugs 0.000 description 1
- 229940002005 zometa Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/57484—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites
- G01N33/57492—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites involving compounds localized on the membrane of tumor or cancer cells
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/5748—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving oncogenic proteins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2827—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against B7 molecules, e.g. CD80, CD86
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
- C07K14/70532—B7 molecules, e.g. CD80, CD86
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/57484—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites
- G01N33/57496—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites involving intracellular compounds
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- G01N2333/70503—Immunoglobulin superfamily, e.g. VCAMs, PECAM, LFA-3
- G01N2333/70532—B7 molecules, e.g. CD80, CD86
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- G01N2333/70596—Molecules with a "CD"-designation not provided for elsewhere in G01N2333/705
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2440/00—Post-translational modifications [PTMs] in chemical analysis of biological material
- G01N2440/10—Post-translational modifications [PTMs] in chemical analysis of biological material acylation, e.g. acetylation, formylation, lipoylation, myristoylation, palmitoylation
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2440/00—Post-translational modifications [PTMs] in chemical analysis of biological material
- G01N2440/12—Post-translational modifications [PTMs] in chemical analysis of biological material alkylation, e.g. methylation, (iso-)prenylation, farnesylation
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Hematology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Description
本発明は概ね治療法に対する応答を予測する方法及び薬剤に関する。より詳細には、本発明は、プログラム死リガンド-1(PD-L1)の種々の形態を癌細胞において検出するための方法及び薬剤に関し、前記は、癌細胞の細胞区画(例えば核、細胞質、細胞膜)内のPD-L1の位置を検出するために、免疫療法を含む治療法に対する癌細胞の応答の可能性を予測するために、ある治療法に対して応答者又は非応答者の可能性が高い者として患者を階層化するために、癌患者の治療を管理するために、及び臨床成果を予測するために有用である。
PD-L1は細胞表面タンパク質であり、PD-1の2つの公知のリガンドの1つである。PD-L1の発現は多様な免疫細胞の表面で観察され、PD-L1 mRNAは、血管内皮細胞、上皮細胞、筋肉細胞を含む非リンパ系組織によって、並びに扁桃及び胎盤組織で発現される。PD-L1発現はまた人間の多様な癌で観察され、腫瘍細胞発現PD-L1とPD-1との相互作用は、腫瘍特異的T細胞の阻害又はアポトーシスを誘発できる。いくつかの癌(例えば卵巣、腎、結腸直腸、膵及び肝癌とともにメラノーマを含む)では、PD-L1発現は予後不良と相関性を有し、かつその後の治療とは関わりなく全生存期間を減少させることが示された。PD-L1とPD-1との結合を遮断する抗PD-1モノクローナル抗体(mAb)は、多様な腫瘍タイプに対して抗腫瘍活性を有することが示され、人間における初期臨床データは、腫瘍がPD-L1を発現する患者では抗PD-1療法に応答する可能性がより高いことが示唆された(例えば、国際特許出願公開WO 2014/165422で開示)。
腫瘍細胞上のPD-L1の免疫染色は複数の臨床試験で応答と関係することが報告されたが、PD-L1染色の全体的精度は1つの臨床試験でわずかに約62%であり(Topalian et al., 2012, N Engl. J Med 366(26):2443-2454)、陰性反応及び陽性反応的中率は不十分であった(Weber et al., 2013. J Clin Oncol 31(34):4311-4318)。
したがって、免疫療法を含む治療法に対する応答を改善された精度で予測することを助ける方法及び薬剤は当業界でなお希求されている。
関連する特徴では、本発明は、治療法(例えば細胞傷害療法及び/又は免疫療法)に対する癌細胞の耐性の可能性を決定する方法を提供する。これらの方法は概して、癌細胞においてPD-L1-K263Acの存在を検出する工程を含むか、前記工程から成るか、又は本質的に前記工程から成り、それによって癌細胞が当該治療法に対して耐性の可能性の増加を有すると決定する。このタイプの代表的な例では、当該方法は、適切なコントロール(例えば正常細胞又は上皮性癌細胞)と対比して、癌細胞においてPD-L1-K263Acの上昇したレベルを検出する工程を含み、前記上昇したレベルは、癌細胞が当該治療法に対して耐性の可能性の増加を有することを示す。
他の関連する特徴では、本発明は、治療法(例えば細胞傷害療法及び/又は免疫療法)に対する癌細胞の感受性の可能性を決定する方法を提供する。これらの方法は、概して、癌細胞においてPD-L1-K263Meの存在を検出する工程を含むか、前記工程から成るか、又は本質的に前記工程から成り、それによって癌細胞が当該治療法に対して感受性の可能性の増加を有すると決定する。このタイプの例示的な例では、当該方法は、適切なコントロール(例えば間葉性癌細胞)と対比して、癌細胞においてPD-L1-K263Meの上昇したレベルを検出する工程を含み、前記上昇したレベルは、癌細胞が当該治療法に対して感受性の可能性の増加を有することを示す。
同じ及び他の実施態様のいくつかでは、当該方法は、癌細胞を含むサンプルをPD-L1-K263Meと特異的に結合する抗原結合分子と接触させる工程、並びに当該結合分子及びPD-L1-K263Meを含む複合体をサンプルにおいて検出する工程を含み、それによって癌細胞が当該治療法に対して感受性の可能性の増加を有すると決定する。
いくつかの実施態様では、当該方法は、癌細胞を含むサンプルをPD-L1-K263Acと特異的に結合する第一の抗原結合分子及びPD-L1-K263Meと特異的に結合する第二の抗原結合分子と接触させる工程;第一の抗原結合分子及びPD-L1-K263Acを含む第一の複合体のレベル、並びに第二の抗原結合分子及びPD-L1-K263Meを含む第二の複合体のレベルをサンプルにおいて測定する工程;並びに当該比較に基づいて治療法に対する癌細胞の応答の可能性を予測する工程を含み、ここで、第二の複合体よりも第一の複合体のレベルがサンプルにおいて高ければ、癌細胞は当該治療法に対して耐性の可能性の増加を有することを示し、サンプルにおいて第二の複合体のレベルが高ければ、癌細胞は当該治療法に対して感受性の可能性の増加を有することを示す。
治療法(例えば細胞傷害療法及び/又は免疫療法)に対する癌細胞の応答の可能性(例えば感受性又は耐性)を予測する方法のいくつかの実施態様では、当該方法は、治療法に対する応答をモニターするために適切に用いられる。このタイプの非限定的な例では、当該方法は、PD-L1-K263Me及び場合によって少なくとも1つの間葉及び/又は幹性バイオマーカー(前記は、薬剤耐性及び/又は疾病負荷と適切に関係し、例えばCD133、ALDH1A、P300、DNMT1、SETDB1及びABCB5である)を癌細胞において検出する工程を含み、それによって治療法に対する応答及び/又は疾病負荷をモニターする。少なくとも1つの間葉及び/又は幹性バイオマーカーの非限定的な例には以下が含まれる:(a)CD133;(b)CD133:ALDH1A;(C)CD133:ALDH1A:P300;(d)CD133:ALDH1A:P300:DNMT1;(e)CD133:ALDH1A:P300:DNMT1:SETDB1;(f)CD133:ALDH1A:P300:DNMT1:SETDB1:ABCB5;(g)ALDH1A;(h)ALDH1A:P300;(i)ALDH1A:P300:DNMT1;(j)ALDH1A:P300:DNMT1:SETDB1;(k)ALDH1A:P300:DNMT1:SETDB1:ABCB5;(l)P300;(m)P300:DNMT1;(n)P300:DNMT1:SETDB1;(o)P300:DNMT1:SETDB1:ABCB5;(p)DNMT1;(q)DNMT1:SETDB1;(r)DNMT1:SETDB1:ABCB5;(s)SETDB1;(t)SETDB1:ABCB5;及び(u)ABCB5。
いくつかの実施態様では、これらの方法は、適切なコントロール(例えば治療法に暴露する前の患者の癌細胞(前記はPD-L1-K263Acを発現する))と対比して、PD-L1-K263Acの無変化のレベル及び場合によって少なくとも1つの間葉及び/又は幹性バイオマーカーの無変化のレベルを癌細胞において検出する工程を含み、前記は、患者が治療法に対しておそらく応答しないこと、及び/又は患者の疾病負荷がおそらく変化しないことを示す。他の実施態様では、これらの方法は、適切なコントロール(例えば治療法に暴露する前の患者の癌細胞)と対比して、PD-L1-K263Acの上昇したレベル及び場合によって少なくとも1つの間葉及び/又は幹性バイオマーカーの上昇したレベルを癌細胞において検出する工程を含み、前記は、患者が治療法に対しておそらく応答しないこと、及び/又は患者の疾病負荷がおそらく増加したことを示す。他の実施態様では、当該方法は、適切なコントロール(例えば治療法に暴露する前の患者の癌細胞)と対比して、PD-L1-K263Acの低下したレベル及び場合によって少なくとも1つの間葉及び/又は幹性バイオマーカーの低下したレベルを癌細胞において検出する工程を含み、前記は、患者が治療法に対しておそらく応答すること、及び/又は患者の疾病負荷がおそらく低下したことを示す。
いくつかの実施態様では、これらの方法は、適切なコントロール(例えば治療法に暴露する前の患者の癌細胞)と対比して、PD-L1-K263Meの上昇したレベル及び場合によって少なくとも1つの間葉及び/又は幹性バイオマーカーの低下したレベルを癌細胞において検出する工程を含み、前記は、患者が治療法に対しておそらく応答すること、及び/又は患者の疾病負荷がおそらく低下したことを示す。他の実施態様では、当該方法は、適切なコントロール(例えば治療法に暴露する前の患者の癌細胞)と対比して、PD-L1-K263Meの低下したレベル及び場合によって少なくとも1つの間葉及び/又は幹性バイオマーカーの増加したレベルを癌細胞において検出する工程を含み、前記は、患者が治療法に対しておそらく応答しないこと、及び/又は患者の疾病負荷がおそらく増加したことを示す。
いくつかの実施態様では、当該方法は、適切なコントロール(例えば治療法に暴露する前の患者の癌細胞(前記はPD-L1-K263Acを発現する))と対比して、PD-L1-K263Acの無変化のレベル及び場合によって少なくとも1つの間葉及び/又は幹性バイオマーカーの無変化のレベル又は上昇したレベルを癌細胞において検出する工程を含み、前記は患者に対する負の治療成果の指標である。他の実施態様では、当該方法は、適切なコントロール(例えば治療法に暴露する前の患者の癌細胞)と対比して、PD-L1-K263Acの低下したレベル及び場合によって少なくとも1つの間葉及び/又は幹性バイオマーカーの低下したレベルを癌細胞において検出する工程を含み、前記は患者に対する正の治療成果の指標である。
いくつかの実施態様では、これらの方法は、適切なコントロール(例えば治療法に暴露する前の患者の癌細胞)と対比して、PD-L1-K263Meの上昇したレベル及び場合によって少なくとも1つの間葉及び/又は幹性バイオマーカーの低下したレベルを癌細胞において検出する工程を含み、前記は患者に対する正の治療成果の指標である。他の実施態様では、当該方法は、適切なコントロール(例えば治療法に暴露する前の患者の癌細胞)と対比して、PD-L1-K263Meの低下したレベル及び場合によって少なくとも1つの間葉及び/又は幹性バイオマーカーの増加したレベルを癌細胞において検出する工程を含み、前記は患者に対する負の治療成果の指標である。
治療成果を予測する方法のいくつかの実施態様では、当該方法はさらにまた、予測される治療成果に基づいて癌患者に対する臨床成果を予測する工程を含む。臨床成果の非限定的な例には、腫瘍応答(TR)、全生存期間(OS)、無増悪生存期間(PFS)、無病生存期間、腫瘍再発までの期間(TTR)、腫瘍増悪までの期間(TTP)、相対リスク(RR)、有害性又は副作用が含まれる。
本発明の別の特徴は癌患者を治療する方法を提供する。これらの方法は概して、有効量の治療薬剤(例えば細胞傷害因子又は免疫療法薬剤)を癌患者に、当該癌患者が当該治療薬剤に対して応答者の可能性が高い者として階層化されることに基づいて投与する工程を含むか、前記工程から成るか又は本質的に前記工程から成る。ここで、当該階層化は、上記及び本明細書のその他の箇所で幅広く記載する階層化の方法によって実施される。
関連する特徴では、本発明は、PD-L1-K263Ac及びPD-L1-K263Acと特異的に結合する抗原結合分子を含む複合体を提供する。
さらに別の特徴では、本発明は、適切には癌細胞の細胞区画(例えば細胞質及び/又は細胞膜)内のPD-L1の位置を検出し、ある治療法(例えば細胞傷害療法及び/又は免疫療法)に対する癌細胞の応答の可能性を予測し、ある治療法(例えば細胞傷害療法及び/又は免疫療法)に対する癌細胞の耐性の可能性を決定し、ある治療法(例えば細胞傷害療法及び/又は免疫療法)に対する癌細胞の感受性の可能性を決定し、ある治療法(例えば細胞傷害療法及び/又は免疫療法)に対して応答者又は非応答者の可能性が高い者として癌患者を階層化し、及び/又はある治療法(例えば細胞傷害療法及び/又は免疫療法)によって癌患者の治療を管理するための、PD-L1-K263Meと特異的に結合する抗原結合分子を提供する。
関連する特徴では、本発明は、PD-L1-K263Me及びPD-L1-K263Meと特異的に結合する抗原結合分子を含む複合体を提供する。
上記及び本明細書のその他の箇所に開示する特徴のいずれかの具体的な実施態様では、抗原結合分子(例えば抗PD-L1-K263Ac抗原結合分子及び/又は抗PD-L1-K263Me抗原結合分子)は、検出可能な標識又はレポーター分子に直接又は間接的に結合される。
関連する特徴では、本発明は、PD-L1並びにP300、DNMT1及びSETDB1から選択されるPD-L1結合パートナーを含む複合体、当該複合体のPD-L1と特異的に結合する第一の抗原結合分子、当該複合体のPD-L1結合パートナーと結合する第二の抗原結合分子、並びに(iii)当該複合体の第一及び第二の抗原結合分子の各々と結合する第三の抗原結合分子を提供する。いくつかの実施態様では、PD-L1−PD-L1結合パートナー複合体の癌細胞内の位置が決定される。具体的な実施態様では、第三の抗原結合分子は検出可能な標識を含む。
上記及び本明細書のその他の箇所に記載する特徴及び実施態様のいずれにおいても、治療法は適切には免疫療法であり、前記は例えば免疫チェックポイント阻害剤であり(ただし前記に限定されない)、免疫チェックポイント阻害剤には、免疫チェックポイント分子と特異的に結合するアンタゴニスト抗原結合分子(例えば抗体)が含まれる。このタイプの代表的な例では、アンタゴニスト抗原結合分子(例えば抗体)は、PD-1及びCTLA4から選択される免疫チェックポイント分子と特異的に結合する。他の実施態様では、治療法は細胞傷害療法、適切には化学療法剤を利用する細胞傷害療法である。
特段の規定がなければ、本明細書で用いられる全ての技術用語及び学術用語は、本発明が属する業界の業者が通常理解する意味と同じ意味を有する。本明細書に記載する方法及び材料と類似するか又は等価であるいずれの方法及び材料も本発明の実施又は試験に用いることができるが、好ましい方法及び材料を下記に定義する。
冠詞“a”及び“an”は、当該冠詞の文法上の目的語の1つ又は2つ以上(すなわち少なくとも1つ)を指すために本明細書では用いられる。例示すれば、“an element(要素)”は、1つの要素又は2つ以上の要素を意味する。
本明細書で用いられる“約”という用語は、この技術分野の業者によく知られている、対応する値についての通常の誤差範囲を指す。本明細書である値又はパラメーターで“約”と言えば、当該値又はパラメーターそのものに向けられる具体的なものを含む(さらに前記を記述する)。
本明細書で用いられるように、“増幅”は、一般的に所望の配列の複数のコピーを生成するプロセスを指す。“複数のコピー”は少なくとも2つのコピーを意味する。“コピー”は、必ずしも鋳型配列に対する完全な配列相補性又は同一性を意味しない。例えば、コピーは、ヌクレオチドアナローグ(例えばデオキシイノシン)、意図的な配列改変(例えば、鋳型とハイブリダイズできるが相補的ではない配列を含むプライマーにより導入される配列改変)、及び/又は増幅中に生じる配列エラーを含むことができる。
バイオマーカーの“量”又は“レベル”はサンプルにおいて検出可能なレベル又は量である。これらは、当業者に公知であり本明細書でも開示される方法によって測定することができる。これらの用語は、定量的な量若しくはレベル(例えば重量又はモル)、半定量的な量又はレベル、相対的な量又はレベル(例えばクラス内の重量%又はモル%)、濃度などを包含する。したがって、これらの用語は、サンプル中のバイオマーカーの絶対的若しくは相対的な量又はレベル又は濃度を包含する。判定されるバイオマーカーの発現レベル又は量を用いて、治療に対する応答を決定することができる。
“アンタゴニスト”又は“阻害剤”という用語は、別の分子(例えば受容体)の生物学的活性又は作用を防止、遮断、阻害、中和する、又は低下させる物質を指す。
“アンタゴニスト抗体”という用語は、標的に結合し、当該標的の生物学的作用を防止する又は低下させる抗体を指す。いくつかの実施態様では、前記用語は、抗体が結合する標的(例えばPD-L1、CTLA4など)が生物学的機能を発揮することを妨げる抗体を示すことができる。
本明細書で用いられるように、“抗免疫チェックポイント分子アンタゴニスト抗体”は、免疫チェックポイント分子によって媒介される生物学的活性及び/又は下流事象を阻害することができる抗体を指す。抗免疫チェックポイント分子アンタゴニスト抗体は、免疫チェックポイント分子の生物学的活性(免疫チェックポイント分子を介する阻害性シグナル伝達及び免疫チェックポイント分子によって媒介される下流の事象を含む)を(顕著な程度を含む任意の程度で)遮断、拮抗、抑制する又は低下させる抗体を包含する。前記生物学的活性は、例えば、免疫チェックポイント分子結合パートナーと免疫チェックポイント分子の結合および下流のシグナリング、腫瘍増殖を含む細胞増殖の阻害、T細胞増殖の阻害、T細胞活性化の阻害、サイトカイン分泌の阻害、及び抗腫瘍免疫応答の阻害である。本発明の目的のためには、用語“抗免疫チェックポイント分子アンタゴニスト抗体”(互換的に以下のようにも呼ばれる:“アゴニスト免疫チェックポイント分子抗体”、“アンタゴニスト抗免疫チェックポイント分子抗体”又は“免疫チェックポイント分子アンタゴニスト抗体”)は、それによって免疫チェックポイント分子そのもの、免疫チェックポイント分子の生物学的活性、又は生物学的活性の結果をいずれも意義のある程度に実質的に無効化し、低下させ、又は中和する、以前に識別された名称、タイトル、並びに機能的状態及び特徴の全てを包含することは明瞭に理解されるであろう。
“抗原結合分子”とは、標的抗原に対して結合親和性を有する分子を意味する。この用語は、免疫グロブリン、免疫グロブリンフラグメント、及び抗原結合活性を示す非免疫グロブリン由来タンパク質フレームワークに及ぶことは理解されるであろう。本発明の実施に有用な代表的抗原結合分子には抗体及び抗原結合フラグメントが含まれる。
本明細書で用いられるように、“抗原特異的”という用語は、該当する抗原又は抗原のフラグメントの供給が特異的な細胞増殖、適切にはT細胞増殖を生じる細胞集団の特性を指し、前記増殖は例えば、損傷細胞、悪性疾患又は感染に適切に向けられるT細胞(例えばCTL及び/又はヘルパーT細胞)の活性化を特徴とする。
“細胞区画”という用語は、細胞小器官(例えばミトコンドリア、ゴルジ装置、小胞体、リボソームなど)、核、細胞質(場合によって細胞小器官を含む)、核膜及び他の細胞領域を含む細胞の部分を含む。
“化学療法”という用語は、1つ以上の化学療法剤(細胞成長及び細胞分裂を阻害し停止させる)を用いる人間及び動物の治療法を指す。当該治療法は細胞増殖阻害を採用し、細胞死(細胞アポトーシス)を誘発するために用いられる。正常な細胞と比較して、癌細胞は無制御に成長し分裂し、したがって化学療法は癌細胞に対して一層効果的でなければならない。
本明細書で用いられるように、“複合体”という用語は、互いに直接的及び/又は間接的に接触している複数の分子の集合体又は凝集体を指す。具体的な実施態様では、“接触”、より詳細には“直接的接触”は、引きつける力を有する非共有結合的相互作用(例えばファンデルワールス力、水素結合、イオン性及び疎水性相互作用など)が複数の分子の相互作用を支配するために十分に2つ以上の分子が接近していることを意味する。そのような実施態様では、分子の複合体(ペプチド及びポリペプチド)は、当該複合体が(その成分分子の非凝集又は非複合化状態と比較して)熱力学的に有利であるような状態下で形成される。本明細書で用いられる“ポリペプチド複合体”又は“タンパク質複合体”という用語は、トリマー、テトラマー、ペンタマー、ヘキサマー、ヘプタマー、ヘプタマー、オクタマー、ノナマー、デカマー、ウンデカマー、ドデカマー、又はより高次のオリゴマーを指す。具体的な実施態様では、ポリペプチド複合体は、PD-L1とリジンアセチルトランスフェラーゼ(P300)及びDNMT1及びSETDB1の1つ以上との結合によって形成される。
本明細書で用いられるように、“相関性を有する”又は“〜と相関性を有する”という用語は、“変数”と称される2つ以上の事柄(例えば事象、特徴、成果、数、データセットなど)間における統計的な関連を指す。当該事柄は種々のタイプであり得ることは理解されるであろう。当該変数はしばしば数(例えば測定量、値、可能性、リスク)として表現され、ここで、正の相関性は、一方の変数が増加するとき他方もまた増加することを意味し、負の相関性(反相関とも呼ばれる)は、一方の変数が増加するとき他方の変数は減少することを意味する。
“〜に対応する(corresponds to, corresponding to)”とは、参照アミノ酸配列と実質的な配列類似性又は同一性を示すアミノ酸配列を意味する。一般には、アミノ酸配列は、参照アミノ酸配列の少なくとも一部分に対して少なくとも約70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、又は100%さえも配列類似性又は同一性を示すであろう。
本明細書で用いられるように、“細胞傷害療法”という用語は、細胞損傷を誘発する治療方法を指し、放射線、化学療法、光力学療法、ラジオ波焼灼、抗血管形成療法、及び前記の組合せが含まれるが、ただしそれらに限定されない。細胞傷害療法薬は、細胞に適用されたときDNA損傷を誘発し得る。
“検出”という用語は、任意の検出手段(直接及び間接検出を含む)を含む。
本明細書で用いられる“薬剤”という用語は、in vivoで生物学的又は検出可能な活性を有する任意の物質を指す。当該薬剤という用語は、細胞傷害性薬剤、細胞増殖抑制剤、抗血管形成剤、減量剤、化学療法剤、放射線療法剤、標的誘導抗癌剤、生物学的応答改変剤、癌ワクチン、サイトカイン、ホルモン療法剤、抗代謝薬及び免疫療法剤を包含する。
“薬剤耐性”という用語は、疾患が1つの薬剤又は複数の薬剤に対して応答しない状態を指す。薬剤耐性は、本来備わっているもの(又は一次耐性)(当該疾患は当該1つの薬剤又は複数の薬剤に対して応答したことが無いことを意味する)であるか、又は後天的(当該疾患が以前に応答した1つの薬剤又は複数の薬剤への応答を停止することを意味する)(二次耐性)であり得る。ある種の実施態様では、薬剤耐性は本来備わっているものである。ある種の実施態様では、薬剤耐性は後天的である。
本明細書で用いられるように、“上皮間葉転換”(EMT)という用語は、上皮性から間葉性表現型への変換を指し、前記は胚発生の正常なプロセスである。EMTはまた、イオン及び液体の運搬体として機能する、損傷を受けた上皮細胞がマトリックス改造間葉性細胞となるプロセスでもある。癌腫では、この転換は、典型的には細胞形態の改変、間葉性タンパク質の発現及び侵襲性増加を生じる。in vitroでEMTを定義する基準は、上皮細胞の極性の喪失、個々の細胞への分離、及びその後に続く細胞運動性獲得後の分散を含む(Vincent-Salomon et al., Breast Cancer Res. 2003; 5(2): 101-106)。EMTの最中に発現、分布、及び/又は機能で変化を生じ、さらに必然的に必要とされる分子クラスには以下が含まれる:増殖因子(例えば、形質転換増殖因子-β(TGF-β)、wnt)、転写因子(例えばSnail、LEF、及び核β-カテニン)、細胞−細胞接着軸の分子(カドヘリン、カテニン)、細胞骨格調節因子(Rhoファミリー)、及び細胞外プロテアーゼ(マトリックスメタロプロテイナーゼ、プラスミノーゲン活性化因子)(Thompson et al., Cancer Research 65, 5991-5995, Jul. 15, 2005)。具体的な実施態様では、EMTは、上皮性癌細胞が間葉性表現型を獲得するプロセスを指し、前記プロセスは転移と関連し得る。これらの間葉性細胞は、接着性の低下、運動性及び侵襲性の増加を示すことができ、免疫療法剤、化学療法剤及び/又は放射線(例えば迅速に分裂する細胞を標的とする治療)に対して相対的に耐性である。
本明細書で用いられるように、バイオマーカー又はバイオマーカー複合体レベルに関して“増加する”又は“増加”という用語は、別のバイオマーカー若しくはバイオマーカー複合体のレベル又はコントロールレベルと比較して、当該バイオマーカー若しくはバイオマーカー複合体レベルにおける統計的に有意で測定可能な増加を指す。増加は、好ましくは少なくとも約10%の増加、又は少なくとも約20%の増加、又は少なくとも約30%の増加、又は少なくとも約40%の増加、又は少なくとも約50%の増加である。
本明細書で用いられるように、バイオマーカー又はバイオマーカー複合体測定に関して“より高い”という用語は、別のバイオマーカー若しくはバイオマーカー複合体のレベル又はコントロールレベルと比較して、バイオマーカー又はバイオマーカー複合体測定のレベルにおける統計的に有意で測定可能な相違を指し、ここで、当該バイオマーカー又はバイオマーカー複合体測定は、他のバイオマーカー若しくはバイオマーカー複合体レベル又はコントロールレベルよりも大きい。相違は、好ましくは少なくとも約10%、又は少なくとも約20%、又は少なくとも約30%、又は少なくとも約40%、又は少なくとも約50%である。
本明細書で用いられるように、バイオマーカー又はバイオマーカー複合体レベルに関して“減少する”又は“減少”という用語は、別のバイオマーカー若しくはバイオマーカー複合体レベル又はコントロールレベルと比較して、当該バイオマーカー又はバイオマーカー複合体レベルにおける統計的に有意で測定可能な減少を指す。減少は、好ましくは少なくとも約10%の減少、又は少なくとも約20%の減少、又は少なくとも約30%の減少、又は少なくとも約40%の減少、又は少なくとも約50%の減少である。
本明細書で用いられるように、バイオマーカー又はバイオマーカー複合体測定に関して“より低い”という用語は、別のバイオマーカー若しくはバイオマーカー複合体レベル又はコントロールレベルと比較して、バイオマーカー又はバイオマーカー複合体測定のレベルにおける統計的に有意で測定可能な相違を指し、ここで、当該バイオマーカー又はバイオマーカー複合体測定は、他のバイオマーカー若しくはバイオマーカー複合体レベル又はコントロールレベルよりも小さい。相違は、好ましくは少なくとも約10%、又は少なくとも約20%、又は少なくとも約30%、又は少なくとも約40%、又は少なくとも約50%である。
“ハウスキーピングバイオマーカー”という用語は、全ての細胞タイプで典型的には同様に存在する、バイオマーカー又はバイオマーカーグループ(例えばポリヌクレオチド及び/又はポリペプチド)を指す。いくつかの実施態様では、ハウスキーピングバイオマーカーは、“ハウスキーピング遺伝子”である。“ハウスキーピング遺伝子”は、本明細書ではタンパク質をコードする遺伝子又は遺伝子グループを指し、その活性は細胞機能の維持に必須であり、かつそれらは典型的には全ての細胞タイプで同様に存在する。
“免疫応答”という用語は、宿主動物の免疫系による該当する物質(例えば抗原又は免疫原)との任意の検出可能な応答を指し、前記応答は例えば、自然免疫応答(例えばToll受容体シグナリングカスケードの活性化)、細胞媒介免疫応答(例えばT細胞(例えば抗原特異的T細胞)及び免疫系の非特異的細胞によって媒介される応答)、及び液性免疫応答(例えばB細胞によって媒介される応答、例えば抗体の生成及び血漿、リンパ及び/又は組織液へのその分泌)である。
“免疫療法”という用語は、人間又は動物の免疫系の1つ以上の成分を意図的に調節して、直接的又は間接的にいくつかの治療的利益(全身的及び/又は局所的効果を含む)及び予防的及び/又は治癒的効果を達成する任意の治療法を指す。免疫療法は、1つ以上の免疫療法剤を(単独で又は任意の組合せで)対象の人間又は動物に任意のルートで(例えば経口的に、静脈内に、皮膚に、注射、吸入などで)、全身的であれ局所的であれ又はその両方であれ投与する工程を含むことができる。免疫療法は、サイトカインの産生の惹起、増加、低下、停止、防止、遮断、或いはサイトカインの産生の調節、及び/又は1つ以上の治療物質若しくは診断物質の身体の該当する場所又は該当する細胞タイプ若しくは組織へのデリバリー、及び/又は該当する細胞若しくは組織の破壊に関与することができる。免疫療法を用いて、局所的効果、全身的効果又は両方の組合せを達成することができる。
本明細書で用いられるとき“標識”という用語は検出可能な化合物又は組成物を指す。標識は、典型的には試薬(例えばポリヌクレオチドプローブ又は抗体)と複合物化されるか、又は直接的若しくは間接的に融合され、当該標識が複合物化又は融合される試薬の検出を容易にする。標識そのものが検出可能であってもよく(例えば放射性同位元素標識又は蛍光標識)、酵素標識の場合は、標識は基質化合物又は組成物の化学的改変を触媒し、検出可能な生成物を生じることができる。
本明細書で用いられる“白血球(leucocytes, white blood cell)”という用語は、任意の免疫細胞(単球、好中球、好酸球、好塩基球、及びリンパ球を含む)を指す。
本明細書で用いられるように、“局在化する”という用語及びその文法的に等価な語は、特定の若しくは限定された空間又は領域(例えば特定の細胞、組織、細胞小器官又は細胞内領域(例えば細胞区画、例えば核、細胞質、核膜、細胞膜など))に蓄積すること又は拘束されることを意味する。
本明細書で用いられる“リンパ球”という用語は、白血球の一タイプである、免疫系の細胞を指す。リンパ球は、T細胞(細胞傷害性及びヘルパーT細胞)、B細胞、及びナチュラルキラー細胞(NK細胞)を含むが、ただしこれらに限定されない。本明細書で用いられる“腫瘍浸潤細胞”という用語は、固形腫瘍に存在するリンパ球を指す。本明細書で用いられる“循環リンパ球”という用語は、循環中に存在する(例えば血中に存在する)リンパ球を指す。
本明細書で用いられるように、“間葉上皮転換”(MET)という用語は可逆的な生物学的プロセスであり、前記は、運動性を有し多極性又は紡錘形間葉性細胞から上皮と呼ばれる分極化細胞の平面的な配列への移行を含む。METはEMTの逆のプロセスである。METは正常な発達、癌転移、及び人工多能性幹細胞再プログラミングで生じる。具体的な実施態様では、METは、EMTを経て(例えば上記に記載の)1つ以上の上皮性特徴を獲得した細胞の再プログラミングを指す。例えば、そのような細胞は典型的には、運動性及び/又は侵襲性の低下を示し、及び/又は迅速に分裂し、それによって免疫療法剤及び/又は細胞傷害性薬剤に対して感受性を獲得する。
本明細書で互換的に用いられる“患者”、“対象動物”、“宿主”又は“個体”という用語は、治療又は予防が所望される任意の対象動物、特に脊椎動物の対象動物、より詳しくは哺乳動物の対象動物を指す。本発明の範囲内に入る適切な脊椎動物の対象動物には以下を含む脊索動物亜門の任意のメンバーが含まれる(ただしそれらに限定されない):霊長動物(例えばヒト、サル及び類人猿であり、さらに以下のサルの種を含む:例えばマカカ(Macaca)属(例えばカニクイザル(例えばマカカ・ファシクラリス(Macaca fascicularis)及び/又はアカゲザル(マカカ・ムラッタ(Macaca mulatta))及びヒヒ(パピオ・ウルシヌス(Papio ursinus))だけでなくマーモセット(カリトリクス(Callithrix)属由来の種)、リスザル(サイミリ(Saimiri)属由来の種)及びタマリン(サグイヌス(Saguinus)属由来の種)とともに類人猿の種(例えばチンパンジー(パン・トログロダイテス(Pan troglodytes))、げっ歯類(例えばマウス、ラット、モルモット)、ウサギ類(例えばウサギ、ノウサギ)、ウシ類(例えば畜牛)、ヒツジ類(例えばヒツジ)、ヤギ類(例えばヤギ)、ブタ類(例えばブタ)、ウマ類(例えばウマ)、イヌ類(例えばイヌ)、ネコ類(例えばネコ)、鳥類(例えばニワトリ、シチメンチョウ、アヒル、カモ、愛玩鳥類(例えばカナリア、インコなど))、海洋哺乳動物(例えばイルカ、クジラ)、爬虫類(ヘビ、カエル、トカゲ)、並びに魚類。好ましい対象動物は癌治療の必要がある人間であり、前記治療は、癌細胞の増殖又は生存活性の阻害及び/又は癌細胞に対する免疫応答(例えばT細胞活性化による免疫応答)の誘発を介するものを含む。しかしながら、前述の用語は、症候が存在することを示唆しないことは理解されるであろう。
本明細書で用いられるように、“薬力学(PD)活性”は、対象動物に対する治療法(例えば細胞傷害療法又は免疫療法)の効果を指すことができる。PD活性の例は、本明細書に記載するように、治療法に対する少なくとも1つの応答バイオマーカーの局在化及び場合によって少なくとも1つの間葉及び/又は幹性バイオマーカーの発現の調節を含むことができる。理論に拘束されないが、PD活性を、例えば治療法に対する少なくとも1つの応答バイオマーカーの局在化及び場合によって本明細書に記載する少なくとも1つの間葉及び/又は幹性バイオマーカーの発現を決定することによってモニターすることは、治療法を試験する臨床試験で有益であり得る。PD活性のモニターは、例えば治療に対する応答、毒性などをモニターするために用いることができる。
“予測薬”という用語及びその文法形は概して、治療法に応答する患者の可能性を直接的若しくは間接的に識別する手段、又は治療法に応答して臨床成果を得る手段を提供するバイオマーカー又はバイオマーカーシグネチャーを指す。
“放射線療法”とは、細胞に十分な損傷を誘発して正常に機能する能力を制限するか、又は完全に細胞を破壊するための誘導ガンマ線またはベータ線の使用を意味する。線量及び治療期間を決定するために当業界には公知の多くの方法があることは理解されるであろう。典型的な治療は1回投与として提供され、典型的な線量は1日に付き10から200ユニット(グレイ)の範囲である。
本明細書で用いられるように、“小分子”は、3キロダルトン(kDa)未満、典型的には1.5キロダルトン未満、より好ましくは約1キロダルトン未満の分子量を有する化合物を指す。小分子は、核酸、ペプチド、ポリペプチド、ペプチド模倣体、炭水化物、脂質または他の有機(炭素含有)又は無機分子であり得る。本開示に基づいて、化学及び/又は生物学的混合物(おそらく真菌、細菌又はラン藻類抽出物)の広範囲ライブラリーを本発明のアッセイのいずれかを用いてスクリーニングし、生物活性を調節する化合物を識別できることは、当業者には理解されよう。“小さな有機分子”は、3キロダルトン未満、1.5キロダルトン未満、又は約1キロダルトン未満ですらある分子量を有する、有機化合物(又は無機化合物(例えば金属)と複合化された有機化合物)である。
本明細書で用いられるように、“治療”という用語は、治療される個体又は細胞の臨床病変過程の際の自然な過程を変更するために設計された臨床的介入を指す。所望される治療効果には、病状増悪速度の低下、症状の緩和又は軽減、及び寛解又は予後の改善が含まれる。例えば、癌に関連する1つ以上の症候が緩和又は除去されるならば、当該個体は首尾よく“治療される”。前記症候の緩和又は除去には以下が含まれる(ただしそれらに限定されない):癌細胞の増殖の低下(又は癌細胞の破壊)、病原体感染の低下、当該疾患から生じる症候の軽減、当該疾患に罹患した者の生活の質の向上、当該疾患の治療に要求される他の医薬の用量の減少、及び/又は個体の延命。“ある治療法による治療”、“ある治療法で治療する”、“ある薬剤による治療”、“ある薬剤で治療する”などは、有効量の治療法又は薬剤(癌療法又は薬剤(例えば細胞傷害因子又は免疫療法薬剤)を含む)の患者への投与、又は、有効量の2つ以上の治療法又は薬剤(複数の癌療法又は薬剤(例えば複数の細胞傷害因子又は免疫療法薬剤から選択される2つ以上の薬剤)を含む)の患者への同時投与を指す。
本明細書に用いられる“腫瘍”は、悪性又は良性にかかわらず全ての新形成細胞の成長及び増殖、並びに全ての前癌性及び癌性細胞及び組織を指す。“癌”、“癌性”、“細胞増殖性疾患”、“増殖性疾患”、“過剰増殖性疾患”及び“腫瘍”は、本明細書で示されるように互いに排他的ではない。
本明細書で用いられるように、遺伝子の名称の下線又は斜字体は、そのタンパク質生成物とは対照的に遺伝子を指し、タンパク質生成物は、下線又は斜字体がいずれも存在しないその遺伝子の名称によって示される。例えば“PD-L1”はPD-L1遺伝子を意味し、一方、“PD-L1”は、PD-L1遺伝子の転写及び翻訳及び/又はまた別のスプライシングから生成されるタンパク質生成物又は複数の生成物を示す。
本明細書に記載する各実施態様は、特段の記載がなければ各実施態様及び全ての実施態様に準用される。
本発明は、PD-L1ポリペプチド配列の263位のリジンの種々の翻訳後修飾(前記はPD-L1のNLSとオーバーラップするか又はその中に含まれる)は、PD-L1の核又は細胞質及び/又は細胞膜への局在化を刺激又は強化することを開示する。代表的なPD-L1ポリペプチドは下記のアミノ酸配列を含み:
MRIFAVFIFMTYWHLLNAFTVTVPKDLYVVEYGSNMTIECKFPVEKQLDLAALIVYWEME DKNIIQFVHGEEDLKVQHSSYRQRARLLKDQLSLGNAALQITDVKLQDAGVYRCMISYGGADYKRITVKVNAPYNKINQRILVVDPVTSEHELTCQAEGYPKAEVIWTSSDHQVLSGKTTTTNSKREEKLFNVTSTLRINTTTNEIFYCTFRRLDPEENHTAELVIPELPLAHPPNERTHLVILGAILLCLGVALTFIFRLRKGRMMDVKKCGIQDTNSKKQSDTHLEET(配列番号:1)、ここで、263位のリジン(すなわち263K)は下線で強調される。
本発明者らは、このリジンのメチル化(すなわちPD-L1-263KMe)(トリメチル化(Me3)を含む)は、癌細胞の細胞質及び/又は細胞膜にPD-L1を実質的に局在化させ、さらに当該リジンのアセチル化(すなわちPD-L1-263KAc)は、PD-L1を癌細胞の核にほぼ局在化させることを見出した。注目すべきことに、癌細胞の細胞質及び/又は細胞膜へのPD-L1の局在化は、治療法に対する癌細胞の感受性と相関性を有し、さらにPD-L1の核への局在化は、癌細胞のEMT及び/又は幹性とともに治療法(例えば化学療法及び/又は免疫療法)に対する耐性と相関性を有することが見出された。
PD-L1翻訳後修飾(PTM)(すなわちPD-L1-263KAc及びPD-L1-263KMe)のこれらのバイオマーカー(本明細書では“治療法応答”バイオマーカーとも称される)を場合によって1つ以上の間葉及び/又は幹性バイオマーカーと組み合わせて用い、治療法に対する応答をモニターしさらに治療成果を予測できることもまた見出された。前記間葉及び/又は幹性バイオマーカーは、適切には薬剤耐性及び/又は疾病負荷と関連し、例えばCD133、ALDH1A、P300、DNMT1、SETDB1及びABCB5である。
本発明の実施のための癌細胞は任意の適切な癌細胞含有患者サンプルから入手でき、その例示的な例には、腫瘍生検、循環腫瘍細胞、腫瘍から誘導された若しくは腫瘍様特性を示す初代細胞培養又は細胞株だけでなく、保存された腫瘍サンプル、例えばホルマリン固定パラフィン包埋腫瘍サンプル、又は凍結腫瘍サンプルが含まれる。いくつかの実施態様では、サンプルはある治療法による治療前に入手される。他の実施態様では、サンプルはある治療法による治療後に入手される。いくつかの実施態様では、サンプルは組織サンプルを含み、前記サンプルは、ホルマリン固定パラフィン包埋、アーカイブ、新鮮又は凍結サンプルであり得る。いくつかの実施態様では、サンプルは全血である。いくつかの実施態様では、全血は免疫細胞、循環腫瘍細胞及びこれらの任意の組合せを含むことができる。
当該方法のいずれかのいくつかの実施態様では、上昇したレベルは、(標準的技術の公知の方法(例えば本明細書に記載するもの)によって検出したとき)、参照サンプル、参照細胞、参照組織、コントロールサンプル、コントロール細胞、又はコントロール組織と比較して、バイオマーカー(例えばタンパク質又はタンパク質フラグメント)のレベルで約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、又はそれより大きい任意の全体的な増加を指す。ある種の実施態様では、上昇したレベルはサンプル中のバイオマーカーのレベル/量の増加を指し、ここで、当該増加は、参照サンプル、参照細胞、参照組織、コントロールサンプル、コントロール細胞、又はコントロール組織中のそれぞれのバイオマーカーのレベル/量の少なくとも約1.5x、1.75x、2x、3x、4x、5x、6x、7x、8x、9x、10x、25x、50x、75x、又は100xの増加である。いくつかの実施態様では、上昇したレベルは、参照サンプル、参照細胞、参照組織、コントロールサンプル、コントロール細胞、コントロール組織、又は内部コントロール(例えばハウスキーピング遺伝子)と比較して、約1.5倍、約1.75倍、約2倍、約2.5倍、約2.75倍、約3.0倍、又は約3.25倍より大きい全体的な増加を指す。
サンプル中の多様なバイオマーカーの存在及び/又はレベル/量は多数の方法論によって分析でき、その多くは当業界で公知であり、かつ当業者に理解されている。前記には以下が含まれる(ただしそれらに限定されない):免疫組織化学(“IHC”)、ウェスタンブロット分析、免疫沈澱、分子結合アッセイ、ELISA、ELIFA、蛍光活性化細胞仕分け(“FACS”)、MassARRAY、プロテオミクス、定量血液依拠アッセイ(例として血清ELISA)、生化学的酵素活性アッセイ、in situハイブリダイゼーション、サザン分析、ノーザン分析、全ゲノム配列決定、ポリメラーゼ連鎖反応(“PCR”)(定量リアルタイムPCR(“qRT-PCR”)及び他の増幅型検出方法(例えば分枝DNA,SISBA、TMAなど)を含む)、RNA-Seq、FISH、マイクロアレイ分析、遺伝子発現プロファイリング、及び/又は遺伝子発現の連続分析(“SAGE”)とともに、タンパク質、遺伝子、及び/又は組織アレー分析によって実施できる広範囲のアッセイのいずれか1つ。遺伝子及び遺伝子生成物のステータスを評価するための典型的なプロトコルは、例えば以下で見出される:Ausubel et al., eds., 1995, Current Protocols In Molecular Biology, Unit 2(ノーザンブロッティング)、Unit 4(サザンブロッティング)、Unit 15(免疫ブロッティング)及びUnit 18(PCR分析)。多重免疫アッセイ(例えばRules Based Medicine又はMeso Scale Discovery(“MSD”)から入手できるもの)もまた用いることができる。
細胞中のmRNAの評価の方法は周知であり、例えば以下が含まれる:相補性DNAプローブを用いるハイブリダイゼーションアッセイ(例えば、1つ以上の遺伝子に特異的な標識リボプローブを用いるin situハイブリダイゼーション、ノーザンブロット及び関連技術)、及び多様な核酸増幅アッセイ(例えば、1つ以上の遺伝子に特異的な相補性プライマーを用いるRT-PCR、及び他の増幅型検出方法(例えば分枝DNA、SISBA、TMAなど))。
場合によって選択される方法は、組織又は細胞サンプルでマイクロアレイ技術によってmRNA(例えば標的mRNA)を吟味及び検出するプロトコルを含む。核酸マイクロアレイを用いて、試験及びコントロール組織サンプル由来の試験及びコントロールmRNAサンプルを逆転写及び標識して、cDNAプローブを作製する。前記プローブを続いて固相に固定した核酸アレーとハイブリダイズさせる。当該アレーは、アレーの各メンバーの配列及び位置が分かるように構成される。例えば、その発現がある治療法に対する臨床的利益の増加又は低下と相関性を有する遺伝子の選択物を固相に並べることができる。標識プローブと特定のアレーメンバーとのハイブリダイゼーションは、当該プローブが得られたサンプルは当該遺伝子を発現することを示す。
ある種の実施態様では、サンプル中のバイオマーカータンパク質の存在及び/又は発現レベル/量は、IHC及び染色プロトコルを用いて吟味される。組織切片のIHC染色は、サンプル中のタンパク質の存在を決定又は検出する信頼できる方法であることが示されている。いくつかの実施態様では、ある個体のサンプル中の治療法応答バイオマーカー(例えばPD-L1-263KAc及び/又はPD-L1-263KMe)及び/又は間葉及び/又は幹性バイオマーカーのレベルは上昇したレベルであり、さらに別の実施態様では、前記はIHCを用いて決定される。ある実施態様では、バイオマーカーのレベルは、以下の工程を含む方法を用いて決定される:(a)抗体を用いてサンプル(例えば対象動物の癌サンプル)のIHC分析を実施する工程;及び(b)サンプル中のバイオマーカーのレベルを決定する工程。いくつかの実施態様では、IHC染色強度が参照と対比して決定される。いくつかの実施態様では、参照は参照値である。いくつかの実施態様では、参照は、参照サンプル(例えば、コントロール細胞株染色サンプル又は非癌性患者の組織サンプル)である。
また別の方法では、サンプルを前記バイオマーカーに特異的な抗体と抗体-バイオマーカー複合体の形成に十分な条件下で接触させ、続いて前記複合体を検出できる。バイオマーカーの存在は多数の方法で、例えば、多様な組織及びサンプル(血漿および血清を含む)をアッセイするウェスタンブロッティング及びELISA手順によって検出することができる。そのようなアッセイ様式を用いる広範囲の免疫アッセイ技術が利用可能であり、例えば以下を参照されたい:U.S. Pat. No. 4,016,043、4,424,279及び4,018,653。これらは、非競合タイプとともに伝統的な競合結合アッセイの一ヵ所及び二ヵ所又は“サンドイッチ”アッセイの両方を含む。これらのアッセイはまた標識抗体と標的バイオマーカーとの直接結合を含む。
いくつかの実施態様では、サンプルは臨床サンプルである。いくつかの実施態様では、サンプルは原発腫瘍又は転移腫瘍から入手される。代表的な腫瘍組織片を得るために、組織生検がしばしば用いられる。また別には、腫瘍細胞は、問題の腫瘍細胞を含むことが判明しているか又は含むと考えられる組織又は液体の形で間接的に入手できる。例えば、肺癌病巣のサンプルは、切除術、気管支鏡検査法、微細針吸引、気管支擦過、又は喀痰、胸膜液若しくは血液から入手できる。遺伝子又は遺伝子生成物は、癌若しくは腫瘍組織から、又は他の身体サンプル(例えば尿、喀痰、血清又は血漿)から検出することができる。癌性サンプルの標的遺伝子又は遺伝子生成物の検出のために上記で考察した同じ技術を、他の身体サンプルに適用することができる。癌細胞は癌病巣から脱落し、そのような身体サンプルに出現し得る。そのような身体サンプルをスクリーニングすることによって、単純で早期の診断をこれらの癌について達成することができる。加えて、そのような身体サンプルを標的遺伝子又は遺伝子生成物について試験することによって、治療法の進行をより容易にモニターすることができる。
ある種の実施態様では、参照サンプル、参照細胞、参照組織、コントロールサンプル、コントロール細胞、コントロール組織は、1人以上の健康な個体(対象動物又は個体ではない)に由来する複数のサンプルの組合せである。ある種の実施態様では、参照サンプル、参照細胞、参照組織、コントロールサンプル、コントロール細胞、コントロール組織は、疾患又は異常(例えば癌)を有する1人以上の個体(対象動物又は個体ではない)に由来する複数のサンプルの組合せである。ある種の実施態様では、参照サンプル、参照細胞、参照組織、コントロールサンプル、コントロール細胞、コントロール組織は、1人以上の個体(対象動物又は個体ではない)に由来する、正常組織由来のプールされたRNAサンプル又はプールされた血漿若しくは血清サンプルである。ある種の実施態様では、参照サンプル、参照細胞、参照組織、コントロールサンプル、コントロール細胞、コントロール組織は、疾患又は異常(例えば癌)を有する1人以上の個体(対象動物又は個体ではない)に由来する、腫瘍組織由来のプールされたRNAサンプル又はプールされた血漿若しくは血清サンプルである。
いくつかの実施態様では、腫瘍細胞染色は、任意の強度の染色(例えば膜染色、細胞質染色又は核染色)を示す全ての腫瘍細胞のパーセントとして表現される。浸潤免疫細胞染色は、任意の強度の染色を示す免疫細胞によって占められる総腫瘍領域のパーセントとして表現される。総腫瘍領域は、悪性細胞だけでなく腫瘍関連間質(主要な腫瘍塊と直接隣り合う及び前記と連続する免疫浸潤物の領域を含む)を包含する。加えて、浸潤免疫細胞染色は、全ての腫瘍浸潤免疫細胞のパーセントとして表現される。
癌細胞核内のPD-L1-263KAc及びPD-L1結合パートナーの局在化は、任意の適切な局在化決定技術、例えばIHCによって実施することができる。前記IHCは、典型的には、抗PD-L1結合パートナー抗体とは異なる検出可能部分又は標識を有する抗PD-L1-263KAc抗体を用いる。いくつかの実施態様では、空間近接アッセイ(“近接アッセイ”とも称される)を利用し、前記アッセイを用いて、PD-L1-263KAc及びPD-L1結合パートナーとの間の複合体の形成を評価することができる。近接アッセイは“近接プロービング”の原理に依拠し、ここでは、分析物(典型的には抗原)は、複数の(例えば2つ以上、概ね2つ、3つ、又は4つ)結合因子又はプローブの同時発生結合によって検出される。前記プローブは、分析物との結合によって近接するとき(したがって“近接プローブ”)、シグナルを発生させる。
典型的には、近接アッセイを用いて、2つの特定のタンパク質(例えば、互いに結合するタンパク質、融合タンパク質、及び/又は近接して配置されるタンパク質)又はその部分が近接しているか否かを評価する。近接結合アッセイ(PLA)として知られ、本発明のいくつかの実施態様で用いられるそのような1つのアッセイは、問題の標的に結合された2つの抗体(異なる種で作製される)を特色とする(以下の論文(Nature Methods 3, 995-1000, 2006)の方法3を参照されたい)。PLAプローブ(固有のオリゴヌクレオチド鎖が結合された種特異的二次抗体)を続いて適当な一次抗体に結合させる。標的が近接する場合には、PLAプローブのオリゴヌクレオチド鎖は付加されたssDNA及びDNAリガーゼと相互作用し、したがってそれらは環状化されて、ローリングサークル増幅(RCA)により増幅され得る。高度にプロセッシブなDNAポリメラーゼ(例えばPhi29 DNAポリメラーゼ)が用いられるとき、環状DNA鋳型は何百倍も何千倍も長く複製され、結果として長さが数百ナノメーターから数ミクロンのssDNAを生じることができる(例えば以下を参照されたい:Angewandte Chemie International Edition, 2008, 47, 6330-6337)。増幅後、複製されたDNAを検出系により検出することができる。したがって、可視化されたシグナルは、問題の標的が近接していることを示す。これらのアッセイは、いくつかのDNA-抗体結合物とともに酵素(例えばDNAリガーゼ及びDNAポリメラーゼ)の使用を特色とする。
国際公開WO2014/139980(本発明の実施に包含される)に開示された別のアプローチによれば、近接アッセイ及びツールが記載され、前記はビオチンリガーゼ基質及び酵素を利用して近接アッセイを実施する。前記方法は、サンプルの細胞性背景を維持しながら、標的分子及び近接性の検出を提供する。ビオチンリガーゼ(例えば大腸菌(E. coli)由来酵素)及びペプチド基質(例えば当該酵素のための基質)の使用は、FFPEサンプルにおけるタンパク質-タンパク質相互作用の鋭敏で特異的な検出を提供する。ビオチンリガーゼは、ビオチンの存在下で適当なペプチド基質を効率的にビオチン化することができ、さらに当該反応は、酵素が当該ペプチド基質と物理的に接触するときにのみ生じ得るので、ビオチンリガーゼ及び基質は、問題の標的をそれぞれ認識する2つの抗体に別々に結合され得る。
腫瘍サンプルは、当業界で公知の任意の方法(生検、内視鏡検査、又は外科手順を含むがただし前記に限定されない)によって対象動物から入手できる。いくつかの実施態様では、腫瘍サンプルは、複数の方法、例えば凍結、固定(例えばホルマリン又は類似の固定液を用いる)、及び/又はパラフィンワックス包埋によって調製できる。いくつかの実施態様では、腫瘍サンプルは切片にすることができる。いくつかの実施態様では、新鮮な腫瘍サンプル(すなわち、上記に記載した方法によって調製されていないもの)を用いることができる。いくつかの実施態様では、腫瘍サンプルを溶液中でインキュベートすることによって調製し、mRNA及び/又はタンパク質の完全性を保存することができる。
いくつかの実施態様では、応答性は免疫活性化を含むことができる。いくつかの実施態様では、応答性は治療有効性を含むことができる。いくつかの実施態様では、応答性は免疫活性化及び治療有効性を含むことができる。
本発明のバイオマーカーを予測及び/又は予後診断試験に用いて、患者の治療法応答シグネチャーステータスを評価し、決定し、及び/又は定性化し(本明細書では互換的に用いることができる)、したがって患者の治療を指令することができる。“治療法応答シグネチャーステータス”という語句は、高治療法応答シグネチャー(RT高)及び低治療法応答シグネチャー(RT低)を含む。このステータスに基づいて、更なる手順(追加される試験又は治療手順又はレジメンを含む)を示すことができる。
これら及び他のバイオマーカーが本明細書で開示されるが、これらのバイオマーカーの組合せ、サブセット、相互作用、グループなどが開示され、その間、これら多様な化合物の個々の及び包括的な組合せ並びに並べ替えのそれぞれの具体的な言及が明白には開示されないときにも、本明細書では各々が意図されかつ記載されていることは理解されよう。したがって、バイオマーカーA、B及びCのパネルがバイオマーカーD、E及びFのクラスとともに開示され、さらに組合せパネルA−Dの例が開示される場合、たとえ各々が個々に列挙されなくても、各々は、個々にかつ包括的に組合せA−E、A−F、B−D、B−E、B−F、C−D、C−E、及びC−Fを意味することが意図されそれらが開示されたとみなされる。同様に、これらの任意のサブセット又は組合せもまた開示される。したがって、例えば、A−E、B−F及びC−Fのサブグループが開示されたとみなされよう。この概念は本出願の全ての局面(開示されるバイオマーカーの使用方法における工程を含むが、ただし前記に限定されない)に適用される。したがって、実施可能な種々の追加の工程が存在する場合、これらの追加の工程の各々は、開示された方法の任意の具体的な実施態様又は実施態様の組合せを用いて実施され得る。
治療に対する応答を正しく予測するアッセイ能力は、アッセイの感受性、アッセイの特異性又は受信者操作特性(“ROC”)曲線下の面積として通常のように測定される。感受性は試験によって陽性と予測される真の陽性のパーセンテージで、一方、特異性は試験によって陰性と予測される真の陰性のパーセンテージである。ROC曲線は1−特異性の関数として試験の感受性を提供する。ROC曲線下の面積が大きくなればなるほど、試験の予測値はより強力になる。試験の有用性の他の有用な測定は正の予測値及び負の予測値である。陽性予測値は、検査の結果が陽性で実際に陽性である人々のパーセンテージである。陰性予測値は、検査の結果が陰性で実際に陰性である人々のパーセンテージである。
該当する実施態様では、本発明のバイオマーカーシグネチャーは、種々の治療法応答ステータスで、少なくともp<0.05、p<10-2、p<10-3、p<10-4又はp<10-5の統計的相違を示すことができる。これらのバイオマーカーを用いる予測又は予後診断試験は、少なくとも0.6、少なくとも約0.7、少なくとも約0.8、又は少なくとも約0.9のROCを示すことができる。
いくつかの実施態様では、サンプル(例えば“既知サンプル”)を用いて作製されるデータを続いて用いて、分類モデルを“学習”させることができる。“既知サンプル”は、予め分類されてあるサンプルである。分類モデルを形成するために用いられるデータは、“学習用データセット”と呼ぶことができる。分類モデルを形成するために用いられる学習用データセットは、生データ又は予め処理されたデータを含むことができる。いったん学習すると、当該分類モデルは、既知サンプルを用いて作製されたデータのパターンを認識することができる。続いて当該分類モデルを用いて、未知のサンプルを複数のクラスに分類することができる。これは、例えば特定の生物学的サンプルがある種の生物学的状態と関連するか否かの予測で有用であり得る。
分類モデルは、任意の適切な統計分類又は学習方法(データに存在する目的のパラメーターに基づいてデータ本体を複数のクラスに分離しようとする)を用いて形成できる。分類方法は教師ありのものでも教師なしのものでもよい。教師あり又は教師なし分類プロセスの例は以下に記載されている:Jain, “Statistical Pattern Recognition: A Review”, IEEE Transactions on Pattern Analysis and Machine Intelligence, Vol. 22, No. 1, January 2000(前記の教示は参照によって本明細書に含まれる)。
教師あり分類では、既知カテゴリーの例を含む学習用データが学習メカニズムに提示され、学習メカニズムは既知クラスの各々の範囲を明確にする関係性の1つ以上のセットを学習する。続いて、新しいデータが当該学習メカニズムに適用され、当該メカニズムは続いてこの新しいデータを既に学習した関係性を用いて分類する。教師あり分類プロセスの例には以下が含まれる:線形回帰プロセス(例えばマルチ線形回帰(MLR)、部分的最小二乗(PLS)回帰及び主成分回帰(PCR)、二元性決定ツリー(例えば再帰分割プロセス、例えばCART)、人工ニューラルネットワーク、例えば逆伝播ネットワーク、判別分析(例えばベイズ分類器又はフィッシャー分析)、ロジスティック分類器、及びサポートベクタークラシファイアー(サポートベクターマシン)。
別の教師あり分類方法は再帰分割プロセスである。再帰分割プロセスは再帰分割ツリーを用いて未知サンプル由来のデータを分類する。再帰分割プロセスの更なる詳細は、米国特許出願No. 2002 0138208 A1(Paulse et al., “Method for analyzing mass spectra”)で提供される。
生物学情報の分類で使用されると主張する学習アルゴリズムは例えば以下に記載されている:PCT国際公開No. WO 01/31580(Barnhill et al., “Methods and devices for identifying patterns in biological systems and methods of use thereof”);米国特許出願公開No. 2002/0193950(Gavin et al., “Method or analyzing mass spectra”);米国特許出願公開No. 2003/0004402(Hitt et al., “Process for discriminating between biological states based on hidden patterns from biological data”);及び米国特許出願公開2003/0055615(Zhang and Zhang, “Systems and methods for processing biological expression data”)。
本発明の実施態様の学習用データセット及び分類モデルは、デジタルコンピュータで実行されるか、又は前記によって用いられるコンピュータコードによって具体化され得る。コンピュータコードは任意の適切なコンピュータ読み出し可能媒体(光学又は磁気ディスク、スティック、テープなどを含む)に保存することができ、任意の適切なコンピュータプログラム言語(R、C、C++、ビジュアルベーシックなどを含む)で書き込むことができる。
上記に記載した学習アルゴリズムは、既に発見されたバイオマーカーのための分類アルゴリズムの開発、及び新規なバイオマーカーの発見の両方で有用である。分類アルゴリズムは、単独で又は組み合わせて用いられるバイオマーカーのための診断値(例えばカットオフ点)を提供することによって診断試験のための基礎を順次形成する。
いくつかの実施態様では、本明細書に記載する分類方法のいずれも、少なくとも部分的に1つ以上のコンピュータによって実行でき、及び/又は非一時的コンピュータ媒体に保存することができる。いくつかの実施態様では、本明細書に開示する分類方法のいずれも、コンピュータ読み出し可能媒体(コンピュータ実行可能命令を有する)で少なくとも部分的に実行又は保存することができる。いくつかの実施態様では、コンピュータ読み出し可能媒体は、任意の非一時的及び/又は有形コンピュータ読み出し可能媒体を含む。
本発明は、PTMバイオマーカー、特にPD-L1-K263Ac及びPD-L1-K263Meに特異的に結合する抗原結合分子を用いて、これらのバイオマーカーの局在化、検出及び定量化を開示する。そのような抗原結合分子は、典型的には単離されたアセチル化又はメチル化部位特異的抗原結合分子であり、前記分子はK263がそれぞれアセチル化又はメチル化されるときにのみPD-L1に特異的に結合する。そのような抗原結合分子は、標準的な抗体生成方法(例えば抗ペプチド抗体方法)により、本明細書で提供するアセチル化及びメチル化部位配列情報を用い、例えば実施例の記載にしたがって生成することができる。例えば、PD-L1-K263Ac又はPD-L1-K263Meに特異的に結合する抗体は、それぞれアセチル化又はメチル化残基を包含するアミノ酸配列の全部又は部分を含むペプチド抗原(例えば配列番号:3又は4に示される配列を含むペプチド抗原(PD-L1の263位のアセチル化又はメチル化(適切にはトリメチルリジン)リジンを包含する))で動物を免疫して、前記部位でアセチル化又はメチル化されたときのPD-L1にのみ結合する抗体を産生させることによって生成できる。
本発明のポリクローナル抗体は、標準的技術にしたがい、問題のタンパク質アセチル化又はメチル化部位に対応するペプチド抗原で適切な動物(例えばウサギ、ヤギなど)を免疫し、免疫血清を当該動物から収集し、さらにポリクローナル抗体を当該免疫血清から分離することによって標準的手順で作製することができる。263Kでアセチル化又はメチル化されたときにのみPD-L1に結合する抗体が所望される場合には、ペプチド抗原はリジンのアセチル化又はメチル化形(例えばそれぞれK(Ac)又はK(Me3))を含む。263Kでアセチル化又はメチル化されていないときにのみPD-L1と結合する抗体が所望される場合には、ペプチド抗原はリジンの通常の非アセチル化型又は非メチル化型を含む。
本発明の抗体を生成するために適切なペプチド抗原は、周知の技術にしたがって設計、構築及び利用することができる。例えば以下を参照されたい:ANTIBODIES: A LABORATORY MANUAL, Chapter 5, p.75-76, Harlow & Lane Eds., Cold Spring Harbor Laboratory(1988);Czernik, Methods In Enzymology, 201: 264-283, 1991;Merrifield, J. Am. Chem. Soc. 85:21-49, 1962。
本発明のモノクローナル抗体は、コーラーとミルシュタインの周知の技術にしたがってハイブリドーマ細胞で生成することができる。以下を参照されたい:Kohler and Milstein, Nature 265:495-97, 1975;Kohler and Milstein, Eur. J. Immunol. 6: 511, 1976;さらにまた、CURRENT PROTOCOLS IN MOLECULAR BIOLOGY, Ausubel et al. Eds., 1989。そのようにして生成されたモノクローナル抗体は高度に特異性で、本発明によって提供される診断アッセイ方法の選択性及び特異性を改善する。例えば、適当な抗原を含む溶液をマウス又は他の種に注射し、十分な期間(通常の技術で維持した)後に、当該動物をサクリファイスし、脾臓細胞を得る。続いてミエローマ細胞と典型的にはポリエチレングリコールの存在下で当該脾臓細胞を融合させることによってそれらを不死化して、ハイブリドーマ細胞を作製する。例えばウサギ融合ハイブリドーマは、1997年10月7日発行の米国特許5,675,063号(C. Knight)の記載にしたがって作製され得る。続いて、ハイブリドーマ細胞を適切な選別培地(例えばヒポキサンチン-アミノプテリン-チミジン(HAT))で増殖させ、所望の特異性を有するモノクローナル抗体について上清をスクリーニングする。分泌された抗体を組織培養上清から通常の方法(例えば沈澱、イオン交換又はアフィニティクロマトグラフィーなど)によって回収することができる。
本発明のアセチル化部位特異的抗体又はメチル化部位特異的抗体の好ましいエピトープは、アセチル化され得る又はメチル化され得るリジンを含む約8から17のアミノ酸から本質的に成るペプチドフラグメントであり、ここで、約3から8つのアミノ酸はアセチル化され得るリジンの各側に位置し、したがって、本発明の抗体は、そのようなエピトープ配列を含む翻訳後修飾PD-L1ポリペプチドに特異的に結合する。本発明の抗体が結合する特に好ましいエピトープは、アセチル化され得る又はメチル化され得る部位の配列の全て若しくは部分(アセチル化され得る又はメチル化され得るアミノ酸を含む)を含む。
本発明の範囲内に含まれるものは、等価の非抗体分子、例えば、本発明のアセチル特異的又はメチル特異的抗原結合分子が結合するエピトープと本質的に同じアセチル化され得る又はメチル化され得るエピトープに、アセチル特異的又はメチル特異的態様で結合する抗原結合フラグメントである。例えば以下を参照されたい:Neuberger et al., Nature 312: 604, 1984。そのような等価の非抗体試薬は、以下でさらに説明する本発明の方法で適切に利用され得る。
本発明はまた、本発明の抗体を産生する不死化細胞株を提供する。例えば、上記の記載にしたがって構築されたハイブリドーマ(本明細書に開示したPD-L1アセチル化又はメチル化部位に対するモノクローナル抗体を産生する)もまた提供される。同様に、本発明は、本発明の抗体を産生する組換え細胞を含み、前記細胞は、例えば以下の周知技術によって構築され得る:モノクローナル抗体の抗原結合部位をPCRによってクローニングし、単鎖抗体をファージディスプレー組換え抗体又は可溶性抗体として大腸菌で生成することができる(例えば以下を参照されたい:ANTIBODY ENGINEERING PROTOCOLS, 1995, Humana Press, Sudhir Paul editor)。
所望のアセチル化又はメチル化エピトープに対する特異性もまた以下によって吟味することができる:アセチル化されることが判明している所望のエプトープの外側の位置にアセチル化され得る又はメチル化され得る残基を欠く変異体を構築するか、又は所望のアセチルエピトープ若しくはメチルエピトープを変異させて、反応性を欠くことを確認する。本発明のアセチル化又はメチル化部位特異的抗原結合分子は、非標的タンパク質の関連エピトープに対していくらかの限定的交差反応性を示し得る。このことは予想されないことではない。なぜならば、ほとんどの抗原結合分子はある程度の交差反応性を示し、抗ペプチド抗体は、当該免疫ペプチドに対して高い相同性を有するエピトープとはしばしば交差反応するからである。例えば上掲書(Czemik)を参照されたい。非標的タンパク質との交差反応性は、公知の分子量を有するマーカーと一緒のウェスタンブロッティングによって容易に特徴づけられる。交差反応性タンパク質のアミノ酸配列を吟味して、本発明の抗原結合分子が特異性を有するPD-L1-263Kに対して高度に相同性である部位を識別することができる。
抗原結合分子は、正常な又は病的細胞若しくは組織を用いIHC染色により更なる特徴づけを実施して、PD-L1アセチル化若しくはメチル化及び病的細胞若しくは組織の治療法に対する応答を吟味することができる。IHCは周知の技術にしたがって実施することができる。例えば以下を参照されたい:ANTIBODIES: A LABORATORY MANUAL, Chapter 10, Harlow & Lane Eds., Cold Spring Harbor Laboratory, 1988。簡単に記せば、パラフィン包埋組織(例えば腫瘍組織)を以下の工程によって免疫組織化学染色のために準備する:キシレンに続いてエタノールを用いて組織切片を脱パラフィンし;水に続いてPBSで水和し;クエン酸ナトリウム緩衝液中でスライドを加熱することによって抗原を露呈させ;過酸化水素中で切片をインキュベートし;遮断溶液中で遮断し;一次抗体及び二次抗体中でスライドをインキュベートし;最後に製造業者の指示にしたがってABCアビジン/ビオチン法を用いて検出する。
抗原結合分子は、抗間葉及び/又は幹性バイオマーカー抗体と一緒にマルチパラメーター分析で使用するために、有利には蛍光色素(例えばAlexa Fluor 488)に結合させることができる。
本発明のアセチル化又はメチル化部位特異的抗原結合分子は、開示部位(263K)でアセチル化又はメチル化されたときのみヒトPD-L1ポリペプチドに特異的に結合するが、ヒトの種とだけ結合するというわけではない。本発明は、ヒトアセチル化若しくはメチル化部位との結合に加えて、他の種(例えばマウス、ラット、サル、酵母)に由来するそれぞれのPTM PD-L1の、保存されかつ高度に相同な又は同一のアセチル化若しくはメチル化部位にもまた結合する抗原結合分子を含む。他の種で保存される高度に相同な又は同一の部位は、本明細書に開示するヒトPD-L1アセチル化及びメチル化部位との標準的な配列比較によって(例えばBLASTを用いて)容易に識別することができる。
本発明は、バイオマーカー(本明細書に開示する治療法応答バイオマーカー及び場合によって間葉及び/又は幹性バイオマーカーを含む)の発現を決定するためのキットに及び、前記キットは、当該バイオマーカーの検出及び/又は定量を可能にする試薬を含む。そのような試薬には、例えば化合物若しくは材料、又は化合物若しくは材料のセットを含み、前記は当該バイオマーカーの定量を可能にする。具体的な実施態様では、当該化合物、材料又は化合物若しくは材料のセットは、遺伝子(例えば間葉及び/又は幹性バイオマーカー遺伝子)の発現レベルの決定を許容し、前記には以下が含まれる(ただしそれらに限定されない):RNA材料の抽出、対応するRNAなどのレベルの決定、対応するcDNAの合成のためのプライマー、DNA増幅のためのプライマー、及び/又は当該遺伝子によってコードされるRNA(又は対応するcDNA)と特異的にハイブリダイズできるプローブ、TaqManプローブ、近接アッセイプローブ、リガーゼ、抗体など。
診断キットの成分を梱包するために適切な材料には、クリスタル、プラスチック(ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリカーボネートなど)、瓶、バイアル、紙、封筒などが含まれ得る。加えて、本発明のキットは、キットに収納されている種々の成分の同時、連続又は別々の使用についての指示説明書を含むことができる。指示説明書は、印刷物の形態であっても、又は対象者が読み出すことができるように指示を保存することができる電子的支持体(例えば電子的保存媒体(例えば磁気ディスク、テープなど))、光学媒体(CD-ROM、DVD)などの形態であってもよい。また別に或いは前記に加えて、媒体は、指示説明書を提供するインターネットアドレスを含むことができる。
本発明は、癌治療のために、ある治療法(例えば細胞傷害療法又は免疫療法など)による治療に適当な候補者である個体を選別又は識別する方法に及ぶ。そのような個体には、異なる特徴(例えば治療法に対する非応答性)を有する他の患者と対比して、当該治療法に応答すると予測され、したがって当該治療の実施から利益を得る可能性が高い患者が含まれる。ある種の実施態様では、適当な候補者は、治療から利益を受ける可能性が合理的に高いか、又は治療のリスク及び副作用を考慮して利益を受ける可能性が治療の実施を正当化するために少なくとも十分に高い候補者である。本発明はまた、癌治療のために、ある治療法(例えば細胞傷害療法又は免疫療法など)による治療に適当な候補者でない個体を選別又は識別する方法を包含する。そのような個体には、異なる特徴(例えば治療法に対する応答性)を有する他の患者と対比して、当該治療法に非応答又は弱く応答すると予測され、したがって当該治療の実施から利益を得る可能性が低い患者、又はそのような治療から利益を受ける可能性が低いか又は実質的に可能性が無く、したがって異なる若しくは追加の治療を使用することが所望され得る患者が含まれる。いくつかの実施態様では、対象者がある治療法による治療法のための適当な候補者であるか否かは、当該対象者又は当該対象者から得られたサンプルにおける少なくとも1つの治療法応答バイオマーカー及び場合によって少なくとも1つの間葉及び/又は幹性バイオマーカーのアッセイに基づいて決定される。
本発明の理解を容易にし、さらに実際に効果を発揮させるために、以下の非限定的な例によって、詳細で好ましい実施態様がこれから説明されるであろう。
PD-L1に対する市販抗体を用いて、本発明者らは、核PD-L1は、図1A、Bに示すように、転移結腸直腸癌、転移膵臓癌及び転移乳癌の患者サンプルから単離された間葉CTC及び薬剤耐性癌細胞(すなわち化学療法薬及び免疫療法薬)だけでなく、いくつかの乳癌細胞株に広まっていることを決定した。彼らはまた、核PD-L1がクロマチンと密接な関係を有するか否かを精査し、前記は活性化マークH3k27ac及びH3k4me3と強力に共同局在するが抑制性マークH3k9me3とは共同局在しないことを見出した(図1C)。
次に、本発明者らは、翻訳後修飾(PTM)がPD-L1の核への局在化(本明細書ではまた核PD-L1と称される)に役割を果たすか否かを調べ、特にアセチル化/メチル化モチーフについてPD-L1を吟味した。この分析は、リジン-263(K263)に有意に高いスコアのアセチル化/メチル化モチーフが存在することを明らかにし、前記は標準的な核局在配列(NLS)を含んでいた。
この分析に基づいて、NLS領域の野生型(WT)バージョンを有するLSD1及びNLSの2つの変異体型の発現のために個々のプラスミドを設計した。前記変異型のMut1は、リジンがグルタミンに置換(K263Q)されているアセチル化模倣物を含み、Mut2はリジンがアルギニンに置換(K263R)されているアセチル化又はメチル化できない残基を含む。興味深いことに、Mut1発現プラスミドは、PD-L1の局在化をWT PD-L1発現プラスミドよりも偏向させた(図2A)。
WT-PD-L1及びMut1-PDL1発現プラスミドのMCF7乳癌細胞株へのトランスフェクションは、薬剤耐性、幹性、間葉及びアグレッシブ癌シグネチャーを増加させ、当該上皮性細胞株を、より基底性、増殖低下を示す、トリプルネガティブ表現型(MDA-MB-231)に押しやる(図2B)。薬剤耐性癌幹細胞は、複数の耐性癌タイプに存在する、低下したほぼ休眠中の細胞周期を有する(Ebinger et al., 2016, Cancer Cell 30, 849-862)。これは、幹性、間葉性腫瘍細胞の休眠、治療耐性表現型の調節におけるPD-L1の重要性を示している。
間葉マーカー(例えばCSV、EGFR、SNAIL及びABCB5)の発現増加は間葉、薬剤耐性、幹様シグネチャーの証明であるので(Wang et al., 2016, Genes & Diseases, 2016, 3, 3e6;van der Toom et al., 2016, Oncotarget. 7(38), 62754-62766)、これらのマーカーの発現が本発明者らのPD-L1プラスミドトランスフェクションモデルで吟味された。前記試験は、Mut1構築物の発現(前記は核へのPD-L1の局在化を制限する)はCSV、CD133、EGFR及びSNAILの各々の発現を有意に増加させることを明らかにした(図3A、3B)。さらにまた、核PD-L1の発現はエピジェネティック酵素、例えばメチルトランスフェラーゼSETDB1、EHTM2及びDNMT1の発現を増加させることも見出された(図4A及び4B)。核PD-L1のSETDB1及びDNMT1発現に対する影響が提示されたので、SETDB1、ヒストンPTM H3k9me3及び一般的なDNA-メチル化(5-mC)のための酵素の読出しにおける影響を吟味することが決定された。驚くべきことに、MCF7細胞株の核PD-L1は、H3k9me3発現に対して最小限の影響を有するか又は全く影響を示さないことが見出され、SETDB1に対するタンパク質-タンパク質相互作用の役割が提唱された。対照的に、5-mC及び耐性マーカーABCB5はともに劇的に増加し、核PD-L1はこれらのエピジェネティック酵素をアグレッシブな癌で調節することができ、したがってDNAメチル化で役割を果たすことが示唆された(図5)。
次にカスタム抗体を設計してK263の非修飾型、トリメチル化(me3)型又はアセチル化型を含むNLSモチーフに対する抗体を作製し、アセチル化及びメチル化の核内標的誘導における役割を試験した。図6はELISAアフィニティ結合アッセイを表し、カスタム抗体は対応する抗体標的(すなわち非修飾K263(図6A)、アセチル化K263(図6B)又はメチル化K263(図6C))に特異的であることを示す。
この試験は、MDA-MB-231細胞において、263Kにてアセチル化されたPD-L1は核内に保持され核に拘束されるが、一方、263Kにてメチル化されたPD-L1は細胞質/細胞膜に拘束されることを明らかにした(図7A)。本発明者らはまた、透過処理されていないメラノーマサンプル及び転移乳癌(MBC)サンプルの両方で、アセチル化標的抗体及びme3標的抗体の表示を吟味した。彼らは、PD-L1-K263me3抗体はこれら細胞の細胞質を首尾よく標識できるが、PD-L1-K263Ac抗体は標識できないことを見出し、PD-L1のこのPTMの核内嗜好性が示された(図7B)。
これら抗体の特異性は、図8に示されるように、WT及びMut1プラスミドに対しても確認された。
薬剤耐性、幹性(DRS)シグネチャーに特異的な抗体パネル(すなわち、抗CD133、抗PD-L1-K263Ac及び抗ABCB5)を用いて、種々のメラノーマ患者がある治療法に対して完全応答(CR)又は部分応答(PR)を有するか否か、及び彼らが安定病状(SD)又は増悪病状(PR)を有するか否かにしたがって彼らを階層化することができるか否かを調べた。この試験は、核PDL1-K263Acの発現増加は疾病負荷の増加と相関性を有すること、及びPDコホートはPDL1-K263Acの最高発現を示すことを明らかにした(図9A)。
本発明者らはまた、2人の患者を詳細に吟味し、DRSシグネチャーもまた薬剤又は耐性難治性疾患に対する応答性を予測できると決定した。注目すべきことには、当該結果はまた、CTCにおけるPD-L1-K263Acの低レベル発現は応答性表現型と関連付けられるが、PD-L1-K263Acの高レベル発現は耐性CTC表現型と強い相関性を表すことを示した(図10)。
加えて、PD-L1-K263Meの発現は、応答者のCTCサンプルと比較して耐性CTCサンプルにおいて有意に低下することが見出された(図11A)。
DRSシグネチャー抗体パネルはまた、進行した末期結腸直腸癌及び肺癌患者のCTCサンプルの吟味に用いられ、両症例でPD-L1-K263Acの高発現が存在することが見出された(図11B)。
3つの薬剤耐性乳癌細胞株及びP-糖タンパク質ポンプメカニズムを標的とする薬剤で処理したナイーブコントロールをDRSシグネチャー抗体パネルでプローブし、PD-L1-K263Acは、薬剤耐性細胞株及びP-糖タンパク質ポンプメカニズム処理細胞の両方でアップレギュレートされることが見出された。これらの結果は、PD-L1は薬剤回避において役割を果たすことを示唆する(図12A)。DRSシグネチャーの有意な発現はまた、同じ抗体パネルを用いてIV期MBC患者由来のCTCで見出された(図12B)。
タンパク質の核局在化及び相互作用の制御におけるタンパク質アセチル化PTMの重要性のために、P300とPD-L1-K263Acとの間の相互影響もまた吟味され、強い結びつきが、薬剤耐性サンプル中のこれらのタンパク質間で見出された(図13)。P300とPD-L1-K263Acとの間の相互作用もまたMBC薬剤耐性株で試験され、P300は、耐性株での高発現とともにPD-L1-K263Acと強く共同局在することが見出された(図14)。P300の重要性を更に吟味するために、P300阻害剤で処理したMDA-MB-231細胞をDRSシグネチャー抗体パネルでプローブし、P300阻害剤の濃度が増加するにつれて、PD-L1-K263Ac増加は下降し、PD-L1-K263Meは上昇した(図15)。
実施例1に記載のプラスミド構築物を上皮性乳癌細胞株(MCF7)にトランスフェクトして、PD-L1の核での役割及びエピジェネティックな役割を吟味した。この試験は、WT-PD-L1構築物は細胞質及び核の両方で作用を発揮するが、Mut1-PD-L1構築物は核でのみ作用を発揮することを示した。これらの相違を汎癌免疫チップ(免疫系及び癌に関連する700遺伝子を分析する)を用いてトランスクリプトームのナノストリング分析によって吟味し、どの転写物が変異体及びWT構築物のそれぞれによって有意にアップレギュレートされるかを識別した。核PD-L1発現によって有意にアップレギュレートされる遺伝子は図16に示される。
次に、RECIST 1.1に関して免疫療法応答者又は耐性者コホートのメラノーマ血液から単離したCTCを、CSV、NODAL又はCSV及びCCL5から成る間葉性、免疫療法耐性シグネチャーに特異的な抗体パネルでスクリーニングした。注目すべきことに、PD-L1の過剰発現によってNODAL及びCCL5はともに高度にアップレギュレートされ、図17に提示した結果は、これらタンパク質もまた免疫療法耐性患者コホートで有意にアップレギュレートされることを示している。CSVはCTCのためのマーカーとして含まれていた。これは、PD-L1構築物のトランスクリプトーム作用と免疫療法耐性メラノーマ患者由来CTCに存在するメカニズムとの間の強い相関性を示している。
核PD-L1モデルに関する提唱メカニズム
何れの特定の理論又は作動態様にも拘束されないが、本発明者らは、PD-L1は癌細胞の核のクロマチンと結びついて、転写抑制性複合体及び転写を活性化する複合体の両方を形成すると提唱する。この考えは、実施例7で考察したナノストリング分析によって裏付けられる(前記分析は、間葉、幹様耐性タンパク質のアップレギュレーション及び抗腫瘍遺伝子のダウンレギュレーションを示す(図18参照))。
ASI mIFデジタル病理学システム(Applied Spectral Imaging 5315, Avenida Encinas, Suite 150 Carlsbad, CA 92008, USA)を用いて、本発明者らは、重要な化学物質耐性、幹様シグネチャーをPD-L1-Acでメラノーマ患者サンプルにおいて試験した。注目すべきことに、彼らは、これらのバイオマーカーの発現は、疾病負荷とともに増加すること(図19A)、及びPDコホートは、幹様マーカーCD133及び化学物質耐性幹様マーカーABCB5と一緒にPD-L1-K263Acの最高の発現を示すことを見出した(図19B)。CRコホートは、PD-L1-K263Ac+/CD133+/ABCB5+を発現する全CTCのうち約2%を有することが見出された。これはPRで約5%、SDで19%に増加したが、この増加は有意ではなかった。驚くべきことに、最高の疾病負荷を有するPD患者のCTC集団%は約96%に増加することが明らかにされ、これは他の全てのコホートよりも顕著に高かった。したがって、PD-L1-K263Ac+/CD133+/ABCB5の%集団は、増加及び増悪病状の両方を明らかにし、さらにまた用いられる特定の治療法に対して患者が応答性又は耐性であるか否かを全体的CTC集団数に基づいて示すことができる。
材料と方法
循環腫瘍細胞の単離
転移メラノーマ生検をロゼットセップ(RosetteSepTM)法を用いて予め濃縮し、ロゼットセップヒトCD45枯渇キット(15162, Stemcell Technologies)を利用し、CD45+細胞を除去し、密度勾配遠心分離を用いて赤血球を除去してCTCを単離した。密度勾配遠心分離には、セップメイト-15(SepMateTM-15)(IVD)密度勾配チューブ(85420, Stemcell Technologies)及びリンホプレップ(LymphoprepTM)密度勾配メジウム(07861, Stemcell Technologies)を用いた。続いて、濃縮細胞をポリリジン前処理カバースリップ上でサイトスピンし、その後染色のためにPBS中で保存した。
免疫蛍光顕微鏡検査
顕微鏡検査のための細胞を1%トリトンX-100で20分間インキュベートして透過処理した。細胞を以下を含む種々の抗体でプローブした:ウサギ又はヤギ抗PDL1、マウス抗H3K27ac、H3k4me3又はH3k9me3。マウス抗CSV、ウサギ抗EGFR、ヤギ抗SNAIL。ウサギ-EHTM2、マウス抗DMNTI、ヤギ抗SETDB1。我々のカスタム-ウサギ宿主PDL1-263k-Ac、PDL1-263k-me3又はPDL1-263k。マウス抗5-mC、マウス抗CD133、ヤギ抗ABCB5又はマウス抗P300。その他に、マクロファージマーカーヤギ抗F4/80又はマウス抗CD38若しくはCD206。アグレッシブ、転移シグネチャーのマーカーはまたヤギ抗Nodal及びヤギ抗CCL5を含んでいた。一次抗体は、Alexa Fluor 488結合ロバ抗ウサギ二次抗体、抗マウス二次抗体568又は抗ヤギ二次抗体647を用いて可視化された。カバースリップは、ガラスの顕微鏡スライド上に試薬(ProLong Diamond Antifade reagent(Life Technologies))を用いてマウントさせた。タンパク質標的の場所は、共焦点レーザー走査顕微鏡検査によって突き止められた。LAXソフトウェアを使用し100x油浸レンズ付きライカDM18顕微鏡を用いて、0.5μmの単一切片を得た。同じ切片の4枚の連続画像の平均化によって最終画像を得た。イメージJソフトウェア(ImageJ software(ImageJ, NIH, Bethesda, MD, USA))を用いてデジタル画像を分析し、合計核蛍光強度(TNFI)、合計細胞質蛍光強度(TCFI)のどちらかを決定した。マン-ホイットニーノンパラメトリック検定(GraphPad Prism, GraphPad Software, San Diego, CA)を用いてデータセット間の有意差を決定した。
イメージJソフトウェアを自動閾値化及び細胞核に特異的な関心領域の(ROI)手動選別と共に用いて、各抗体対のピアソン係数相関(PCC)を計算した。PCC値は、-1=共同局在化の反対から、0=共同局在化無し、+1=完全な共同局在化の範囲である。合計核蛍光強度はまた、各サンプルセットについて最小限n=20細胞で測定された。核強度はイメージJソフトウェアを用いて分析し、各細胞の核及びソフトウェアによって計算される合計核蛍光マイナスバックグラウンドを用いた。マン-ホイットニーノンパラメトリック検定(GraphPad Prism, GraphPad Software, San Diego, CA)を用いてデータセット間の有意差を決定した。
細胞培養
用いた全ての乳癌細胞株はATCCから供給されたが、ただしドセタキセル耐性株はDr Sikic(Standford University)から贈与された。細胞株は、10% FBS、2mM L-グルタミン及び1% PSNを補充したDMEM(Invitrogen)で維持及び培養された。MCF-7細胞は、1.29ng/mLのホルボール12-ミリステート13-アセテート(PMA)(Sigma-Aldrich)又は5ng/mLの組換えTGF-β1(R&D Systems)で60時間刺激された。
PD-L1-WT、PD-L1-K263Ac及びPD-L1-K263Me3抗体の作製
抗体はペプチド2803201、2803204及び2803213に対して作製された(表1)。短いペプチドは一般的に自分自身の能力では免疫原性ではないので、しばしばそれらを免疫原性担体タンパク質と結合させることが必要である。この結合を促進するために、システインをペプチドのC-末端に取り込んで、当該ペプチドを免疫原性担体タンパク質、キーホールリンペットヘモシアニン(KLH)と結合させるために反応させた。抗トリメチル化又は抗アセチル化ペプチド抗体の作製のために特別な免疫プロトコルは必要とされなかった。各ペプチド配列について2匹のウサギを数週間離して免疫した。最初の免疫は当該ペプチド結合物をフロイントの完全アジュバントと一緒に用い、2回目はフロイントの不完全アジュバントを用いた。強力な抗ペプチド血清が、数週間後に得られる(以下を参照されたい:Palfreyman, et al. (1984) J Immunol Meth, 75:383)。
トリメチル化及びアセチル化ペプチド抗血清の試験は、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)を用いて実施された(前記アッセイでは、非トリメチル化ペプチド及びトリメチル化ペプチド又は非アセチル化及びアセチル化ペプチド被覆マイクロタイタープレートで血清は滴定される)。
抗体増強は、免疫のために用いたペプチドの非トリメチル化、非アセチル化アナローグを利用可能なシステイン残基を用い、ゲル、スルホリンクカップリング樹脂(Sulfo Link Coupling Resin(Thermo Scientific, Catalogue number 20401))に製造業者の指示にしたがい結合させることによって実施される。得られたゲルを適量の抗血清とインキュベートして、非トリメチル化、非アセチル化ペプチド特異抗体を吸着させる。得られた抗血清は、トリメチル化ペプチド又はアセチル化ペプチド配列に対して増強された特異性を有するであろう。
トリメチル化又はアセチル化ペプチドにのみ特異的なアフィニティ精製抗体を作製するためには、最初に増強手順を実施して、非トリメチル化及び非アセチル化ペプチドに特異的な血清を抗体から除去することが必要である。アフィニティ精製抗体の特異性は、非トリメチル化及びトリメチル化ペプチド又は非アセチル化及びアセチル化ペプチド被覆プレートの両方でELISAによって試験される。作製された抗体は、残基263でトリメチル化されたPD-L1及びアセチル化されたPD-L1に対して高い特異性を示した。
マウス当たり合計2x105細胞を乳腺に50μLのPBSで注射した。4T1細胞の接種後15日で処置を開始した。処置グループは以下のとおりである:A−コントロール、B−30mg/kgアブラキサン。ノギスを用いて腫瘍を測定し、腫瘍体積(mm3)は公式(長さx幅の二乗)を用いて計算した。腫瘍は外部ノギスを用いて測定し、修正楕円体公式(1/2(a/b2)(式中a=最長経、b=最短経))を用いて計算した。処置開始前、およそ50mm3まで腫瘍を増殖させた(およそ15日)。全ての処置をアブラキサン(30mg/kg)のIP注射によって実施した。腫瘍を摘出し、2.5%FCS補充DMEMに収集した。続いて、メスを用いて腫瘍を細切し、DMEM 2.5%FCS及びコラゲナーゼタイプ4(Worthington-Biochem)(コラゲナーゼ1mg/腫瘍1mg)中で37°C、1時間インキュベートした。消化腫瘍を遠心分離し、DMEM 2.5%FCSに再懸濁した後、0.2μmフィルターを通して蛍光顕微鏡検査に用いた。
ASIのmIFシステムは、多岐にわたる免疫蛍光サンプルのための汎用スキャン及び分析システムである。前記は、DAPI及び6抗体までの染色スライドをスキャンし、自動蛍光除去、フィルター間のアンミキシングの解決、及び獲得データに基づく細胞ベース分析のために設計された。タッチ細胞は自動的に区分けされ、シグナル発現は定量的に測定され、細胞毎及び全スキャン領域にわたる結果が表示される。以下を含む多様な自動化及び半自動化スキャンモードが支援される:
1.懸濁サンプルについての有効密度に基づくスキャン−最速細胞スコアリングのために細胞集団に基づいてサンプルをスキャンする;
2.選択領域/エリアをスキャンする;及び
3.関心のある特定の場所を相互スキャンする。
全てのモードで、抗体の共同局在化を示す何千、何万もの細胞の完全な統計を数分で得ることができる。3Dスタッキング、自動露光、自動焦点及び他の画像化パラメーターは各スキャンの固有部分である。これらの画像を用いて、平均核蛍光強度(NFI)又は全体的蛍光強度(FI)が決定された。規定領域内の細胞総数は、細胞を自動的に選別し蛍光強度を測定するために用いられる自動化ステージ及びASIソフトウェアを用いて計測された。続いて、得られたデータを利用して、合計細胞集団の%として表されるCTC集団ダイナミクスが計算された。
本明細書に引用する全ての特許、特許出願及び刊行物の開示は参照によってその全体が本明細書に含まれる。
本明細書のいずれの参考文献の引用も、そのような参考文献が本出願の“先行技術”として利用可能であることを容認するものと解釈されてはならない。
本明細書を通して、その目的は、本発明をいずれか1つの実施態様又は特定の特色の集合に限定することなく、本発明の好ましい実施態様を説明することである。したがって、本開示に照らして、具体化された該当する実施態様で本発明の範囲から離れることなく多様な修正及び変更を実行できることは当業者には理解されよう。全てのそのような修正及び変更は、添付の特許請求の範囲内に含まれるものである。
Claims (87)
- 癌細胞の細胞区画内におけるPD-L1の位置を決定する方法であって、PD-L1の核局在化配列内の翻訳後修飾を癌細胞において検出し、それによってPD-L1が位置する癌細胞の細胞区画を決定する工程を含むか、前記工程から成るか、又は本質的に前記工程から成る、前記方法。
- PD-L1-K263のアセチル化(本明細書では“PD-L1-K263Ac”とも称される)を癌細胞において検出し当該細胞区画が核であると決定する工程を含む、請求項1に記載の方法。
- 適切なコントロール(例えば正常細胞又は上皮性癌細胞)と対比してPD-L1-K263Acの上昇したレベルを癌細胞において検出する工程を含み、前記が、当該細胞区画が核であるということを示す、請求項2に記載の方法。
- PD-L1-K263のメチル化(本明細書では“PD-L1-K263Me”とも称される)を癌細胞において検出し当該細胞区画が細胞質及び/又は細胞膜であると決定する工程を含む、請求項1に記載の方法。
- 適切なコントロール(例えば間葉性癌細胞)と対比してPD-L1-K263Meの上昇したレベルを癌細胞において検出する工程を含み、前記工程が当該細胞区画が細胞質及び/又は細胞膜であるということを示す、請求項4に記載の方法。
- 治療法(例えば細胞傷害療法及び/又は免疫療法)に対する癌細胞の応答の可能性を予測する方法であって、PD-L1の核局在化配列の翻訳後修飾を癌細胞において検出し、それによって当該治療法に対する癌細胞の応答の可能性を予測する工程を含むか、前記工程から成るか、又は本質的に前記工程から成る、前記方法。
- PD-L1-K263のアセチル化(本明細書では“PD-L1-K263Ac”とも称される)を癌細胞において検出する工程を含み、それによって癌細胞が当該治療法に対して耐性の可能性の増加を有すると決定する、請求項6に記載の方法。
- PD-L1-K263のメチル化(本明細書では“PD-L1-K263Me”とも称される)を癌細胞において検出する工程を含み、それによって癌細胞が当該治療法に対して感受性の可能性の増加を有すると決定する、請求項6に記載の方法。
- 治療法(例えば細胞傷害療法及び/又は免疫療法)に対する癌細胞の耐性の可能性を決定する方法であって、PD-L1-K263Acの存在を癌細胞において検出する工程を含むか、前記工程から成るか、又は本質的に前記工程から成り、それによって癌細胞が当該治療法に対して耐性の可能性の増加を有すると決定する、前記方法。
- 適切なコントロール(例えば正常細胞又は上皮性癌細胞)と対比してPD-L1-K263Acの上昇したレベルを癌細胞において検出する工程を含み、前記が、癌細胞が当該治療法に対して耐性の可能性の増加を有することを示す、請求項9に記載の方法。
- 癌細胞を含むサンプルをPD-L1-K263Acと特異的に結合する抗原結合分子と接触させる工程、並びに当該結合分子及びPD-L1-K263Acを含む複合体をサンプルにおいて検出する工程を含み、それによって癌細胞が当該治療法に対して耐性の可能性の増加を有すると決定する、請求項9又は請求項10に記載の方法。
- 治療法(例えば細胞傷害療法及び/又は免疫療法)に対する癌細胞の感受性の可能性を決定する方法であって、PD-L1-K263Meの存在を癌細胞において検出する工程を含むか、前記工程から成るか、又は本質的に前記工程から成り、それによって癌細胞が当該治療法に対して感受性の可能性の増加を有すると決定する、前記方法。
- 適切なコントロール(例えば間葉性癌細胞)と対比してPD-L1-K263Meの上昇したレベルを癌細胞において検出する工程を含み、前記が、癌細胞が当該治療法に対して感受性の可能性の増加を有することを示す、請求項12に記載の方法。
- 癌細胞を含むサンプルをPD-L1-K263Meと特異的に結合する抗原結合分子と接触させる工程、並びに当該結合分子及びPD-L1-K263Meを含む複合体をサンプルにおいて検出する工程を含み、それによって癌細胞が当該治療法に対して感受性の可能性の増加を有すると決定する、請求項12又は請求項13に記載の方法。
- 治療法(例えば細胞傷害療法及び/又は免疫療法)に対する癌細胞の応答の可能性を予測する方法であって、PD-L1-K263Acのレベルを癌細胞において測定する工程;PD-L1-K263Meのレベルを前記癌細胞において測定する工程;前記癌細胞におけるPD-L1-K263AcとPD-L1-K263Meのレベルを比較する工程;並びに当該比較に基づいて当該治療法に対する前記癌細胞の応答を予測する工程を含むか、前記工程から成るか、又は本質的に前記工程から成り、ここで、PD-L1-K263MeレベルよりもPD-L1-K263Acのレベルが前記癌細胞において高ければ、当該癌細胞は当該治療法に対して耐性の可能性の増加を有することを示し、PD-L1-K263AcレベルよりもPD-L1-K263Meのレベルが癌細胞において高ければ、当該癌細胞は当該治療法に対して感受性の可能性の増加を有することを示す、前記方法。
- 癌細胞を含むサンプルをPD-L1-K263Acと特異的に結合する第一の抗原結合分子及びPD-L1-K263Meと特異的に結合する第二の抗原結合分子と接触させる工程;第一の抗原結合分子及びPD-L1-K263Acを含む第一の複合体のレベル、並びに第二の抗原結合分子及びPD-L1-K263Meを含む第二の複合体のレベルをサンプルにおいて測定する工程;並びに当該比較に基づいて治療法に対する癌細胞の応答の可能性を予測する工程を含み、ここで、第二の複合体よりも第一の複合体のレベルがサンプルにおいて高ければ、当該癌細胞は当該治療法に対して耐性の可能性の増加を有することを示し、第二の複合体のレベルがサンプルにおいて高ければ、当該癌細胞は当該治療法に対して感受性の可能性の増加を有することを示す、請求項15に記載の方法。
- PD-L1-K263Ac及び少なくとも1つの間葉及び/又は幹性バイオマーカー(前記バイオマーカーは、薬剤耐性及び/又は疾病負荷と適切に関係し、例えばCD133、ALDH1A、P300、DNMT1、SETDB1及びABCB5である)を癌細胞において検出する工程を含み、それによって治療法に対する応答及び/又は疾病負荷をモニターする、請求項6から16のいずれか1項に記載の方法。
- 少なくとも1つの間葉及び/又は幹性バイオマーカーが、(a)CD133;(b)CD133:ALDH1A;(C)CD133:ALDH1A:P300;(d)CD133:ALDH1A:P300:DNMT1;(e)CD133:ALDH1A:P300:DNMT1:SETDB1;(f)CD133:ALDH1A:P300:DNMT1:SETDB1:ABCB5;(g)ALDH1A;(h)ALDH1A:P300;(i)ALDH1A:P300:DNMT1;(j)ALDH1A:P300:DNMT1:SETDB1;(k)ALDH1A:P300:DNMT1:SETDB1:ABCB5;(l)P300;(m)P300:DNMT1;(n)P300:DNMT1:SETDB1;(o)P300:DNMT1:SETDB1:ABCB5;(p)DNMT1;(q)DNMT1:SETDB1;(r)DNMT1:SETDB1:ABCB5;(s)SETDB1;(t)SETDB1:ABCB5;及び(u)ABCB5を含む、請求項17に記載の方法。
- 適切なコントロール(例えば治療法に暴露されていない癌細胞)と対比して、PD-L1-K263Acの無変化のレベル及び場合によって少なくとも1つの間葉及び/又は幹性バイオマーカーの無変化のレベルを癌細胞において検出する工程を含み、前記が、癌細胞が当該治療法に対して応答しないであろうことを示す、請求項6から18のいずれか1項に記載の方法。
- 適切なコントロール(例えば治療法に暴露されていない癌細胞)と対比してPD-L1-K263Acの上昇したレベル及び場合によって少なくとも1つの間葉及び/又は幹性バイオマーカーの上昇したレベルを癌細胞において検出する工程を含み、前記が、癌細胞が当該治療法に対して応答しないであろうことを示す、請求項6から18のいずれか1項に記載の方法。
- 適切なコントロール(例えば治療法に暴露されていない癌細胞)と対比してPD-L1-K263Acの低下したレベル及び場合によって少なくとも1つの間葉及び/又は幹性バイオマーカーの低下したレベルを癌細胞において検出する工程を含み、前記が、癌細胞が当該治療法に対しておそらく応答することを示す、請求項6から18のいずれか1項に記載の方法。
- PD-L1-K263Me及び少なくとも1つの間葉及び/又は幹性バイオマーカー(前記バイオマーカーは、薬剤耐性及び/又は疾病負荷と適切に関係し、例えばCD133、ALDH1A、P300、DNMT1、SETDB1及びABCB5である)を癌細胞において検出する工程を含み、それによって治療法に対する応答及び/又は疾病負荷をモニターする、請求項6から18のいずれか1項に記載の方法。
- 少なくとも1つの間葉及び/又は幹性バイオマーカーが、(a)CD133;(b)CD133:ALDH1A;(C)CD133:ALDH1A:P300;(d)CD133:ALDH1A:P300:DNMT1;(e)CD133:ALDH1A:P300:DNMT1:SETDB1;(f)CD133:ALDH1A:P300:DNMT1:SETDB1:ABCB5;(g)ALDH1A;(h)ALDH1A:P300;(i)ALDH1A:P300:DNMT1;(j)ALDH1A:P300:DNMT1:SETDB1;(k)ALDH1A:P300:DNMT1:SETDB1:ABCB5;(l)P300;(m)P300:DNMT1;(n)P300:DNMT1:SETDB1;(o)P300:DNMT1:SETDB1:ABCB5;(p)DNMT1;(q)DNMT1:SETDB1;(r)DNMT1:SETDB1:ABCB5;(s)SETDB1;(t)SETDB1:ABCB5;及び(u)ABCB5を含む、請求項22に記載の方法。
- 適切なコントロール(例えば治療法に暴露されていない癌細胞)と対比してPD-L1-K263Meの無変化のレベル及び場合によって少なくとも1つの間葉及び/又は幹性バイオマーカーの無変化のレベルを癌細胞において検出する工程を含み、前記が、癌細胞が当該治療法に対しておそらく応答しないことを示す、請求項6から23のいずれか1項に記載の方法。
- 適切なコントロール(例えば治療法に暴露されていない癌細胞)と対比してPD-L1-K263Meの上昇したレベル及び場合によって少なくとも1つの間葉及び/又は幹性バイオマーカーの低下したレベルを癌細胞において検出する工程を含み、前記が、癌細胞が当該治療法に対しておそらく応答することを示す、請求項6から23のいずれか1項に記載の方法。
- 適切なコントロール(例えば治療法に暴露されていない癌細胞)と対比してPD-L1-K263Meの低下したレベル及び場合によって少なくとも1つの間葉及び/又は幹性バイオマーカーの増加レベルを癌細胞において検出する工程を含み、前記が、癌細胞が当該治療法に対しておそらく応答することを示す、請求項6から23のいずれか1項に記載の方法。
- 治療法(例えば細胞傷害療法及び/又は免疫療法)に対して応答者又は非応答者の可能性が高い者として癌患者を階層化する方法であって、患者から採取したサンプルにおいて、PD-L1の核局在化配列内に翻訳後修飾を含む癌細胞を検出する工程を含むか、前記工程から成るか又は本質的に前記工程から成り、それによって当該治療法に対して応答者又は非応答者の可能性が高い者として癌患者を階層化する、前記方法。
- PD-L1-K263Acを癌細胞において検出する工程及び当該治療法に対して非応答者の可能性が高い者として患者を階層化する工程を含む、請求項27に記載の方法。
- サンプルをPD-L1-K263Acと特異的に結合する抗原結合分子と接触させる工程、並びに抗原結合分子及びPD-L1-K263Acを含む複合体をサンプルにおいて検出する工程を含み、それによって当該治療法に対して非応答者として可能性が高い者として患者を階層化する、請求項27又は請求項28に記載の方法。
- PD-L1-K263Meを癌細胞において検出する工程及び当該治療法に対して応答者の可能性が高い者として患者を階層化する工程を含む、請求項27に記載の方法。
- サンプルをPD-L1-K263Meと特異的に結合する抗原結合分子と接触させる工程、並びに抗原結合分子及びPD-L1-K263Meを含む複合体をサンプルにおいて検出する工程を含み、それによって当該治療法に対して応答者の可能性が高い者として患者を階層化する、請求項30に記載の方法。
- サンプルをPD-L1-K263Acと特異的に結合する第一の抗原結合分子及びPD-L1-K263Meと特異的に結合する第二の抗原結合分子と接触させる工程;第一の抗原結合分子及びPD-L1-K263Acを含む第一の複合体のレベル、並びに第二の抗原結合分子及びPD-L1-K263Meを含む第二の複合体のレベルをサンプルにおいて測定する工程;並びに当該比較に基づいて応答者又は非応答者の可能性が高い者として患者を階層化する工程を含み、ここで、第二の複合体よりも第一の複合体のレベルがサンプルにおいて高ければ、癌患者は非応答者の可能性が高い者として階層化され、第一の複合体よりも第二の複合体のレベルが高ければ、癌患者は応答者の可能性が高い者として階層化される、請求項27から31のいずれか1項に記載の方法。
- ある治療法(例えば細胞傷害療法及び/又は免疫療法)によって癌患者の治療を管理する方法であって、癌患者が当該治療法に対して応答者の可能性が高い者であるということに基づいて当該治療法で治療するために癌患者を選択する工程、又は癌患者が当該治療法に対して非応答者の可能性が高い者であるということに基づいて当該治療法で治療しないために癌患者を選択する工程、及び当該選択に基づいて当該治療法で患者を治療し又は治療しない工程を含み、ここで、当該選択が、患者から採取したサンプルにおいてPD-L1の核局在化配列内に翻訳後修飾を含む癌細胞を検出する工程を含み、それによって当該治療法に対して応答者又は非応答者の可能性が高い者として患者を階層化する階層化方法に基づく、前記方法。
- 癌細胞においてPDL1-K263Meを検出する工程及び治療法に対して応答者の可能性が高い者として患者を階層化する工程を含む、請求項33に記載の方法。
- サンプルをPD-L1-K263Meと特異的に結合する抗原結合分子と接触させる工程、並びに抗原結合分子及びPD-L1-K263Meを含む複合体をサンプルにおいて検出する工程を含み、それによって治療法に対して応答者の可能性が高い者として患者を階層化する、請求項34に記載の方法。
- 階層化方法が、癌細胞においてPDL1-K263Acを検出する工程及び治療法に対して非応答者の可能性が高い者として患者を階層化する工程を含む、請求項33に記載の方法。
- サンプルをPD-L1-K263Acと特異的に結合する抗原結合分子と接触させる工程、並びに抗原結合分子及びPD-L1-K263Acを含む複合体をサンプルにおいて検出する工程を含み、それによって治療法に対して非応答者の可能性が高い者として患者を階層化する、請求項36に記載の方法。
- サンプルをPD-L1-K263Acと特異的に結合する第一の抗原結合分子及びPD-L1-K263Meと特異的に結合する第二の抗原結合分子と接触させる工程;第一の抗原結合分子及びPD-L1-K263Acを含む第一の複合体のレベル、並びに第二の抗原結合分子及びPD-L1-K263Meを含む第二の複合体のレベルをサンプルにおいて測定する工程;並びに当該比較に基づいて応答者又は非応答者の可能性が高い者として患者を階層化する工程を含み、ここで、第二の複合体よりも第一の複合体のレベルがサンプルにおいて高ければ、患者は非応答者の可能性が高い者として階層化され、第一の複合体よりも第二の複合体のレベルが高ければ、患者は応答者の可能性が高い者として階層化される、請求項33に記載の方法。
- PD-L1-K263Ac及び少なくとも1つの間葉及び/又は幹性バイオマーカー(前記は、薬剤耐性及び/又は疾病負荷と適切に関係し、例えばCD133、ALDH1A、P300、DNMT1、SETDB1及びABCB5である)を癌細胞において検出する工程を含み、それによって治療法に対する患者の応答及び/又は疾病負荷をモニターする、請求項27から38のいずれか1項に記載の方法。
- 少なくとも1つの間葉及び/又は幹性バイオマーカーが、(a)CD133;(b)CD133:ALDH1A;(C)CD133:ALDH1A:P300;(d)CD133:ALDH1A:P300:DNMT1;(e)CD133:ALDH1A:P300:DNMT1:SETDB1;(f)CD133:ALDH1A:P300:DNMT1:SETDB1:ABCB5;(g)ALDH1A;(h)ALDH1A:P300;(i)ALDH1A:P300:DNMT1;(j)ALDH1A:P300:DNMT1:SETDB1;(k)ALDH1A:P300:DNMT1:SETDB1:ABCB5;(l)P300;(m)P300:DNMT1;(n)P300:DNMT1:SETDB1;(o)P300:DNMT1:SETDB1:ABCB5;(p)DNMT1;(q)DNMT1:SETDB1;(r)DNMT1:SETDB1:ABCB5;(s)SETDB1;(t)SETDB1:ABCB5;及び(u)ABCB5を含む、請求項39に記載の方法。
- 適切なコントロール(例えば治療法に暴露する前の患者の癌細胞(前記はPD-L1-K263Acを発現する))と対比して、PD-L1-K263Acの無変化のレベル及び場合によって少なくとも1つの間葉及び/又は幹性バイオマーカーの無変化のレベルを癌細胞において検出する工程を含み、前記が、患者が治療法に対しておそらく応答しないこと、及び/又は患者の疾病負荷がおそらく変化しないことを示す、請求項27から40のいずれか1項に記載の方法。
- 適切なコントロール(例えば治療法に暴露する前の患者の癌細胞)と対比してPD-L1-K263Acの上昇したレベル及び場合によって少なくとも1つの間葉及び/又は幹性バイオマーカーの上昇したレベルを癌細胞において検出する工程を含み、前記が、患者が治療法に対しておそらく応答しないこと、及び/又は患者の疾病負荷がおそらく増加したことを示す、請求項27から40のいずれか1項に記載の方法。
- 適切なコントロール(例えば治療法に暴露する前の患者の癌細胞)と対比してPD-L1-K263Acの低下したレベル及び場合によって少なくとも1つの間葉及び/又は幹性バイオマーカーの低下したレベルを癌細胞において検出する工程を含み、前記が、患者が治療法に対しておそらく応答すること、及び/又は患者の疾病負荷がおそらく低下したことを示す、請求項27から40のいずれか1項に記載の方法。
- PD-L1-K263Me及び少なくとも1つの間葉及び/又は幹性バイオマーカー(前記は、薬剤耐性及び/又は疾病負荷と適切に関係し、例えばCD133、ALDH1A、P300、DNMT1、SETDB1及びABCB5である)を癌細胞において検出する工程を含み、それによって治療法に対する患者の応答及び/又は疾病負荷をモニターする、請求項27から38のいずれか1項に記載の方法。
- 少なくとも1つの間葉及び/又は幹性バイオマーカーが、(a)CD133;(b)CD133:ALDH1A;(C)CD133:ALDH1A:P300;(d)CD133:ALDH1A:P300:DNMT1;(e)CD133:ALDH1A:P300:DNMT1:SETDB1;(f)CD133:ALDH1A:P300:DNMT1:SETDB1:ABCB5;(g)ALDH1A;(h)ALDH1A:P300;(i)ALDH1A:P300:DNMT1;(j)ALDH1A:P300:DNMT1:SETDB1;(k)ALDH1A:P300:DNMT1:SETDB1:ABCB5;(l)P300;(m)P300:DNMT1;(n)P300:DNMT1:SETDB1;(o)P300:DNMT1:SETDB1:ABCB5;(p)DNMT1;(q)DNMT1:SETDB1;(r)DNMT1:SETDB1:ABCB5;(s)SETDB1;(t)SETDB1:ABCB5;及び(u)ABCB5を含む、請求項44に記載の方法。
- 適切なコントロール(例えば治療法に暴露する前の患者の癌細胞)と対比してPD-L1-K263Meの上昇したレベル及び場合によって少なくとも1つの間葉及び/又は幹性バイオマーカーの低下したレベルを癌細胞において検出する工程を含み、前記が、患者が治療法に対しておそらく応答すること、及び/又は患者の疾病負荷がおそらく低下したことを示す、請求項27から40のいずれか1項に記載の方法
- 適切なコントロール(例えば治療法に暴露する前の患者の癌細胞)と対比してPD-L1-K263Meの低下したレベル及び場合によって少なくとも1つの間葉及び/又は幹性バイオマーカーの増加レベルを癌細胞において検出する工程を含み、前記が、患者が治療法に対しておそらく応答しないこと、及び/又は患者の疾病負荷がおそらく増加したことを示す、請求項27から40のいずれか1項に記載の方法。
- ある治療法(例えば細胞傷害療法及び/又は免疫療法)で治療される癌患者に対する治療成果を予測する方法であって、患者から採取したサンプルにおいてPD-L1の核局在化配列内に翻訳後修飾を含む癌細胞を検出する工程を含むか、前記工程から成るか又は本質的に前記工程から成り、それによって患者に対する治療成果を予測する、前記方法。
- 癌細胞においてPD-L1-K263Acを検出する工程及び負の治療成果を予測する工程を含む、請求項48に記載の方法。
- 負の治療成果が増悪病状である、請求項48に記載の方法。
- サンプルをPD-L1-K263Acと特異的に結合する抗原結合分子と接触させる工程、並びに抗原結合分子及びPD-L1-K263Acを含む複合体をサンプルにおいて検出する工程を含み、それによって患者に対する負の治療成果予測する、請求項48から50のいずれか1項に記載の方法。
- 癌細胞においてPD-L1-K263Meを検出する工程及び正の治療成果を予測する工程を含む、請求項48に記載の方法。
- 正の治療成果が、治療法に対する部分又は完全応答並びに安定病状から選択される、請求項52に記載の方法。
- サンプルをPD-L1-K263Meと特異的に結合する抗原結合分子と接触させる工程、並びに抗原結合分子及びPD-L1-K263Meを含む複合体をサンプルにおいて検出する工程を含み、それによって患者に対する正の治療成果予測する、請求項48から53のいずれか1項に記載の方法。
- サンプルをPD-L1-K263Acと特異的に結合する第一の抗原結合分子及びPD-L1-K263Meと特異的に結合する第二の抗原結合分子と接触させる工程;第一の抗原結合分子及びPD-L1-K263Acを含む第一の複合体のレベル、並びに第二の抗原結合分子及びPD-L1-K263Meを含む第二の複合体のレベルをサンプルにおいて測定する工程;並びに当該比較に基づいて患者に対する治療成果を予測する工程を含み、ここで、第二の複合体よりも第一の複合体のレベルがサンプルにおいて高ければ、治療成果は負の治療成果と予測され、第一の複合体よりも第二の複合体のレベルが高ければ、治療成果は正の治療成果と予測される、請求項48から54のいずれか1項に記載の方法。
- PD-L1-K263Ac及び少なくとも1つの間葉及び/又は幹性バイオマーカー(前記は、薬剤耐性及び/又は疾病負荷と適切に関係し、例えばCD133、ALDH1A、P300、DNMT1、SETDB1及びABCB5である)を癌細胞において検出する工程を含み、それによって患者に対する治療成果を予測する、請求項48から54のいずれか1項に記載の方法。
- 少なくとも1つの間葉及び/又は幹性バイオマーカーが、(a)CD133;(b)CD133:ALDH1A;(C)CD133:ALDH1A:P300;(d)CD133:ALDH1A:P300:DNMT1;(e)CD133:ALDH1A:P300:DNMT1:SETDB1;(f)CD133:ALDH1A:P300:DNMT1:SETDB1:ABCB5;(g)ALDH1A;(h)ALDH1A:P300;(i)ALDH1A:P300:DNMT1;(j)ALDH1A:P300:DNMT1:SETDB1;(k)ALDH1A:P300:DNMT1:SETDB1:ABCB5;(l)P300;(m)P300:DNMT1;(n)P300:DNMT1:SETDB1;(o)P300:DNMT1:SETDB1:ABCB5;(p)DNMT1;(q)DNMT1:SETDB1;(r)DNMT1:SETDB1:ABCB5;(s)SETDB1;(t)SETDB1:ABCB5;及び(u)ABCB5を含む、請求項56に記載の方法。
- 適切なコントロール(例えば治療法に暴露する前の患者の癌細胞(前記はPD-L1-K263Acを発現する))と対比して、PD-L1-K263Acの無変化のレベル及び場合によって少なくとも1つの間葉及び/又は幹性バイオマーカーの無変化のレベル又は上昇したレベルを癌細胞において検出する工程を含み、前記が、患者に対する負の治療成果の指標である、請求項48から57のいずれか1項に記載の方法。
- 適切なコントロール(例えば治療法に暴露する前の患者の癌細胞)と対比してPD-L1-K263Acの低下したレベル及び場合によって少なくとも1つの間葉及び/又は幹性バイオマーカーの低下したレベルを癌細胞において検出する工程を含み、前記が患者に対する正の治療成果の指標である、請求項48から57のいずれか1項に記載の方法。
- PD-L1-K263Me及び場合によって少なくとも1つの間葉及び/又は幹性バイオマーカー(前記は、薬剤耐性及び/又は疾病負荷と適切に関係し、例えばCD133、ALDH1A、P300、DNMT1、SETDB1及びABCB5である)を癌細胞において検出する工程を含み、それによって治療法に対する患者の応答及び/又は疾病負荷をモニターする、請求項48から59のいずれか1項に記載の方法。
- 少なくとも1つの間葉及び/又は幹性バイオマーカーが、(a)CD133;(b)CD133:ALDH1A;(C)CD133:ALDH1A:P300;(d)CD133:ALDH1A:P300:DNMT1;(e)CD133:ALDH1A:P300:DNMT1:SETDB1;(f)CD133:ALDH1A:P300:DNMT1:SETDB1:ABCB5;(g)ALDH1A;(h)ALDH1A:P300;(i)ALDH1A:P300:DNMT1;(j)ALDH1A:P300:DNMT1:SETDB1;(k)ALDH1A:P300:DNMT1:SETDB1:ABCB5;(l)P300;(m)P300:DNMT1;(n)P300:DNMT1:SETDB1;(o)P300:DNMT1:SETDB1:ABCB5;(p)DNMT1;(q)DNMT1:SETDB1;(r)DNMT1:SETDB1:ABCB5;(s)SETDB1;(t)SETDB1:ABCB5;及び(u)ABCB5を含む、請求項60に記載の方法。
- 適切なコントロール(例えば治療法に暴露する前の患者の癌細胞)と対比してPD-L1-K263Meの上昇したレベル及び場合によって少なくとも1つの間葉及び/又は幹性バイオマーカーの低下したレベルを癌細胞において検出する工程を含み、前記が患者に対する正の治療成果の指標である、請求項48から57のいずれか1項に記載の方法。
- 適切なコントロール(例えば治療法に暴露する前の患者の癌細胞)と対比してPD-L1-K263Meの低下したレベル及び場合によって少なくとも1つの間葉及び/又は幹性バイオマーカーの増加レベルを癌細胞において検出する工程を含み、前記が患者に対する負の治療成果の指標である、請求項48から57、60及び61のいずれか1項に記載の方法。
- 予測される治療成果に基づいて癌患者に対する臨床成果を予測する工程を含む、請求項48から63のいずれか1項に記載の方法。
- 臨床成果が、腫瘍応答(TR)、全生存期間(OS)、無増悪生存期間(PFS)、無病生存期間、腫瘍再発までの期間(TTR)、腫瘍増悪までの期間(TTP)、相対リスク(RR)、有害性又は副作用から選択される、請求項64に記載の方法。
- PD-L1-K263Acと特異的に結合する抗原結合分子であって、適切には癌細胞の細胞区画(例えば核)内におけるPD-L1の位置を検出し、ある治療法(例えば細胞傷害療法及び/又は免疫療法)に対する癌細胞の応答の可能性を予測し、ある治療法(例えば細胞傷害療法及び/又は免疫療法)に対する癌細胞の耐性の可能性を決定し、ある治療法(例えば細胞傷害療法及び/又は免疫療法)に対する癌細胞の感受性の可能性を決定し、ある治療法(例えば細胞傷害療法及び/又は免疫療法)に対して応答者又は非応答者の可能性が高い者として癌患者を階層化し、及び/又はある治療法(例えば細胞傷害療法及び/又は免疫療法)によって癌患者の治療を管理するための、前記抗原結合分子。
- PD-L1-K263Ac及びPD-L1-K263Acと特異的に結合する抗原結合分子を含む複合体。
- PD-L1-K263Meと特異的に結合する抗原結合分子であって、適切には癌細胞の細胞区画(例えば細胞質及び/又は細胞膜)内におけるPD-L1の位置を検出し、ある治療法(例えば細胞傷害療法及び/又は免疫療法)に対する癌細胞の応答の可能性を予測し、ある治療法(例えば細胞傷害療法及び/又は免疫療法)に対する癌細胞の耐性の可能性を決定し、ある治療法(例えば細胞傷害療法及び/又は免疫療法)に対する癌細胞の感受性の可能性を決定し、ある治療法(例えば細胞傷害療法及び/又は免疫療法)に対して応答者又は非応答者の可能性が高い者として癌患者を階層化し、及び/又はある治療法(例えば細胞傷害療法及び/又は免疫療法)によって癌患者の治療を管理するための、前記抗原結合分子。
- PD-L1-K263Me及びPD-L1-K263Meと特異的に結合する抗原結合分子を含む複合体。
- 癌細胞の細胞区画(例えば核)内におけるPD-L1の位置を検出し、ある治療法(例えば細胞傷害療法及び/又は免疫療法)に対する癌細胞の応答の可能性を予測し、ある治療法(例えば細胞傷害療法及び/又は免疫療法)に対する癌細胞の耐性の可能性を決定し、ある治療法(例えば細胞傷害療法及び/又は免疫療法)に対する癌細胞の感受性の可能性を決定し、ある治療法(例えば細胞傷害療法及び/又は免疫療法)に対して応答者又は非応答者の可能性が高い者として癌患者を階層化し、及び/又はある治療法(例えば細胞傷害療法及び/又は免疫療法)によって癌患者の治療を管理するためのキットであって、PD-L1-K263Acと特異的に結合する抗原結合分子及び/又はPD-L1-K263Meと特異的に結合する抗原結合分子を含む、前記キット。
- さらにまた、陽性及び陰性コントロールを含む1つ以上のコントロールを含む、請求項70に記載のキット。
- 陽性コントロールが、PD-L1-K263Acポリペプチド又はPD-L1-K263Meポリペプチドから選択される、請求項71に記載のキット。
- さらにまた、請求項1から65のいずれか1項に記載の方法を実施するための指示説明書を含む、請求項70から72のいずれか1項に記載のキット。
- 癌細胞の細胞区画内におけるPD-L1の位置を決定し、ある治療法(例えば細胞傷害療法及び/又は免疫療法)に対する癌細胞の応答の可能性を予測し、ある治療法(例えば細胞傷害療法及び/又は免疫療法)に対して応答者又は非応答者の可能性が高い者として癌患者を階層化し、ある治療法(例えば細胞傷害療法及び/又は免疫療法)を用いて癌患者の治療を管理し、及び/又はある治療法(例えば細胞傷害療法及び/又は免疫療法)で治療される癌患者に対して治療成果を予測する方法であって、前記方法が、(i)癌患者からサンプルを入手する工程(サンプルは癌細胞を含む);(ii)サンプルをサンプル中のPD-L1と特異的に結合する第一の抗原結合分子並びにサンプル中のP300、DNMT1及びSETDB1から選択されるPD-L1結合パートナーと特異的に結合する第二の抗原結合分子と接触させる工程;及び(iii)サンプル中のPD-L1及びPD-L1結合パートナーを含む複合体と結合させるときに、第一及び第二の結合抗原結合分子を検出する工程を含むか、前記工程から成るか又は本質的に前記工程から成り、ここで、コントロールサンプル(例えば正常細胞又は上皮性癌細胞を含むもの)で検出される複合体のレベルと対比して、サンプルにおいて検出される複合体の上昇したレベルが、PD-L1の細胞区画が核であること、癌細胞が当該治療法に対する耐性の可能性の増加を有すること、癌患者が当該治療法に対しておそらく非応答者であること、癌患者が当該治療法で治療されないために選択されること、及び/又は患者に対する治療成果がおそらく負の治療成果であると予測されることを示す、前記方法。
- 癌細胞の細胞区画内におけるPD-L1の位置を決定し、ある治療法(例えば細胞傷害療法及び/又は免疫療法)に対する癌細胞の応答の可能性を予測し、ある治療法(例えば細胞傷害療法及び/又は免疫療法)に対して応答者又は非応答者の可能性が高い者として癌患者を階層化し、ある治療法(例えば細胞傷害療法及び/又は免疫療法)を用いて癌患者の治療を管理し、及び/又はある治療法(例えば細胞傷害療法及び/又は免疫療法)で治療される癌患者に対して治療成果を予測する方法であって、前記方法が、(i)癌患者からサンプルを入手する工程(サンプルは癌細胞を含む);(ii)サンプルをサンプル中のPD-L1と特異的に結合する第一の抗原結合分子並びにサンプル中のP300、DNMT1及びSETDB1から選択されるPD-L1結合パートナーと特異的に結合する第二の抗原結合分子と接触させる工程;及び(iii)サンプル中のPD-L1及びPD-L1結合パートナーを含む複合体と結合させるときに、第一及び第二の結合抗原結合分子を検出する工程を含むか、前記工程から成るか又は本質的に前記工程から成り、ここで、コントロールサンプル(例えば正常細胞又は上皮性癌細胞を含むもの)で検出される複合体のレベルと対比して、サンプルにおいて検出される複合体の無変化又は低下したレベルが、PD-L1の細胞区画が細胞質及び/又は細胞膜であること、癌細胞が当該治療法に対する感受性の可能性の増加を有すること、癌患者が当該治療法に対しておそらく応答者であること、癌患者が当該治療法で治療されるために選択されること、及び/又は患者に対する治療成果はおそらく正の治療成果であると予測されることを示す、前記方法。
- 癌細胞の細胞区画(例えば核)内におけるPD-L1の位置を検出し、ある治療法(例えば細胞傷害療法及び/又は免疫療法)に対する癌細胞の応答の可能性を予測し、ある治療法(例えば細胞傷害療法及び/又は免疫療法)に対する癌細胞の耐性の可能性を決定し、ある治療法(例えば細胞傷害療法及び/又は免疫療法)に対する癌細胞の感受性の可能性を決定し、ある治療法(例えば細胞傷害療法及び/又は免疫療法)に対して応答者又は非応答者の可能性が高い者として癌患者を階層化し、及び/又はある治療法(例えば細胞傷害療法及び/又は免疫療法)によって癌患者の治療を管理するためのキットであって、(i)PD-L1と特異的に結合する第一の抗原結合分子、(ii)P300、DNMT1及びSETDB1から選択されるPD-L1結合パートナーと特異的に結合する第二の抗原結合分子;並びに(iii)第一及び第二の抗原結合分子と結合する第三の抗原結合分子を含む、前記キット。
- 第三の抗原結合分子が検出可能な標識を含む、請求項76に記載のキット。
- PD-L1並びにP300、DNMT1及びSETDB1から選択されるPD-L1結合パートナーを含む複合体、当該複合体のPD-L1と特異的に結合する第一の抗原結合分子、当該複合体のPD-L1結合パートナーと結合する第二の抗原結合分子、並びに(iii)当該複合体の第一及び第二の抗原結合分子の各々と結合する第三の抗原結合分子。
- PD-L1−PD-L1結合パートナー複合体の癌細胞内における位置が決定される、請求項78に記載の複合体。
- 第三の抗原結合分子が検出可能な標識を含む、請求項78又は請求項79に記載の複合体。
- PD-L1並びにP300、DNMT1及びSETDB1から選択されるPD-L1結合パートナーを含む複合体、当該複合体のPD-L1と特異的に結合する第一の抗原結合分子、当該複合体のPD-L1結合パートナーと結合する第二の抗原結合分子、並びに(iii)当該複合体の第一及び第二の抗原結合分子の各々と結合する第三の抗原結合分子を含む、癌細胞。
- 第三の抗原結合分子が検出可能な標識を含む、請求項81に記載の癌細胞。
- 治療法が免疫療法である、請求項1から82に記載の方法、キット、抗原結合分子、複合体又は癌細胞。
- 免疫療法が免疫チェックポイント阻害剤である、請求項83に記載の方法、キット、抗原結合分子、複合体又は癌細胞。
- 免疫チェックポイント阻害剤が、免疫チェックポイント分子と特異的に結合するアンタゴニスト抗原結合分子(例えば抗体)である、請求項84に記載の方法、キット、抗原結合分子、複合体又は癌細胞。
- アンタゴニスト抗原結合分子(例えば抗体)が、PD-1及びCTLA4から選択される免疫チェックポイント分子と特異的に結合する、請求項85に記載の方法、キット、抗原結合分子、複合体又は癌細胞。
- 治療法が、細胞傷害療法、適切には化学療法剤を利用する細胞傷害療法である、請求項1から86に記載の方法、キット、抗原結合分子、複合体又は癌細胞。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
AU2018900108 | 2018-01-15 | ||
AU2018900108A AU2018900108A0 (en) | 2018-01-15 | Proteinaceous molecules and uses therefor | |
AU2018900392A AU2018900392A0 (en) | 2018-02-08 | “agents and methods for predicting response to therapy” | |
AU2018900392 | 2018-02-08 | ||
PCT/AU2019/050025 WO2019136532A1 (en) | 2018-01-15 | 2019-01-15 | Agents and methods for predicting response to therapy |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021510833A true JP2021510833A (ja) | 2021-04-30 |
JPWO2019136532A5 JPWO2019136532A5 (ja) | 2022-02-07 |
JP7236164B2 JP7236164B2 (ja) | 2023-03-09 |
Family
ID=67218185
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020558659A Active JP7236164B2 (ja) | 2018-01-15 | 2019-01-15 | 治療法に対する応答を予測する薬剤及び方法 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20210055302A1 (ja) |
EP (1) | EP3740756A4 (ja) |
JP (1) | JP7236164B2 (ja) |
CN (1) | CN111936857B (ja) |
AU (1) | AU2019207535B2 (ja) |
CA (1) | CA3087779A1 (ja) |
SG (1) | SG11202006441SA (ja) |
WO (1) | WO2019136532A1 (ja) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP4284949A1 (en) * | 2021-01-28 | 2023-12-06 | Ariel Scientific Innovations Ltd. | Setdb1-microtubule interaction and use thereof |
CN113109565B (zh) * | 2021-04-12 | 2024-02-02 | 中国人民解放军空军军医大学 | 一种评估患者对pd-1单抗产品敏感性的检测盒及其应用 |
WO2022266014A1 (en) * | 2021-06-14 | 2022-12-22 | Trustees Of Boston Univeristy | Method for detection of cellular stress |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014100079A1 (en) * | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antibodies that bind to human programmed death ligand 1 (pd-l1) |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013166118A2 (en) * | 2012-05-02 | 2013-11-07 | New York University | Methods related to cancer treatment |
JP6599334B2 (ja) * | 2013-12-20 | 2019-10-30 | ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション | 血中循環腫瘍細胞に関する方法およびアッセイ |
US9856315B2 (en) * | 2014-10-15 | 2018-01-02 | Cell Signaling Technology, Inc. | Methylation and acetylation sites |
GB201500319D0 (en) * | 2015-01-09 | 2015-02-25 | Agency Science Tech & Res | Anti-PD-L1 antibodies |
CN114380909A (zh) * | 2015-03-30 | 2022-04-22 | 斯特库比股份有限公司 | 特异性针对糖基化的pd-l1的抗体及其使用方法 |
JP2021510538A (ja) * | 2018-01-15 | 2021-04-30 | エピアクシス セラピューティクス プロプライエタリー リミテッド | タンパク質性分子およびその使用 |
-
2019
- 2019-01-15 SG SG11202006441SA patent/SG11202006441SA/en unknown
- 2019-01-15 WO PCT/AU2019/050025 patent/WO2019136532A1/en unknown
- 2019-01-15 CA CA3087779A patent/CA3087779A1/en active Pending
- 2019-01-15 EP EP19738581.8A patent/EP3740756A4/en active Pending
- 2019-01-15 CN CN201980019179.6A patent/CN111936857B/zh active Active
- 2019-01-15 JP JP2020558659A patent/JP7236164B2/ja active Active
- 2019-01-15 US US16/962,181 patent/US20210055302A1/en active Pending
- 2019-01-15 AU AU2019207535A patent/AU2019207535B2/en active Active
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014100079A1 (en) * | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antibodies that bind to human programmed death ligand 1 (pd-l1) |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
ARUN SATELLI ET AL: "Potential role of nuclear PD-L1 expression in cell-surface vimentin positive circulating tumor cells", SCIENTIFIC REPORTS, JPN6023001309, 1 July 2016 (2016-07-01), pages 1 - 7, ISSN: 0004967617 * |
H HORITA ET AL: "Identifying regulatory posttranslational modifications of PD-L1: A focus on monoubiquitination", NEOPLASIA, vol. 19, no. 4, JPN6023001308, 30 April 2017 (2017-04-30), pages 346 - 353, XP055626310, ISSN: 0004967618, DOI: 10.1016/j.neo.2017.02.006 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN111936857B (zh) | 2024-04-16 |
CA3087779A1 (en) | 2019-07-18 |
EP3740756A1 (en) | 2020-11-25 |
AU2019207535B2 (en) | 2021-12-23 |
SG11202006441SA (en) | 2020-08-28 |
AU2019207535A1 (en) | 2020-07-23 |
JP7236164B2 (ja) | 2023-03-09 |
WO2019136532A1 (en) | 2019-07-18 |
US20210055302A1 (en) | 2021-02-25 |
CN111936857A (zh) | 2020-11-13 |
EP3740756A4 (en) | 2021-10-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7325463B2 (ja) | がんの予後診断及び治療のための方法及び組成物 | |
RU2710735C2 (ru) | Композиции и способы лечения и диагностики резистентного к химиотерапии рака | |
JP2018505658A (ja) | Pd−1アンタゴニストに対する応答の遺伝子シグネチャーバイオマーカーを得るための系および方法 | |
JP2021524744A (ja) | 分子遺伝子シグネチャーとその使用方法 | |
JP7236164B2 (ja) | 治療法に対する応答を予測する薬剤及び方法 | |
CN110678750A (zh) | 用于癌症治疗的生物标志物 | |
US20220115087A1 (en) | Diagnostic and therapeutic methods for cancer | |
US20140105893A1 (en) | Method for selecting chemotherapy for gastric cancer patient using combination drug of tegafur, gimeracil and oteracil potassium and egfr inhibitor | |
JP2021512288A (ja) | がん薬物応答性を予測する方法 | |
JP2014501918A (ja) | ベバシズマブ併用療法のためのマーカーとしてのagtr1 | |
JP2022522185A (ja) | T細胞機能を評価して治療法に対する応答を予測するための方法および薬剤 | |
JP2015529808A (ja) | 肺癌を有する患者における化学療法に対する耐性を検出するための新規の方法 | |
TW202011991A (zh) | 用pd-1軸結合拮抗劑、抗代謝劑及鉑劑治療肺癌之方法 | |
WO2020223233A1 (en) | Prognostic and therapeutic methods for colorectal cancer | |
US20230391875A1 (en) | Diagnostic and therapeutic methods for cancer | |
US20220326226A1 (en) | Methods and agents for determining patient status |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220111 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220111 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20221227 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20230118 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20230217 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7236164 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |