CN112409251B - 一种奥美拉唑工艺杂质及其制备方法 - Google Patents

一种奥美拉唑工艺杂质及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN112409251B
CN112409251B CN202011355372.8A CN202011355372A CN112409251B CN 112409251 B CN112409251 B CN 112409251B CN 202011355372 A CN202011355372 A CN 202011355372A CN 112409251 B CN112409251 B CN 112409251B
Authority
CN
China
Prior art keywords
omeprazole
preparation
dimethyl
impurity
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202011355372.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN112409251A (zh
Inventor
王启卫
钟菁
缪小荣
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chengdu Baiquan Biomedical Technology Co ltd
Original Assignee
Chengdu Baiquan Biomedical Technology Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chengdu Baiquan Biomedical Technology Co ltd filed Critical Chengdu Baiquan Biomedical Technology Co ltd
Priority to CN202011355372.8A priority Critical patent/CN112409251B/zh
Publication of CN112409251A publication Critical patent/CN112409251A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN112409251B publication Critical patent/CN112409251B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种奥美拉唑工艺杂质其制备方法，所述奥美拉唑工艺杂质具有式I所示结构：其中，X‑为CH3SO4 ‑或者HSO4 ‑。该奥美拉唑工艺杂质的分离、确证与制备有利于奥美拉唑中间体以及奥美拉唑原料药的杂质分析，有利于奥美拉唑中间体以及奥美拉唑原料药的合成工艺的改进，从而有助于进一步完善奥美拉唑原料药的质量标准和控制，提高该原料药的质量水平，为人民群众用药安全提供保障。
Figure DDA0002802395590000011

Description

一种奥美拉唑工艺杂质及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别是涉及一种奥美拉唑工艺杂质及其制备方法。
背景技术
奥美拉唑(Omeprazole)，化学名5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，是一种苯并咪唑类质子泵抑制剂，用于消化性溃疡、食管反流病、胃泌素瘤综合症和幽门螺杆菌的治疗。2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐是制备奥美拉唑的关键中间体。
美国专利US4544750A中记载了奥美拉唑的关键中间体2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的制备方法，该方法先获得N-甲氧基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶磺酸单甲酯盐；N-甲氧基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶磺酸单甲酯盐在含有过硫酸铵的甲醇溶液中发生重排反应得到(2-羟甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶；2-羟甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶进一步与氯-脱羟基化试剂反应得到2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐。该方法相对于其它现有方法原料成本更低，是一种更加经济的制备奥美拉唑中间体的方法，从而能够更加经济的制备得到奥美拉唑原料药。
杂质对药品的安全性和有效性至关重要，药监部门对其也越来越重视。原料药中的杂质是指存在于原料药中但其化学结构与原料药不一样的任何一种成分。由于药物中的杂质没有治疗作用，并且可能会影响药物的稳定性和疗效，甚至危害人民的健康，因此必须对药物中的杂质进行检查和控制，以保证药品质量和临床用药的安全、有效，同时也为生产和流通过程的药品质量管理提供依据。
尽管药物质量安全问题己经引起了国家有关部门的高度重视，但是，由于每一种药物都可能存在多种杂质，而且其含量往往很低，对其进行分离、结构确证和合成制备存在较大困难，从而导致很多药物的杂质对照品来源困难，难以开展质量研究以及临床用药安全监测工作。因此，杂质的研究工作仍然是很多药物研发机构和生产厂家的薄弱环节。因此，对药品杂质进行细致充分的研究，快速高效的得到杂质对照品，已成为目前药品生产研发的必然要求，尤其是研究药物合成过程中产生的新的工艺杂质，对原料药质量标准的完善和提高尤为重要。
发明内容
基于此，本发明提供了一种新的奥美拉唑工艺杂质，有利于奥美拉唑中间体以及奥美拉唑原料药的杂质分析，有利于奥美拉唑中间体以及奥美拉唑原料药的合成工艺的改进，从而有助于进一步完善奥美拉唑原料药的质量标准和控制，提高该原料药的质量水平，为人民群众用药安全提供保障。
具体技术方案如下：
一种奥美拉唑工艺杂质，具有式I所示结构：
Figure BDA0002802395570000021
本发明还提供了上述奥美拉唑工艺杂质的制备方法。
具体技术方案如下：
一种奥美拉唑工艺杂质的制备方法，包括如下步骤：将式II所示的3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶氮氧化物用溶剂溶解，再滴加硫酸二甲酯，反应，即得；
其反应式如下：
Figure BDA0002802395570000031
在其中一些实施例中，所述溶剂为氯仿和水的混合物。
在其中一些实施例中，所述氯仿和水的体积比为1:2-3。
在其中一些实施例中，所述3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶氮氧化物和所述硫酸二甲酯的配比为1g：0.5-0.9mL。
在其中一些实施例中，所述3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶氮氧化物和所述溶剂的配比为1g：0.5-0.9mL。
在其中一些实施例中，所述反应的温度为70-90℃，更优选为80-85℃。
在其中一些实施例中，所述反应的时间为2-4小时。
在其中一些实施例中，所述反应在惰性气体保护下进行。
在其中一些实施例中，所述的奥美拉唑工艺杂质的制备方法，还包括如下后处理的步骤：将所得反应混合液用水和氯仿萃取，合并有机相，旋干，柱层析，即得式I所示的奥美拉唑工艺杂质；所述柱层析的洗脱剂为体积比为18-22：1的二氯甲烷和甲醇。
本发明提供的新的奥美拉唑工艺杂质及其制备方法具有以下有益效果：
本发明在研究奥美拉唑的制备工艺的过程中首次发现、并且分离得到了具有式I所示结构的新工艺杂质。在药物研发和质量控制的过程当中，新杂质的发现和制备往往对于该药物品种的质量研究具有不容忽视的重要作用。针对奥美拉唑的质量控制，本发明的发明人通过对合成工艺的深入探究，发现并确证了具有式I所示结构的新工艺杂质的存在。进一步研究获得了这该工艺杂质的简单制备方法，能够稳定地制备和提供这该新杂质，可以为奥美拉唑中间休以及奥美拉唑原料药提供质量研究的杂质对照品，确保其十分方便地应用于奥美拉唑中间体以及奥美拉唑生产中的杂质定性及定量分析，从而可以进一步完善和提高奥美拉唑的质量标准，提高该原料药的质量水平，为奥美拉唑的工艺改进、质量控制以及安全用药提供重要指导意义。
本发明提供的具有式I所示结构的新杂质的制备方法具有反应条件温和，工艺简单，操作简便，副产物少，收率较高等优点，有利于其工艺放大，从而可以高收率、大批量的制备得到该杂质，有利于为奥美拉唑中间休以及奥美拉唑原料药的质量研究提供杂质对照品。
附图说明
图1为化合物A的核磁图谱。
图2为化合物B的核磁图谱。
图3为化合物C的核磁图谱。
图4为实施例1制备得到的2-羟甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶的HPLC图谱。
图5为实施例1制备得到的2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的HPLC图谱。
图6为杂质I的核磁图谱。
图7为杂质III的核磁图谱。
图8为杂质IV的核磁图谱。
具体实施方式
下面通过具体实施例来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
除非另有定义，本发明所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不用于限制本发明。
本发明的术语“包括”和“具有”以及它们任何变形，意图在于覆盖不排他的包含。例如包含了一系列步骤的过程、方法、装置、产品或设备没有限定于已列出的步骤或模块，而是可选地还包括没有列出的步骤，或可选地还包括对于这些过程、方法、产品或设备固有的其它步骤。
在本发明中提及的“多个”是指两个或两个以上。“和/或”，描述关联对象的关联关系，表示可以存在三种关系，例如，A和/或B，可以表示：单独存在A，同时存在A和B，单独存在B这三种情况。字符“/”一般表示前后关联对象是一种“或”的关系。
本发明所述室温的温度范围为15-30℃。
实施例1杂质的产生、分离与鉴定
本实施例参照专利US4544750A中的方法制备奥美拉唑中间体2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐。
步骤A：化合物A的合成：
Figure BDA0002802395570000051
取3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶氮氧化物(35.9g，0.235mol)于单口瓶中，加入145mL氯仿搅拌溶解，升温至60℃，滴加硫酸二甲酯(24.4mL，0.258mol)，5小时后关闭加热，停止反应。降温冷却，加水萃取，蒸干得到化合物A固体65.0g(23.29mmol)，收率99.1％。共核磁图谱如图1所示。
步骤B：化合物B的合成
Figure BDA0002802395570000052
取化合物A(4.9g，17.56mmol)加入20mL甲醇，搅拌溶解均匀，升温至回流。向反应体系中滴加过硫酸铵溶液(4.01g，17.57mmol，过硫酸铵溶解于7.5mL水中)，共滴加1.75小时，继续反应1.5h后停止反应，加入甲醇20毫升，过滤，滤液减压浓缩除去甲醇，残余物冰水浴下用10mol/L NaOH溶液调节pH至10，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物B(2-羟甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶)，棕黑色油状液体1.67g，收率：57.0％。共核磁图谱如图2所示。
步骤C：化合物C的合成
Figure BDA0002802395570000061
取步骤B得到的2-羟甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶粗品(1.67g，10mmol)加入10毫升甲苯，冰水浴降温至0-5℃，缓慢滴加SOCl2甲苯溶液(1.5毫升SOCl2+1.5毫升甲苯)，反应液中析出固体，1小时后滴加完毕，继续保温搅拌1小时，TLC监测，反应完全。过滤，滤饼用甲苯洗涤抽干，得到化合物C(2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐)1.75g(7.95mmol)，收率：79.5％。共核磁图谱如图3所示。
对制备得到的化合物B和化合物C进行HPLC分离检测，HPLC分离检测的条件如下：流动相：【0.18g磷酸二氢钾和1.38g磷酸氢二钾溶于1000mL水中，用磷酸调pH至7.5】：乙腈＝70：30；检测波长：264nm；流速：1.0mL/min；柱温：30℃；进样量：20μL。
所得HPLC图谱如图4-图5所示，根据图4和图5可知化合物B和化合物C的质量数据如表1所示。
表1
Figure BDA0002802395570000062
Figure BDA0002802395570000071
注：杂质A和杂质D的保留时间为3.4min；杂质B的保留时间为8.5；
杂质E的保留时间为8.4；杂质C的保留时间为4.7min；杂质F的保留时间为4.9min。
收集杂质A的流分做进一步的结构鉴定，其核磁(如图6所示)和质谱数据如下：1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.46(s,2H),4.00(s,3H),2.05(s,6H).HRMS(ESI,M/Z):Calculatedfor[M-X]+:154.09,[M-X-H+Na]+:176.07，found:154.0859，176.0683。
由此，提示其结构式为：
Figure BDA0002802395570000072
收集杂质B的流分做进一步的结构鉴定，其核磁(如图7所示)和质谱数据如下：1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.22(s,2H),3.79(s,3H),2.24(s,6H).HRMS(ESI,M/Z):Calculatedfor[M]+:137.0841,found:137.1076。
由此，提示其结构式为：
Figure BDA0002802395570000081
收集杂质C的流分做进一步的结构鉴定，其核磁(如图8所示)和质谱数据如下：1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.99(s,2H),2.11(s,6H).HRMS(ESI,M/Z):Calculated for[M]+:123.0684,found:123.0916。
由此，提示其结构式为：
Figure BDA0002802395570000082
由表1结果可见：在奥美拉唑中间体的制备过程中，会产生各种工艺杂质，从而会导致其中间体2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的纯度不高，并且杂质的含量很高，可以预见，如果该中间体不经过反复的纯化以控制其工艺杂质含量，将其制备成奥美拉唑产品时，必然会影响奥美拉唑原料药的质量，从而会影响奥美拉唑药品的安全性和有效性。
本发明首次发现、并且通过特定的分离条件分离得到了上述式I、式III和式IV所示结构的奥美拉唑工艺杂质，该工艺杂质的发现丰富了奥美拉唑原料药的杂质谱，有利于奥美拉唑中间体以及奥美拉唑原料药的杂质分析。从实施例1可以发现，用现有方法制备奥美拉唑中间体2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐，会产生较多工艺杂质，本发明对上述工艺杂质的分离与鉴定有利于奥美拉唑中间体以及奥美拉唑原料药的合成工艺的改进，从而有助于进一步完善奥美拉唑原料药的质量标准和控制，提高该原料药的质量水平。
实施例2杂质I的制备
Figure BDA0002802395570000091
取1g 3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶氮氧化物置于三口瓶中，加入0.2mL氯仿和0.5mL水溶解，缓慢滴加0.68mL硫酸二甲酯。氩气保护，80℃下反应3h。
后处理：将以上所得反应液冷却至室温后加4mL水和4mL氯仿萃取，合并有机相，旋干，DCM：MeOH＝20：1(体积比)柱层析得杂质I。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.46(s,2H),4.00(s,3H),2.05(s,6H).HRMS(ESI,M/Z):Calculated for[M-X]+:154.09,[M-X-H+Na]+:176.07，found:154.0859，176.0683。
实施例3杂质III的制备
Figure BDA0002802395570000092
将ZrCl4(815mg，3.5mmol)溶于干燥的四氢呋喃(35mL)中，氮气氛围下室温下分批加入NaBH4(500mg，13.2mmol)，搅拌10分钟后，得反应液A；将3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶氮氧化物(500mg，3.3mmol)溶于干燥的四氢呋喃(15mL)中，得反应液B；在0-5℃下将所述反应液B加入所述反应液A中，升至室温，搅拌反应。TLC监测反应进展。反应完成后冷却至0℃，逐滴加入稀盐酸淬灭反应。减压蒸出四氢呋喃，水层用乙酸乙酯(30mL×3次)萃取，合并有机相层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。有机相旋干后用乙酸乙酯/石油醚柱层析，得杂质III 360mg，收率80％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.22(s,2H),3.79(s,3H),2.24(s,6H).HRMS(ESI,M/Z):Calculated for[M]+:137.0841,found:137.1076。
实施例4杂质IV的制备
Figure BDA0002802395570000101
将杂质III(360mg，2.6mmol)溶于5mL甲苯中，加入10M的浓盐酸0.26mL，加热回流12小时，TLC检测反应结束，降温，用碳酸氢钠溶液洗涤甲苯层，再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。旋干，乙酸乙酯/石油醚柱层析，得杂质III，271mg，收率85％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.99(s,2H),2.11(s,6H).HRMS(ESI,M/Z):Calculated for[M]+:123.0684,found:123.0916。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (9)

1.一种奥美拉唑工艺杂质的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将式II所示的3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶氮氧化物用溶剂溶解，再滴加硫酸二甲酯，反应，即得式I所示的奥美拉唑工艺杂质；
其反应式如下：
Figure 835522DEST_PATH_IMAGE002
所述溶剂为氯仿和水的混合物。
2.根据权利要求1述的奥美拉唑工艺杂质的制备方法，其特征在于，所述氯仿和水的体积比为1:2-3。
3.根据权利要求1所述的奥美拉唑工艺杂质的制备方法，其特征在于，所述3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶氮氧化物和所述硫酸二甲酯的配比为1g：0.5-0.9mL。
4.根据权利要求1所述的奥美拉唑工艺杂质的制备方法，其特征在于，所述3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶氮氧化物和所述溶剂的配比为1 g：0.5-0.9mL。
5.根据权利要求1所述的奥美拉唑工艺杂质的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为70-90℃。
6.根据权利要求5所述的奥美拉唑工艺杂质的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为80-85℃。
7.根据权利要求1所述的奥美拉唑工艺杂质的制备方法，其特征在于，所述反应的时间为2-4小时。
8.根据权利要求1-7任一项所述的奥美拉唑工艺杂质的制备方法，其特征在于，所述反应在惰性气体保护下进行。
9.根据权利要求1-7任一项所述的奥美拉唑工艺杂质的制备方法，其特征在于，还包括如下后处理的步骤：将所得反应混合液用水和氯仿萃取，合并有机相，旋干，柱层析，即得式I所示的奥美拉唑工艺杂质；所述柱层析的洗脱剂为体积比为18-22：1的二氯甲烷和甲醇。
CN202011355372.8A 2020-11-26 2020-11-26 一种奥美拉唑工艺杂质及其制备方法 Active CN112409251B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011355372.8A CN112409251B (zh) 2020-11-26 2020-11-26 一种奥美拉唑工艺杂质及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011355372.8A CN112409251B (zh) 2020-11-26 2020-11-26 一种奥美拉唑工艺杂质及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN112409251A CN112409251A (zh) 2021-02-26
CN112409251B true CN112409251B (zh) 2022-07-05

Family

ID=74842660

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202011355372.8A Active CN112409251B (zh) 2020-11-26 2020-11-26 一种奥美拉唑工艺杂质及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN112409251B (zh)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1902171A (zh) * 2003-11-10 2007-01-24 舍林股份公司 用作ccr－5拮抗剂的苄醚胺化合物
CN103079570A (zh) * 2009-11-06 2013-05-01 范德比尔特大学 芳基或者杂芳基砜类用作治疗神经学上的功能失调的mglur4变构增效剂、组合物和方法
CN109912569A (zh) * 2019-03-26 2019-06-21 浙江康德药业集团股份有限公司 艾司奥美拉唑镁三水合物及其中间体的新制备方法
CN111303018A (zh) * 2020-03-16 2020-06-19 浙江华洲药业有限公司 一种奥美拉唑中间体的合成方法
CN112142653A (zh) * 2020-10-22 2020-12-29 成都百泉生物医药科技有限公司 奥美拉唑中间体的制备方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1902171A (zh) * 2003-11-10 2007-01-24 舍林股份公司 用作ccr－5拮抗剂的苄醚胺化合物
CN103079570A (zh) * 2009-11-06 2013-05-01 范德比尔特大学 芳基或者杂芳基砜类用作治疗神经学上的功能失调的mglur4变构增效剂、组合物和方法
CN109912569A (zh) * 2019-03-26 2019-06-21 浙江康德药业集团股份有限公司 艾司奥美拉唑镁三水合物及其中间体的新制备方法
CN111303018A (zh) * 2020-03-16 2020-06-19 浙江华洲药业有限公司 一种奥美拉唑中间体的合成方法
CN112142653A (zh) * 2020-10-22 2020-12-29 成都百泉生物医药科技有限公司 奥美拉唑中间体的制备方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Ambient access to a new family of pyrrole-fused pyrazine nitrones via 2-carbonyl-N-allenylpyrroles;Andrey V. Ivanov et al.;《Organic Chemistry Frontiers》;20200810;第7卷(第24期);第4019-4025页 *
Hydrogen Bonding in the Crystal Structures of New Imidazolium Triflimide Protic Ionic Liquids;Gino Bentivoglio et al.;《Journal of Chemical Crystallography》;20090320;第39卷(第9期);第662-668页 *
Synthesis and crystal structures of 1-alkoxy-3-alkylimidazolium salts including ionic liquids, 1-alkylimidazole 3-oxides and 1-alkylimidazole perhydrates;Laus, Gerhard et al.;《 Verlag der Zeitschrift fuer Naturforschung》;20081231;第63卷(第4期);第447-464页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN112409251A (zh) 2021-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2041114B1 (en) Inhibitors of advanced glycation end products
CN111116676B (zh) 一种具有蝶烯结构的n-杂环卡宾钯配合物及其应用
CN113816904B (zh) 一种罗沙司他及其中间体的合成方法和其中间体
CN106946849A (zh) 一种右兰索拉唑及其制备方法与用途
CN107434786A (zh) 苯并咪唑化合物及其制备方法
CN105669529A (zh) 一种富勒烯吡咯烷衍生物及其制备方法
CN112409251B (zh) 一种奥美拉唑工艺杂质及其制备方法
CN113527257B (zh) 一种吲哚基共轭8-羟基喹啉近红外荧光染料及其制备方法和应用
CN106632306A (zh) 无定型右旋雷贝拉唑钠及其制备方法
CN112358439A (zh) 奥美拉唑工艺杂质及其制备方法
CN104530006B (zh) 兰索拉唑的制备方法
CN107663192B (zh) 一种雷贝拉唑杂质的制备方法
CN112142653B (zh) 奥美拉唑中间体的制备方法
CN106866630A (zh) 一种右兰索拉唑的制备方法
CN108299426B (zh) 一种[1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡啶类化合物及其合成方法
CN108558745A (zh) 一种帕博西林中间体的合成方法
CN115197153A (zh) 一种1，4-二氮杂环烷类化合物的制备方法
CN114436918A (zh) 环丁-1-烯胺类化合物及其制备方法和在药物中的应用
CN113861103A (zh) 一种合成吡啶、联吡啶、三联吡啶配体的方法
CN112457293A (zh) Tbtu在制备抗癌药物中的用途
CN109970673B (zh) 帕瑞昔布钠杂质的制备方法
CN108774169A (zh) 一种8-羟基喹啉类化合物及其制备方法
CN111606854B (zh) 一种用于检测h2s的异长叶烷基比色型探针及其制备方法
CN115057816B (zh) 4-氨基喹啉类化合物及其制备方法和在抗肿瘤药物中的应用
CN114716449B (zh) 一种2-甲氧基-6-乙二醇缩酮-5,7,8-三氢喹啉的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CB03 Change of inventor or designer information
CB03 Change of inventor or designer information

Inventor after: Wang Qiwei

Inventor after: Zhong Jing

Inventor after: Miao Xiaorong

Inventor before: Pang Jiadong

Inventor before: Zhong Jing

Inventor before: Miao Xiaorong

Inventor before: Wang Qiwei

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant