CN108299426B - 一种[1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡啶类化合物及其合成方法 - Google Patents

一种[1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡啶类化合物及其合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN108299426B
CN108299426B CN201810229588.6A CN201810229588A CN108299426B CN 108299426 B CN108299426 B CN 108299426B CN 201810229588 A CN201810229588 A CN 201810229588A CN 108299426 B CN108299426 B CN 108299426B
Authority
CN
China
Prior art keywords
triazolo
pyridine
elution
nmr
ethyl acetate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201810229588.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN108299426A (zh
Inventor
高鹏
白梓静
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Baoji University of Arts and Sciences
Original Assignee
Baoji University of Arts and Sciences
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Baoji University of Arts and Sciences filed Critical Baoji University of Arts and Sciences
Priority to CN201810229588.6A priority Critical patent/CN108299426B/zh
Publication of CN108299426A publication Critical patent/CN108299426A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN108299426B publication Critical patent/CN108299426B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本发明公开了一种[1,2,4]‑三唑并[4,3‑a]吡啶类化合物及其合成方法，化合物的结构通式如式(Ⅰ)所示，其中R1选自芳基、杂环基，R2选自氢、烷基、烷氧基、卤素或芳基。该合成方法以α‑酮酸与2‑肼吡啶为原料，KI为催化剂，Na2CO3作为碱，TBHP为氧化剂，以1,4‑二氧六环为溶剂，经过一系列的串联环化、脱羧芳构化后生成[1,2,4]‑三唑并[4,3‑a]吡啶类化合物。本发明是在无过渡金属的条件下制备而得，并且具有反应高效、快速，条件温和，底物简单易得、适用性较广，反应时间短、收率高等优点，同时反应的后处理也很简便，减少了对实验操作者的危害，环境友好，符合绿色化学的要求。

Description

一种[1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡啶类化合物及其合成方法
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体而言，涉及[1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡啶类化合物及其合成方法。
背景技术
在自然界中，三唑并吡啶类化合物是含氮杂环化合物中一类非常重要的稠杂环，由于其重要的生物活性和药理活性，三唑并吡啶类化合物引起了人们广泛的研究兴趣。近年来，一些[1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡啶类化合物被相继报道在抑制酶活性的方面具有明显的作用。
随着人们对[1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡啶类化合物用途认识的不断深入，以及新型的不同取代结构的发现，开发高效便捷的合成工艺满足现代医药的快速发展是必然趋势。目前，虽然合成[1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡啶类化合物方法众多，尤其通过分子间作用来制备三唑并吡啶化合物的方法也比较多，但是都存在较多的缺陷，比如使用毒性较大的过渡金属，氧化剂价格昂贵，稳定性和安全性都不高，条件复杂苛刻，原料昂贵等问题。因此，进一步开发新的合成方法仍是[1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡啶类化合物合成的关键问题。
发明内容
鉴于现有存在的一些合成方法的缺陷，本发明人通过大量实验，建立了一种简单实用的[1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡啶类化合物的合成方法，经过一系列的串联环化、脱羧偶联、芳构化合成[1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡啶类化合物。
基于发明人的实验结果，本发明的第一个目的在于提供一系列[1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡啶类化合物，结构通式如式(Ⅰ)所示：
Figure BDA0001602210400000011
其中R1选自芳基、杂环基，R2选自氢、烷基、烷氧基、卤素或芳基。
进一步优选地，如上所述[1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡啶类化合物，其中R1中所述芳基、杂环基任选进一步被一个或多个R2取代。
进一步优选地，如上所述[1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡啶类化合物，其中R1中所述芳基选自C6～C10芳基。
进一步优选地，如上所述[1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡啶类化合物，其中R2中所述烷基、烷氧基的碳原子数为1～3。
再进一步优选地，如上所述[1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡啶类化合物，其中R2中所述烷基、烷氧基进一步被卤素取代。
在本发明所优选的具体实施例中，上述[1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡啶类化合物选自如下的任一种：
Figure BDA0001602210400000021
另外，本发明的第二个目的在于提供了一种上述[1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡啶类化合物的合成方法，该方法以α-酮酸与2-肼吡啶为原料，KI为催化剂，Na2CO3作为碱，TBHP为氧化剂，以1,4-二氧六环为溶剂，经过一系列的串联环化、脱羧芳构化后生成[1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡啶类化合物，其反应式如下：
Figure BDA0001602210400000031
进一步优选地，如上所述[1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡啶类化合物的合成方法，其中该方法的反应温度为110～140℃，反应时间为6-18h。优选，该方法的反应温度为125～130℃，反应时间为10-12h。
进一步优选地，如上所述[1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡啶类化合物的合成方法，其中所述的α-酮酸是用苯乙酮，吡啶和二氧化硒在氩气保护下反应制备而得。
本发明的第三个目的在于提供了一种[1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡啶类化合物粗产物的精制方法，该方法包括将权利要求7反应所得化合物粗产物经硅胶柱层析纯化步骤，采用梯度洗脱法，梯度洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯(4.5-6)：1，(1.5-2.2)：1，(1-1.2)：1。梯度洗脱剂进一步优选为石油醚：乙酸乙酯5：1，2：1，1：1。
与现有技术相比，本发明提供了一种通过分子间的串联氧化环化，脱羧芳构化合成[1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡啶类化合物的新方法。该合成方法是在无过渡金属的条件下实现，并且具有反应高效、快速，条件温和，底物简单易得、适用性较广，反应时间短、收率高等优点，同时反应的后处理也很简便，减少了对实验操作者的危害，环境友好，符合绿色化学的要求。该合成方法为合成[1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡啶类化合物提供了一条新思路，制备得到的[1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡啶类化合物具有抑制凝血酶的生物活性，可用于预防血栓形成及治疗血栓栓塞性疾病。
附图说明
图1为化合物3a的的1H NMR氢谱图；
图2为化合物3a的的13C NMR碳谱图；
图3为化合物3b的的1H NMR氢谱图；
图4为化合物3b的的13C NMR碳谱图；
图5为化合物3c的的1H NMR氢谱图；
图6为化合物3c的的13C NMR碳谱图；
图7为化合物3d的的1H NMR氢谱图；
图8为化合物3d的的13C NMR碳谱图；
图9为化合物3e的的1H NMR氢谱图；
图10为化合物3e的的13C NMR碳谱图；
图11为化合物3f的的1H NMR氢谱图；
图12为化合物3f的的13C NMR碳谱图；
图13为化合物3g的的1H NMR氢谱图；
图14为化合物3g的的13C NMR碳谱图；
图15为化合物4a的的1H NMR氢谱图；
图16为化合物4a的的13C NMR碳谱图；
图17为化合物4b的的1H NMR氢谱图；
图18为化合物4b的的13C NMR碳谱图；
图19为化合物4c的的1H NMR氢谱图；
图20为化合物4c的的13C NMR碳谱图；
图21为化合物4d的的1H NMR氢谱图；
图22为化合物4d的的13C NMR碳谱图；
图23为化合物4f的的1HNMR氢谱图；
图24为化合物4f的的13C NMR碳谱图；
图25为化合物4g的的1H NMR氢谱图；
图26为化合物4g的的13C NMR碳谱图。
具体实施方式
以下是本发明的具体实施例，对本发明的技术方案做进一步作描述，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例。凡是不背离本发明构思的改变或等同替均包括在本发明的保护范围之内。
实施例1：[1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡啶3a的合成，其结构式具体如下：
Figure BDA0001602210400000041
将0.5mmolα-酮酸1a和0.5mmol 2-肼吡啶2a加入到干燥的反应管中，依次向其中加入0.1mmol碘化钾，1mmol碳酸钠，2mL 1,4-二氧六环，1mmol TBHP，在130℃下，回流反应12h。反应结束后，反应液加入乙酸乙酯(10mL)和水萃取三次，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，粗产品快速硅胶柱层析，依次在V乙酸乙酯∶V石油醚＝5：1(洗脱20min)、2：1(洗脱20min)、1：1(洗脱50min)的比例下梯度洗脱得到纯品。其主要理化性质如下：
黄色固体，熔点170-171℃；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.56(d,J＝7.0Hz,1H),7.91(d,J＝6.5Hz,2H),7.81(d,J＝9.3Hz,1H),7.59-7.65(m,3H),7.41-7.45(m,1H),7.02(t,J＝6.7Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ150.0,146.0,129.9,129.2,128.0,127.9,126.6,123.8,115.6,114.4；HRMS(ESI):m/z C12H10N3[M+H]+196.0868。
实施例2：[1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡啶3b的合成，其结构式具体如下：
Figure BDA0001602210400000051
将0.5mmolα-酮酸1b和0.5mmol 2-肼吡啶2a加入到干燥的反应管中，依次向其中加入0.1mmol碘化钾，1mmol碳酸钠，2mL 1,4-二氧六环，1mmol TBHP，在130℃下，回流反应12h。反应结束后，反应液加入乙酸乙酯(10mL)和水萃取三次，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，粗产品快速硅胶柱层析，依次在V乙酸乙酯∶V石油醚＝5：1(洗脱20min)、2：1(洗脱20min)、1：1(洗脱60min)的比例下梯度洗脱得到纯品。其主要理化性质如下：
浅黄色固体，熔点160-161℃；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.26(d,J＝7.1Hz,1H),7.82(d,J＝9.3Hz,1H),7.72(d,J＝8.2Hz,2H),7.39(d,J＝7.9Hz,2H),7.24-7.29(m,2H),6.85(t,J＝6.4Hz,1H),2.47(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ140.6,130.1,128.3,127.0,124.0,123.9,122.8,117.0,114.2,110.2,21.7；HRMS(ESI):m/z C13H12N3[M+H]+210.1025。
实施例3：[1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡啶3c的合成，其结构式具体如下：
Figure BDA0001602210400000052
将0.5mmolα-酮酸1c和0.5mmol 2-肼吡啶2a加入到干燥的反应管中，依次向其中加入0.1mmol碘化钾，1mmol碳酸钠，2mL 1,4-二氧六环，1mmol TBHP，在130℃下，回流反应12h。反应结束后，反应液加入乙酸乙酯(10mL)和水萃取三次，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，粗产品快速硅胶柱层析，依次在V乙酸乙酯∶V石油醚＝5：1(洗脱20min)、2：1(洗脱20min)、1：1(洗脱50min)的比例下梯度洗脱得到纯品。其主要理化性质如下：
浅黄色固体，熔点52-53℃；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.21(d,J＝7.1Hz,1H),7.70(d,J＝9.3Hz,1H),7.57(s,1H),7.51(d,J＝7.6Hz,1H),7.36(t,J＝7.6Hz,1H),7.17-7.22(m,1H),6.79(t,J＝7.3Hz,1H),2.37(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ150.4,146.8,139.2,130.9,129.1,128.9,127.1,126.4,125.0,122.7,116.5,114.2,21.4；HRMS(ESI):m/z C13H12N3[M+H]+210.1030。
实施例4：[1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡啶3d的合成，其结构式具体如下：
Figure BDA0001602210400000061
将0.5mmolα-酮酸1d和0.5mmol 2-肼吡啶2a加入到干燥的反应管中，依次向其中加入0.1mmol碘化钾，1mmol碳酸钠，2mL 1,4-二氧六环，1mmol TBHP，在130℃下，回流反应12h。反应结束后，反应液加入乙酸乙酯(10mL)和水萃取三次，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，粗产品快速硅胶柱层析，依次在V乙酸乙酯∶V石油醚＝5：1(洗脱20min)、2：1(洗脱20min)、1：1(洗脱30min)的比例下梯度洗脱得到纯品。其主要理化性质如下：
浅褐色固体，熔点132-135℃；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.74(t,J＝7.9Hz,1H),7.34-7.40(m,3H),7.28-7.32(m,1H),7.21-7.26(m,1H),6.78(t,J＝6.8Hz,1H),2.20(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ149.9,146.3,138.6,131.1,130.5,130.2,127.1,126.3,125.6,122.7,116.5,114.0,19.7；HRMS(ESI):m/z C13H12N3[M+H]+210.1024。
实施例5：[1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡啶3e的合成，其结构式具体如下：
Figure BDA0001602210400000062
将0.5mmolα-酮酸1e和0.5mmol 2-肼吡啶2a加入到干燥的反应管中，依次向其中加入0.1mmol碘化钾，1mmol碳酸钠，2mL 1,4-二氧六环，1mmol TBHP，在130℃下，回流反应12h。反应结束后，反应液加入乙酸乙酯(10mL)和水萃取三次，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，粗产品快速硅胶柱层析，依次在V乙酸乙酯∶V石油醚＝5：1(洗脱20min)、2：1(洗脱20min)、1：1(洗脱60min)的比例下梯度洗脱得到纯品。其主要理化性质如下：
棕色固体，熔点114-116℃；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.22(d,J＝7.1Hz,1H),7.74-7.81(m,3H),7.23-7.27(m,1H),7.09(d,J＝8.8Hz,2H),6.83(t,J＝7.3Hz,1H),3.89(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ161.2,150.5,146.8,129.9,127.0,122.7,119.0,117.0,114.9,114.1,55.6；HRMS(ESI):m/z C13H12N3O[M+H]+226.0972。
实施例6：[1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡啶3f的合成，其结构式具体如下：
Figure BDA0001602210400000071
将0.5mmolα-酮酸1f和0.5mmol 2-肼吡啶2a加入到干燥的反应管中，依次向其中加入0.1mmol碘化钾，1mmol碳酸钠，2mL 1,4-二氧六环，1mmol TBHP，在130℃下，回流反应12h。反应结束后，反应液加入乙酸乙酯(10mL)和水萃取三次，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，粗产品快速硅胶柱层析，依次在V乙酸乙酯∶V石油醚＝5：1(洗脱20min)、2：1(洗脱20min)、1：1(洗脱30min)的比例下梯度洗脱得到纯品。其主要理化性质如下：
棕色固体，熔点58-59℃；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.29(d,J＝7.0Hz,1H),7.79(d,J＝9.3Hz,1H),7.46(t,J＝7.9Hz,1H),7.35(d,J＝8.7Hz,2H),7.26(t,J＝7.9Hz,1H),7.04-7.07(m,1H),6.85(t,J＝6.7Hz,1H),3.86(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ160.4,150.6,146.7,130.4,127.9,127.2,122.9,120.2,116.9,116.4,114.3,113.9,55.6；HRMS(ESI):m/z C13H12N3O[M+H]+226.0974。
实施例7：[1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡啶3g的合成，其结构式具体如下：
Figure BDA0001602210400000072
将0.5mmolα-酮酸1g和0.5mmol 2-肼吡啶2a加入到干燥的反应管中，依次向其中加入0.1mmol碘化钾，1mmol碳酸钠，2mL 1,4-二氧六环，1mmol TBHP，在130℃下，回流反应12h。反应结束后，反应液加入乙酸乙酯(10mL)和水萃取三次，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，粗产品快速硅胶柱层析，依次在V乙酸乙酯∶V石油醚＝5：1(洗脱20min)、2：1(洗脱20min)、1：1(洗脱30min)的比例下梯度洗脱得到纯品。其主要理化性质如下：
棕色固体，熔点131-133℃；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.28(d,J＝7.1Hz,1H),7.82(d,J＝9.3Hz,1H),7.41(s,1H),7.32-7.35(m,1H),7.25-7.29(m,1H),7.05(d,J＝8.3Hz,1H),6.85(t,J＝7.3Hz,1H),3.97(s,3H),3.97(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ150.8,150.0,146.9,144.2,127.0,122.8,120.5,119.4,117.1,114.2,112.1,111.5,56.3,56.2；HRMS(ESI):m/z C14H14N3[M+H]+224.1180。
实施例8：[1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡啶3h的合成，其结构式具体如下：
Figure BDA0001602210400000081
将0.5mmolα-酮酸1h和0.5mmol 2-肼吡啶2a加入到干燥的反应管中，依次向其中加入0.1mmol碘化钾，1mmol碳酸钠，2mL 1,4-二氧六环，1mmol TBHP，在130℃下，回流反应12h。反应结束后，反应液加入乙酸乙酯(10mL)和水萃取三次，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，粗产品快速硅胶柱层析，依次在V乙酸乙酯∶V石油醚＝5：1(洗脱20min)、2：1(洗脱20min)、1：1(洗脱40min)的比例下梯度洗脱得到纯品。其主要理化性质如下：
褐色固体，熔点160-161℃；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.27(d,J＝7.1Hz,1H),7.79(d,J＝9.3Hz,1H),7.42(s,2H),7.23-7.27(m,1H),7.16(s,1H),6.84(t,J＝7.3Hz,1H),2.41(s,3H),2.40(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ150.6,147.2,139.2,132.0,127.0,126.6,126.0,122.9,116.9,114.1,21.4；HRMS(ESI):m/z C14H14N3[M+Na]+224.1182。
实施例9：[1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡啶3i的合成，其结构式具体如下：
Figure BDA0001602210400000082
将0.5mmolα-酮酸1i和0.5mmol 2-肼吡啶2a加入到干燥的反应管中，依次向其中加入0.1mmol碘化钾，1mmol碳酸钠，2mL 1,4-二氧六环，1mmol TBHP，在130℃下，回流反应12h。反应结束后，反应液加入乙酸乙酯(10mL)和水萃取三次，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，粗产品快速硅胶柱层析，依次在V乙酸乙酯∶V石油醚＝5：1(洗脱20min)、2：1(洗脱20min)、1：1(洗脱60min)的比例下梯度洗脱得到纯品。其主要理化性质如下：
棕色固体，熔点149-150℃；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.28(d,J＝7.1Hz,1H),7.82(d,J＝9.3Hz,1H),7.40(s,1H),7.31-7.334(m,1H),7.25-7.29(m,1H),7.04(d,J＝8.3Hz,1H),6.86(t,J＝7.3Hz,1H),3.97(s,3H),3.96(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ150.9,150.0,127.2,122.8,120.5,119.2,117.0,114.3,112.1,111.5,56.3,56.2；HRMS(ESI):m/zC14H14N3O2[M+H]+256.1081。
实施例10：[1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡啶3j的合成，其结构式具体如下：
Figure BDA0001602210400000091
将0.5mmolα-酮酸1j和0.5mmol 2-肼吡啶2a加入到干燥的反应管中，依次向其中加入0.1mmol碘化钾，1mmol碳酸钠，2mL 1,4-二氧六环，1mmol TBHP，在130℃下，回流反应12h。反应结束后，反应液加入乙酸乙酯(10mL)和水萃取三次，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，粗产品快速硅胶柱层析，依次在V乙酸乙酯∶V石油醚＝5：1(洗脱20min)、2：1(洗脱20min)、1：1(洗脱60min)的比例下梯度洗脱得到纯品。其主要理化性质如下：
浅褐色固体，熔点159-162℃；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.21(d,J＝7.0Hz,1H),7.78-7.82(m,3H),7.23-7.29(m,3H),6.87(t,J＝7.2Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ163.8(d,J＝251.2Hz),150.6,146.0,130.4(d,J＝8.5Hz),127.2,122.9(d,J＝3.4Hz),117.0,116.8,116.6,114.5；HRMS(ESI):m/z C12H9FN3[M+H]+214.0779。
实施例11：[1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡啶3k的合成，其结构式具体如下：
Figure BDA0001602210400000092
将0.5mmolα-酮酸1k和0.5mmol 2-肼吡啶2a加入到干燥的反应管中，依次向其中加入0.1mmol碘化钾，1mmol碳酸钠，2mL 1,4-二氧六环，1mmol TBHP，在130℃下，回流反应12h。反应结束后，反应液加入乙酸乙酯(10mL)和水萃取三次，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，粗产品快速硅胶柱层析，依次在V乙酸乙酯∶V石油醚＝5：1(洗脱20min)、2：1(洗脱20min)、1：1(洗脱40min)的比例下梯度洗脱得到纯品。其主要理化性质如下：
浅褐色固体，熔点201-202℃；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.24(d,J＝7.1Hz,1H),7.85(d,J＝9.3Hz,1H),7.79(d,J＝8.7Hz,2H),7.57(d,J＝8.6Hz,2H),7.28-7.32(m,1H),6.90(t,J＝6.8Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ150.8,145.9,136.6,129.8,129.6,127.3,125.3,122.5,117.2,114.6；HRMS(ESI):m/z C12H9ClN3[M+Na]+230.0477。
实施例12：[1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡啶3l的合成，其结构式具体如下：
Figure BDA0001602210400000101
将0.5mmolα-酮酸1l和0.5mmol 2-肼吡啶2a加入到干燥的反应管中，依次向其中加入0.1mmol碘化钾，1mmol碳酸钠，2mL 1,4-二氧六环，1mmol TBHP，在130℃下，回流反应12h。反应结束后，反应液加入乙酸乙酯(10mL)和水萃取三次，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，粗产品快速硅胶柱层析，依次在V乙酸乙酯∶V石油醚＝5.5：1(洗脱20min)、2.2：1(洗脱20min)、1：1(洗脱50min)的比例下梯度洗脱得到纯品。其主要理化性质如下：
黄棕色固体，熔点159-161℃；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.26(d,J＝7.1Hz,1H),7.80(d,J＝9.3Hz,2H),7.69-7.72(m,1H),7.49-7.50(m,2H),7.27-7.31(m,1H),6.90(t,J＝7.3Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ150.8,145.5,135.4,130.7,130.4,128.5,128.3,127.4,126.3,122.5,117.0,114.7；HRMS(ESI):m/z C12H9ClN3[M+H]+230.0476。
实施例13：[1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡啶3m的合成，其结构式具体如下：
Figure BDA0001602210400000102
将0.5mmolα-酮酸1m和0.5mmol 2-肼吡啶2a加入到干燥的反应管中，依次向其中加入0.1mmol碘化钾，1mmol碳酸钠，2mL 1,4-二氧六环，1mmol TBHP，在130℃下，回流反应12h。反应结束后，反应液加入乙酸乙酯(10mL)和水萃取三次，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，粗产品快速硅胶柱层析，依次在V乙酸乙酯∶V石油醚＝5：1(洗脱20min)、2：1(洗脱20min)、1：1(洗脱60min)的比例下梯度洗脱得到纯品。其主要理化性质如下：
褐色固体，熔点198-200℃；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.24(d,J＝7.1Hz,1H),7.85(d,J＝9.3Hz,1H),7.73(s,4H),7.28-7.33(m,1H),6.90(t,J＝7.2Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ132.8,129.8,127.3,125.8,124.8,122.5,117.2,114.7；HRMS(ESI):m/zC12H8BrN3Na[M+Na]+295.9794。
实施例14：[1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡啶3n的合成，其结构式具体如下：
Figure BDA0001602210400000111
将0.5mmolα-酮酸1n和0.5mmol 2-肼吡啶2a加入到干燥的反应管中，依次向其中加入0.1mmol碘化钾，1mmol碳酸钠，2mL 1,4-二氧六环，1mmol TBHP，在130℃下，回流反应12h。反应结束后，反应液加入乙酸乙酯(10mL)和水萃取三次，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，粗产品快速硅胶柱层析，依次在V乙酸乙酯∶V石油醚＝5：1(洗脱20min)、2：1(洗脱20min)、1：1(洗脱40min)的比例下梯度洗脱得到纯品。其主要理化性质如下：
褐色固体，熔点158-160℃；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.33(d,J＝7.1Hz,1H),7.91(d,J＝8.6Hz,2H),7.81(t,J＝10.5Hz,3H),7.65(d,J＝7.0Hz,2H),7.48(t,J＝7.5Hz,2H),7.39(t,J＝7.3Hz,1H),7.26-7.30(m,1H),6.88(t,J＝7.3Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ150.7,146.7,143.1,140.1,129.1,128.7,128.1,128.0,127.2,127.1,125.6,122.8,117.0,114.4；HRMS(ESI):m/z C18H14N3[M+H]+272.1184。
实施例15：[1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡啶3o的合成，其结构式具体如下：
Figure BDA0001602210400000112
将0.5mmolα-酮酸1o和0.5mmol 2-肼吡啶2a加入到干燥的反应管中，依次向其中加入0.1mmol碘化钾，1mmol碳酸钠，2mL 1,4-二氧六环，1mmol TBHP，在130℃下，回流反应12h。反应结束后，反应液加入乙酸乙酯(10mL)和水萃取三次，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，粗产品快速硅胶柱层析，依次在V乙酸乙酯∶V石油醚＝5：1(洗脱20min)、2：1(洗脱20min)、1：1(洗脱30min)的比例下梯度洗脱得到纯品。其主要理化性质如下：
棕色固体，熔点215-218℃；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.30(d,J＝7.1Hz,1H),8.00(d,J＝8.1Hz,2H),7.87(t,J＝7.7Hz,3H),7.31-7.36(m,1H),6.94(t,J＝7.3Hz,1H)；13CNMR(100MHz,CDCl3):δ151.0,145.6,132.2(d,J＝32.9Hz),128.6,127.6,126.5(q,J＝3.8Hz),125.2,122.5,117.2,115.0；HRMS(ESI):m/z C13H9F3N3[M+H]+246.0743。
实施例16：[1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡啶3p的合成，其结构式具体如下：
Figure BDA0001602210400000121
将0.5mmolα-酮酸1p和0.5mmol 2-肼吡啶2a加入到干燥的反应管中，依次向其中加入0.1mmol碘化钾，1mmol碳酸钠，2mL 1,4-二氧六环，1mmol TBHP，在130℃下，回流反应12h。反应结束后，反应液加入乙酸乙酯(10mL)和水萃取三次，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，粗产品快速硅胶柱层析，依次在V乙酸乙酯∶V石油醚＝5：1(洗脱20min)、2：1(洗脱20min)、1：1(洗脱60min)的比例下梯度洗脱得到纯品。其主要理化性质如下：
棕色油状物；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.04(d,J＝8.3Hz,1H),7.95(d,J＝8.1Hz,1H),7.86(d,J＝9.3Hz,1H),7.74(d,J＝7.0Hz,2H),7.59-7.67(m,2H),7.54(t,J＝8.1Hz,1H),7.46(t,J＝8.3Hz,1H),7.26-7.30(m,1H),6.75(t,J＝7.3Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ150.4,145.8,134.0,131.6,131.2,129.1,128.8,127.6,127.4,126.8,125.4,125.1,123.6,123.1,116.7,114.0；HRMS(ESI):m/z C16H12N3[M+H]+246.1027。
实施例17：[1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡啶3q的合成，其结构式具体如下：
Figure BDA0001602210400000122
将0.5mmolα-酮酸1q和0.5mmol 2-肼吡啶2a加入到干燥的反应管中，依次向其中加入0.1mmol碘化钾，1mmol碳酸钠，2mL 1,4-二氧六环，1mmol TBHP，在130℃下，回流反应12h。反应结束后，反应液加入乙酸乙酯(10mL)和水萃取三次，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，粗产品快速硅胶柱层析，依次在V乙酸乙酯∶V石油醚＝4.5：1(洗脱20min)、2：1(洗脱20min)、1：1(洗脱40min)的比例下梯度洗脱得到纯品。其主要理化性质如下：
褐色固体，熔点152-154℃；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.39(d,J＝7.1Hz,1H),7.84(d,J＝9.3Hz,1H),7.66-7.67(m,1H),7.56-7.58(m,1H),7.25-7.32(m,2H),6.94(t,J＝7.3Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ128.2,128.1,127.7,127.3,127.2,126.3,122.9,117.1,115.6,114.7；HRMS(ESI):m/z C10H8N3S[M+H]+202.0432。
实施例18：[1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡啶3r的合成，其结构式具体如下：
Figure BDA0001602210400000131
将0.5mmolα-酮酸1r和0.5mmol 2-肼吡啶2a加入到干燥的反应管中，依次向其中加入0.1mmol碘化钾，1mmol碳酸钠，2mL 1,4-二氧六环，1mmol TBHP，在130℃下，回流反应12h。反应结束后，反应液加入乙酸乙酯(10mL)和水萃取三次，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，粗产品快速硅胶柱层析，依次在V乙酸乙酯∶V石油醚＝5：1(洗脱20min)、2：1(洗脱20min)、1：1(洗脱30min)的比例下梯度洗脱得到纯品。其主要理化性质如下：
褐色固体，熔点99-100℃；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.73(d,J＝7.1Hz,1H),7.81(d,J＝9.3Hz,1H),7.66-7.67(m,1H),7.25-7.31(m,2H),6.92(t,J＝7.4Hz,1H),6.64-6.65(m,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ150.1,143.6,143.1,127.4,124.4,116.8,114.6,112.2,111.2；HRMS(ESI):m/z C10H8N3O[M+H]+186.0659。
实施例19：[1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡啶4a的合成，其结构式具体如下：
Figure BDA0001602210400000132
将0.5mmolα-酮酸1a和0.5mmol 2-肼吡啶2a加入到干燥的反应管中，依次向其中加入0.1mmol碘化钾，1mmol碳酸钠，2mL 1,4-二氧六环，1mmol TBHP，在130℃下，回流反应12h。反应结束后，反应液加入乙酸乙酯(10mL)和水萃取三次，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，粗产品快速硅胶柱层析，依次在V乙酸乙酯∶V石油醚＝5：1(洗脱20min)、2：1(洗脱20min)、1：1(洗脱30min)的比例下梯度洗脱得到纯品。其主要理化性质如下：
黄色固体，熔点145-147℃；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.69(d,J＝9.3Hz,1H),7.52-7.56(m,3H),7.45-7.49(m,2H),7.15-7.19(m,1H),6.52(d,J＝6.6Hz,1H),2.17(s,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3):δ151.5,147.4,135.0,131.2,130.2,129.7,128.0,127.5,114.8,114.6,21.0；HRMS(ESI):m/z C13H12N3[M+H]+210.1023。
实施例20：[1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡啶4b的合成，其结构式具体如下：
Figure BDA0001602210400000141
将0.5mmolα-酮酸1a和0.5mmol 2-肼吡啶2b加入到干燥的反应管中，依次向其中加入0.1mmol碘化钾，1mmol碳酸钠，2mL 1,4-二氧六环，1mmol TBHP，在130℃下，回流反应12h。反应结束后，反应液加入乙酸乙酯(10mL)和水萃取三次，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，粗产品快速硅胶柱层析，依次在V乙酸乙酯∶V石油醚＝5：1(洗脱20min)、2：1(洗脱20min)、1：1(洗脱50min)的比例下梯度洗脱得到纯品。其主要理化性质如下：
浅棕色固体，熔点144-146℃；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.80(d,J＝9.2Hz,1H),7.60(d,J＝6.8Hz,2H),7.54(t,J＝7.4Hz,1H),7.45-7.51(m,2H),7.21-7.26(m,1H),6.85-6.87(m,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ151.9,147.6,131.5,130.2,128.5,127.8,127.6,126.0,115.7,115.2；HRMS(ESI):m/z C12H9ClN3[M+H]+230.0479。
实施例21：[1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡啶4c的合成，其结构式具体如下：
Figure BDA0001602210400000142
将0.5mmolα-酮酸1a和0.5mmol 2-肼吡啶2c加入到干燥的反应管中，依次向其中加入0.1mmol碘化钾，1mmol碳酸钠，2mL 1,4-二氧六环，1mmol TBHP，在130℃下，回流反应12h。反应结束后，反应液加入乙酸乙酯(10mL)和水萃取三次，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，粗产品快速硅胶柱层析，依次在V乙酸乙酯∶V石油醚＝5：1(洗脱20min)、2：1(洗脱20min)、1：1(洗脱40min)的比例下梯度洗脱得到纯品。其主要理化性质如下：
褐色固体，熔点151-153℃；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.84(d,J＝9.1Hz,1H),7.53-7.59(m,3H),7.47(t,J＝7.3Hz,2H),7.12-7.16(m,1H),7.05(t,J＝8.0Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ151.6,148.3,131.9,130.4,128.4,127.7,120.0,116.2,112.6,110.2；HRMS(ESI):m/z C12H9BrN3[M+H]+273.9964。
实施例22：[1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡啶4d的合成，其结构式具体如下：
Figure BDA0001602210400000151
将0.5mmolα-酮酸1a和0.5mmol 2-肼吡啶2d加入到干燥的反应管中，依次向其中加入0.1mmol碘化钾，1mmol碳酸钠，2mL 1,4-二氧六环，1mmol TBHP，在130℃下，回流反应12h。反应结束后，反应液加入乙酸乙酯(10mL)和水萃取三次，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，粗产品快速硅胶柱层析，依次在V乙酸乙酯∶V石油醚＝5：1(洗脱20min)、2：1(洗脱20min)、1：1(洗脱60min)的比例下梯度洗脱得到纯品。其主要理化性质如下：
黄褐色固体，熔点174-176℃；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.40(s,1H),7.80(d,J＝6.3Hz,2H),7.72(d,J＝9.7Hz,1H),7.56-7.62(m,3H),7.33-7.33(m,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ149.2,146.8,130.9,130.7,129.6,128.4,126.2,122.7,117.6,109.6；HRMS(ESI):m/z C12H9BrN3[M+H]+273.9970。
实施例23：[1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡啶4e的合成，其结构式具体如下：
Figure BDA0001602210400000152
将0.5mmolα-酮酸1a和0.5mmol 2-肼吡啶2e加入到干燥的反应管中，依次向其中加入0.1mmol碘化钾，1mmol碳酸钠，2mL 1,4-二氧六环，1mmol TBHP，在130℃下，回流反应12h。反应结束后，反应液加入乙酸乙酯(10mL)和水萃取三次，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，粗产品快速硅胶柱层析，依次在V乙酸乙酯∶V石油醚＝5：1(洗脱20min)、2：1(洗脱20min)、1：1(洗脱30min)的比例下梯度洗脱得到纯品。其主要理化性质如下：
浅黄色固体，熔点93-94℃；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.59(dd,J＝2.6,1.3Hz,1H),7.94(d,J＝9.6Hz,1H),7.81-7.83(m,2H),7.62-7.64(m,3H),7.39-7.42(m,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ149.1(d,JC-F＝190Hz),131.1,129.8,128.5,125.8,123.0(d,JC-F＝272Hz),123.1(q,JC-F＝2.4Hz),122.3(q,JC-F＝6.0Hz),119.1(d,JC-F＝34Hz),118.2；HRMS(ESI):m/z C13H9F3N3[M+H]+264.0738。
实施例24：[1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡啶4f的合成，其结构式具体如下：
Figure BDA0001602210400000161
将0.5mmolα-酮酸1a和0.5mmol 2-肼吡啶2f加入到干燥的反应管中，依次向其中加入0.1mmol碘化钾，1mmol碳酸钠，2mL 1,4-二氧六环，1mmol TBHP，在130℃下，回流反应12h。反应结束后，反应液加入乙酸乙酯(10mL)和水萃取三次，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，粗产品快速硅胶柱层析，依次在V乙酸乙酯∶V石油醚＝5：1(洗脱20min)、2：1(洗脱20min)、1：1(洗脱50min)的比例下梯度洗脱得到纯品。其主要理化性质如下：
黄色固体，熔点137-138℃；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.79(d,J＝9.2Hz,1H),7.68-7.71(m,3H),7.53-7.63(m,5H),7.45(t,J＝7.1Hz,1H),7.33(t,J＝7.9Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ150.0,149.2,132.0,130.7,130.1,129.8,129.7,129.4,129.2,129.1,126.3,124.8,116.9,115.3；HRMS(ESI):m/z C16H12N3[M+H]+246.1024。
实施例25：[1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡啶4g的合成，其结构式具体如下：
Figure BDA0001602210400000162
将0.5mmolα-酮酸1a和0.5mmol 2-肼吡啶2g加入到干燥的反应管中，依次向其中加入0.1mmol碘化钾，1mmol碳酸钠，2mL 1,4-二氧六环，1mmol TBHP，在130℃下，回流反应12h。反应结束后，反应液加入乙酸乙酯(10mL)和水萃取三次，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，粗产品快速硅胶柱层析，依次在V乙酸乙酯∶V石油醚＝5：1(洗脱20min)、2：1(洗脱20min)、1：1(洗脱30min)的比例下梯度洗脱得到纯品。其主要理化性质如下：
黄色固体，熔点144-146℃；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.90(d,J＝8.1Hz,1H),7.66-7.68(m,2H),7.58-7.62(m,4H),7.53(s,1H),7.48(t,J＝7.6Hz,1H),7.33(t,J＝7.2Hz,1H),2.64(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ149.8,148.9,136.7,131.9,130.5,130.1,129.9,129.2,128.8,126.1,126.0,125.3,117.1,114.2,19.8；HRMS(ESI):m/z C17H14N3[M+H]+282.0991。
实施例26：化合物体外溶栓活性的研究
家兔耳缘静脉采血，制成草酸钠血浆，然后依次加入纤维蛋白原、氯化钙(55.5g/L)和凝血酶(1×105u/L)，加入量为1ml血中加入20微升蛋白原、10微升氯化钙、20微升凝血酶，快速混匀后用一次性塑料注射器将血液快速注入内径为3毫米的聚乙烯管中，放入37℃水浴20min，将血栓取出，切成1.5厘米小段，分别称其质量然后放入待试样品(样品浓度20ng/ml)的试管中，放入37℃水浴中，4h后将其剩余血栓段取出分别称其重量，计算血栓单位质量，各样品重复4次，血栓单位质量＝药物作用4h后血栓质量/血栓长度。通过对体外血栓的溶解试验显示，各化合物与空白对照相比，均有显著性差异(表1)。
表1化合物体外溶栓活性比较
Figure BDA0001602210400000171
与赋形剂组比，*P＜0.01。

Claims (3)

1.一种[1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡啶类化合物的合成方法，其特征在于，该方法以α-酮酸与2-肼吡啶为原料，KI 为催化剂，Na2CO3作为碱，TBHP为氧化剂，以1,4-二氧六环为溶剂，经过一系列的串联环化、脱羧芳构化后生成[1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡啶类化合物，其反应式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
其中R1选自芳基、杂环基，R2选自氢、烷基、烷氧基、卤素或芳基；
该方法的反应温度为110～140℃，反应时间为6-18h。
2.根据权利要求1所述[1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡啶类化合物的合成方法，其特征在于，所述的α-酮酸是用苯乙酮，吡啶和二氧化硒在氩气保护下反应制备而得。
3.一种[1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡啶类化合物粗产物的精制方法，其特征在于，该方法包括将权利要求1反应所得[1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡啶类化合物粗产物经硅胶柱层析纯化步骤，采用梯度洗脱法，梯度洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯（4.5-6）：1，（1.5-2.2）：1，（1-1.2）：1。
CN201810229588.6A 2018-03-20 2018-03-20 一种[1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡啶类化合物及其合成方法 Expired - Fee Related CN108299426B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810229588.6A CN108299426B (zh) 2018-03-20 2018-03-20 一种[1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡啶类化合物及其合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810229588.6A CN108299426B (zh) 2018-03-20 2018-03-20 一种[1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡啶类化合物及其合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN108299426A CN108299426A (zh) 2018-07-20
CN108299426B true CN108299426B (zh) 2020-09-04

Family

ID=62850189

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810229588.6A Expired - Fee Related CN108299426B (zh) 2018-03-20 2018-03-20 一种[1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡啶类化合物及其合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108299426B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111138429A (zh) * 2019-12-31 2020-05-12 西安邮电大学 1,2,4-三氮唑并吡啶类衍生物的合成方法
CN113620942A (zh) * 2020-05-06 2021-11-09 北京鼎材科技有限公司 一种化合物及其应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101553224A (zh) * 2006-10-06 2009-10-07 艾博特公司 新型咪唑并噻唑和咪唑并唑
CN101679413A (zh) * 2007-03-02 2010-03-24 奥米罗有限公司 新的3-([1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-7-基)苯甲酰胺衍生物
WO2010054253A1 (en) * 2008-11-07 2010-05-14 Biotie Therapies Gmbh Triazine derivatives as inhibitors of phosphodiesterases
CN104693198B (zh) * 2014-12-13 2017-03-08 浙江工业大学 3‑(1,2,4‑三氮唑并[4,3‑a]吡啶‑3‑基)‑4‑(1H‑吲哚‑3‑基)马来酰亚胺类衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI2332940T1 (sl) * 2004-03-30 2013-03-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoli, uporabni kot inhibitorji jak in drugih protein-kinaz

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101553224A (zh) * 2006-10-06 2009-10-07 艾博特公司 新型咪唑并噻唑和咪唑并唑
CN101679413A (zh) * 2007-03-02 2010-03-24 奥米罗有限公司 新的3-([1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-7-基)苯甲酰胺衍生物
WO2010054253A1 (en) * 2008-11-07 2010-05-14 Biotie Therapies Gmbh Triazine derivatives as inhibitors of phosphodiesterases
CN104693198B (zh) * 2014-12-13 2017-03-08 浙江工业大学 3‑(1,2,4‑三氮唑并[4,3‑a]吡啶‑3‑基)‑4‑(1H‑吲哚‑3‑基)马来酰亚胺类衍生物及其制备方法和应用

Non-Patent Citations (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
《RN 1208361-90-3》;《STN REGISTRY》;《STN REGISTRY》;20100310 *
《RN 1260810-02-3》;《STN REGISTRY》;《STN REGISTRY》;20110127 *
《RN 1280711-15-0》;《STN REGISTER》;《STN REGISTER》;20110415 *
《RN 1636141-54-2》;《STN REGISTER》;《STN REGISTER》;20141120 *
《RN 1781988-04-2》;《STN REGISTER》;《STN REGISTER》;20150127 *
《RN 1891274-30-8》;《STN REGISTER》;《STN REGISTER》;20160417 *
《RN 2746-36-3》;《STN REGISTRY》;《STN REGISTRY》;19841116 *
《RN 2746-37-4》;《STN REGISTRY》;《STN REGISTRY》;19841116 *
《RN 2746-42-1》;《STN REGISTRY》;《STN REGISTRY》;19841116 *
《RN 2746-44-3》;《STN REGISTRY》;《STN REGISTRY》;19841116 *
《RN 2746-47-6》;《STN REGISTRY》;《STN REGISTRY》;19841116 *
《RN 305375-94-4》;《STN REGISTER》;《STN REGISTER》;20001130 *
《RN 4926-14-1》;《STN REGISTER》;《STN REGISTER》;19841116 *
《RN 5528-53-0》;《STN REGISTER》;《STN REGISTER》;19841116 *
《RN 620935-92-4》;STN REGISTER;《STN REGISTER》;20131126 *
《RN 620936-04-1》;《STN REGISTRY》;《STN REGISTRY》;20031126 *
《RN 778-65-4》;《STN REGISTRY》;《STN REGISTRY》;19841116 *
《RN 88974-88-3》;《STN REGISTER》;《STN REGISTER》;19841116 *
《RN 935544-35-7》;《STN REGISTRY》;《STN REGISTRY》;20070522 *
《RN127621-35-6》;《STN REGISTER》;《STN REGISTER》;19900615 *
《RN193679-59-3》;《STN REGISTER》;《STN REGISTER》;19970909 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN108299426A (zh) 2018-07-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Meyers et al. Asymmetric synthesis of isoquinoline alkaloids
CA3009669C (en) Bruton's tyrosine kinase inhibitors
Hadden et al. Synthesis and reactivity of hexahydropyrroloquinolines
CN108299426B (zh) 一种[1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡啶类化合物及其合成方法
JP2017522306A (ja) ３−（３−クロロ−１ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジンの製造方法
CN107488139B (zh) 一种含硫3-芳亚甲基异吲哚啉酮衍生物制备方法
CN110204486B (zh) 一种喹啉衍生物的合成方法
Wang et al. An improved and benign synthesis of 9, 10-diarylacridine-1, 8-dione and indenoquinoline derivatives from 3-anilino-5, 5-dimethylcyclohex-2-enones, benzaldehydes, and 1, 3-dicarbonyl compounds in an ionic liquid medium
CA3083938A1 (en) Pyranopyrazole and pyrazolopyridine immunomodulators for treatment of autoimmune diseases
Ullah et al. Synthesis of an isoindoline-annulated, tricyclic sultam library via microwave-assisted, continuous-flow organic synthesis (MACOS)
CN105541834A (zh) 一种2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物的合成方法
MXPA03002908A (es) Procedimientos para la preparacion de pantoprazol e intermedios del mismo.
CN110105355B (zh) 一种1,2,3-三唑-[1,5-a]并喹啉类化合物的制备方法
CN115197153B (zh) 一种1，4-二氮杂环烷类化合物的制备方法
CN110526913A (zh) 一种抗凝药物阿哌沙班相关物质的制备方法
CN107663192B (zh) 一种雷贝拉唑杂质的制备方法
Nevuluri et al. A morpholine-free process amenable convergent synthesis of apixaban: a potent factor Xa inhibitor
CN110540525B (zh) 一种3-硫醚基喹喔啉酮化合物的合成方法
CN103724319A (zh) 一种苯并噻吩类化合物的制备方法及其净化提纯方法
Bassolino et al. Practical and Scalable Synthesis of 7-Azetidin-1-yl-4-(hydroxymethyl) coumarin: An Improved Photoremovable Group
CN115968368A (zh) 喹诺酮化合物及其制备方法
Crawford et al. Synthesis of an Azabicyclo [3.1. 0] hexanone-Containing Inhibitor of NF-κΒ Inducing Kinase via Catalytic C–H Activation
EP0230622A1 (en) 6H-Isoxazol[5,4-d]pyrazolo[3,4-b]pyridines, a process and intermediates for their preparation and their use as medicaments
Rakib et al. Synthesis of new pyrazolo [3, 4-b] pyridin-3-ones and pyrazolo [1, 5-a] pyrimidin-2 (1H)-one and study of the pyrazolic nitrogen reactivity
CN108530445A (zh) 一种3-氰基咪唑并[1,5-a]喹啉化合物的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20200904

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee