CN112142653B - 奥美拉唑中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种奥美拉唑中间体的制备方法。该方法以N‑甲氧基‑4‑甲氧基‑3，5‑二甲基吡啶盐为原料，加入金属离子作为添加剂，在过硫酸盐的作用下，高效制得2‑羟甲基‑3,5‑二甲基‑4‑甲氧基吡啶，再将其进一步转化为2‑氯甲基‑3，5‑二甲基‑4‑甲氧基吡啶盐酸盐。该方法使2‑羟甲基‑3,5‑二甲基‑4‑甲氧基吡啶的转化率、收率和品质均得到显著提升，从而使进一步反应所得的2‑氯甲基‑3，5‑二甲基‑4‑甲氧基吡啶盐酸盐的纯度提高，杂质含量降低，可以有效提高产物收率和生产效率，提高生产能力，降低生产成本。

Description

奥美拉唑中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成和医药技术领域，特别是涉及一种奥美拉唑中间体的制备方法。
背景技术
奥美拉唑(Omeprazole)，化学名5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，是一种苯并咪唑类质子泵抑制剂，用于消化性溃疡、食管反流病、胃泌素瘤综合症和幽门螺杆菌的治疗。2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐是制备奥美拉唑的关键中间体。
美国专利US4544750A中记载了奥美拉唑的关键中间体2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的制备方法，该方法先获得N-甲氧基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶磺酸单甲酯盐；N-甲氧基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶磺酸单甲酯盐在含有过硫酸铵的甲醇溶液中发生重排反应得到(2-羟甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶；2-羟甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶进一步与氯-脱羟基化试剂反应得到2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐。该方法相对于其它现有方法原料成本更低，是一种更加经济的制备奥美拉唑中间体的方法。但是，使用该方法获得的2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的纯度较低，需要通过多次反复结晶纯化才能得到质量合格的产物，严重影响生产效率和产物收率，不利于工业化规模生产。
因此，仍然需要发展一种更高效、更简便、产物收率高、纯度高的奥美拉唑中间体2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的制备方法。
发明内容
基于此，本发明的目的在于提供一种产物收率高、纯度高的2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的制备方法。
为了达到上述目的，本发明首先提供了一种2-羟甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶的制备方法，该方法能够高收率地获得高纯度的2-羟甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶，再以2-羟甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶为原料可以高收率地获得高纯度的2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐。
具体技术方案如下：
一种式III所示的2-羟甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶的制备方法，包括如下步骤：
在溶剂中，式II所示的N-甲氧基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐在金属离子和过硫酸盐的存在下反应，即得所述2-羟甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶；
其反应式如下：
Figure BDA0002738447800000021
其中，X-为与N-甲氧基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐中的氮正离子成盐的负离子；
所述溶剂为醇和水的混合溶剂。
在其中一些实施例中，所述金属离子为Fe3+、Fe2+、Ag+、Cu2+、或者Cu+。
在其中一些实施例中，所述金属离子为Ag+。
在其中一些实施例中，所述过硫酸盐为过硫酸铵。
在其中一些实施例中，所述溶剂为甲醇和水的混合溶剂。
在其中一些实施例中，所述甲醇和水的体积比为1：0.5～3。
在其中一些实施例中，所述甲醇和水的体积比为1：1～2。
在其中一些实施例中，所述X-为BF4 -、CH3SO4 -、或者I-。
在其中一些实施例中，所述N-甲氧基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐和金属离子的摩尔比为1：0.00001～0.1。
在其中一些实施例中，所述N-甲氧基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐和金属离子的摩尔比为1：0.00005～0.0005。
在其中一些实施例中，所述N-甲氧基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐和过硫酸盐的摩尔比为1:0.5～2。
在其中一些实施例中，所述N-甲氧基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐和过硫酸盐的摩尔比为1:0.9～1.2。
在其中一些实施例中，所述反应的温度为30～120℃。
在其中一些实施例中，所述N-甲氧基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐与溶剂的配比为1g:8～25mL。
在其中一些实施例中，所述N-甲氧基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐与溶剂的配比为1g:10～19mL。
在其中一些实施例中，所述2-羟甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶的制备方法包括如下步骤：
取所述N-甲氧基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐加入部分水和甲醇，搅拌溶解均匀，加入含有所述金属离子的金属盐，升温至溶液回流，再向反应体系中滴加所述过硫酸盐的水溶液，滴加时间为1～3小时，滴完后在回流条件下继续反应2～5h。
在其中一些实施例中，所述过硫酸盐的水溶液中过硫酸盐和水的配比为1g：3.5～4.5mL。
本发明还提供了以2-羟甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶为原料制备2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的方法。
具体技术方案如下：
一种式I所示的2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的制备方法，包括如下步骤：
(1)以上述制备方法制备得到式III所示的2-羟甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶；
(2)再将所述2-羟甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶转化为所述2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐；
其反应式如下：
Figure BDA0002738447800000041
在其中一些实施例中，步骤(2)包括：在有机溶剂中，将所述2-羟甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶与氯-脱羟基化试剂反应，即得所述2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐。
在其中一些实施例中，所述氯-脱羟基化试剂为SOCl2。
在其中一些实施例中，所述有机溶剂为甲苯。
在其中一些实施例中，步骤(2)中所述反应的温度为-5℃～10℃。
与现有技术相比，本发明提供的奥美拉唑中间体2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的制备方法具有以下有益效果：
本发明以N-甲氧基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐为原料，加入金属离子作为添加剂，以醇和水为溶剂，在过硫酸盐作用下，即可高效制得2-羟甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶(苄醇)，将其进一步转化，即可高效制得奥美拉唑中间体2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐(苄氯)。本发明提供的该制备方法通过在反应体系中引入金属离子，相比于现有方法，使苄醇产物的转化率和收率得到显著提高，并且苄醇的品质也得到显著提升，杂质的含量显著降低，杂质的数量减少，从而使进一步反应所得的2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的纯度提高，杂质含量降低，可以有效降低产品的纯化难度，简化纯化工艺，提高产物收率和生产效率，使奥美拉唑中间体2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的生产能力更高，成本更低。
进一步地，本发明的制备方法优选一定配比的甲醇-水混合溶剂为反应溶剂，并且对反应原料与添加剂以及溶剂的用量等反应条件进行进一步优化，能够进一步提高所得2-羟甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶和2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的收率和纯度。
附图说明
图1为化合物II-1的核磁图谱。
图2为2-羟甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶的核磁图谱。
图3为2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的核磁图谱。
图4为实施例1制备得到的2-羟甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶的HPLC图谱。
图5为实施例1制备得到的2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的HPLC图谱。
图6为实施例2制备得到的2-羟甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶的HPLC图谱。
图7为实施例2制备得到的2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的HPLC图谱。
图8为对比例1制备得到的2-羟甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶的HPLC图谱。
图9为对比例1制备得到的2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的HPLC图谱。
图10为对比例2制备得到的2-羟甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶的HPLC图谱。
图11为对比例2制备得到的2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的HPLC图谱。
具体实施方式
下面通过具体实施例来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
除非另有定义，本发明所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不用于限制本发明。
本发明的术语“包括”和“具有”以及它们任何变形，意图在于覆盖不排他的包含。例如包含了一系列步骤的过程、方法、装置、产品或设备没有限定于已列出的步骤或模块，而是可选地还包括没有列出的步骤，或可选地还包括对于这些过程、方法、产品或设备固有的其它步骤。
在本发明中提及的“多个”是指两个或两个以上。“和/或”，描述关联对象的关联关系，表示可以存在三种关系，例如，A和/或B，可以表示：单独存在A，同时存在A和B，单独存在B这三种情况。字符“/”一般表示前后关联对象是一种“或”的关系。
以下实施例中，化合物II-1的合成方法如下：
Figure BDA0002738447800000061
取3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶氮氧化物(35.9g，0.235mol)于单口瓶中，加入145mL氯仿搅拌溶解，升温至60℃，滴加硫酸二甲酯(24.4mL，0.258mol)，5小时后关闭加热，停止反应。降温冷却，加水萃取，蒸干得到化合物II-1固体65.0g(23.29mmol)，收率99.1％。
实施例1(0.03％硝酸银)
Figure BDA0002738447800000062
步骤1：取化合物II-1(4.9g，17.56mmol)加入20mL水和30mL甲醇，搅拌溶解均匀，加入硝酸银(0.9mg，0.0053mmol，0.03％)，升温至回流。向反应体系中滴加过硫酸铵溶液(4.01g，17.57mmol，过硫酸铵溶解于16mL水中)，共滴加2小时，滴完后在回流条件下继续反应3h，停止反应，加入甲醇30毫升，过滤，滤液减压浓缩除去甲醇，残余物冰水浴下用10mol/LNaOH溶液调节pH至10，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物III(2-羟甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶)，得到棕色固体2.90g，收率：98.8％。
步骤2：取步骤1得到的2-羟甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶粗品(2.90g，17.36mmol)加入18毫升甲苯，冰水浴降温至0-5℃，缓慢滴加SOCl2甲苯溶液(1.5毫升SOCl2+1.5毫升甲苯)，反应液中析出固体，1小时后滴加完毕，继续保温搅拌1小时，TLC监测，反应完全。过滤，滤饼用甲苯洗涤抽干，得到化合物I(2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐)3.56g(16.11mmol)，收率：92.8％。
实施例2(0.005％硝酸银)
Figure BDA0002738447800000071
步骤1：取化合物II-1(4.9g，17.56mmol)加入20mL水和30mL甲醇，搅拌溶解均匀，加入硝酸银(0.15mg，0.005％)，升温至回流。向反应体系中滴加过硫酸铵溶液(4.01g，17.57mmol，过硫酸铵溶解于16mL水中)，共滴加2小时，滴完后在回流条件下继续反应3h，停止反应，加入甲醇30毫升，过滤，滤液减压浓缩除去甲醇，残余物冰水浴下用10mol/LNaOH溶液调节pH至10，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物III(2-羟甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶)，得到棕色固体2.85g，收率：97.2％。
步骤2：取步骤1得到的2-羟甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶粗品(2.85g，17.07mmol)加入18毫升甲苯，冰水浴降温至0-5℃，缓慢滴加SOCl2甲苯溶液(1.5毫升SOCl2+1.5毫升甲苯)，反应液中析出固体，1小时后滴加完毕，继续保温搅拌1小时，TLC监测，反应完全。过滤，滤饼用甲苯洗涤抽干，得到化合物I(2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐)3.52g(15.92mmol)，收率：93.3％。
实施例3(甲醇/水体积比为1：1)
Figure BDA0002738447800000081
步骤1：取化合物II-1(4.9g，17.56mmol)加入14mL水和30mL甲醇，搅拌溶解均匀，加入硝酸银(0.9mg，0.0053mmol，0.03％)，升温至回流。向反应体系中滴加过硫酸铵溶液(4.01g，17.57mmol，过硫酸铵溶解于16mL水中)，共滴加2小时，滴完后在回流条件下继续反应3h，停止反应，加入甲醇30毫升，过滤，滤液减压浓缩除去甲醇，残余物冰水浴下用10mol/LNaOH溶液调节pH至10，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物III(2-羟甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶)，得到棕色固体2.84g，收率：96.8.0％。
步骤2：取步骤1得到的2-羟甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶粗品(2.84g，17.00mmol)加入18毫升甲苯，冰水浴降温至0-5℃，缓慢滴加SOCl2甲苯溶液(1.5毫升SOCl2+1.5毫升甲苯)，反应液中析出固体，1小时后滴加完毕，继续保温搅拌1小时，TLC监测，反应完全。过滤，滤饼用甲苯洗涤抽干，得到化合物I(2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐)3.48g(15.75mmol)，收率：92.6％。
实施例4(甲醇/水的体积比为1：2)
Figure BDA0002738447800000091
步骤1：取化合物II-1(4.9g，17.56mmol)加入44mL水和30mL甲醇，搅拌溶解均匀，加入硝酸银(0.9mg，0.0053mmol，0.03％)，升温至回流。向反应体系中滴加过硫酸铵溶液(4.01g，17.57mmol，过硫酸铵溶解于16mL水中)，共滴加2小时，滴完后在回流条件下继续反应3h，停止反应，加入甲醇30毫升，过滤，滤液减压浓缩除去甲醇，残余物冰水浴下用10mol/LNaOH溶液调节pH至10，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物III(2-羟甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶)，得到棕色固体2.86g，收率：97.5％。
步骤2：取步骤1得到的2-羟甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶粗品(2.86g，17.11mmol)加入18毫升甲苯，冰水浴降温至0-5℃，缓慢滴加SOCl2甲苯溶液(1.5毫升SOCl2+1.5毫升甲苯)，反应液中析出固体，1小时后滴加完毕，继续保温搅拌1小时，TLC监测，反应完全。过滤，滤饼用甲苯洗涤抽干，得到化合物I(2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐)3.52g(15.92mmol)，收率：93.0％。
对比例1(US4544750A中的方法)
Figure BDA0002738447800000092
步骤1：取化合物II-1(4.9g，17.56mmol)加入20mL甲醇，搅拌溶解均匀，升温至回流。向反应体系中滴加过硫酸铵溶液(4.01g，17.57mmol，过硫酸铵溶解于7.5mL水中)，共滴加1.75小时，继续反应1.5h后停止反应，加入甲醇20毫升，过滤，滤液减压浓缩除去甲醇，残余物冰水浴下用10mol/LNaOH溶液调节pH至10，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物III(2-羟甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶)，棕黑色油状液体1.67g，收率：57.0％。
步骤2：取步骤1得到的2-羟甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶粗品(1.67g，10mmol)加入10毫升甲苯，冰水浴降温至0-5℃，缓慢滴加SOCl2甲苯溶液(1.5毫升SOCl2+1.5毫升甲苯)，反应液中析出固体，1小时后滴加完毕，继续保温搅拌1小时，TLC监测，反应完全。过滤，滤饼用甲苯洗涤抽干，得到化合物I(2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐)1.75g(7.95mmol)，收率：79.5％。
对比例2(0.00％硝酸银)
Figure BDA0002738447800000101
步骤1：取化合物II-1(4.9g，17.56mmol)加入20mL水和30mL甲醇，搅拌溶解均匀，升温至回流。向反应体系中滴加过硫酸铵溶液(4.01g，17.6mmol，过硫酸铵溶解于16mL水中)，共滴加2小时，滴完后在回流条件下继续反应3h，停止反应，加入甲醇30毫升，过滤，滤液减压浓缩除去甲醇，残余物冰水浴下用10mol/LNaOH溶液调节pH至10，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物III(2-羟甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶)，得到棕色液体2.78g，收率：94.8％。
步骤2：取步骤1得到的2-羟甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶粗品(2.78g，16.64mmol)加入18毫升甲苯，冰水浴降温至0-5℃，缓慢滴加SOCl2甲苯溶液(1.5毫升SOCl2+1.5毫升甲苯)，反应液中析出固体，1小时后滴加完毕，继续保温搅拌1小时，TLC监测，反应完全。过滤，滤饼用甲苯洗涤抽干，得到化合物I(2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐)3.19g(14.43mmol)，收率：86.7％。
对比例3
Figure BDA0002738447800000111
取化合物II-1(1.18g,4.2mmol)溶解于100mL甲醇中，室温下加入浓硫酸(0.29g,3mmol)，搅拌下加入硝酸银(0.1g,0.6mmol)和过硫酸铵(2.74g,12mmol)，回流反应0.5-5h，均未得到目标化合物III。
对比例4
Figure BDA0002738447800000112
取化合物II-1(4.9g，17.6mmol)溶解于50mL甲醇中，搅拌溶解均匀，加入硝酸银(0.9mg，0.0053mmol，0.03％)，升温至回流。向反应体系中分批加入过硫酸铵(4.01g，17.6mmol)，添加时间为2小时，加完后在回流条件下继续反应3h，未得到目标化合物III。
对比例5
Figure BDA0002738447800000113
取化合物II-1(4.9g，17.56mmol)加入50mL水中，搅拌溶解均匀，加入硝酸银(0.9mg，0.0053mmol，0.03％)，升温至回流。向反应体系中滴加过硫酸铵溶液(4.01g，17.57mmol，过硫酸铵溶解于16mL水中)，共滴加2小时，滴完后在回流条件下继续反应3h，未得到目标化合物III。
实施例1-4和对比例1-2制备的化合物III和化合物I的HPLC图谱如图3-图10所示，对应的质量数据如下表1所示。
其中，HPLC检测的条件如下：流动相：【0.18g磷酸二氢钾和1.38g磷酸氢二钾溶于1000mL水中，用磷酸调pH至7.5】：乙腈＝70：30；检测波长：264nm；流速：1.0mL/min；柱温：30℃；进样量：20μL。
表1
Figure BDA0002738447800000121
注：杂质A和杂质C的保留时间为3.4min；杂质B和杂质D的保留时间为8.3-8.8min。
由表1结果可见：本发明提供的奥美拉唑中间体2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的制备方法，其获得的产物收率和纯度均显著高于对比例的方法。其中，对比例1为专利US4544750A中的方法，该方法没有添加银离子，并且溶剂与实施例1不同，其所得2-羟甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶(苄醇)是棕黑色油状物，不仅收率低，杂质含量高，而且杂质种类较多，从而导致进一步反应所得的2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的纯度低，杂质含量高，通过进一步实验发现，该产物需要通过反复结晶才能勉强达到质量要求，严重影响了工艺效率和产物收率。对比例2与实施例1相比没有添加银离子，所得化合物III的收率和纯度低于实施例1，并且化合物III产物中杂质A的含量显著高于实施例1，从而导致进一步反应所得的2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的纯度低，杂质含量高。
实施例1的制备方法，在反应体系中加入一定量的银离子，并且优选甲醇-水混合溶剂为反应溶剂，使生成的苄醇是棕黄色固体，产率明显提高，并且苄醇的品质也得到明显提升，杂质的含量显著降低，杂质的数量减少，从而使进一步反应所得的2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的纯度提高，杂质含量降低，可以有效降低产品的纯化难度，简化纯化工艺，提高产物收率和生产效率。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (9)

1.一种式III所示的2-羟甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
在溶剂中，式II所示的N-甲氧基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐在硝酸银和过硫酸盐的存在下反应，即得所述2-羟甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶；
其反应式如下：
Figure FDA0003306777630000011
其中，X-为CH3SO4 -；
所述溶剂为甲醇和水的混合溶剂，所述甲醇和水的体积比为1∶0.5～3。
2.根据权利要求1所述的2-羟甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶的制备方法，其特征在于，所述N-甲氧基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐和硝酸银的摩尔比为1∶0.00001～0.1；和/或，
所述N-甲氧基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐和过硫酸盐的摩尔比为1∶0.5～2；和/或，
所述N-甲氧基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐与溶剂的配比为1g∶8～25mL。
3.根据权利要求1或2所述的2-羟甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶的制备方法，其特征在于，所述甲醇和水的体积比为1∶1～2；和/或，
所述N-甲氧基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐和硝酸银的摩尔比为1∶0.00005～0.0005；和/或，
所述N-甲氧基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐和过硫酸盐的摩尔比为1∶0.9-1.2；和/或，
所述N-甲氧基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐与溶剂的配比为1g∶10～19mL。
4.根据权利要求1或2所述的2-羟甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为30～120℃。
5.根据权利要求1或2所述的2-羟甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
取所述N-甲氧基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐加入部分水和甲醇，搅拌溶解均匀，加入所述硝酸银，升温至溶液回流，再向反应体系中滴加所述过硫酸盐的水溶液，滴加时间为1～3小时，滴完后在回流条件下继续反应2～5h。
6.根据权利要求5所述的2-羟甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶的制备方法，其特征在于，所述过硫酸盐的水溶液中过硫酸盐和水的配比为1g∶3.5～4.5mL。
7.一种式I所示的2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)以权利要求1-6任一项所述的制备方法制备得到式III所示的2-羟甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶；
(2)再将所述2-羟甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶转化为所述2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐；
其反应式如下：
Figure FDA0003306777630000021
8.根据权利要求7所述的2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤(2)包括：在有机溶剂中，将所述2-羟甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶与氯-脱羟基化试剂反应，即得所述2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐。
9.根据权利要求8所述的2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述氯-脱羟基化试剂为SOCl2；和/或，
所述有机溶剂为甲苯；和/或，
步骤(2)中所述反应的温度为-5℃～10℃。
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