RU2388760C2 - СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-МЕТИЛ-1-(2-МЕТИЛПРОПИЛ)-1Н-ИМИДАЗО[4, 5-c][1, 5]НАФТИРИДИН-4-АМИНА - Google Patents
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-МЕТИЛ-1-(2-МЕТИЛПРОПИЛ)-1Н-ИМИДАЗО[4, 5-c][1, 5]НАФТИРИДИН-4-АМИНА Download PDFInfo
- Publication number
- RU2388760C2 RU2388760C2 RU2007129092/04A RU2007129092A RU2388760C2 RU 2388760 C2 RU2388760 C2 RU 2388760C2 RU 2007129092/04 A RU2007129092/04 A RU 2007129092/04A RU 2007129092 A RU2007129092 A RU 2007129092A RU 2388760 C2 RU2388760 C2 RU 2388760C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- naphthyridine
- methylpropyl
- nitro
- mixture
- imidazo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Virology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к способу получения 2-метил-1-(2-метилпропил)-1Н-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин-4-амина, способ заключается в том, что получают 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1Н-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин в носителе, включающем низший спирт, объединяют 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1Н-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин в носителе с содержащим аммиак или аммоний реагентом и арилсульфонилгалогенидом с образованием смеси и предоставляют компонентам смеси возможность реагировать в течение периода времени, достаточного для образования 2-метил-1-(2-метилпропил)-1Н-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин-4-амина. 3 н. и 64 з.п. ф-лы.
Description
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
По настоящей заявке испрашивается приоритет по предварительной заявке US. No.60/641129, поданной 30 декабря 2004 г., и по предварительной заявке US. No.60/708679, поданной 16 августа 2005 г., и обе они во всей своей полноте включены в настоящее изобретение в качестве ссылки.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Обнаружено, что соединение 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин-4-амин является полезным модификатором иммунного ответа (МИО) вследствие его способности индуцировать биосинтез цитокина. Однако приготовление фармацевтических продуктов может столкнуться со многими непредвиденными затруднениями и необходимы новые методики получения.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Одним объектом настоящего изобретения является способ получения 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин-4-амина. Способ заключается в том, что получают 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин в носителе, который включает низший спирт; объединяют 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин в носителе с содержащим аммиак или аммоний реагентом и арилсульфонилгалогенидом с образованием смеси; предоставляют компонентам смеси возможность реагировать в течение периода времени, достаточного для образования 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин-4-амина. Способ также предпочтительно включает объединение смеси с водным основанием.
Предпочтительно получение 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина включает получение 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина (указанного выше) в носителе, который включает нехлорированный растворитель, при температуре от 25 до 70°С; объединение 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина в носителе с окислительным реагентом с образованием смеси и поддержание смеси при температуре от 25 до 70°С в течение периода времени, достаточного для образования 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина, и выделение по меньшей мере части 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина.
Предпочтительно получение 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина (указанного выше) включает получение N4-(2-метилпропил)[1,5]нафтиридин-3,4-диамина в носителе, который включает нехлорированный растворитель, при температуре от 18 до 30°С; объединение N4-(2-метилпропил)[1,5]нафтиридин-3,4-диамина в носителе с органической кислотой с образованием смеси; объединение смеси, которая включает N4-(2-метилпропил)[1,5]нафтиридин-3,4-диамин и органическую кислоту, с триалкилортоацетатом при температуре от 70 до 100°С и поддержание температуры в диапазоне от 70 до 100°С в течение периода времени, достаточного для образования 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5] нафтиридина.
Предпочтительно получение N4-(2-метилпропил)[1,5]нафтиридин-3,4-диамина (указанного выше) включает получение N4-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амина в носителе, который включает нехлорированный растворитель; объединение N4-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амина в носителе с катализатором гидрирования с образованием смеси; обработку смеси, которая включает N4-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амин и катализатор гидрирования, в атмосфере водорода при условиях, обеспечивающих образование N4-(2-метилпропил)[1,5]нафтиридин-3,4-диамина, и удаление по меньшей мере части катализатора гидрирования из N4-(2-метилпропил)[1,5]нафтиридин-3,4-диамина.
Предпочтительно получение N4-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амина (указанного выше) включает получение 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина в носителе, который включает смешивающуюся с водой органическую жидкость; объединение 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина в носителе с изобутиламином при условиях, обеспечивающих образование смеси, которая включает N4-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амин; объединение смеси, которая включает N4-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амин, с водой с образованием твердого N4-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амина и отделение по меньшей мере части твердого N4-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амина по меньшей мере от части смеси, которая включает воду.
Предпочтительно получение 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина (указанного выше) включает получение 3-нитро[1,5]нафтиридин-4-ола в носителе, который включает N,N-диметилформамид; объединение 3-нитро[1,5]нафтиридин-4-ола в носителе с оксихлоридом фосфора при условиях, обеспечивающих образование 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина; объединение смеси, которая включает 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридин, с водой при условиях, обеспечивающих образование твердого 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина, и отделение по меньшей мере части твердого 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина по меньшей мере от части смеси, которая включает воду.
В предпочтительном варианте осуществления получение 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина (указанного выше) включает получение 3-нитро[1,5]нафтиридин-4-ола в носителе, включающем N,N-диметилформамид; объединение 3-нитро[1,5]нафтиридин-4-ола в носителе с оксихлоридом фосфора при условиях, обеспечивающих образование 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина; объединение смеси, которая включает 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридин, с водой при условиях, обеспечивающих образование твердого 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина; отделение по меньшей мере части твердого 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина по меньшей мере от части смеси, которая включает воду; объединение отделенного твердого 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина с носителем, который включает смешивающуюся с водой органическую жидкость; объединение 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина в носителе с изобутиламином при условиях, обеспечивающих образование смеси, которая включает N4-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амин; объединение смеси, которая включает N4-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амин, с водой с образованием твердого N4-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амина; отделение по меньшей мере части твердого N4-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амина по меньшей мере от части смеси, которая включает воду, и превращение твердого N4-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амина в 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин.
Одним объектом настоящего изобретения является способ получения N4-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амина. Способ заключается в том, что получают 3-нитро[1,5]нафтиридин-4-ол в носителе, включающем N,N-диметилформамид; объединяют 3-нитро[1,5]нафтиридин-4-ол в носителе с оксихлоридом фосфора при условиях, обеспечивающих образование 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина; объединяют смесь, которая включает 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридин, с водой при условиях, обеспечивающих образование твердого 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина; отделяют по меньшей мере часть твердого 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина по меньшей мере от части смеси, которая включает воду; объединяют отделенный твердый 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридин с носителем, который включает тетрагидрофуран; объединяют 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридин в носителе с изобутиламином при условиях, обеспечивающих образование смеси, включающей N4-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амин; объединяют смесь, которая включает N4-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амин, с водой с образованием твердого N4-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амина и отделяют по меньшей мере часть твердого N4-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амина по меньшей мере от части смеси, которая включает воду.
Одним объектом настоящего изобретения является способ получения 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина. Способ заключается в том, что получают N4-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амин в носителе, включающем толуол; объединяют N4-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амин в носителе с катализатором гидрирования и изопропанолом с образованием смеси; обрабатывают смесь, которая включает N4-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амин и катализатор гидрирования, в атмосфере водорода при условиях, обеспечивающих образование N4-(2-метилпропил)[1,5]нафтиридин-3,4-диамина; удаляют по меньшей мере часть катализатора гидрирования из N4-(2-метилпропил)[1,5]нафтиридин-3,4-диамина; удаляют по меньшей мере часть изопропанола из смеси N4-(2-метилпропил)[1,5]нафтиридин-3,4-диамина в носителе, который включает толуол и изопропанол; нагревают N4-(2-метилпропил)[1,5]нафтиридин-3,4-диамин в носителе при температуре, равной от 20 до 55°С; объединяют N4-(2-метилпропил)[1,5]нафтиридин-3,4-диамин в носителе с п-толуолсульфоновой кислотой с образованием смеси; объединяют смесь, которая включает N4-(2-метилпропил)[1,5]нафтиридин-3,4-диамин и п-толуолсульфоновую кислоту, с триалкилортоацетатом при температуре от 70 до 100°С; поддерживают температуру в диапазоне от 70 до 100°С в течение периода времени, достаточного для образования 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина; охлаждают смесь, которая включает 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин, до температуры, равной от 45 до 55°С; объединяют 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин в носителе с окислительным реагентом, включающим надуксусную кислоту, с образованием смеси; поддерживают смесь, которая включает 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин и надуксусную кислоту, при температуре от 45 до 55°С в течение времени, достаточного для образования 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина, и выделяют по меньшей мере часть 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина.
В предпочтительном варианте осуществления получение N4-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амина (указанного выше) включает получение 3-нитро[1,5]нафтиридин-4-ола в носителе, включающем N,N-диметилформамид; объединение 3-нитро[1,5]нафтиридин-4-ола в носителе с оксихлоридом фосфора при условиях, обеспечивающих образование 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина; объединение смеси, которая включает 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридин, с водой при условиях, обеспечивающих образование твердого 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина; отделение по меньшей мере части твердого 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина по меньшей мере от части смеси, которая включает воду; объединение отделенного твердого 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина с носителем, включающим тетрагидрофуран; объединение 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина в носителе с изобутиламином при условиях, обеспечивающих образование смеси, которая включает N4-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амин; объединение смеси, которая включает N4-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амин, с водой с образованием твердого N4-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амина и отделение по меньшей мере части твердого N4-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амина по меньшей мере от части смеси, которая включает воду.
Термин "включающий" и различные его варианты в описании и формуле изобретения не является ограничивающим.
При использовании в настоящем изобретении термины "один", "по меньшей мере один", "по меньшей мере часть" и "один или большее количество" используются взаимозаменяемым образом.
Термины "предпочтительный" и "предпочтительно" относятся к вариантам осуществления настоящего изобретения, которые при определенных обстоятельствах обладают определенными преимуществами. Однако другие варианты осуществления также могут быть предпочтительными при указанных или других обстоятельствах. Кроме того, указание на один или большее количество предпочтительных вариантов осуществления не означает, что неприменимы другие варианты осуществления и что другие варианты осуществления исключены из объема настоящего изобретения.
При использовании в настоящем изобретении термины "алкил" и префикс "алк-" включают группы с линейной цепью и разветвленной цепью и циклические группы. Если не указано иное, то эти группы содержат от 1 до 20 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления эти группы содержат всего до 10 атомов углерода, до 8 атомов углерода, до 6 атомов углерода или до 4 атомов углерода. Циклические группы могут быть моноциклическими или полициклическими и предпочтительно содержат от 3 до 10 кольцевых атомов углерода. Типичные циклические группы включают циклопропил, циклопропилметил, циклопентил и циклогексил.
Термин "арил" применительно к "арилсульфонилгалогениду" включает карбоциклические ароматические кольца или системы колец, которые могут быть незамещенными или замещенными. Примеры арильных групп включают фенил, нафтил, бифенил, флуоренил и инденил. Примеры заместителей, которые могут содержаться в арильной группе, включают алкил, алкоксигруппу, галогеналкил, галогеналкоксигруппу, галоген, нитрогруппу, гидроксигруппу, цианогруппу, арил, арилоксигруппу и арилалкиленоксигруппу.
"Низший спирт" (т.е. спирт С1-С4) следует понимать, как означающий обладающий линейной цепью или разветвленной цепью спирт, содержащий от 1 до 4 атомов углерода. Примеры включают метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, втор-бутанол и трет-бутанол.
Приведенное выше краткое изложение сущности настоящего изобретения не предназначено для описания каждого раскрытого варианта осуществления или каждой реализации настоящего изобретения. В приведенном ниже описании приведены более подробные описания иллюстративных вариантов, варианты осуществления. Также приведен перечень примеров, которые можно применять в различных комбинациях. В каждом случае приведенный перечень является только иллюстративной группой примеров и его не следует интерпретировать как ограничивающий перечень.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЛЛЮСТРАТИВНЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ
2-Метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин-4-амин можно получить в соответствии со схемой I. Каждая из этих "стадий" относится к последовательности реакций и условий, более подробно описанных ниже и предпочтительно - описанных в приведенных ниже примерах.
Следует понимать, что каждую из этих стадий можно проводить независимо от различных других стадий, описанных в настоящем изобретении, и/или различных других методик, специально не описанных в настоящем изобретении, таких как, например, описанные в патенте US No.6194425 (Gerster et al.). Например, стадии (1) и (2) можно провести так, как описано в настоящем изобретении, и можно использовать другие методики для превращения продукта стадии 2 (N4-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амина) в продукт стадии 5 (2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин) и затем его можно использовать на стадии (6), как это описано в настоящем изобретении. Любую из стадий (1)-(5) также можно провести по методикам, описанным в патенте US No.6194425 (Gerster et al.).
Схема I
Как показано на схеме 1 (стадия 1), настоящее изобретение относится к способу получения 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина. В некоторых вариантах осуществления способ заключается в том, что получают 3-нитро[1,5]нафтиридин-4-ол в носителе, который включает N,N-диметилформамид (ДМФ); объединяют 3-нитро[1,5]нафтиридин-4-ол в носителе с оксихлоридом фосфора при условиях, обеспечивающих образование 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина; объединяют смесь, которая включает 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридин, с водой при условиях, обеспечивающих образование твердого 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина, и отделяют по меньшей мере часть твердого 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина по меньшей мере от части смеси, которая включает воду.
Обычно эту методику проводят в атмосфере азота, хотя при необходимости можно использовать другие инертные газы (например, аргон).
В этой методике ДМФ выступает не только в качестве растворителя, но и сначала реагирует с оксихлоридом фосфора с образованием активного промежуточного продукта.
В некоторых вариантах осуществления объединение 3-нитро[1,5]нафтиридин-4-ола с оксихлоридом фосфора включает использование по меньшей мере 1 эквивалента оксихлорида фосфора. Обычно оксихлорид фосфора прибавляют к 3-нитро[1,5]нафтиридин-4-олу. Это прибавление предпочтительно проводить относительно медленно (например, в течение не менее 30 мин).
В некоторых вариантах осуществления условия, обеспечивающие образование 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина, включают температуру, равную не менее 15°С. В некоторых вариантах осуществления температура равна не менее 20°С. В некоторых вариантах осуществления условия, обеспечивающие образование 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина, включают температуру, равную не более 35°С. В некоторых вариантах осуществления температура равна не более 20°С. В некоторых вариантах осуществления эти условия включают период времени, равный не менее 1 ч, и при необходимости - до 21 ч.
Затем эта методика включает образование твердого (т.е. осаждение) 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина с использованием воды. Обычно смесь, которая включает 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридин, прибавляют к воде. В некоторых вариантах осуществления условия, которые обеспечивают образование твердого вещества, включают охлаждение смеси, которая включает воду, до температуры, равной менее 20°С. В некоторых вариантах осуществления температура равна менее 15°С. Обычно воду предварительно охлаждают и во время прибавления температуру смеси поддерживают равной менее 20°С. В некоторых вариантах осуществления температура равна не менее 5°С.
В некоторых вариантах осуществления отделение по меньшей мере части твердого 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина включает отфильтровывание твердого 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина из смеси, которая включает воду. Однако специалист в данной области техники должен понимать, что существуют многие другие методики выделения твердого вещества (т.е. осадка) из смеси, такие как декантирование и центрифугирование. После отделения для удаления примесей осадок можно необязательно промыть водой. В некоторых вариантах осуществления отделения по меньшей мере часть твердого 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина образуется менее чем через 30 мин после объединения с водой смеси, которая включает 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридин.
В некоторых вариантах осуществления твердый 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридин используется на следующей стадии (стадия 2 схемы I, например, объединение с изобутиламином, как это более подробно обсуждено ниже) в течение менее 4 ч после его получения.
Как показано на схеме 1 (стадия 2), настоящее изобретение относится к способу получения N4-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амина. Этот способ заключается в том, что получают 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридин в носителе, который включает смешивающуюся с водой органическую жидкость; объединяют 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридин в носителе с изобутиламином при условиях, обеспечивающих образование смеси, включающей N4-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амин; объединяют смесь, которая включает N4-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амин, с водой и отделяют по меньшей мере часть твердого N4-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амина по меньшей мере от части смеси, которая включает воду.
В некоторых вариантах осуществления смешивающаяся с водой органическая жидкость выбрана из группы, включающей тетрагидрофуран, дихлорметан, ацетонитрил и их смеси. В некоторых вариантах осуществления смешивающаяся с водой органическая жидкость представляет собой тетрагидрофуран.
В некоторых вариантах осуществления 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридин объединяют по меньшей мере с двумя эквивалентами изобутиламина. Они представляют собой один эквивалент, использующийся для поглощения НСl, образовавшегося во время реакции, и второй эквивалент для реакции с 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридином. В некоторых вариантах осуществления используют не менее 2,05 эквивалента, а в некоторых вариантах осуществления при необходимости используют до 2,4 эквивалента.
Обычно изобутиламин прибавляют к 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридину в смешивающейся с водой органической жидкости. Это охлаждение предпочтительно проводить относительно медленно (например, в течение не менее 30 мин).
В некоторых вариантах осуществления условия, обеспечивающие образование N4-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амина, включают температуру, равную не менее 15°С. В некоторых вариантах осуществления температура равна не менее 20°С. В некоторых вариантах осуществления температура равна не более 30°С.
В некоторых вариантах осуществления температуру поддерживают в течение не менее 30 мин и в некоторых вариантах осуществления в течение не менее 3 ч.
Затем обычно прибавляют воду для осаждения твердого N4-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амина, хотя твердый N4-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амин может образоваться до прибавления реакционной смеси к воде или прибавления воды к реакционной смеси.
В некоторых вариантах осуществления отделение по меньшей мере части твердого N4-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амина включает отфильтровывание твердого N4-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амина. Однако специалист в данной области техники должен понимать, что существуют многие другие методики выделения твердого вещества (т.е. осадка) из смеси, такие как декантирование и центрифугирование.
Эта методика при необходимости может дополнительно включать промывку и сушку этого твердого вещества. Например, после разделения осадок необязательно промыть водой для удаления примесей. Специалист в данной области техники должен понимать, что существует много методик сушки осадка. Они включают, например, использование повышенных температур, осушения, пониженного давления, использование сухой атмосферы (например, азота) и т.п. В одном варианте осуществления сушку осадка проводят в диапазоне температуре от 45 до 55°С при по меньшей мере частичном вакууме. В другой методике по меньшей мере частичную сушку осадка проводят при по меньшей мере частичном вакууме.
Как показано на схеме 1 (стадия 3), настоящее изобретение относится к способу получения N4-(2-метилпропил)[1,5]нафтиридин-3,4-диамина. Этот способ заключается в том, что получают N4-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амин в носителе, который включает нехлорированный растворитель; объединяют N4-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амин в носителе с катализатором гидрирования с образованием смеси; обрабатывают смесь, которая включает N4-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амин и катализатор гидрирования, в атмосфере водорода при условиях, обеспечивающих образование N4-(2-метилпропил)[1,5]нафтиридин-3,4-диамина, и удаляют по меньшей мере часть катализатора гидрирования из N4-(2-метилпропил)[1,5]нафтиридин-3,4-диамина.
В некоторых вариантах осуществления нехлорированный растворитель выбран из группы, включающей толуол, бутилацетат, этилацетат и их комбинации. В некоторых вариантах осуществления нехлорированный растворитель представляет собой толуол.
В некоторых вариантах осуществления объединение N4-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амин в носителе с катализатором гидрирования включает объединение N4-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амина в носителе с катализатором гидрирования и изопропанолом с образованием смеси. Катализатор гидрирования и изопропанол можно прибавлять одновременно или последовательно в любом порядке.
В некоторых вариантах осуществления катализатор гидрирования включает платину, хотя предполагается, что действовать может и палладий. Предпочтительным катализатором гидрирования является платина на угле. Предпочтительное содержание платины на угле составляет не менее 1,5 мас.% металлической платины на угле. Обычные содержания платины на угле составляют до 10 мас.% металлической платины на угле.
В некоторых вариантах осуществления условия, обеспечивающие образование N4-(2-метилпропил)[1,5]нафтиридин-3,4-диамина, включают температуру, равную не менее 15°С. В некоторых вариантах осуществления эта температура равна не менее 18°С. В некоторых вариантах осуществления условия, обеспечивающие образование N4-(2-метилпропил)[1,5]нафтиридин-3,4-диамина, включают температуру, равную не более 30°С. В некоторых вариантах осуществления эта температура равна не более 25°С.
В некоторых вариантах осуществления условия, обеспечивающие образование N4-(2-метилпропил)[1,5]нафтиридин-3,4-диамина, включают давление водорода, равное от 1×105 до 3×105 Па (т.е. 1-3 бара), хотя можно использовать и более высокие давления. Для исключения затруднений при проведении эксперимента желательно использовать самое низкое возможное давление водорода.
В некоторых вариантах осуществления условия, обеспечивающие образование N4-(2-метилпропил)[1,5]нафтиридин-3,4-диамина, включают период времени, равный не менее 3 ч. Однако можно использовать менее длительные времена проведения реакции и это зависит от типа сосуда для проведения гидрирования (смесителя) и рабочих условий (например, разбавления, количества катализатора). Также возможны более длительные времена проведения реакции (например, до 22 ч).
В некоторых вариантах осуществления способ включает последующее удаление по меньшей мере части изопропанола из смеси N4-(2-метилпропил)[1,5]нафтиридин-3,4-диамина в носителе, который включает толуол и изопропанол.
Обычно катализатор гидрирования удаляют и в некоторых вариантах осуществления N4-(2-метилпропил)[1,5]нафтиридин-3,4-диамин используют на следующей стадии (стадия 4 на схеме I, например, совместно с органической кислотой, как это подробнее обсуждено ниже) без выделения.
Как показано на схеме 1 (стадия 4), настоящее изобретение относится к способу получения 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина. Способ заключается в том, что получают N4-(2-метилпропил)[1,5]нафтиридин-3,4-диамин в носителе, включающем нехлорированный растворитель, при температуре, равной не менее 18°С (и обычно не более 30°С); объединяют N4-(2-метилпропил)[1,5]нафтиридин-3,4-диамин в носителе с органической кислотой с образованием смеси; объединяют смесь, которая включает N4-(2-метилпропил)[1,5]нафтиридин-3,4-диамин и органическую кислоту, с триалкилортоацетатом при температуре, равной не менее 70°С (обычно не более 100°С и предпочтительно не более 90°С), и поддерживают температуру равной не менее 70°С (и обычно не более 100°С) в течение времени, достаточного для образования 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо [4,5-с][1,5] нафтиридина.
В некоторых вариантах осуществления нехлорированный растворитель выбран из группы, включающей толуол, бутилацетат, этилацетат и их комбинации. В некоторых вариантах осуществления нехлорированный растворитель представляет собой толуол.
В некоторых вариантах осуществления органическая кислота выбрана из группы, включающей п-толуолсульфоновую кислоту, трифторуксусную кислоту, этансульфоновую кислоту и их смеси. В некоторых вариантах осуществления органическая кислота представляет собой п-толуолсульфоновую кислоту.
В некоторых вариантах осуществления используют не менее 0,02 эквивалента органической кислоты. В некоторых вариантах осуществления используют до 0,08 эквивалента органической кислоты.
Обычно органическую кислоту прибавляют к N4-(2-метилпропил)[1,5]нафтиридин-3,4-диамину в носителе, включающем нехлорированный растворитель (например, материал стадии (3) схемы I).
В некоторых вариантах осуществления триалкилортоацетат может представлять собой триэтилортоацетат или триметилортоацетат. В некоторых вариантах осуществления триалкилортоацетат представляет собой триэтилортоацетат.
В некоторых вариантах осуществления используют не менее 1 эквивалента триалкилортоацетата. В некоторых вариантах осуществления используют не менее 1,1 эквивалента триалкилортоацетата. В некоторых вариантах осуществления используют до 1,4 эквивалента триалкилортоацетата.
В некоторых вариантах осуществления объединение смеси, которая включает N4-(2-метилпропил)[1,5]нафтиридин-3,4-диамин и органическую кислоту, с триалкилортоацетатом проводят путем нагревания смеси N4-(2-метилпропил)[1,5]нафтиридин-3,4-диамина и органической кислоты до температуры, равной от 70 до 100°С, с последующим прибавлением триалкилортоацетата к смеси. Обычно это прибавление проводят относительно медленно (например, в течение не менее 30 мин).
В некоторых вариантах осуществления поддерживание температуры в диапазоне от 70 до 100°С в течение периода времени, достаточного для образования 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина, включает поддерживание температуры в диапазоне от 70 до 100°С в течение не менее 30 мин. В некоторых вариантах осуществления температуру поддерживают в диапазоне от 70 до 100°С в течение не менее 2 ч. В некоторых вариантах осуществления температуру поддерживают в диапазоне от 70 до 100°С в течение до 6 ч.
В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает стадию охлаждения смеси, которая включает 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин, до температуры, не превышающей 70°С, предпочтительно не превышающей 55°С. Обычно эта температура равна не менее 25°С, предпочтительно не менее 40°С и более предпочтительно не менее 45°С.
В некоторых вариантах осуществления 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин используют на следующей стадии способа (например, на стадии 5 на схеме I и объединяют с окислительным реагентом) без выделения.
Как показано на схеме 1 (стадия 5), настоящее изобретение относится к способу получения 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина. Этот способ заключается в том, что получают 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин в носителе, который включает нехлорированный растворитель, при температуре, равной не менее 25°С (и обычно до 70°С); объединяют 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин в носителе с окислительным реагентом с образованием смеси и поддерживают смесь при температуре, равной не менее 25°С (и обычно до 70°С), в течение периода времени, достаточного для образования 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина, и выделяют по меньшей мере часть 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина.
В некоторых вариантах осуществления нехлорированный растворитель выбран из группы, включающей толуол, бутилацетат, этилацетат и их комбинации. В некоторых вариантах осуществления нехлорированный растворитель представляет собой толуол.
В некоторых вариантах осуществления температура 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина в носителе, который включает нехлорированный растворитель, равна не менее 40°С, а в других вариантах осуществления температура равна не менее 45°С. В некоторых вариантах осуществления температура 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина в носителе, который включает нехлорированный растворитель, равна не более 55°С.
В некоторых вариантах осуществления окислительный реагент включает надуксусную кислоту, хотя при необходимости можно использовать другие аналогичные окислительные реагенты. В некоторых вариантах осуществления используют не менее 1 эквивалента окислительного реагента (предпочтительно надуксусной кислоты). В некоторых вариантах осуществления используют не менее 1,2 эквивалента окислительного реагента.
Обычно окислительный реагент прибавляют к 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридину.
Прибавление окислительного реагента обычно является экзотермическим. В случае надуксусной кислоты, если кислоту прибавляют одной порцией, то теоретическое адиабатическое повышение температуры равно 29°С. Поэтому такое прибавление предпочтительно проводить регулируемым образом для поддержания температуры реакционной смеси в необходимом диапазоне. Предпочтительно, если прибавление проводят в течение не менее 2 ч. Предпочтительно, если последующее перемешивание проводят в течение не менее 4 ч.
В некоторых вариантах осуществления смесь 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина в носителе с окислительным реагентом поддерживают при температуре, равной не менее 40°С. В некоторых вариантах осуществления смесь 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина в носителе с окислительным реагентом поддерживают при температуре, равной не менее 45°С. В некоторых вариантах осуществления смесь 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина в носителе с окислительным реагентом поддерживают при температуре, равной не более 55°С.
В некоторых вариантах осуществления период времени, достаточный для образования 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина, представляет собой период времени, достаточный для реакции не менее 80% 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина. В некоторых вариантах осуществления период времени, достаточный для реакции не менее 80% 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина, составляет не менее 5 ч (и часто до 7 ч).
В некоторых вариантах осуществления выделение 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина включает объединение смеси, которая включает 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин, с водным раствором восстановительного реагента, а затем с водным раствором основания; охлаждение смеси с образованием твердого 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина и отделение по меньшей мере части твердого 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина по меньшей мере от части смеси.
В некоторых вариантах осуществления восстановительный реагент выбран из группы, включающей метабисульфит натрия, сульфит натрия, сульфат железа(II) и их комбинации. В некоторых вариантах осуществления восстановительный реагент представляет собой метабисульфит натрия.
В некоторых вариантах осуществления используют водный раствор, содержащий не менее 0,1 эквивалента метабисульфита натрия. В некоторых вариантах осуществления используют водный раствор, содержащий не менее 0,3 эквивалента метабисульфита натрия.
В некоторых вариантах осуществления используют количество водного раствора основания, достаточное для доведения значения рН смеси до превышающего 10. Обычно для достижения необходимого значения рН используют от 4 до 4,5 эквивалента гидроксида натрия.
В некоторых вариантах осуществления от 6 до 10 мл воды на 1 г 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина объединяют со смесью, включающей от 8 до 12 мл толуола на 1 г 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина. Предпочтительно, если отношение объема воды к объему толуола составляет 0,8:1.
В некоторых вариантах осуществления стадия охлаждения включает охлаждение до температуры, не превышающей 20°С. В некоторых вариантах осуществления стадия охлаждения включает охлаждение до температуры, не превышающей 7°С.
В некоторых вариантах осуществления стадия охлаждения включает охлаждение до температуры, равной не менее 0°С. В некоторых вариантах осуществления стадия охлаждения включает охлаждение до температуры, равной не менее 3°С.
В некоторых вариантах осуществления отделение по меньшей мере части твердого 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина включает отделение с помощью центрифугирования. Однако специалист в данной области техники должен понимать, что существуют многие другие методики выделения твердого вещества (т.е. осадка) из смеси, такие как декантирование и фильтрование.
Как показано на схеме 1 (стадия 6), настоящее изобретение относится к способу получения 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин-4-амина. Способ заключается в том, что получают 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин в носителе, который включает низший спирт; объединяют 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин в носителе с содержащим аммиак или аммоний реагентом и арилсульфонилгалогенидом с образованием смеси; предоставляют компонентам смеси возможность реагировать в течение периода времени, достаточного для образования 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин-4-амина.
Обычно эту методику проводят в атмосфере азота, хотя при необходимости можно использовать другие инертные газы (например, аргон).
В некоторых вариантах осуществления стадия получения 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина в носителе, который включает низший спирт, проводится при температуре, равной не менее 20°С. В некоторых вариантах осуществления эта температура равна не более 30°С.
В некоторых вариантах осуществления этого способа содержащий аммиак или аммоний реагент предпочтительно прибавляют до арилсульфонилгалогенида.
В некоторых вариантах осуществления этого способа содержащий аммиак или аммоний реагент представляет собой раствор гидроксида аммония в воде. В некоторых вариантах осуществления содержащий аммиак или аммоний реагент включает менее 10 эквивалентов гидроксида аммония.
В некоторых вариантах осуществления объединение 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина в носителе с содержащим аммиак или аммоний реагентом проводят при температуре, равной не менее 20°С. В некоторых вариантах осуществления эта температура равна не более 30°С.
В некоторых вариантах осуществления содержащий аммиак или аммоний реагент прибавляют к 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридину. Это прибавление предпочтительно проводить относительно быстро при непрерывном перемешивании. Специалист в данной области техники должен понимать, что существуют многие средства смешивания смеси, такие как перемешивание, встряхивание и обработка ультразвуком.
В некоторых вариантах осуществления арилсульфонилгалогенид представляет собой бензолсульфонилхлорид или п-толуолсульфонилхлорид.
В некоторых вариантах осуществления объединение арилсульфонилгалогенида (обычно после прибавления содержащего аммиак или аммоний соединения) проводят при температуре, равной не менее 20°С. В некоторых вариантах осуществления эта температура равна не более 30°С.
В некоторых вариантах осуществления предоставление компонентам смеси возможности реагировать в течение периода времени, достаточного для образования 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин-4-амина, проводят при температуре, равной не менее 20°С. В некоторых вариантах осуществления эта температура равна не более 30°С.
В некоторых вариантах осуществления период времени, достаточный для образования 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин-4-амина, составляет не менее 45 мин. В некоторых вариантах осуществления этот период времени не превышает 75 мин.
В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает стадию объединения смеси с водным раствором основания. Обычно прибавляют количество водного раствора основания, достаточное для доведения значения рН смеси до превышающего 8 и предпочтительно до превышающего 10.
В некоторых вариантах осуществления этого способа водный раствор основания представляет собой водный раствор гидроксида натрия, хотя при необходимости можно использовать гидроксиды других металлов (например, гидроксид калия) или водные растворы других оснований (например, карбонат натрия, карбонат калия).
В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает стадию охлаждения смеси до температуры, не превышающей 15°С. В некоторых вариантах осуществления эта температура равна не менее 15°С.
В некоторых вариантах осуществления этот способ может дополнительно включать стадию отделения по меньшей мере части образовавшегося 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин-4-амина по меньшей мере от части смеси и при необходимости дополнительно включать промывку и по меньшей мере частичную сушку образовавшегося 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин-4-амино.
Специалист в данной области техники должен понимать, что существуют много методик отделения осадка от смеси, таких как фильтрование, декантирование и центрифугирование. После отделения осадок можно необязательно промыть водой для удаления примесей. Кроме того, специалист в данной области техники должен понимать, что существуют много методик по меньшей мере частичной сушки осадка. Они включают, например, использование повышенных температур, осушения, пониженного давления, использование сухой атмосферы (например, азота) и т.п. В одном варианте осуществления по меньшей мере частичную сушку осадка проводят при температуре в диапазоне от 25 до 60°С при по меньшей мере частичном вакууме.
ПРИМЕРЫ
Объекты и преимущества настоящего изобретения дополнительно проиллюстрированы приведенными ниже примерами, но конкретные материалы и их количества, указанные в этих примерах, а также другие условия и подробности не следует рассматривать, как ограничивающие настоящее изобретение.
Пример 1
Получение N4-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амина
Часть А
В атмосфере азота суспензию 3-нитро[1,5]нафтиридин-4-ола (12,00 кг, 67,78 моля) в ДМФ (49 л) перемешивали в течение 30 мин при температуре от 20 до 24°С. В течение 53 мин медленно прибавляли оксихлорид фосфора (10,6 кг, 69,1 моля), поддерживая температуру в диапазоне от 20,6 до 25,6°С. Дополнительное количество ДМФ (5 л) использовали для дополнительной промывки сосуда и прибавляли к реакционной смеси. Реакционную смесь перемешивали в течение 19 ч и 17 мин при температуре от 20 до 24°С и затем быстро, в течение 4 мин, прибавляли к очищенной воде (275 л), которая охлаждена до 8,4°С. Во время прибавления температура смеси не превышала 18°С. Дополнительное количество воды (80 л) использовали для промывки исходного сосуда и быстро прибавляли к полученной смеси, температура которой во время этого прибавления повышалась от 16,6 до 17,2°С. Смесь, образовавшуюся после прибавления, перемешивали в течение 30 мин при охлаждении до температуры, равной примерно 10°С. Образовывалось твердое вещество и его отделяли фильтрованием и промывали холодной водой (6×33 л при 10°С) и получали 20,55 кг 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина, который содержал некоторое количество воды и его использовали в части В не позже, чем через 2,75 ч после фильтрования.
Часть В
Изобутиламин (9,4 кг, 12,8 л, 130 моля) при перемешивании в течение 77 мин прибавляли к суспензии материала, полученного в части А (20,55 кг), в тетрагидрофуране (67 л), поддерживая температуру реакционной смеси в диапазоне от 20 до 27°С. После прибавления изобутиламина проводили промывку тетрагидрофураном (5 л). Реакционную смесь перемешивали в течение 190 мин при температуре, равной от 20 до 24°С, и затем примерно в течение 1 ч прибавляли воду (288 л), поддерживая температуру реакционной смеси в диапазоне от 21,4 до 23,8°С. Полученную смесь перемешивали при температуре от 20 до 24°С в течение 75 мин и затем фильтровали. Выделенное твердое вещество промывали водой (4×25 л), которую также использовали для промывки реакционного сосуда, объединяли и сушили в вакууме, дополнительно сушили в вакууме в течение 60 ч при температуре от 45 до 55°С и получали 13,7 кг N4-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амина.
Пример 2
Получение N4-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амина
Часть А
В атмосфере азота суспензию 3-нитро[1,5]нафтиридин-4-ола (1,00 кг, 5,23 моля) в ДМФ (4,5 л) охлаждали в бане со льдом. В течение 1 ч медленно прибавляли оксихлорид фосфора (882,5 г, 5,75 моля), поддерживая температуру в диапазоне от 16 до 20°С. После завершения прибавления реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при температуре от 20 до 24°С и затем быстро прибавляли к 2 порциям деминерализованной воды (по 12,5 л каждая) при температуре от 20 до 24°С. Во время прибавления температуре смеси давали повыситься до равной от 29,5 до 30,5°С. Полученные смеси в течение 60 мин охлаждали до температуры, равной примерно 10°С. В каждой смеси образовывалось твердое вещество, его отделяли фильтрованием и каждое твердое вещество промывали деминерализованной водой (2×2 л и 1×1 л), пока значение рН фильтрата не становилось равным значению рН деминерализованной воды. Желтовато-коричневый продукт, 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридин, содержал воду и его использовали в части В не позже чем через 1 ч.
Часть В
Изобутиламин (784 г, 10,7 моля) в течение 45 мин прибавляли к суспензии материала, полученного в части А, в тетрагидрофуране (6 л), поддерживая температуру реакционной смеси в диапазоне от 17 до 27°С. После выполнения прибавления на 75% в растворе образовывались желтые иголки. После завершения прибавления реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при температуре от 21,5 до 22,5°С и затем при перемешивании прибавляли к двум порциям деминерализованной воды (по 12 л каждая). Полученные смеси перемешивали в течение 30 мин. Твердое вещество, образовавшееся в каждой смеси, отделяли фильтрованием и каждое твердое вещество промывали деминерализованной водой (2×2 л), пока значение рН фильтрата не становилось равным значению рН деминерализованной воды. Затем твердые вещества сушили в течение ночи на воронках с фильтром и получали 1,225 кг N4-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амина в виде желтого твердого вещества.
Пример 3
Получение 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин-5-оксида
Часть А
В сосуд для гидрирования помещали N4-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амин (7,50 кг, 30,5 моля) и толуол (125,0 кг). Суспензию 3% платины на угле (0,44 кг, примерно 33 мас.% (мас./мас.) в воде) в изопропаноле (7,0 кг) прибавляли в сосуд, а затем промывали толуолом (10,0 кг). Затем реакционную смесь при перемешивании помещали в атмосферу водорода под давлением (2,4×105 Па, 2,4 бар) на 6 ч и температуру поддерживали равной 22°С. Затем реакционную смесь фильтровали и осадок на фильтре промывали толуолом (30,0 кг). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении (1×104 Па, 0,1 бар) примерно при 50°С и получали раствор N4-(2-метилпропил)[1,5]нафтиридин-3,4-диамина в толуоле (75 л, примерно 10 мл/г).
Часть В
Раствор, полученный в части А (75 л), нагревали до температуры, равной 50°С, и прибавляли моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (0,35 кг, 1,8 моля). Реакционную смесь нагревали до температуры, равной 80°С, и при перемешивании в течение 40 мин медленно прибавляли триэтилортоацетат (5,70 кг, 35,1 моля). Реакционную смесь перемешивали при температуре, равной 80°С, в течение 2 ч, затем охлаждали до 50°С и получали раствор 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина в толуоле.
Часть С
Надуксусную кислоту (7,15 кг, 40 мас.%/мас.%) в течение 60 мин при 50°С прибавляли к раствору, полученному в части В. Реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч при 50°С и затем охлаждали до 5°С. Последовательно осторожно прибавляли водный раствор метабисульфита натрия (46,2 кг, 2,5 мас.%/мас.%) и водный раствор гидроксида натрия (19,50 кг, 25 мас.%/мас.%, для установления рН 13). Полученную суспензию перемешивали при температуре, равной 5°С, в течение 1 ч и затем разделяли центрифугированием. Твердое вещество собирали и сушили в вакууме (2×103 Па, 0,02 бар) при 30°С в течение 24 ч и получали 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин-5-оксид в виде желтого твердого вещества.
Пример 4
Получение 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин-4-амина
В атмосфере азота водный раствор гидроксида аммония (4 эквивалента) при непрерывном перемешивании быстро прибавляли к суспензии 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин-5-оксида в метаноле (6 мл/г), поддерживая температуру реакционной смеси в диапазоне от 20 до 24°С. Метанол использовали для дополнительной промывки сосуда и прибавляли к реакционной смеси. Реакционную смесь перемешивали до растворения всего вещества. В течение от 15 до 45 мин при непрерывном перемешивании прибавляли бензолсульфонилхлорид (2 эквивалента), поддерживая температуру реакционной смеси в диапазоне от 20 до 30°С. Метанол использовали для дополнительной промывки сосуда и прибавляли к реакционной смеси. Реакционную смесь перемешивали в течение от 45 до 75 мин при температуре от 20 до 24°С. В течение от 15 до 45 мин к реакционной смеси прибавляли водный раствор гидроксида натрия (3 эквивалента, 10 мас.%/мас.%), поддерживая температуру реакционной смеси в диапазоне от 20 до 25°С. Воду (10 л), использованную для дополнительной промывки сосуда, прибавляли к реакционной смеси. Полученную смесь охлаждали до 10°С и перемешивали в течение от 2 до 24 ч. Образовывался осадок, его отделяли фильтрованием и промывали деионизованной водой, пока значение рН фильтрата не становилось равным 7. Твердое вещество сушили при 50°С в вакууме и получали 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин-4-амин в виде почти белого твердого вещества.
Пример 5
Получение 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин-4-амина
Водный раствор гидроксида аммония (5,07 кг, 30 мас.%/мас.%) в течение 10 мин прибавляли к суспензии 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин-5-оксида (6,00 кг, 23,4 моля) в этаноле (23,2 кг) при 22°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин. В течение 30 мин прибавляли бензолсульфонилхлорид (8,80 кг, 49,8 моля). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 22°С. В течение 30 мин при 22°С к реакционной смеси прибавляли водный раствор гидроксида натрия (15,0 кг, 25 мас.%/мас.%) и воду (34,0 кг) для доведения значения рН смеси до 13. Полученную смесь охлаждали до 11°С, перемешивали при этой температуре в течение 3 ч и затем разделяли центрифугированием. Твердое вещество собирали, промывали деминерализованной водой (105,0 кг) при 22°С, пока значение рН фильтрата не становилось равным 7, сушили в вакууме (2×103 Па, 0,02 бар) при 45°С в течение 24 ч и получали 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин-4-амин.
Claims (67)
1. Способ получения 2-метил-1-(2-метилпропил)-1Н-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин-4-амина, способ заключается в том, что:
получают 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1Н-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин в носителе, включающем низший спирт;
объединяют 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1Н-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин в носителе с содержащим аммиак или аммоний реагентом и арилсульфонилгалогенидом с образованием смеси и
предоставляют компонентам смеси возможность реагировать в течение периода времени, достаточного для образования 2-метил-1-(2-метилпропил)-1Н-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин-4-амина.
получают 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1Н-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин в носителе, включающем низший спирт;
объединяют 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1Н-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин в носителе с содержащим аммиак или аммоний реагентом и арилсульфонилгалогенидом с образованием смеси и
предоставляют компонентам смеси возможность реагировать в течение периода времени, достаточного для образования 2-метил-1-(2-метилпропил)-1Н-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин-4-амина.
2. Способ по п.1, дополнительно включающий объединение смеси с водным раствором основания.
3. Способ по п.2, в котором прибавляют количество водного раствора основания, достаточное для доведения значения рН смеси до превышающего 8.
4. Способ по п.2 или 3, в котором водный раствор основания представляет собой водный раствор гидроксида натрия.
5. Способ по п.1, в котором содержащий аммиак или аммоний реагент представляет собой раствор гидроксида аммония в воде.
6. Способ по п.5, в котором содержащий аммиак или аммоний реагент включает менее 10 эквивалентов гидроксида аммония.
7. Способ по п.1, в котором арилсульфонилгалогенид представляет собой бензолсульфонилхлорид или п-толуолсульфонилхлорид.
8. Способ по п.1, в котором период времени, достаточный для образования 2-метил-1-(2-метилпропил)-1Н-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин-4-амина, составляет от 45 до 75 мин.
9. Способ по п.1, в котором получение 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1Н-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина в носителе, включающем низший спирт; объединение 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1Н-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина в носителе с содержащим аммиак или аммоний реагентом и арилсульфонилгалогенидом с образованием смеси и предоставление компонентам смеси возможности реагировать в течение периода времени, достаточного для образования 2-метил-1-(2-метилпропил)-1Н-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин-4-амина, проводят при температуре от 20 до 30°С.
10. Способ по п.1, в котором содержащий аммиак или аммоний реагент прибавляют до арилсульфонилгалогенида.
11. Способ по п.1, дополнительно включающий охлаждение смеси до температуры, равной от 5 до 15°С.
12. Способ по п.1, дополнительно включающий отделение по меньшей мере части 2-метил-1-(2-метилпропил)-1Н-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин-4-амина по меньшей мере от части смеси.
13. Способ по п.12, дополнительно включающий промывку и по меньшей мере частичную сушку 2-метил-1-(2-метилпропил)-1Н-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин-4-амина.
14. Способ по п.1, в котором получение 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1Н-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина включает:
получение 2-метил-1-(2-метилпропил)-1Н-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина в носителе, включающем нехлорированный растворитель, при температуре от 25 до 70°С;
объединение 2-метил-1-(2-метилпропил)-1Н-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина в носителе с окислительным реагентом с образованием смеси и поддержание смеси при температуре от 25 до 70°С в течение периода времени, достаточного для образования 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1Н-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина, и
выделение по меньшей мере части 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1Н-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина.
получение 2-метил-1-(2-метилпропил)-1Н-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина в носителе, включающем нехлорированный растворитель, при температуре от 25 до 70°С;
объединение 2-метил-1-(2-метилпропил)-1Н-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина в носителе с окислительным реагентом с образованием смеси и поддержание смеси при температуре от 25 до 70°С в течение периода времени, достаточного для образования 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1Н-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина, и
выделение по меньшей мере части 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1Н-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина.
15. Способ по п.14, в котором нехлорированный растворитель выбран из группы, включающей толуол, бутилацетат, этилацетат и их комбинации.
16. Способ по п.15, в котором нехлорированный растворитель представляет собой толуол.
17. Способ по п.14, в котором окислительный реагент представляет собой надуксусную кислоту.
18. Способ по п.14, в котором период времени, достаточный для образования 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1Н-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина, представляет собой период времени, достаточный для реакции не менее 80% 2-метил-1-(2-метилпропил)-1Н-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина.
19. Способ по п.18, в котором период времени, достаточный для реакции 80% 2-метил-1-(2-метилпропил)-1Н-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина, составляет от 5 до 7 ч.
20. Способ по п.14, в котором выделение 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1Н-имидазо[4,5-с][1,5] нафтиридина включает:
объединение смеси, включающей 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1Н-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин, с водным раствором восстановительного реагента, а затем с водным раствором основания;
охлаждение смеси с образованием твердого 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1Н-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина и
отделение по меньшей мере части твердого 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1Н-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина по меньшей мере от части смеси.
объединение смеси, включающей 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1Н-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин, с водным раствором восстановительного реагента, а затем с водным раствором основания;
охлаждение смеси с образованием твердого 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1Н-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина и
отделение по меньшей мере части твердого 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1Н-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина по меньшей мере от части смеси.
21. Способ по п.20, в котором восстановительный реагент выбран из группы, включающей метабисульфит натрия, сульфит натрия, сульфат железа (II) и их комбинации.
22. Способ по п.21, в котором восстановительный реагент представляет собой метабисульфит натрия.
23. Способ по п.22, в котором объединение смеси, включающей 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1Н-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин, с водным раствором метабисульфита натрия, а затем с водным раствором основания включает объединение смеси с водным раствором от 0,1 до 0,3 эквивалента метабисульфита натрия с последующим прибавлением количества водного раствора основания, достаточного для доведения значения рН смеси до превышающего 10.
24. Способ по п.22, в котором объединение смеси, включающей 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1Н-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин, с водным раствором метабисульфита натрия, а затем с водным раствором основания включает объединение от 6 до 10 мл воды на 1 г 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1Н-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина со смесью, включающей от 8 до 12 мл толуола на 1 г 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1Н-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина.
25. Способ по п.24, в котором отношение объема воды к объему толуола составляет 0,8:1.
26. Способ по п.20, в котором охлаждение смеси включает охлаждение смеси до температуры, равной от 0 до 20°С.
27. Способ по п.14, в котором объединение 2-метил-1-(2-метилпропил)-1Н-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина с окислительным реагентом включает объединение 2-метил-1-(2-метилпропил)-1Н-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина по меньшей мере с 1 эквивалентом надуксусной кислоты.
28. Способ по п.14, в котором получение 2-метил-1-(2-метилпропил)-1Н-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина включает:
получение N4-(2-мeтилпpoпил)[1,5]нaфтиpидин-3,4-диaминa в носителе, включающем нехлорированный растворитель, при температуре от 18 до 30°С;
объединение N4-(2-мeтилпpoпил)[1,5]нaфтиpидин-3,4-диaминa в носителе с органической кислотой с образованием смеси;
объединение смеси, включающей N4-(2-мeтилпpoпил)[1,5]нaфтиpидин-3,4-диамин и органическую кислоту, с триалкилортоацетатом при температуре от 70 до 100°С и
поддерживание температуры в диапазоне от 70 до 100°С в течение периода времени, достаточного для образования 2-метил-1-(2-метилпропил)-1Н-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина.
получение N4-(2-мeтилпpoпил)[1,5]нaфтиpидин-3,4-диaминa в носителе, включающем нехлорированный растворитель, при температуре от 18 до 30°С;
объединение N4-(2-мeтилпpoпил)[1,5]нaфтиpидин-3,4-диaминa в носителе с органической кислотой с образованием смеси;
объединение смеси, включающей N4-(2-мeтилпpoпил)[1,5]нaфтиpидин-3,4-диамин и органическую кислоту, с триалкилортоацетатом при температуре от 70 до 100°С и
поддерживание температуры в диапазоне от 70 до 100°С в течение периода времени, достаточного для образования 2-метил-1-(2-метилпропил)-1Н-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина.
29. Способ по п.28, в котором органическая кислота выбрана из группы, включающей п-толуолсульфоновую кислоту, трифторуксусную кислоту, этансульфоновую кислоту и их смеси.
30. Способ по п.29, в котором органическая кислота представляет собой п-толуолсульфоновую кислоту.
31. Способ по п.28, в котором триалкилортоацетат представляет собой триэтилортоацетат.
32. Способ по п.28, в котором нехлорированный растворитель выбран из группы, включающей толуол, бутилацетат, этилацетат и их комбинации.
33. Способ по п.32, в котором нехлорированный растворитель представляет собой толуол.
34. Способ по п.28, дополнительно включающий охлаждение смеси, включающей 2-метил-1-(2-метилпропил)-1Н-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин, до температуры, равной от 25 до 70°С.
35. Способ по п.28, в котором 2-метил-1-(2-метилпропил)-1Н-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин не выделяют до его объединения с окислительным реагентом.
36. Способ по п.28, в котором объединение N4-(2-метилпропил)[1,5]нафтиридин-3,4-диамина с органической кислотой включает объединение N4-(2-мeтилпpoпил)[1,5]нaфтиpидин-3,4-диaминa с количеством органической кислоты, составляющим от 0,02 до 0,08 эквивалента.
37. Способ по п.28, в котором объединение смеси, включающей N4-(2-метилпропил)[1,5]нафтиридин-3,4-диамин и органическую кислоту, с триалкилортоацетатом включает объединение смеси, включающей N4-(2-метилпропил)[1,5]нафтиридин-3,4-диамин, и органической кислоты по меньшей мере с 1 эквивалентом триалкилортоацетата.
38. Способ по п.28, в котором поддерживание температуры в диапазоне от 70 до 100°С в течение периода времени, достаточного для образования 2-метил-1-(2-метилпропил)-1Н-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина, включает поддерживание температуры в диапазоне от 70 до 100°С в течение не менее 30 мин.
39. Способ по п.28, в котором получение N4-(2-метилпропил)[1,5]нафтиридин-3,4-диамина включает:
получение N4-(2-мeтилпpoпил)-3-нитpo[1,5]нaфтиpидин-4-aминa в носителе, включающем нехлорированный растворитель;
объединение N4-(2-мeтилпpoпил)-3-нитро [1,5] нафтиридин-4-амина в носителе с катализатором гидрирования с образованием смеси;
обработку смеси, включающей N4-(2-мeтилпpoпил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амин и катализатор гидрирования, в атмосфере водорода при условиях, обеспечивающих образование N4-(2-метилпропил)[1,5]нафтиридин-3,4-диамина, и
удаление по меньшей мере части катализатора гидрирования из N4-(2-метилпропил)[1,5]нафтиридин-3,4-диамина.
получение N4-(2-мeтилпpoпил)-3-нитpo[1,5]нaфтиpидин-4-aминa в носителе, включающем нехлорированный растворитель;
объединение N4-(2-мeтилпpoпил)-3-нитро [1,5] нафтиридин-4-амина в носителе с катализатором гидрирования с образованием смеси;
обработку смеси, включающей N4-(2-мeтилпpoпил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амин и катализатор гидрирования, в атмосфере водорода при условиях, обеспечивающих образование N4-(2-метилпропил)[1,5]нафтиридин-3,4-диамина, и
удаление по меньшей мере части катализатора гидрирования из N4-(2-метилпропил)[1,5]нафтиридин-3,4-диамина.
40. Способ по п.39, в котором нехлорированный растворитель выбран из группы, включающей толуол, бутилацетат, этилацетат и их комбинации.
41. Способ по п.40, в котором нехлорированный растворитель представляет собой толуол.
42. Способ по п.39, в котором объединение N4-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амина в носителе с катализатором гидрирования включает объединение N4-(2-мeтилпpoпил)-3-нитpo[1,5]нафтиридин-4-амина в носителе с катализатором гидрирования и изопропанолом с образованием смеси.
43. Способ по п.42, дополнительно включающий удаление по меньшей мере части изопропанола из смеси N4-(2-мeтилпpoпил)[1,5]нaфтиpидин-3,4-диамина в носителе, включающем толуол и изопропанол.
44. Способ по п.39, в котором катализатор гидрирования включает платину на угле.
45. Способ по п.39, в котором условия, обеспечивающие образование N4-(2-мeтилпpoпил)[1,5]нaфтиpидин-3,4-диaминa, включают температуру, равную от 15 до 30°С.
46. Способ по п.39, в котором условия, обеспечивающие образование N4-(2-мeтилпpoпил)[1,5]нафтиридин-3,4-диамина, включают давление водорода, равное от 1·105 до 3·105 Па.
47. Способ по п.39, в котором условия, обеспечивающие образование N4-(2-мeтилпpoпил)[1,5]нaфтиpидин-3,4-диaминa, включают период времени, составляющий не менее 3 ч.
48. Способ по п.39, в котором N4-(2-мeтилпpoпил)[1,5]нaфтиpидин-3,4-диамин не выделяют до его объединения с органической кислотой.
49. Способ по п.39, в котором получение N4-(2-мeтилпpoпил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амина включает:
получение 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина в носителе, включающем смешивающуюся с водой органическую жидкость;
объединение 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина в носителе с изобутиламином при условиях, обеспечивающих образование смеси, включающей N4-(2-мeтилпpoпил)-3-нитpo[1,5]нафтиридин-4-амин;
объединение смеси, включающей N4-(2-мeтилпpoпил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амин, с водой с образованием твердого N4-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амина и
отделение по меньшей мере части твердого N4-(2-мeтилпpoпил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амина по меньшей мере от части смеси, включающей воду.
получение 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина в носителе, включающем смешивающуюся с водой органическую жидкость;
объединение 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина в носителе с изобутиламином при условиях, обеспечивающих образование смеси, включающей N4-(2-мeтилпpoпил)-3-нитpo[1,5]нафтиридин-4-амин;
объединение смеси, включающей N4-(2-мeтилпpoпил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амин, с водой с образованием твердого N4-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амина и
отделение по меньшей мере части твердого N4-(2-мeтилпpoпил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амина по меньшей мере от части смеси, включающей воду.
50. Способ по п.49, в котором смешивающаяся с водой органическая жидкость выбрана из группы, включающей тетрагидрофуран, дихлорметан, ацетонитрил и их смеси.
51. Способ по п.50, в котором смешивающаяся с водой органическая жидкость представляет собой тетрагидрофуран.
52. Способ по п.49, в котором условия, обеспечивающие образование смеси, включающей N4-(2-мeтилпpoпил)-3-нитpo[1,5]нафтиридин-4-амин, включают температуру, равную от 15 до 30°С.
53. Способ по п.49, в котором объединение 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина с изобутиламином включает объединение 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина по меньшей мере с 2 эквивалентами изобутиламина.
54. Способ по п.49, в котором отделение по меньшей мере части твердого N4-(2-мeтилпpoпил)-3-нитpo[1,5]нафтиридин-4-амина включает отфильтровывание твердого N4-(2-мeтилпpoпил)-3-нитpo[1,5]нафтиридин-4-амина.
55. Способ по п.54, дополнительно включающий промывку и сушку твердого N4-(2-мeтилпpoпил)-3-нитpo[1,5]нафтиридин-4-амина.
56. Способ по п.49, в котором получение 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридин включает:
получение 3-нитро[1,5]нафтиридин-4-ола в носителе, включающем N,N-диметилформамид;
объединение 3-нитро[1,5]нафтиридин-4-ола в носителе с оксихлоридом фосфора при условиях, обеспечивающих образование 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина;
объединение смеси, включающей 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридин, с водой при условиях, обеспечивающих образование твердого 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина, и
отделение по меньшей мере части твердого 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина по меньшей мере от части смеси, включающей воду.
получение 3-нитро[1,5]нафтиридин-4-ола в носителе, включающем N,N-диметилформамид;
объединение 3-нитро[1,5]нафтиридин-4-ола в носителе с оксихлоридом фосфора при условиях, обеспечивающих образование 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина;
объединение смеси, включающей 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридин, с водой при условиях, обеспечивающих образование твердого 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина, и
отделение по меньшей мере части твердого 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина по меньшей мере от части смеси, включающей воду.
57. Способ по п.56, в котором условия, обеспечивающие образование 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина, включают температуру, равную от 15 до 35°С.
58. Способ по п.56, в котором условия, обеспечивающие образование 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина, включают период времени, составляющий не менее 1 ч.
59. Способ по п.56, в котором условия, обеспечивающие образование твердого 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина, включают охлаждение смеси, включающей воду, до температуры, равной менее 20°С.
60. Способ по п.56, в котором объединение 3-нитро[1,5]нафтиридин-4-ола с оксихлоридом фосфора включает объединение 3-нитро[1,5]нафтиридин-4-ола по меньшей мере с 1 эквивалентом оксихлорида фосфора.
61. Способ по п.56, в котором отделение по меньшей мере части твердого 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина включает отфильтровывание твердого 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридин от смеси, включающей воду.
62. Способ по п.56, в котором отделение по меньшей мере части твердого 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина проводят менее чем через 30 мин после объединения смеси, включающей 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридин, с водой.
63. Способ по п.56, в котором твердый 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридин объединяют с изобутиламином менее чем через 4 ч после его получения.
64. Способ по п.1, в котором получение 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1 Н-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина включает:
получение 3-нитро-1,5-нафтиридин-4-ола в носителе, включающем N,N-диметилформамид;
объединение 3-нитро[1,5]нафтиридин-4-ола в носителе с оксихлоридом фосфора при условиях, обеспечивающих образование 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина;
объединение смеси, включающей 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридин, с водой при условиях, обеспечивающих образование твердого 4-хлор-3-нитро [1,5]нафтиридина;
отделение по меньшей мере части твердого 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина по меньшей мере от части смеси, включающей воду;
объединение отделенного твердого 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина с носителем, включающим смешивающуюся с водой органическую жидкость;
объединение 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина в носителе с изобутиламином при условиях, обеспечивающих образование смеси, включающей N4-(2-мeтилпpoпил)-3-нитpo[1,5]нафтиридин-4-амин;
объединение смеси, включающей N4-(2-мeтилпpoпил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амин, с водой с образованием твердого N4-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амина;
отделение по меньшей мере части твердого N4-(2-мeтилпpoпил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амина по меньшей мере от части смеси, включающей воду; и
превращение твердого N4-(2-мeтилпpoпил)-3-нитpo[1,5]нафтиридин-4-амина в 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1Н-имидазо[4,5-с] [1,5]нафтиридин.
получение 3-нитро-1,5-нафтиридин-4-ола в носителе, включающем N,N-диметилформамид;
объединение 3-нитро[1,5]нафтиридин-4-ола в носителе с оксихлоридом фосфора при условиях, обеспечивающих образование 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина;
объединение смеси, включающей 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридин, с водой при условиях, обеспечивающих образование твердого 4-хлор-3-нитро [1,5]нафтиридина;
отделение по меньшей мере части твердого 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина по меньшей мере от части смеси, включающей воду;
объединение отделенного твердого 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина с носителем, включающим смешивающуюся с водой органическую жидкость;
объединение 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина в носителе с изобутиламином при условиях, обеспечивающих образование смеси, включающей N4-(2-мeтилпpoпил)-3-нитpo[1,5]нафтиридин-4-амин;
объединение смеси, включающей N4-(2-мeтилпpoпил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амин, с водой с образованием твердого N4-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амина;
отделение по меньшей мере части твердого N4-(2-мeтилпpoпил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амина по меньшей мере от части смеси, включающей воду; и
превращение твердого N4-(2-мeтилпpoпил)-3-нитpo[1,5]нафтиридин-4-амина в 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1Н-имидазо[4,5-с] [1,5]нафтиридин.
65. Способ получения N4-(2-мeтилпpoпил)-3-нитpo[1,5]нaфтиpидин-4-амина, заключающийся в том, что:
получают 3-нитро[1,5]нафтиридин-4-ол в носителе, включающем N,N-диметилформамид;
объединяют 3-нитро[1,5]нафтиридин-4-ол в носителе с оксихлоридом фосфора при условиях, обеспечивающих образование 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина;
объединяют смесь, включающую 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридин, с водой при условиях, обеспечивающих образование твердого 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина;
отделяют по меньшей мере часть твердого 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина по меньшей мере от части смеси, включающей воду;
объединяют твердый 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридин с носителем, включающим тетрагидрофуран;
объединяют 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридин в носителе с изобутиламином при условиях, обеспечивающих образование смеси, включающей N4-(2-мeтилпpoпил)-3-нитpo[1,5]нафтиридин-4-амин;
объединяют смесь, включающую N4-(2-мeтилпpoпил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амин, с водой с образованием твердого N4-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амина и
отделяют по меньшей мере часть твердого N4-(2-мeтилпpoпил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амина по меньшей мере от части смеси, включающей воду.
получают 3-нитро[1,5]нафтиридин-4-ол в носителе, включающем N,N-диметилформамид;
объединяют 3-нитро[1,5]нафтиридин-4-ол в носителе с оксихлоридом фосфора при условиях, обеспечивающих образование 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина;
объединяют смесь, включающую 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридин, с водой при условиях, обеспечивающих образование твердого 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина;
отделяют по меньшей мере часть твердого 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина по меньшей мере от части смеси, включающей воду;
объединяют твердый 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридин с носителем, включающим тетрагидрофуран;
объединяют 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридин в носителе с изобутиламином при условиях, обеспечивающих образование смеси, включающей N4-(2-мeтилпpoпил)-3-нитpo[1,5]нафтиридин-4-амин;
объединяют смесь, включающую N4-(2-мeтилпpoпил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амин, с водой с образованием твердого N4-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амина и
отделяют по меньшей мере часть твердого N4-(2-мeтилпpoпил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амина по меньшей мере от части смеси, включающей воду.
66. Способ получения 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1Н-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина, заключающийся в том, что:
получают N4-(2-мeтилпpoпил)-3-нитpo[1,5]нaфтиpидин-4-aмин в носителе, включающем толуол;
объединяют N4-(2-мeтилпpoпил)-3-нитpo[1,5]нaфтиpидин-4-aмин в носителе с катализатором гидрирования и изопропанолом с образованием смеси;
обрабатывают смесь, включающую N4-(2-мeтилпpoпил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амин и катализатор гидрирования, в атмосфере водорода при условиях, обеспечивающих образование N4-(2-метилпропил) [1,5]нафтиридин-3,4-диамина;
удаляют по меньшей мере часть катализатора гидрирования из N4-(2-метилпропил) [1,5]нафтиридин-3,4-диамина;
удаляют по меньшей мере часть изопропанола из смеси N4-(2-метилпропил)[1,5]нафтиридин-3,4-диамина в носителе, включающем толуол и изопропанол;
нагревают N4-(2-мeтилпpoпил)[1,5]нaфтиpидин-3,4-диaмин в носителе при температуре, равной от 20 до 55°С;
объединяют N4-(2-мeтилпpoпил)[1,5]нaфтиpидин-3,4-диaмин в носителе с п-толуолсульфоновой кислотой с образованием смеси;
объединяют смесь, включающую N4-(2-мeтилпpoпил)[1,5]нaфтиpидин-3,4-диамин и п-толуолсульфоновую кислоту, с триалкилортоацетатом при температуре от 70 до 100°С;
поддерживают температуру в диапазоне от 70 до 100°С в течение периода времени, достаточного для образования 2-метил-1-(2-метилпропил)-1Н-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина;
охлаждают смесь, включающую 2-метил-1-(2-метилпропил)-1Н-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин, до температуры, равной от 45 до 55°С;
объединяют 2-метил-1-(2-метилпропил)-1Н-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин в носителе с окислительным реагентом, включающим надуксусную кислоту, с образованием смеси;
поддерживают смесь, включающую 2-метил-1-(2-метилпропил)-1Н-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин и надуксусную кислоту, при температуре от 45 до 55°С в течение периода времени, достаточного для образования 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1Н-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина, и
выделяют по меньшей мере часть 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1Н-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина.
получают N4-(2-мeтилпpoпил)-3-нитpo[1,5]нaфтиpидин-4-aмин в носителе, включающем толуол;
объединяют N4-(2-мeтилпpoпил)-3-нитpo[1,5]нaфтиpидин-4-aмин в носителе с катализатором гидрирования и изопропанолом с образованием смеси;
обрабатывают смесь, включающую N4-(2-мeтилпpoпил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амин и катализатор гидрирования, в атмосфере водорода при условиях, обеспечивающих образование N4-(2-метилпропил) [1,5]нафтиридин-3,4-диамина;
удаляют по меньшей мере часть катализатора гидрирования из N4-(2-метилпропил) [1,5]нафтиридин-3,4-диамина;
удаляют по меньшей мере часть изопропанола из смеси N4-(2-метилпропил)[1,5]нафтиридин-3,4-диамина в носителе, включающем толуол и изопропанол;
нагревают N4-(2-мeтилпpoпил)[1,5]нaфтиpидин-3,4-диaмин в носителе при температуре, равной от 20 до 55°С;
объединяют N4-(2-мeтилпpoпил)[1,5]нaфтиpидин-3,4-диaмин в носителе с п-толуолсульфоновой кислотой с образованием смеси;
объединяют смесь, включающую N4-(2-мeтилпpoпил)[1,5]нaфтиpидин-3,4-диамин и п-толуолсульфоновую кислоту, с триалкилортоацетатом при температуре от 70 до 100°С;
поддерживают температуру в диапазоне от 70 до 100°С в течение периода времени, достаточного для образования 2-метил-1-(2-метилпропил)-1Н-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина;
охлаждают смесь, включающую 2-метил-1-(2-метилпропил)-1Н-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин, до температуры, равной от 45 до 55°С;
объединяют 2-метил-1-(2-метилпропил)-1Н-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин в носителе с окислительным реагентом, включающим надуксусную кислоту, с образованием смеси;
поддерживают смесь, включающую 2-метил-1-(2-метилпропил)-1Н-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин и надуксусную кислоту, при температуре от 45 до 55°С в течение периода времени, достаточного для образования 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1Н-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина, и
выделяют по меньшей мере часть 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1Н-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина.
67. Способ по п.66, в котором получение N4-(2-мeтилпpoпил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амина включает:
получение 3-нитро[1,5]нафтиридин-4-ола в носителе, включающем N,N-диметилформамид;
объединение 3-нитро[1,5]нафтиридин-4-ола в носителе с оксихлоридом фосфора при условиях, обеспечивающих образование 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина;
объединение смеси, включающей 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридин, с водой при условиях, обеспечивающих образование твердого 4-хлор-3-нитро [1,5] нафтиридина;
отделение по меньшей мере части твердого 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина по меньшей мере от части смеси, включающей воду;
объединение отделенного твердого 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина с носителем, включающим тетрагидрофуран;
объединение 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина в носителе с изобутиламином при условиях, обеспечивающих образование смеси, включающей N4-(2-мeтилпpoпил)-3-нитpo[1,5]нафтиридин-4-амин;
объединение смеси, включающей N4-(2-мeтилпpoпил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амин, с водой с образованием твердого N4-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амина и
отделение по меньшей мере части твердого N4-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амина по меньшей мере от части смеси, включающей воду.
получение 3-нитро[1,5]нафтиридин-4-ола в носителе, включающем N,N-диметилформамид;
объединение 3-нитро[1,5]нафтиридин-4-ола в носителе с оксихлоридом фосфора при условиях, обеспечивающих образование 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина;
объединение смеси, включающей 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридин, с водой при условиях, обеспечивающих образование твердого 4-хлор-3-нитро [1,5] нафтиридина;
отделение по меньшей мере части твердого 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина по меньшей мере от части смеси, включающей воду;
объединение отделенного твердого 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина с носителем, включающим тетрагидрофуран;
объединение 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина в носителе с изобутиламином при условиях, обеспечивающих образование смеси, включающей N4-(2-мeтилпpoпил)-3-нитpo[1,5]нафтиридин-4-амин;
объединение смеси, включающей N4-(2-мeтилпpoпил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амин, с водой с образованием твердого N4-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амина и
отделение по меньшей мере части твердого N4-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амина по меньшей мере от части смеси, включающей воду.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US64112904P | 2004-12-30 | 2004-12-30 | |
US60/641,129 | 2004-12-30 | ||
US70867905P | 2005-08-16 | 2005-08-16 | |
US60/708,679 | 2005-08-16 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2007129092A RU2007129092A (ru) | 2009-02-10 |
RU2388760C2 true RU2388760C2 (ru) | 2010-05-10 |
Family
ID=36615477
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2007129092/04A RU2388760C2 (ru) | 2004-12-30 | 2005-12-28 | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-МЕТИЛ-1-(2-МЕТИЛПРОПИЛ)-1Н-ИМИДАЗО[4, 5-c][1, 5]НАФТИРИДИН-4-АМИНА |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8436176B2 (ru) |
EP (2) | EP1833833A2 (ru) |
JP (2) | JP2008526758A (ru) |
AT (1) | ATE510838T1 (ru) |
AU (1) | AU2005322844A1 (ru) |
BR (1) | BRPI0519797A (ru) |
CA (2) | CA2592898A1 (ru) |
CR (1) | CR9217A (ru) |
DK (1) | DK1833827T3 (ru) |
IL (1) | IL184310A (ru) |
MX (1) | MX2007008131A (ru) |
NO (1) | NO339859B1 (ru) |
PL (1) | PL1833827T3 (ru) |
PT (1) | PT1833827E (ru) |
RU (1) | RU2388760C2 (ru) |
WO (2) | WO2006071862A2 (ru) |
Families Citing this family (47)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20040265351A1 (en) | 2003-04-10 | 2004-12-30 | Miller Richard L. | Methods and compositions for enhancing immune response |
EP1658076B1 (en) | 2003-08-27 | 2013-03-06 | 3M Innovative Properties Company | Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted imidazoquinolines |
AU2004278014B2 (en) | 2003-10-03 | 2011-04-28 | 3M Innovative Properties Company | Alkoxy substituted imidazoquinolines |
CA2540598C (en) | 2003-10-03 | 2013-09-24 | 3M Innovative Properties Company | Pyrazolopyridines and analogs thereof |
WO2005065018A2 (en) * | 2003-11-17 | 2005-07-21 | Merck Eprova Ag | Crystalline forms of (6r) -l-erythro-tetrahydrobiopterin dihydrochloride |
AR046781A1 (es) | 2003-11-25 | 2005-12-21 | 3M Innovative Properties Co | Derivados de imidazoquinolinas. composiciones farmaceuticas. |
EP1776365B1 (en) * | 2004-06-02 | 2011-08-03 | Sandoz Ag | Meropenem intermediate in crystalline form |
US8541438B2 (en) | 2004-06-18 | 2013-09-24 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines |
US8080560B2 (en) | 2004-12-17 | 2011-12-20 | 3M Innovative Properties Company | Immune response modifier formulations containing oleic acid and methods |
EP1831221B1 (en) | 2004-12-30 | 2012-08-08 | 3M Innovative Properties Company | Substituted chiral fused 1,2 imidazo 4,5-c ring compounds |
AU2005322898B2 (en) | 2004-12-30 | 2011-11-24 | 3M Innovative Properties Company | Chiral fused (1,2)imidazo(4,5-c) ring compounds |
CA2597324C (en) | 2005-02-09 | 2015-06-30 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Alkyloxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines |
EP1877056A2 (en) | 2005-02-09 | 2008-01-16 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Oxime and hydroxylamine substituted thiazoloý4,5-c¨ring compounds and methods |
CA2597446A1 (en) | 2005-02-11 | 2006-08-31 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines |
WO2006091567A2 (en) | 2005-02-23 | 2006-08-31 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Hydroxyalkyl substituted imidazoquinoline compounds and methods |
WO2006091647A2 (en) | 2005-02-23 | 2006-08-31 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Method of preferentially inducing the biosynthesis of interferon |
US8178677B2 (en) | 2005-02-23 | 2012-05-15 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxyalkyl substituted imidazoquinolines |
ZA200803029B (en) | 2005-09-09 | 2009-02-25 | Coley Pharm Group Inc | Amide and carbamate derivatives of alkyl substituted /V-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-yl)butyl] methane-sulfonamides and methods |
JP2009507856A (ja) | 2005-09-09 | 2009-02-26 | コーリー ファーマシューティカル グループ,インコーポレイテッド | N−{2−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−1,1−ジメチルエチル}メタンスルホンアミドのアミドおよびカルバマート誘導体ならびに方法 |
KR101314158B1 (ko) * | 2005-09-21 | 2013-10-04 | 4에스체 악티엔게젤샤프트 | 히스톤 탈아세틸 효소 억제제로서의 설포닐피롤 염산염 |
EA201001799A1 (ru) * | 2005-10-31 | 2011-06-30 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Новые способы получения пиперазинильных и диазепанильных производных бензамида |
AU2006311871B2 (en) | 2005-11-04 | 2011-03-03 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxy and alkoxy substituted 1H-imidazoquinolines and methods |
US8951528B2 (en) | 2006-02-22 | 2015-02-10 | 3M Innovative Properties Company | Immune response modifier conjugates |
WO2007106854A2 (en) | 2006-03-15 | 2007-09-20 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Hydroxy and alkoxy substituted 1h-imidazonaphthyridines and methods |
JP5318757B2 (ja) * | 2006-06-16 | 2013-10-16 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | 神経因性疼痛の治療のための、組み合わされたセロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害を有する4−[2−(4−メチルフェニルスルファニル)−フェニル]ピペリジンの結晶形 |
WO2008016475A2 (en) | 2006-07-31 | 2008-02-07 | 3M Innovative Properties Company | Immune response modifier compositions and methods |
WO2008030511A2 (en) | 2006-09-06 | 2008-03-13 | Coley Pharmaceuticial Group, Inc. | Substituted 3,4,6,7-tetrahydro-5h, 1,2a,4a,8-tetraazacyclopenta[cd]phenalenes |
NZ589053A (en) * | 2006-10-27 | 2012-03-30 | Signal Pharm Llc | Process of preparing 4-[9-(tetrahydro-furan-3-yl)-8-(2,4,6-trifluoro-phenylamino)-9h-purin-2-ylamino]-cyclohexan-1-ol compounds |
US20080149123A1 (en) | 2006-12-22 | 2008-06-26 | Mckay William D | Particulate material dispensing hairbrush with combination bristles |
EP2085397A1 (en) * | 2008-01-21 | 2009-08-05 | Esteve Quimica, S.A. | Crystalline form of abacavir |
US7935817B2 (en) * | 2008-03-31 | 2011-05-03 | Apotex Pharmachem Inc. | Salt form and cocrystals of adefovir dipivoxil and processes for preparation thereof |
AR071318A1 (es) * | 2008-04-15 | 2010-06-09 | Basilea Pharmaceutica Ag | Benzhidril ester del acido (6r,7r)-7-{2-(5-amino-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-2-[(z)-tritiloxiimino]-acetilamino}-3-[(r)-1'-terc-butoxicarbonil-2-oxo-[1,3']bipirrolidinil-(3e)-ilidenometil]-8-oxo-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxilico cristalino; su elaboracion y uso |
US8097719B2 (en) * | 2008-07-15 | 2012-01-17 | Genesen Labs | Meropenem intermediate in novel crystalline form and a method of manufacture of meropenem |
KR101713453B1 (ko) | 2010-03-12 | 2017-03-07 | 오메로스 코포레이션 | Pde10 억제제 및 관련 조성물 및 방법 |
CN105294684B (zh) | 2010-08-17 | 2018-04-06 | 3M创新有限公司 | 脂质化免疫反应调节剂化合物的组合物、制剂及方法 |
MX2013002421A (es) * | 2010-09-01 | 2013-05-17 | Arena Pharm Inc | Sales no hidroscopicas de agonistas de 5-ht2c. |
EP3153180A1 (en) | 2011-06-03 | 2017-04-12 | 3M Innovative Properties Company | Heterobifunctional linkers with polyethylene glycol segments and immune response modifier conjugates made therefrom |
CA2838158C (en) | 2011-06-03 | 2019-07-16 | 3M Innovative Properties Company | Heterobifunctional linkers with polyethylene glycol segments and immune response modifier conjugates made therefrom |
WO2013007768A1 (en) | 2011-07-13 | 2013-01-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof as jak inhibitors |
JP2014530805A (ja) * | 2011-09-30 | 2014-11-20 | スンシネ ルアケ プハルマ カンパニー リミテッド | アジルサルタンの結晶形並びにその製造及び使用 |
WO2013165898A2 (en) * | 2012-05-01 | 2013-11-07 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compositions and methods for inhibiting resolvases |
NZ630810A (en) | 2014-04-28 | 2016-03-31 | Omeros Corp | Processes and intermediates for the preparation of a pde10 inhibitor |
NZ630803A (en) | 2014-04-28 | 2016-03-31 | Omeros Corp | Optically active pde10 inhibitor |
JP2018513153A (ja) | 2015-04-24 | 2018-05-24 | オメロス コーポレーション | Pde10インヒビターならびに関連する組成物および方法 |
WO2017079678A1 (en) | 2015-11-04 | 2017-05-11 | Omeros Corporation | Solid state forms of a pde10 inhibitor |
EP3728255B1 (en) | 2017-12-20 | 2022-01-26 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds with a branched chain linking group for use as an immune response modifier |
CN111303230B (zh) * | 2020-03-09 | 2021-07-13 | 中国食品药品检定研究院 | 一种黄体酮共晶物及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (95)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3314941A (en) | 1964-06-23 | 1967-04-18 | American Cyanamid Co | Novel substituted pyridodiazepins |
US3764681A (en) | 1970-07-08 | 1973-10-09 | Lilly Co Eli | Certain tetrazolo-(1,5-a) quinoline compounds as fungus control agents |
US3917624A (en) | 1972-09-27 | 1975-11-04 | Pfizer | Process for producing 2-amino-nicotinonitrile intermediates |
IL73534A (en) | 1983-11-18 | 1990-12-23 | Riker Laboratories Inc | 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds |
ZA848968B (en) | 1983-11-18 | 1986-06-25 | Riker Laboratories Inc | 1h-imidazo(4,5-c)quinolines and 1h-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines |
US5238944A (en) | 1988-12-15 | 1993-08-24 | Riker Laboratories, Inc. | Topical formulations and transdermal delivery systems containing 1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine |
US5756747A (en) | 1989-02-27 | 1998-05-26 | Riker Laboratories, Inc. | 1H-imidazo 4,5-c!quinolin-4-amines |
US5037986A (en) | 1989-03-23 | 1991-08-06 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Olefinic 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines |
US4929624A (en) | 1989-03-23 | 1990-05-29 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines |
NZ232740A (en) | 1989-04-20 | 1992-06-25 | Riker Laboratories Inc | Solution for parenteral administration comprising a 1h-imidazo(4,5-c) quinolin-4-amine derivative, an acid and a tonicity adjuster |
US4988815A (en) | 1989-10-26 | 1991-01-29 | Riker Laboratories, Inc. | 3-Amino or 3-nitro quinoline compounds which are intermediates in preparing 1H-imidazo[4,5-c]quinolines |
DK0553202T3 (da) | 1990-10-05 | 1995-07-03 | Minnesota Mining & Mfg | Fremgangsmåde til fremstilling af imidazo(4,5-c)quinolin-4-aminer |
US5389640A (en) | 1991-03-01 | 1995-02-14 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines |
US5175296A (en) | 1991-03-01 | 1992-12-29 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines and processes for their preparation |
US5268376A (en) | 1991-09-04 | 1993-12-07 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | 1-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines |
US5266575A (en) | 1991-11-06 | 1993-11-30 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | 2-ethyl 1H-imidazo[4,5-ciquinolin-4-amines |
IL105325A (en) | 1992-04-16 | 1996-11-14 | Minnesota Mining & Mfg | Immunogen/vaccine adjuvant composition |
US5395937A (en) | 1993-01-29 | 1995-03-07 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Process for preparing quinoline amines |
US5352784A (en) | 1993-07-15 | 1994-10-04 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Fused cycloalkylimidazopyridines |
KR100341341B1 (ko) | 1993-07-15 | 2002-11-25 | 미네소타 마이닝 앤드 매뉴팩춰링 캄파니 | 이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 |
US5482936A (en) | 1995-01-12 | 1996-01-09 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Imidazo[4,5-C]quinoline amines |
JPH09208584A (ja) | 1996-01-29 | 1997-08-12 | Terumo Corp | アミド誘導体、およびそれを含有する医薬製剤、および合成中間体 |
JPH09255926A (ja) | 1996-03-26 | 1997-09-30 | Diatex Co Ltd | 粘着テープ |
US5693811A (en) | 1996-06-21 | 1997-12-02 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Process for preparing tetrahdroimidazoquinolinamines |
US5741908A (en) | 1996-06-21 | 1998-04-21 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Process for reparing imidazoquinolinamines |
HUP9904665A3 (en) | 1996-10-25 | 2000-11-28 | Minnesota Mining And Mfg Co Sa | Immune response modifier compounds for treatment of th2 mediated and related diseases |
PT839810E (pt) | 1996-11-04 | 2003-01-31 | Bayer Cropscience Sa | 1-poliarilpirazois como pesticidas |
US5939090A (en) | 1996-12-03 | 1999-08-17 | 3M Innovative Properties Company | Gel formulations for topical drug delivery |
JP4101302B2 (ja) | 1997-01-09 | 2008-06-18 | テルモ株式会社 | 新規アミド誘導体および合成中間体 |
UA67760C2 (ru) | 1997-12-11 | 2004-07-15 | Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані | Имидазонафтиридины и их применение для индуцирования биосинтеза цитокинов |
JPH11222432A (ja) | 1998-02-03 | 1999-08-17 | Terumo Corp | インターフェロンを誘起するアミド誘導体を含有する外用剤 |
US6110929A (en) | 1998-07-28 | 2000-08-29 | 3M Innovative Properties Company | Oxazolo, thiazolo and selenazolo [4,5-c]-quinolin-4-amines and analogs thereof |
JP2000119271A (ja) | 1998-08-12 | 2000-04-25 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | 1h―イミダゾピリジン誘導体 |
US6518280B2 (en) * | 1998-12-11 | 2003-02-11 | 3M Innovative Properties Company | Imidazonaphthyridines |
BR0007435A (pt) | 1999-01-08 | 2001-12-04 | 3M Innovative Properties Co | Formulações e métodos para tratamento decondições associadas com mucosa com ummodificador de resposta imunológica |
US20020058674A1 (en) * | 1999-01-08 | 2002-05-16 | Hedenstrom John C. | Systems and methods for treating a mucosal surface |
US6558951B1 (en) | 1999-02-11 | 2003-05-06 | 3M Innovative Properties Company | Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds |
JP2000247884A (ja) | 1999-03-01 | 2000-09-12 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤 |
US6756382B2 (en) | 1999-06-10 | 2004-06-29 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazoquinolines |
US6331539B1 (en) | 1999-06-10 | 2001-12-18 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines |
US6451810B1 (en) | 1999-06-10 | 2002-09-17 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazoquinolines |
US6573273B1 (en) | 1999-06-10 | 2003-06-03 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinolines |
US6541485B1 (en) | 1999-06-10 | 2003-04-01 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinolines |
US6376669B1 (en) | 1999-11-05 | 2002-04-23 | 3M Innovative Properties Company | Dye labeled imidazoquinoline compounds |
US6894060B2 (en) | 2000-03-30 | 2005-05-17 | 3M Innovative Properties Company | Method for the treatment of dermal lesions caused by envenomation |
US20020055517A1 (en) | 2000-09-15 | 2002-05-09 | 3M Innovative Properties Company | Methods for delaying recurrence of herpes virus symptoms |
US6664260B2 (en) * | 2000-12-08 | 2003-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines |
US6525064B1 (en) * | 2000-12-08 | 2003-02-25 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamido substituted imidazopyridines |
US6660735B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-09 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinoline ethers |
US6545017B1 (en) | 2000-12-08 | 2003-04-08 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazopyridines |
US6545016B1 (en) | 2000-12-08 | 2003-04-08 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazopyridines |
UA74852C2 (en) | 2000-12-08 | 2006-02-15 | 3M Innovative Properties Co | Urea-substituted imidazoquinoline ethers |
US6660747B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-09 | 3M Innovative Properties Company | Amido ether substituted imidazoquinolines |
US6677348B2 (en) | 2000-12-08 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Aryl ether substituted imidazoquinolines |
US6677347B2 (en) | 2000-12-08 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines |
US6664265B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Amido ether substituted imidazoquinolines |
AU2002232498B2 (en) | 2000-12-08 | 2006-05-04 | 3M Innovative Properties Company | Screening method for identifying compounds that selectively induce interferon alpha |
US6667312B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-23 | 3M Innovative Properties Company | Thioether substituted imidazoquinolines |
US20020107262A1 (en) * | 2000-12-08 | 2002-08-08 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazopyridines |
US6664264B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Thioether substituted imidazoquinolines |
US7226928B2 (en) | 2001-06-15 | 2007-06-05 | 3M Innovative Properties Company | Methods for the treatment of periodontal disease |
JP2005501550A (ja) | 2001-08-30 | 2005-01-20 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 免疫反応調整剤分子を用いた形質細胞様樹状細胞を成熟させる方法 |
WO2003030902A1 (en) * | 2001-10-09 | 2003-04-17 | Tularik Inc. | Imidazole derivates as anti-inflammatory agents |
WO2003094836A2 (en) | 2001-10-12 | 2003-11-20 | University Of Iowa Research Foundation | Methods and products for enhancing immune responses using imidazoquinoline compounds |
EP1455700A4 (en) | 2001-11-16 | 2007-02-14 | 3M Innovative Properties Co | METHODS AND COMPOSITIONS RELATED TO MRI COMPOUNDS AND TO TOLL-TYPE RECEPTOR (TLR) PATHWAYS |
NZ532769A (en) | 2001-11-29 | 2005-12-23 | 3M Innovative Properties Co | Pharmaceutical formulations comprising an immune response modifier |
US6677349B1 (en) | 2001-12-21 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines |
WO2003072026A2 (en) | 2002-02-22 | 2003-09-04 | 3M Innovative Properties Company | Method of reducing and treating uvb-induced immunosuppression |
GB0211649D0 (en) * | 2002-05-21 | 2002-07-03 | Novartis Ag | Organic compounds |
EP1511746A2 (en) | 2002-05-29 | 2005-03-09 | 3M Innovative Properties Company | Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines |
EP1513524A4 (en) | 2002-06-07 | 2008-09-03 | 3M Innovative Properties Co | WITH ETHER SUBSTITUTED IMIDAZOPYRIDINE |
MXPA05000893A (es) * | 2002-07-23 | 2005-09-30 | Biogal Gyogyszergyar | Preparacion de 1h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-aminas a traves de compuestos intermedios 1h-imidazo [4,5-c] quinolin-4-ftalimida. |
SI1539752T1 (sl) * | 2002-07-26 | 2007-08-31 | Teva Gyogyszergyar Zartkoruen Mukodo Reszvenytarsasag | Priprava 1H-imidazo(4,5-c)kinolin-4-aminov preko novih imidazo(4,5-c)kinolin-4-ciano in 1H-imidazo(4,5-c)kinolin-4- karboksamidnih intermediatov |
DK1545597T3 (da) | 2002-08-15 | 2011-01-31 | 3M Innovative Properties Co | Immunstimulerende sammensætninger og fremgangsmåde til stimulering af en immunrespons |
JP2006503068A (ja) | 2002-09-26 | 2006-01-26 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 1h−イミダゾダイマー |
WO2004053057A2 (en) | 2002-12-11 | 2004-06-24 | 3M Innovative Properties Company | Gene expression systems and recombinant cell lines |
AU2003287316A1 (en) | 2002-12-11 | 2004-06-30 | 3M Innovative Properties Company | Assays relating to toll-like receptor activity |
AU2003301052A1 (en) | 2002-12-20 | 2004-07-22 | 3M Innovative Properties Company | Aryl / hetaryl substituted imidazoquinolines |
AU2003300184B8 (en) | 2002-12-30 | 2009-12-03 | 3M Innovative Properties Company | Immunostimulatory combinations |
WO2004071459A2 (en) | 2003-02-13 | 2004-08-26 | 3M Innovative Properties Company | Methods and compositions related to irm compounds and toll-like receptor 8 |
JP2006519020A (ja) | 2003-02-27 | 2006-08-24 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | Tlr介在生物活性の選択的調節 |
US8110582B2 (en) | 2003-03-04 | 2012-02-07 | 3M Innovative Properties Company | Prophylactic treatment of UV-induced epidermal neoplasia |
KR20050107497A (ko) | 2003-03-07 | 2005-11-11 | 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 | 1-아미노 1h-이미다조퀴놀린 |
WO2004080293A2 (en) | 2003-03-13 | 2004-09-23 | 3M Innovative Properties Company | Methods for diagnosing skin lesions |
EP1603476A4 (en) | 2003-03-13 | 2010-01-13 | 3M Innovative Properties Co | PROCESS FOR REMOVING TATTOO |
KR20050109562A (ko) | 2003-03-13 | 2005-11-21 | 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 | 피부의 질을 개선시키는 방법 |
US20040192585A1 (en) | 2003-03-25 | 2004-09-30 | 3M Innovative Properties Company | Treatment for basal cell carcinoma |
US20040191833A1 (en) | 2003-03-25 | 2004-09-30 | 3M Innovative Properties Company | Selective activation of cellular activities mediated through a common toll-like receptor |
US7923560B2 (en) | 2003-04-10 | 2011-04-12 | 3M Innovative Properties Company | Delivery of immune response modifier compounds |
US20040214851A1 (en) | 2003-04-28 | 2004-10-28 | 3M Innovative Properties Company | Compositions and methods for induction of opioid receptors |
ATE465742T1 (de) | 2003-09-05 | 2010-05-15 | Anadys Pharmaceuticals Inc | Tlr7-liganden zur behandlung von hepatitis c |
WO2005033049A2 (en) * | 2003-10-01 | 2005-04-14 | Taro Pharmaceuticals U.S.A., Inc. | METHOD OF PREPARING 4-AMINO-1H-IMIDAZO(4,5-c)QUINOLINES AND ACID ADDITION SALTS THEREOF |
ITMI20032121A1 (it) * | 2003-11-04 | 2005-05-05 | Dinamite Dipharma Spa In Forma Abbr Eviata Dipharm | Procedimento per la preparazione di imiquimod e suoi intermedi |
EP1685129A4 (en) * | 2003-11-14 | 2008-10-22 | 3M Innovative Properties Co | OXIMSUBSTITUTED IMIDAZORING CONNECTIONS |
MX2007009448A (es) * | 2005-02-04 | 2008-03-10 | Takeda Pharmaceutical | Formulaciones de gel acuoso que contienen 1-(2-metilpropil)-1h-imi dazo [4,5-c][1,5]naftiridin-4-amina. |
-
2005
- 2005-12-18 US US11/794,584 patent/US8436176B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-12-28 JP JP2007549617A patent/JP2008526758A/ja active Pending
- 2005-12-28 DK DK05855868.5T patent/DK1833827T3/da active
- 2005-12-28 PL PL05855868T patent/PL1833827T3/pl unknown
- 2005-12-28 WO PCT/US2005/047068 patent/WO2006071862A2/en active Application Filing
- 2005-12-28 AU AU2005322844A patent/AU2005322844A1/en not_active Abandoned
- 2005-12-28 PT PT05855868T patent/PT1833827E/pt unknown
- 2005-12-28 RU RU2007129092/04A patent/RU2388760C2/ru active
- 2005-12-28 CA CA002592898A patent/CA2592898A1/en not_active Abandoned
- 2005-12-28 WO PCT/US2005/047375 patent/WO2006074046A2/en active Application Filing
- 2005-12-28 EP EP05857217A patent/EP1833833A2/en not_active Withdrawn
- 2005-12-28 US US11/813,007 patent/US20090124652A1/en not_active Abandoned
- 2005-12-28 AT AT05855868T patent/ATE510838T1/de active
- 2005-12-28 JP JP2007549551A patent/JP2008535777A/ja not_active Withdrawn
- 2005-12-28 MX MX2007008131A patent/MX2007008131A/es active IP Right Grant
- 2005-12-28 EP EP05855868A patent/EP1833827B9/en active Active
- 2005-12-28 CA CA002592957A patent/CA2592957A1/en not_active Abandoned
- 2005-12-28 BR BRPI0519797-0A patent/BRPI0519797A/pt not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-06-28 IL IL184310A patent/IL184310A/en active IP Right Grant
- 2007-06-29 CR CR9217A patent/CR9217A/es unknown
- 2007-12-21 NO NO20076651A patent/NO339859B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO339859B1 (no) | 2017-02-06 |
RU2007129092A (ru) | 2009-02-10 |
EP1833827B1 (en) | 2011-05-25 |
CA2592957A1 (en) | 2006-07-13 |
MX2007008131A (es) | 2008-04-29 |
IL184310A (en) | 2011-12-29 |
NO20076651L (no) | 2007-12-21 |
DK1833827T3 (da) | 2011-09-05 |
PT1833827E (pt) | 2011-08-23 |
EP1833833A2 (en) | 2007-09-19 |
AU2005322844A1 (en) | 2006-07-13 |
IL184310A0 (en) | 2007-10-31 |
EP1833827A2 (en) | 2007-09-19 |
US20080306266A1 (en) | 2008-12-11 |
WO2006071862A3 (en) | 2007-07-05 |
US8436176B2 (en) | 2013-05-07 |
US20090124652A1 (en) | 2009-05-14 |
WO2006071862A2 (en) | 2006-07-06 |
PL1833827T3 (pl) | 2011-10-31 |
JP2008526758A (ja) | 2008-07-24 |
BRPI0519797A (pt) | 2008-08-05 |
CA2592898A1 (en) | 2006-07-06 |
EP1833827A4 (en) | 2009-11-11 |
WO2006074046A2 (en) | 2006-07-13 |
WO2006074046A3 (en) | 2007-08-16 |
EP1833827B9 (en) | 2012-01-04 |
CR9217A (es) | 2008-08-26 |
ATE510838T1 (de) | 2011-06-15 |
JP2008535777A (ja) | 2008-09-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2388760C2 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-МЕТИЛ-1-(2-МЕТИЛПРОПИЛ)-1Н-ИМИДАЗО[4, 5-c][1, 5]НАФТИРИДИН-4-АМИНА | |
US20050113404A1 (en) | Preparation of 1H-imidazo [4,5-C] quinolin-4-amines via 1H-imidazo [4,5-C] quinolin-4-phthalimide intermediates | |
AU2005320525B2 (en) | Method for producing L-biopterin | |
EP1915346A1 (en) | Asymmetric catalytic reduction of oxcarbazepine | |
JP2010241839A (ja) | 1,7’−ジメチル−2’−プロピル−2,5’−ビ−1h−ベンゾイミダゾールの調製及び精製方法 | |
JPS63275582A (ja) | 2−アミノイミダゾ〔4,5−b〕ピリジン誘導体の製造方法 | |
EP4293026A1 (en) | High-purity thienopyrimidine compound and preparation method therefor | |
CN104628724B (zh) | 一种阿哌沙班制备方法 | |
KR20220158761A (ko) | 사이클로스포린 유도체의 제조 | |
CN102186835B (zh) | 制备奈比洛尔的方法 | |
CN112142653A (zh) | 奥美拉唑中间体的制备方法 | |
US6589903B2 (en) | Method of synthesizing complexes of platinum and alkenylpolysiloxane, especially of platinum and divinyltetramethyldisiloxane | |
JP2003183291A (ja) | 白金−アルケニルポリシロキサン−錯体の製造法、このような錯体及びその使用 | |
RU2238272C1 (ru) | Способ получения 1-алкил-6,6-диметил-2,4-диоксо-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1h-индол-3-спиро-2-( 1-арил-3-ароил-4-гидрокси-5-оксо-2,5-дигидропирролов) | |
JP2926482B2 (ja) | アシル基を有するヘキサアザイソウルチタンの製造方法 | |
EP0054892B1 (en) | Synthesis of indolines | |
JP2018108979A (ja) | ラクトン化合物の製造方法、および該ラクトン化合物を使用したビオチンの製造方法 | |
TW200918534A (en) | Racemization process of R-zopiclone | |
WO2021261172A1 (ja) | アピキサバンの新規製造方法 | |
CN116082226A (zh) | 一种3-氯-4-碘-2-吡啶胺的制备方法 | |
CN116947812A (zh) | 一种艾司奥美拉唑镁降解杂质的制备方法 | |
CN112250533A (zh) | (s)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺的合成方法 | |
CN101146807A (zh) | 用于制备2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1h-咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶-4-胺的方法 | |
JP2018127406A (ja) | 高純度ブロナンセリンの製造方法 | |
JPS6396185A (ja) | アルキルスルフィニル置換2−フェニルイミダゾ[4,5−c]ピリジン類の合成法 |