JP2008526758A

JP2008526758A - ２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンの製造方法

Info

Publication number: JP2008526758A
Application number: JP2007549617A
Authority: JP
Inventors: マルティン，ウーグ; アシュ，ダビド; トゥサン，クレマン; デュボワ，ファブリス
Original assignee: 3M Innovative Properties Co
Current assignee: 3M Innovative Properties Co
Priority date: 2004-12-30
Filing date: 2005-12-28
Publication date: 2008-07-24
Also published as: MX2007008131A; CA2592898A1; EP1833827A2; WO2006071862A3; US20090124652A1; US8436176B2; IL184310A; PL1833827T3; JP2008535777A; NO339859B1; CA2592957A1; DK1833827T3; RU2007129092A; RU2388760C2; EP1833827B9; WO2006071862A2; NO20076651L; EP1833827B1; BRPI0519797A; ATE510838T1

Abstract

本発明は、２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンのさまざまな製造方法を提供する。

Description

関連出願の相互参照
本発明は、２００４年１２月３０日に出願された米国仮出願第６０／６４１１２９号明細書および２００５年８月１６日に出願された米国仮出願第６０／７０８６７９号明細書の優先権を主張するものであり、それらの両方を全体として参照により本明細書に援用する。

化合物である２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンは、サイトカイン生合成を誘発できるため、有用な免疫反応調整剤（ＩＲＭ）であることが見出された。しかしながら、医薬品の製造には多くの予想外の問題が生じうるため、新規の製造方法が必要とされている。

発明の概要
一態様では、本発明は、２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンの製造方法を提供する。この方法は、低級アルコールを含んだキャリア中の２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンを用意することと、キャリア中の２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンをアンモニア含有またはアンモニウム含有試薬およびアリールスルホニルハライドと混合して混合物を形成することと、２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンが形成されるのに十分な時間、この混合物の成分を反応させることとを含む。この方法は、好ましくは混合物を水性塩基と混合することも含む。

２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンを用意することは、非塩素化溶媒（ｎｏｎ−ｃｈｌｏｒｉｎａｔｅｄｓｏｌｖｅｎｔ）を含んだキャリア中の２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン（上記のもの）を２５℃〜７０℃の温度で用意することと、キャリア中の２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンを酸化剤と混合して混合物を形成させて、２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンが形成されるのに十分な時間２５℃〜７０℃の温度にその混合物を維持することと、２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンの少なくとも一部を分離することとを含むことが好ましい。

２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン（上記のもの）を用意することは、非塩素化溶媒を含んだキャリア中のＮ⁴−（２−メチルプロピル）［１，５］ナフチリジン−３，４−ジアミンを１８℃〜３０℃の温度で用意することと、キャリア中のＮ⁴−（２−メチルプロピル）［１，５］ナフチリジン−３，４−ジアミンを有機酸と混合して混合物を形成することと、Ｎ⁴−（２−メチルプロピル）［１，５］ナフチリジン−３，４−ジアミンと有機酸とを含む混合物を７０℃〜１００℃の温度でトリアルキルオルトアセテートと混合することと、２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンを形成するのに十分な時間、温度を７０℃〜１００℃に維持することとを含むことが好ましい。

Ｎ⁴−（２−メチルプロピル）［１，５］ナフチリジン−３，４−ジアミン（上記のもの）を用意することは、非塩素化溶媒を含んだキャリア中のＮ⁴−（２−メチルプロピル）−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミンを用意することと、キャリア中のＮ⁴−（２−メチルプロピル）−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミンを水素化触媒と混合して混合物を形成することと、Ｎ⁴−（２−メチルプロピル）−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミンと水素化触媒とを含む混合物を、Ｎ⁴−（２−メチルプロピル）［１，５］ナフチリジン−３，４−ジアミンを形成するのに有効な条件下で水素雰囲気にさらすことと、水素化触媒の少なくとも一部をＮ⁴−（２−メチルプロピル）［１，５］ナフチリジン−３，４−ジアミンから除去することとを含むことが好ましい。

Ｎ⁴−（２−メチルプロピル）−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミン（上記のもの）を用意することは、水混和性有機液体を含んだキャリア中の４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンを用意することと、キャリア中の４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンを、Ｎ⁴−（２−メチルプロピル）−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミンを含む混合物を形成するのに有効な条件下でイソブチルアミンと混合することと、Ｎ⁴−（２−メチルプロピル）−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミンを含むその混合物を水と混合して固体のＮ⁴−（２−メチルプロピル）−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミンを形成することと、固体のＮ⁴−（２−メチルプロピル）−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミンの少なくとも一部を、水を含む混合物の少なくとも一部から分別することとを含むことが好ましい。

４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン（上記のもの）を用意することは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを含んだキャリア中の３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−オールを用意することと、キャリア中の３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−オールを、４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンを形成するのに有効な条件下でオキシ塩化燐と混合することと、この４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンを含む混合物を、固体の４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンを形成するのに有効な条件下で水と混合することと、この固体の４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンの少なくとも一部を、水を含む混合物の少なくとも一部から分別することとを含むことが好ましい。

好ましい実施態様では、２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン（上記のもの）を用意することは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを含んだキャリア中の３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−オールを用意することと、キャリア中の３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−オールを、４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンを形成するのに有効な条件下でオキシ塩化燐と混合することと、この４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンを含む混合物を、固体の４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンを形成するのに有効な条件下で水と混合することと、この固体の４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンの少なくとも一部を、水を含む混合物の少なくとも一部から分別することと、分別された固体の４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンを、水混和性有機液体を含んだキャリアと混合することと、キャリア中の４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンを、Ｎ⁴−（２−メチルプロピル）−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミンを含む混合物を形成するのに有効な条件下でイソブチルアミンと混合することと、Ｎ⁴−（２−メチルプロピル）−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミンを含む混合物を水と混合して固体のＮ⁴−（２−メチルプロピル）−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミンを形成することと、固体のＮ⁴−（２−メチルプロピル）−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミンの少なくとも一部を、水を含む混合物の少なくとも一部から分別することと、この固体のＮ⁴−（２−メチルプロピル）−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミンを２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンに転換させることとを含む。

一つの側面では、本発明は、Ｎ⁴−（２−メチルプロピル）−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミンの製造方法を提供する。この方法は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを含んだキャリア中の３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−オールを用意することと、キャリア中の３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−オールを、４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンを形成するのに有効な条件下でオキシ塩化燐と混合することと、４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンを含む混合物を、固体の４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンを形成するのに有効な条件下で水と混合することと、この固体の４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンの少なくとも一部を、水を含む混合物の少なくとも一部から分別することと、分別された固体の４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンを、テトラヒドロフランを含んだキャリアと混合することと、キャリア中の４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンを、Ｎ⁴−（２−メチルプロピル）−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミンを含む混合物を形成するのに有効な条件下でイソブチルアミンと混合することと、このＮ⁴−（２−メチルプロピル）−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミンを含む混合物を水と混合して固体のＮ⁴−（２−メチルプロピル）−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミンを形成することと、固体のＮ⁴−（２−メチルプロピル）−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミンの少なくとも一部を、水を含む混合物の少なくとも一部から分離することとを含む。

一つの側面では、本発明は、２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンの製造方法を提供する。この方法は、トルエンを含んだキャリア中のＮ⁴−（２−メチルプロピル）−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミンを用意することと、キャリア中のＮ⁴−（２−メチルプロピル）−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミンを水素化触媒およびイソプロパノールと混合して混合物を形成することと、このＮ⁴−（２−メチルプロピル）−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミンおよび水素化触媒を含む混合物を、Ｎ⁴−（２−メチルプロピル）［１，５］ナフチリジン−３，４−ジアミンを形成するのに有効な条件下で水素雰囲気にさらすことと、水素化触媒の少なくとも一部をこのＮ⁴−（２−メチルプロピル）［１，５］ナフチリジン−３，４−ジアミンから除去することと、イソプロパノールの少なくとも一部を、トルエンを含んだキャリア中のＮ⁴−（２−メチルプロピル）［１，５］ナフチリジン−３，４−ジアミンとイソプロパノールとの混合物から除去することと、キャリア中のＮ⁴−（２−メチルプロピル）［１，５］ナフチリジン−３，４−ジアミンを２０℃〜５５℃の温度に加熱することと、キャリア中のＮ⁴−（２−メチルプロピル）［１，５］ナフチリジン−３，４−ジアミンをｐ−トルエンスルホン酸と混合して混合物を形成することと、このＮ⁴−（２−メチルプロピル）［１，５］ナフチリジン−３，４−ジアミンとｐ−トルエンスルホン酸とを含む混合物を、７０℃〜１００℃の温度でトリアルキルオルトアセテートと混合することと、２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンを形成するのに十分な時間、温度を７０℃〜１００℃に維持することと、２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンを含む混合物を４５℃〜５５℃の温度まで冷却することと、キャリア中の２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンを、過酢酸を含む酸化剤と混合して混合物を形成することと、この２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンと過酢酸とを含む混合物を、２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンを形成するのに十分な時間、４５℃〜５５℃の温度に維持することと、この２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンの少なくとも一部を分離することとを含む。

好ましい実施態様では、Ｎ⁴−（２−メチルプロピル）−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミン（上記のもの）を用意することは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを含んだキャリア中の３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−オールを用意することと、キャリア中の３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−オールを、４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンを形成するのに有効な条件下でオキシ塩化燐と混合することと、４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンを含む混合物を、固体の４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンを形成するのに有効な条件下で水と混合することと、固体の４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンの少なくとも一部を、水を含む混合物の少なくとも一部から分別することと、分別された固体の４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンを、テトラヒドロフランを含んだキャリアと混合することと、キャリア中のこの４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンを、Ｎ⁴−（２−メチルプロピル）−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミンを含む混合物を形成するのに有効な条件下でイソブチルアミンと混合することと、Ｎ⁴−（２−メチルプロピル）−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミンを含む混合物を水と混合して、固体のＮ⁴−（２−メチルプロピル）−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミンを形成することと、固体のＮ⁴−（２−メチルプロピル）−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミンの少なくとも一部を、水を含む混合物の少なくとも一部から分別することとを含む。

「含む」という用語およびその変形は、明細書および特許請求の範囲に現れている場合、制限的な意味を持っているわけではない。

本明細書で使用される単数形（「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」）、「少なくとも１つの」、「少なくとも一部の」および「１つまたは複数の」は、同義語的に使用される。

「好ましい」および「好ましくは」という語は、ある一定の状況下である一定の便益をもたらしうる本発明の実施態様に関連した語である。しかし、同じ状況または他の状況下で他の実施態様が好ましいこともある。さらに、１つまたは複数の好ましい実施態様を列挙していても、他の実施態様が有用でないことを意味するものではなく、本発明の範囲から他の実施態様を除外することを意図するものでもない。

本明細書で使用される「アルキル」という用語および接頭語「アルキ（ａｌｋ−）」は、直鎖および分枝鎖の両方の基および環式基（ｃｙｃｌｉｃｇｒｏｕｐｓ）を含む。特に指定がない限り、これらの基は１〜２０個の炭素原子を含む。実施態様によっては、これらの基は、合計１０個までの炭素原子、８個までの炭素原子、６個までの炭素原子、または４個までの炭素原子を含む。環式基は、単環式または多環式であってよく、好ましくは３〜１０個の環状の炭素原子であってよい。例示的環式基としては、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルがある。

「アリールスルホニルハライド」に関連した「アリール」という用語は、置換されていてもいなくてもよい炭素環式芳香族環または環系を含む。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フルオレニルおよびインデニルがある。アリール基に存在してよい置換基の例としては、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アリール、アリールオキシ、およびアリールアルキレンオキシがある。

「低級アルコール」（すなわち、Ｃ_1~4のアルコール）は、１〜４個の炭素原子を含んでいる直鎖または分枝鎖のアルコールと理解されている。例としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、およびｔｅｒｔ−ブタノールがある。

本発明の上記の要約は、本発明の、開示されている各実施態様またはあらゆる実施について述べることを意図したものではない。以下に続く記載は、例示的実施態様をさらに詳細に例示している。実施例をリストすることにより、本明細書では指導も与えられているが、それらはさまざまに組み合わせて用いることができる。どの場合にも、リストされているものは単なる代表的なものであり、排他的なリストと解釈すべきでない。

例証となる実施態様の詳細な説明
２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンは、図式Ｉに示す経路に従って製造できる。これらの「ステップ」のそれぞれは、以下にさらに詳しく説明されている一連の反応および条件を指し、具体的には以下の実施例で説明されている。

上記の各ステップは、本明細書に記載の他のステップの幾つかおよび／または本明細書には具体的に記載していない他のさまざまな方法（例えば、米国特許第６，１９４，４２５号明細書（ゲルスター（Ｇｅｒｓｔｅｒ）ら）のものなど）と一緒に独立して実施してよいことを理解すべきである。例えば、ステップ（１）および（２）は本明細書に論じられているとおりに実施でき、さらに他のさまざまな方法を用いてステップ２の生成物（Ｎ⁴−（２−メチルプロピル）−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミン）をステップ５の生成物（２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン）に転換することができる。その後、その生成物を本明細書に記載のステップ（６）のプロセスで使用できる。ステップ（１）〜（５）のいずれかを、米国特許第６，１９４，４２５号明細書（ゲルスター（Ｇｅｒｓｔｅｒ）ら）に記載の方法に従って実施することもできる。

図式１（ステップ１）に関して言えば、本発明は、４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンの製造方法を提供する。実施態様によっては、この方法は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を含んだキャリア中の３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−オールを用意することと、キャリア中の３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−オールを、４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンを形成するのに有効な条件下でオキシ塩化燐と混合することと、４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンを含んでいる混合物を、固体の４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンを形成するのに有効な条件下で水と混合することと、固体の４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンの少なくとも一部を、水を含む混合物の少なくとも一部から分別することとを含む。

一般にこの方法は窒素下で実施されるが、所望される場合には他の不活性ガスを使用することもできる（例えば、アルゴン）。

この方法では、ＤＭＦは反応溶媒として機能するだけでなく、典型的には、最初にオキシ塩化燐と反応して活性中間体を形成する。

実施態様によっては、３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−オールをオキシ塩化燐と混合することは、少なくとも１当量のオキシ塩化燐を使用することを含む。一般には、オキシ塩化燐を３−ニトロ−［１，５］ナフチリジン−４−オールに添加する。この添加は比較的ゆっくりと（例えば、少なくとも３０分間かけて）行うのが好ましい。

実施態様によっては、４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンを形成するのに有効な条件として、少なくとも１５℃の温度が含まれる。実施態様によっては、温度は少なくとも２０℃である。実施態様によっては、４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンを形成するのに有効な条件として、３５℃以下の温度が含まれる。実施態様によっては、温度は２０℃以下である。実施態様によっては、上記の条件として、少なくとも１時間、所望される場合には２１時間までの時間が含まれる。

この方法は、その後、水を用いて固体の（すなわち、沈殿）４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンを形成することを含む。典型的には、４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンを含んでいる混合物を水に添加する。実施態様によっては、固体を形成することができる条件として、水を含んでいる混合物を２０℃未満の温度まで冷却することが含まれる。ある実施態様では、温度は１５℃未満である。一般には、水をあらかじめ冷却し、添加の間、混合物を２０℃未満の温度に維持する。ある実施態様では、温度は少なくとも５℃である。

実施態様によっては、固体の４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンの少なくとも一部を分離することは、水を含んでいる混合物から固体の４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンを濾過することを含む。しかし、デカンテーション（ｄｅｃａｎｔｉｎｇ）や遠心分離など、混合物から固体（すなわち、沈殿物）を分別する方法はほかにも多数あることを当業者なら理解するであろう。分別後に、沈殿物は必要に応じて、不純物を除去するために水で洗浄してもよい。

実施態様によっては、固体の４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンの少なくとも一部の分離は、４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンを含んでいる混合物を水と混合した後、３０分未満のうちに行う。

実施態様によっては、固体の４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンは、それを製造して４時間未満のうちに、次のステップ（以下にさらに詳しく論じられているように、図式Ｉのステップ２（例えば、イソブチルアミンとの混合））で使用する。

図式１（ステップ２）に関して言えば、本発明は、Ｎ⁴−（２−メチルプロピル）−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミンの製造方法を提供する。この方法は、水混和性有機液体を含んだキャリア中の４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンを用意することと、キャリア中の４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンを、Ｎ⁴−（２−メチルプロピル）−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミンを含む混合物を形成するのに有効な条件下でイソブチルアミンと混合することと、Ｎ⁴−（２−メチルプロピル）−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミンを含む混合物を水と混合することと、固体のＮ⁴−（２−メチルプロピル）−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミンの少なくとも一部を、水を含んでいる混合物の少なくとも一部から分別することとを含む。

実施態様によっては、水混和性有機液体は、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリル、およびそれらの混合物よりなる群から選択される。実施態様によっては、水混和性有機液体はテトラヒドロフランである。

実施態様によっては、４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンを少なくとも２当量のイソブチルアミンと混合する。これにより、反応時に形成されたＨＣｌを除去するのに用いる１当量と、４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンと反応する１当量が提供されることになる。実施態様によっては、少なくとも２．０５当量を使用し、実施態様によっては、所望される場合には２．４当量まで使用する。

一般には、水混和性有機液体中の４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンにイソブチルアミンを添加する。この添加は比較的ゆっくりと（例えば、少なくとも３０分間かけて）行うのが好ましい。

実施態様によっては、Ｎ⁴−（２−メチルプロピル）−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミンを形成するのに有効な条件として、少なくとも１５℃の温度が含まれる。実施態様によっては、温度は少なくとも２０℃である。実施態様によっては、温度は３０℃以下である。実施態様によっては、この温度を少なくとも３０分間、実施態様によっては、少なくとも３時間維持する。

その後、典型的には水を用いて固体のＮ⁴−（２−メチルプロピル）−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミンを沈殿させるが、反応混合物を水を添加するかまたは水を反応混合物に添加する前に、固体のＮ⁴−（２−メチルプロピル）−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミンを形成することもできる。

実施態様によっては、固体のＮ⁴−（２−メチルプロピル）−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミンの少なくとも一部を分離させることは、固体のＮ⁴−（２−メチルプロピル）−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミンを濾過することを含む。しかし、デカンテーションや遠心分離など、混合物から固体（すなわち、沈殿物）を分離する方法はほかにも多数あることを当業者なら理解するであろう。

この方法は、所望される場合には、この固体の洗浄および乾燥をさらに含んでもよい。例えば、分別後に、必要に応じて沈殿物を水で洗浄して不純物を除去してよい。沈殿物を乾燥させる方法は多数あることを当業者なら理解するであろう。それには、例えば、高温の使用、乾燥保存、減圧、乾燥（例えば、窒素）雰囲気の使用などがある。１つの実施態様では、沈殿物の乾燥は、少なくとも部分真空下において４５℃〜５５℃の温度範囲で行われる。別の方法では、沈殿物の少なくとも部分的な乾燥を、少なくとも部分真空のもとで行う。

図式１（ステップ３）に関して言えば、本発明は、Ｎ⁴−（２−メチルプロピル）［１，５］ナフチリジン−３，４−ジアミンの製造方法を提供する。この方法は、非塩素化溶媒を含んだキャリア中のＮ⁴−（２−メチルプロピル）−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミンを用意することと、キャリア中のＮ⁴−（２−メチルプロピル）−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミンを水素化触媒と混合して混合物を形成することと、Ｎ⁴−（２−メチルプロピル）−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミンと水素化触媒とを含む混合物を、Ｎ⁴−（２−メチルプロピル）［１，５］ナフチリジン−３，４−ジアミンを形成するのに有効な条件下で水素雰囲気にさらすことと、水素化触媒の少なくとも一部をＮ⁴−（２−メチルプロピル）［１，５］ナフチリジン−３，４−ジアミンから除去することを含む。

実施態様によっては、非塩素化溶媒は、トルエン、酢酸ブチル、酢酸エチル、およびそれらの組合わせよりなる群から選択される。実施態様によっては、非塩素化溶媒はトルエンである。

実施態様によっては、キャリア中のＮ⁴−（２−メチルプロピル）−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミンを水素化触媒と混合することには、キャリア中のＮ⁴−（２−メチルプロピル）−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミンを水素化触媒およびイソプロパノールと混合して混合物を形成することが含まれる。水素化触媒およびイソプロパノールは、同時に添加しても、順次（どちらが先でもよい）に添加してもよい。

実施態様によっては、水素化触媒は白金を含むが、パラジウムも効果があると考えられている。水素化触媒は白金担持炭素（ｐｌａｔｉｎｕｍｏｎｃａｒｂｏｎ）が好ましい。好ましい炭素上の白金担持量（ｌｏａｄｌｅｖｅｌｏｆｐｌａｔｉｎｕｍ）は、白金金属担持炭素の少なくとも１．５重量パーセントである。典型的な炭素上の白金担持量は、白金金属担持炭素の１０重量パーセントまでである。

実施態様によっては、Ｎ⁴−（２−メチルプロピル）［１，５］ナフチリジン−３，４−ジアミンを形成するのに有効な条件として、少なくとも１５℃の温度が含まれる。実施態様によっては、この温度は少なくとも１８℃である。実施態様によっては、Ｎ⁴−（２−メチルプロピル）［１，５］ナフチリジン−３，４−ジアミンを形成するのに有効な条件として、３０℃以下の温度が含まれる。実施態様によっては、この温度は２５℃以下である。

実施態様によっては、Ｎ⁴−（２−メチルプロピル）［１，５］ナフチリジン−３，４−ジアミンを形成するのに有効な条件として、１×１０⁵Ｐａから３×１０⁵Ｐａ（すなわち、１バール〜３バール）の水素圧が含まれるが、もっと高い圧力を使用することもできる。装置上の問題を避けるため、水素圧をできるだけ低くすることが望ましい。

実施態様によっては、Ｎ⁴−（２−メチルプロピル）［１，５］ナフチリジン−３，４−ジアミンを形成するのに有効な条件として、少なくとも３時間の時間が含まれる。反応時間を短くすることが可能だが、それは水素化容器（撹拌子）および作業条件（例えば、希釈度、触媒の量）によって変化しうる。反応時間を長くすることも可能である（例えば、２２時間まで）。

実施態様によっては、この方法は、その後に、イソプロパノールの少なくとも一部を、トルエンを含んだキャリア中のＮ⁴−（２−メチルプロピル）［１，５］ナフチリジン−３，４−ジアミンとイソプロパノールとの混合物から除去することを含む。

一般的には水素化触媒を除去する。実施態様によっては、Ｎ⁴−（２−メチルプロピル）［１，５］ナフチリジン−３，４−ジアミンは、分離を行わずに次のステップ（以下にさらに詳しく論じられているように、図式Ｉのステップ４（例えば、有機酸との混合））で使用する。

図式１（ステップ４）に関して言えば、本発明は、２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンの製造方法を提供する。この方法は、非塩素化溶媒を含んだキャリア中のＮ⁴−（２−メチルプロピル）［１，５］ナフチリジン−３，４−ジアミンを少なくとも１８℃（典型的には３０℃以下）の温度で用意することと、キャリア中のＮ⁴−（２−メチルプロピル）［１，５］ナフチリジン−３，４−ジアミンを有機酸と混合して混合物を形成することと、Ｎ⁴−（２−メチルプロピル）［１，５］ナフチリジン−３，４−ジアミンと有機酸とを含んでいる混合物を、少なくとも７０℃（典型的には１００℃以下、好ましくは９０℃以下）の温度でトリアルキルオルトアセテートと混合することと、２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンを形成するのに十分な時間、温度を少なくとも７０℃（典型的には１００℃以下）に維持することとを含む。

実施態様によっては、有機酸は、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、エタンスルホン酸、およびそれらの混合物よりなる群から選択される。実施態様によっては、有機酸はｐ−トルエンスルホン酸である。

実施態様によっては、少なくとも０．０２当量の有機酸を使用する。実施態様によっては、０．０８当量までの有機酸を使用する。

一般に、非塩素化溶媒を含んだキャリア中のＮ⁴−（２−メチルプロピル）［１，５］ナフチリジン−３，４−ジアミン（例えば、図式Ｉのステップ（３）からの物質）に、有機酸を添加する。

実施態様によっては、トリアルキルオルトアセテートは、トリエチルオルトアセテートまたはトリメチルオルトアセテートであってよい。実施態様によっては、トリアルキルオルトアセテートはトリエチルオルトアセテートである。

実施態様によっては、少なくとも１当量のトリアルキルオルトアセテートを使用する。実施態様によっては、少なくとも１．１当量のトリアルキルオルトアセテートを使用する。実施態様によっては、１．４当量までのトリアルキルオルトアセテートを使用する。

実施態様によっては、Ｎ⁴−（２−メチルプロピル）［１，５］ナフチリジン−３，４−ジアミンと有機酸とを含んでいる混合物とトリアルキルオルトアセテートとの混合は、Ｎ⁴−（２−メチルプロピル）［１，５］ナフチリジン−３，４−ジアミンと有機酸との混合物を７０℃〜１００℃の温度まで加熱し、その後トリアルキルオルトアセテートを混合物に添加することによって行われる。一般に、この添加は比較的ゆっくりと（例えば、少なくとも３０分間かけて）行う。

実施態様によっては、２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンを形成するのに十分な時間、温度を７０℃〜１００℃に維持することは、少なくとも３０分間温度を７０℃〜１００℃に維持することを含む。実施態様によっては、少なくとも２時間、温度を７０℃〜１００℃に維持する。実施態様によっては、６時間まで温度を７０℃〜１００℃に維持する。

実施態様によっては、この方法は、２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンを含んでいる混合物を、７０℃以下、好ましくは５５℃以下の温度まで冷却するステップをさらに含む。典型的には、この温度は少なくとも２５℃、好ましくは少なくとも４０℃、より好ましくは少なくとも４５℃である。

実施態様によっては、２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンは、分離を行わずに、プロセスの次のステップ（図式Ｉのステップ５（例えば、酸化剤との混合））で使用する。

図式１（ステップ５）に関して言えば、本発明は、２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンの製造方法を提供する。この方法は、非塩素化溶媒を含んだキャリア中の２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンを少なくとも２５℃（典型的には７０℃まで）の温度で用意することと、キャリア中の２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンを酸化剤と混合して混合物を形成して、２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンを形成するのに十分な時間その混合物を少なくとも２５℃（典型的には７０℃まで）の温度に維持することと、２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンの少なくとも一部を分離することとを含む。

実施態様によっては、非塩素化溶媒を含んだキャリア中の２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンの温度は、少なくとも４０℃の温度であり、他の実施態様では、温度は少なくとも４５℃である。実施態様によっては、非塩素化溶媒を含んだキャリア中の２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンの温度は、５５℃以下の温度である。

実施態様によっては、酸化剤としては過酢酸があるが、所望される場合には他の似たような酸化剤を使用することもできる。実施態様によっては、少なくとも１当量の酸化剤（好ましくは過酢酸）を使用する。実施態様によっては、少なくとも１．２当量の酸化剤を使用する。

一般に、酸化剤を２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンに添加する。

酸化剤を添加すると、一般に発熱が起こる。過酢酸の場合、この酸をすべて一度に添加すると、理論的に２９℃の断熱温度上昇がある。そのため、反応混合物を所望の温度範囲内に維持するために、この添加は、制御された仕方で行うのが好ましい。この添加は、少なくとも２時間かけて実施するのが好ましい。その後の撹拌は、少なくとも４時間の間実施するのが好ましい。

実施態様によっては、キャリア中の２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンと酸化剤との混合物は、少なくとも４０℃の温度に維持する。実施態様によっては、キャリア中の２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンと酸化剤との混合物は、少なくとも４５℃の温度に維持する。実施態様によっては、キャリア中の２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンと酸化剤との混合物は、５５℃以下の温度に維持する。

実施態様によっては、２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンを形成するのに十分は時間には、２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンの少なくとも８０％を反応させるのに十分な時間が含まれる。実施態様によっては、２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンの少なくとも８０％を反応させるのに十分な時間は、少なくとも５時間（多くの場合、７時間まで）である。

実施態様によっては、２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンの分離は、２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンを含む混合物を還元剤の水溶液と混合してから、水性塩基と混合することと、混合物を冷却して固体の２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンを形成することと、固体の２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンの少なくとも一部を混合物の少なくとも一部から分別することとを含む。

実施態様によっては、還元剤は、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸第一鉄、およびそれらの組合わせよりなる群から選択される。実施態様によっては、還元剤はメタ重亜硫酸ナトリウムである。

実施態様によっては、少なくとも０．１当量のメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液を使用する。実施態様によっては、少なくとも０．３当量のメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液を使用する。

実施態様によっては、十分な量の水性塩基を使用して混合物のｐＨが１０より大きくなるように調整する。典型的には、４〜４．５当量の水酸化ナトリウムを使用して、目的のｐＨになるようにする。

実施態様によっては、１グラムの２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン当たり６〜１０ミリリットルの水を、１グラムの２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン当たり８〜１２ミリリットルのトルエンの混合物と混合する。水対トルエンの容積比は０．８：１であることが好ましい。

実施態様によっては、冷却ステップは、２０℃以下の温度まで冷却することを含む。実施態様によっては、冷却ステップは、７℃以下の温度まで冷却することを含む。実施態様によっては、冷却ステップは、少なくとも０℃の温度まで冷却することを含む。実施態様によっては、冷却ステップは、少なくとも３℃の温度まで冷却することを含む。

実施態様によっては、固体の２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンの少なくとも一部を分離することは、遠心分離による分離を含む。しかし、デカンテーションや濾過など、混合物から固体（すなわち、沈殿物）を分別する方法はほかにも多数あることを当業者なら理解するであろう。

図式１（ステップ６）に関して言えば、本発明は、２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンの製造方法を提供する。この方法は、低級アルコールを含んだキャリア中の２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンを用意することと、キャリア中の２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンをアンモニア含有またはアンモニウム含有試薬およびアリールスルホニルハライドと混合して混合物を形成することと、２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンが形成されるのに十分な時間、この混合物の成分を反応させることとを含む。

実施態様によっては、低級アルコールを含んだキャリア中の２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンを用意するステップは、少なくとも２０℃の温度で行われる。実施態様によっては、この温度は３０℃以下である。

この方法の実施態様によっては、アリールスルホニルハライドに先立ってアンモニア含有またはアンモニウム含有試薬を添加するのが好ましい。

この方法の実施態様によっては、アンモニア含有またはアンモニウム含有試薬には、水中の水酸化アンモニウムが含まれる。実施態様によっては、アンモニア含有またはアンモニウム含有試薬には、１０当量未満の水酸化アンモニウムが含まれる。

実施態様によっては、キャリア中の２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンをアンモニア含有またはアンモニウム含有試薬と混合することは、少なくとも２０℃の温度で実施する。実施態様によっては、この温度は３０℃以下である。

実施態様によっては、アンモニア含有またはアンモニウム含有試薬を、２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンに添加する。この添加は、連続撹拌しながら比較的素早く行うことが好ましい。撹拌、振盪、および超音波処理（ｓｏｎｉｃａｔｉｎｇ）など、混合物をかき混ぜる方法は多数あることを当業者なら理解するであろう。

実施態様によっては、アリールスルホニルハライドは、ベンゼンスルホニルクロリドまたはｐ−トルエンスルホニルクロリドである。

実施態様によっては、アリールスルホニルハライドの混合（典型的には、アンモニア含有またはアンモニウム含有化合物の添加後）は、少なくとも２０℃の温度で実施する。実施態様によっては、この温度は３０℃以下である。

実施態様によっては、２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンを形成するのに十分な時間だけ混合物の諸成分を反応させることは、少なくとも２０℃の温度で実施する。実施態様によっては、この温度は３０℃以下である。

実施態様によっては、２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンを形成するのに十分な時間は、少なくとも４５分間である。実施態様によっては、この時間は７５分間以下である。

実施態様によっては、この方法は、混合物を水性塩基と混合するステップをさらに含む。典型的には、十分な水性塩基を添加して、混合物のｐＨが８より大きく、好ましくは１０より大きくなるように調整する。

この方法の実施態様によっては、水性塩基は水酸化ナトリウム水溶液であるが、所望される場合には他のアルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化カリウム）または他の水性塩基（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム）を用いることもできる。

実施態様によっては、この方法は、混合物を１５℃以下の温度まで冷却するステップをさらに含む。実施態様によっては、この温度は少なくとも１５℃である。

実施態様によっては、この方法は、得られる２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンの少なくとも一部を混合物の少なくとも一部から分離することをさらに含むことができ、所望される場合には、得られる２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンを洗浄すること、また少なくとも部分的に乾燥させることをさらに含むことができる。

濾過、デカンテーション、および遠心分離など、沈殿物を混合物から分離する多くの方法があることを当業者なら理解するであろう。分離後に、沈殿物は必要に応じて、不純物を除去するために水で洗浄してもよい。さらに、沈殿物を少なくとも部分的に乾燥させる多くの方法があることを当業者なら理解するであろう。それには、例えば、高温の使用、乾燥保存、減圧、乾燥（例えば、窒素）雰囲気の使用などがある。１つの実施態様では、少なくとも部分的に沈殿物を乾燥させることは、少なくとも部分真空下において２５℃〜６０℃の温度範囲で行われる。

実施例
本発明の目的および利点を以下の実施例によってさらに示すが、それらの実施例に記載された特定の物質およびその量、ならびにその他の条件や詳細は、本発明を不当に限定するものと解釈すべきでない。

実施例１
Ｎ⁴−（２−メチルプロピル）−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミンの製造
パートＡ
窒素雰囲気下で、ＤＭＦ（４９Ｌ）中の３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−オール（１２．００ｋｇ、６７．７８モル）の懸濁液を２０℃〜２４℃の温度で３０分間撹拌した。温度を２０．６℃〜２５．６℃に維持しながら、オキシ塩化燐（１０．６ｋｇ、６９．１モル）を５３分間かけてゆっくり添加した。追加のＤＭＦ（５Ｌ）を用いて添加容器（ａｄｄｉｔｉｏｎｖｅｓｓｅｌ）をすすぎ洗いし、反応に追加した。その反応を２０℃〜２４℃の温度で１９時間１７分間だけ撹拌してから、８．４℃に冷やしておいた精製水（２７５Ｌ）に４分間かけて素早く添加した。添加している間、混合物の温度は１８℃を超えなかった。追加の水（８０Ｌ）を用いて元の容器をすすぎ洗いし、得られた混合物に素早く添加した。その添加の間、温度は１６．６℃〜１７．２℃の範囲だった。添加によって得られた混合物を、およそ１０℃の温度まで冷却しながら３０分間撹拌した。固体が形成されたので、それを濾過によって分離し、冷水（６×３３Ｌ、１０℃）で洗浄して、２０．５５ｋｇの４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンを得た。これは、多少の水を含んでおり、濾過後２．７５時間以内にパートＢで使用した。

パートＢ
２０℃〜２７℃の反応温度を維持しながら、イソブチルアミン（９．４ｋｇ、１２．８Ｌ、１３０モル）をテトラヒドロフラン（６７Ｌ）中のパートＡの物質（２０．５５ｋｇ）の撹拌懸濁液に、７７分間かけて添加した。イソブチルアミンの添加の後、テトラヒドロフラン（５Ｌ）ですすぎ洗いした。この反応を２０℃〜２４℃の温度で１９０分間撹拌し、その後、反応温度を２１．４℃〜２３．８℃に維持しながら、水（２８８Ｌ）を約１時間かけて添加した。得られた混合物を２０℃〜２４℃で７５分間撹拌し、その後濾過した。分離した固体を、反応器をすすぎ洗いするのにも使用した水（４×２５Ｌ）で洗浄し、真空下で吸引乾燥（ｐｕｌｌｅｄｄｒｙ）し、さらに４５℃〜５５℃の温度において真空下で６０時間乾燥させて、１３．７ｋｇのＮ⁴−（２−メチルプロピル）−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミンを得た。

実施例２
Ｎ⁴−（２−メチルプロピル）−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミンの製造
パートＡ
窒素雰囲気下で、ＤＭＦ（４．５Ｌ）中の３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−オール（１．００ｋｇ、５．２３モル）の懸濁液を氷浴中で冷却した。温度を１６℃〜２０℃に維持しながら、オキシ塩化燐（８８２．５ｇ、５．７５モル）を１時間かけてゆっくり添加した。添加を完了した後、反応を２０℃〜２４℃の温度で３時間撹拌し、その後、２部分に分けた脱塩水（各１２．５Ｌ）に２０℃〜２４℃で素早く添加した。添加している間、混合物の温度を２９．５℃〜３０．５℃に達するようにさせた。得られた混合物は６０分間かけておよそ１０℃の温度まで冷却した。各混合物中に固体が形成されたので、濾過により分離し、濾過液のｐＨが脱塩水のｐＨと等しくなるまで各固体を脱塩水（２×２Ｌおよび１×１Ｌ）で洗浄した。淡褐色固体生成物である４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンは水を含んでおり、１時間以内にパートＢで使用した。

パートＢ
１７℃〜２７℃の反応温度を維持しながら、４５分間かけてイソブチルアミン（７８４ｇ、１０．７モル）をテトラヒドロフラン（６Ｌ）中のパートＡの物質の懸濁液に添加した。添加の７５％が完了したとき、溶液中に黄色針状晶が形成された。添加を完了した後、２１．５℃〜２２．５℃の温度で反応を３０分間撹拌し、その後、２部分に分けた脱塩水（各１２Ｌ）に撹拌しながら添加した。得られた混合物を３０分間撹拌した。各混合物中に固体が形成されたので、濾過により分離し、濾過液のｐＨが脱塩水のｐＨに等しくなるまで各固体を脱塩水（２×２Ｌ）で洗浄した。その後、濾過用漏斗上でその固体を一晩中乾燥させて、１．２２５ｋｇの黄色固体のＮ⁴−（２−メチルプロピル）−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミンを得た。

実施例３
２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−５−オキシドの製造
パートＡ
水素化容器に、Ｎ⁴−（２−メチルプロピル）−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミン（７．５０ｋｇ、３０．５モル）およびトルエン（１２５．０ｋｇ）を仕込んだ。イソプロパノール（７．０ｋｇ）中の３％白金担持炭素（０．４４ｋｇ、水中におよそ３３重量％（ｗ／ｗ））懸濁液を容器に加え、その後トルエン（１０．０ｋｇ）ですすぎ洗いした。その後、反応混合物を、２２℃の温度を維持しつつ撹拌しながら、水素圧下（２．４×１０⁵Ｐａ、２．４バール）に６時間置いた。その後、反応混合物を濾過し、濾過ケークをトルエン（３０．０ｋｇ）で洗浄した。濾過液をおよそ５０℃において減圧下（１×１０⁴Ｐａ，０．１バール）で濃縮して、Ｎ⁴−（２−メチルプロピル）［１，５］ナフチリジン−３，４−ジアミンのトルエン（７５Ｌ、およそ１０ｍＬ／ｇ）溶液を得た。

パートＢ
パートＡの溶液（７５Ｌ）を５０℃の温度まで加熱し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．３５ｋｇ、１．８モル）を添加した。反応を８０℃の温度まで加熱し、トリエチルオルトアセテート（５．７０ｋｇ、３５．１モル）を４０分間かけて撹拌しながらゆっくり添加した。反応を８０℃で２時間撹拌し、その後５０℃まで冷却して、２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンのトルエン溶液を得た。

パートＣ
過酢酸（７．１５ｋｇ、４０％ｗ／ｗ）を６０分間かけてパートＢの５０℃の溶液に添加した。反応を５０℃で６時間撹拌してから、５℃まで冷却した。メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液（４６．２ｋｇ、２．５％ｗ／ｗ）および水酸化ナトリウム水溶液（１９．５０ｋｇ、２５％ｗ／ｗ、ｐＨ１３にするため）を慎重に順次添加した。得られた懸濁液を５℃で１時間撹拌してから、遠心分離により分離した。固体を集め、２４時間３０℃において真空下（２×１０³Ｐａ，０．０２バール）で乾燥させて、黄色固体の２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−５−オキシドを得た。

実施例４
２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンの製造
窒素雰囲気下で、水酸化アンモニウム水溶液（４当量）を連続撹拌しながら素早くメタノール（６ｍＬ／ｇ）中の２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−５−オキシドの懸濁液に添加した。その際、反応温度を２０℃〜２４℃に維持しながら行った。メタノールを用いて添加容器をすすぎ洗いし、反応に追加した。すべての物質が溶けるまで反応を撹拌した。連続的に撹拌しながら、ベンゼンスルホニルクロリド（２当量）を１５〜４５分間かけて添加した。その際、反応温度を２０℃〜３０℃に維持しながら行った。メタノールを用いて添加容器をすすぎ洗いし、反応に追加した。反応を２０℃〜２４℃で４５〜７５分間撹拌した。反応温度を２０℃と２５℃の間に維持しながら、水酸化ナトリウム水溶液（３当量、１０％ｗ／ｗ）を１５〜４５分間かけて反応混合物に添加した。水（１０Ｌ）（添加容器のすすぎ洗いに使用）を反応混合物に加えた。得られた混合物を１０℃まで冷却し、２〜２４時間混合した。沈殿物があったので、濾過により分離し、濾過液がｐＨ７になるまで脱イオン水で洗浄した。固体を５０℃において真空下で乾燥させて、オフホワイトの固体の２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンを得た。

実施例５
２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンの製造
水酸化アンモニウム水溶液（５．０７ｋｇ、３０％ｗ／ｗ）を、エタノール（２３．２ｋｇ）中の２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−５−オキシド（６．００ｋｇ、２３．４モル）の懸濁液に２２℃で１０分間かけて添加した。反応を５分間撹拌した。ベンゼンスルホニルクロリド（８．８０ｋｇ、４９．８モル）を３０分間かけて添加した。反応は２２℃で１時間撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液（１５．０ｋｇ、２５％ｗ／ｗ）と水（３４．０ｋｇ）の溶液を２２℃で３０分間かけて反応混合物に添加して、混合物をｐＨ１３に調整した。得られた混合物を１１℃まで冷却し、その温度で３時間撹拌してから、遠心分離により分別した。固体を集め、濾過液がｐＨ７になるまで２２℃において脱塩水（１０５．０ｋｇ）で洗浄し、４５℃において真空下（２×１０³Ｐａ、０．０２バール）で２４時間乾燥させて、２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンを得た。

Claims

２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンの製造方法であって、
低級アルコールを含んだキャリア中の２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンを用意すること；
前記キャリア中の前記２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンをアンモニア含有またはアンモニウム含有試薬およびアリールスルホニルハライドと混合して混合物を形成すること；そして
２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンを形成するのに十分な時間、前記混合物の成分を反応させること
を含む、前記製造方法。
前記混合物と水性塩基とを混合することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
十分な水性塩基を添加して前記混合物のｐＨが８より大きくなるよう調整する、請求項２に記載の方法。
前記水性塩基が水酸化ナトリウム水溶液を含む、請求項２または３に記載の方法。
前記アンモニア含有またはアンモニウム含有試薬が水中の水酸化アンモニウム含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
前記アンモニア含有またはアンモニウム含有試薬が１０当量未満の水酸化アンモニウムを含む、請求項５に記載の方法。
前記アリールスルホニルハライドがベンゼンスルホニルクロリドまたはｐ−トルエンスルホニルクロリドである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンを形成するのに十分な時間が４５分〜７５分である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
低級アルコールを含んだキャリア中の２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンを用意すること；前記キャリア中の前記２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンをアンモニア含有またはアンモニウム含有試薬およびアリールスルホニルハライドと混合して混合物を形成すること；そして２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンを形成するのに十分な時間前記混合物の成分を反応させることを２０℃〜３０℃の温度で実施する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
前記アンモニア含有またはアンモニウム含有試薬をアリールスルホニルハライドより前に添加する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
前記混合物を５℃〜１５℃の温度まで冷却することをさらに含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
前記２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンの少なくとも一部を前記混合物の少なくとも一部から分別することをさらに含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
前記２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンを洗浄し、少なくとも部分的に乾燥させることをさらに含む、請求項１２に記載の方法。
２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンを用意することが、
非塩素化溶媒を含んだキャリア中の２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンを２５℃〜７０℃の温度で用意すること；
前記キャリア中の前記２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンを酸化剤と混合して混合物を形成し、２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンを形成するのに十分な時間２５℃〜７０℃の温度に前記混合物を維持すること；そして
前記２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンの少なくとも一部を分離すること
を含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
前記非塩素化溶媒が、トルエン、酢酸ブチル、酢酸エチル、およびそれらの組合わせよりなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
前記非塩素化溶媒がトルエンである、請求項１５に記載の方法。
前記酸化剤が過酢酸を含む、請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の方法。
２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンを形成するのに十分な前記時間が、２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンの少なくとも８０％を反応させるのに十分な時間を含む、請求項１４〜１７のいずれか１項に記載の方法。
前記２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンの少なくとも８０％を反応させるのに十分な前記時間が５時間〜７時間である、請求項１８に記載の方法。
前記２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンを分離することが、
前記２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンを含む前記混合物を還元剤の水溶液と混合してから、水性塩基と混合すること；
前記混合物を冷却して固体の２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンを形成すること；そして
前記固体の２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンの少なくとも一部を前記混合物の少なくとも一部から分別すること
を含む、請求項１４〜１９のいずれか１項に記載の方法。
前記還元剤が、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸第一鉄、およびそれらの組合わせよりなる群から選択される、請求項２０に記載の方法。
前記還元剤がメタ重亜硫酸ナトリウムである、請求項２１に記載の方法。
前記２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンを含む前記混合物をメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液と混合してから水性塩基と混合することが、前記混合物を０．１当量〜０．３当量のメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液と混合してから、十分な量の水性塩基と混合して前記混合物のｐＨが１０より大きくなるように調整することを含む、請求項２２に記載の方法。
前記２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンを含む前記混合物をメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液と混合してから水性塩基と混合することが、１グラムの２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン当たり６〜１０ミリリットルの水を、１グラムの２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン当たり８〜１２ミリリットルのトルエンを含む混合物と混合することを含む、請求項２２または２３に記載の方法。
水対トルエンの容積比が０．８：１である、請求項２４に記載の方法。
前記混合物の冷却が前記混合物を０℃〜２０℃の温度まで冷却することを含む、請求項２０〜２５のいずれか１項に記載の方法。
前記２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンと酸化剤との混合が、前記２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンと少なくとも１当量の過酢酸とを混合することを含む、請求項１４〜２６のいずれか１項に記載の方法。
２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンを用意することが、
非塩素化溶媒を含んだキャリア中のＮ⁴−（２−メチルプロピル）［１，５］ナフチリジン−３，４−ジアミンを１８℃〜３０℃の温度で用意すること；
前記キャリア中の前記Ｎ⁴−（２−メチルプロピル）［１，５］ナフチリジン−３，４−ジアミンを有機酸と混合して混合物を形成すること；
前記Ｎ⁴−（２−メチルプロピル）［１，５］ナフチリジン−３，４−ジアミンと有機酸とを含む混合物を７０℃〜１００℃の温度でトリアルキルオルトアセテートと混合すること；そして
２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンを形成するのに十分な時間温度を７０℃〜１００℃に維持すること
を含む、請求項１４〜２７のいずれか１項に記載の方法。
前記有機酸が、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、エタンスルホン酸、およびそれらの混合物よりなる群から選択される、請求項２８に記載の方法。
前記有機酸がｐ−トルエンスルホン酸である、請求項２９に記載の方法。
前記トリアルキルオルトアセテートがトリエチルオルトアセテートである、請求項２８〜３０のいずれか１項に記載の方法。
前記非塩素化溶媒が、トルエン、酢酸ブチル、酢酸エチル、およびそれらの組合わせよりなる群から選択される、請求項２８〜３１のいずれか１項に記載の方法。
前記非塩素化溶媒がトルエンである、請求項３２に記載の方法。
２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンを含む前記混合物を２５℃〜７０℃の温度まで冷却することをさらに含む、請求項２８〜３３のいずれか１項に記載の方法。
前記２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンが前記酸化剤との混合の前に分離されない、請求項２８〜３４のいずれか１項に記載の方法。
前記Ｎ⁴−（２−メチルプロピル）［１，５］ナフチリジン−３，４−ジアミンと有機酸との混合が、前記Ｎ⁴−（２−メチルプロピル）［１，５］ナフチリジン−３，４−ジアミンと０．０２当量〜０．０８当量の前記有機酸との混合を含む、請求項２８〜３５のいずれか１項に記載の方法。
前記Ｎ⁴−（２−メチルプロピル）［１，５］ナフチリジン−３，４−ジアミンと有機酸とを含む混合物と、トリアルキルオルトアセテートとの混合が、前記Ｎ⁴−（２−メチルプロピル）［１，５］ナフチリジン−３，４−ジアミンと有機酸とを含む混合物と、少なくとも１当量の前記トリアルキルオルトアセテートとを混合することを含む、請求項２８〜３６のいずれか１項に記載の方法。
２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンを形成するのに十分な時間、温度を７０℃〜１００℃に維持することが、少なくとも３０分間温度を７０℃〜１００℃に維持することを含む、請求項２８〜３７のいずれか１項に記載の方法。
Ｎ⁴−（２−メチルプロピル）［１，５］ナフチリジン−３，４−ジアミンを用意することが、
非塩素化溶媒を含んだキャリア中のＮ⁴−（２−メチルプロピル）−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミンを用意すること；
前記キャリア中の前記Ｎ⁴−（２−メチルプロピル）−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミンを水素化触媒と混合して混合物を形成すること；
前記Ｎ⁴−（２−メチルプロピル）−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミンと前記水素化触媒とを含む前記混合物を、Ｎ⁴−（２−メチルプロピル）［１，５］ナフチリジン−３，４−ジアミンを形成するのに有効な条件下で水素雰囲気にさらすこと；そして
前記水素化触媒の少なくとも一部を前記Ｎ⁴−（２−メチルプロピル）［１，５］ナフチリジン−３，４−ジアミンから除去すること
を含む、請求項２８〜３８のいずれか１項に記載の方法。
前記非塩素化溶媒が、トルエン、酢酸ブチル、酢酸エチル、およびそれらの組合わせよりなる群から選択される、請求項３９に記載の方法。
前記非塩素化溶媒がトルエンである、請求項４０に記載の方法。
前記キャリア中の前記Ｎ⁴−（２−メチルプロピル）−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミンと水素化触媒との混合が、前記キャリア中の前記Ｎ⁴−（２−メチルプロピル）−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミンを水素化触媒およびイソプロパノールと混合して混合物を形成することを含む、請求項３９〜４１に記載の方法。
トルエンを含んだキャリア中のＮ⁴−（２−メチルプロピル）［１，５］ナフチリジン−３，４−ジアミンとイソプロパノールとの前記混合物から、前記イソプロパノールの少なくとも一部を除去することをさらに含む、請求項４２に記載の方法。
前記水素化触媒が白金担持炭素を含む、請求項３９〜４３のいずれか１項に記載の方法。
Ｎ⁴−（２−メチルプロピル）［１，５］ナフチリジン−３，４−ジアミンを形成するのに有効な条件として１５℃〜３０℃の温度が含まれる、請求項３９〜４４のいずれか１項に記載の方法。
Ｎ⁴−（２−メチルプロピル）［１，５］ナフチリジン−３，４−ジアミンを形成するのに有効な条件として１×１０⁵Ｐａから３×１０⁵Ｐａの水素圧が含まれる、請求項３９〜４５のいずれか１項に記載の方法。
Ｎ⁴−（２−メチルプロピル）［１，５］ナフチリジン−３，４−ジアミンを形成するのに有効な条件として少なくとも３時間の時間が含まれる、請求項３９〜４６のいずれか１項に記載の方法。
前記Ｎ⁴−（２−メチルプロピル）［１，５］ナフチリジン−３，４−ジアミンが前記有機酸との混合の前には分離されない、請求項３９〜４７のいずれか１項に記載の方法。
Ｎ⁴−（２−メチルプロピル）−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミンを用意することが、
水混和性有機液体を含んだキャリア中の４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンを用意すること；
前記キャリア中の前記４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンを、Ｎ⁴−（２−メチルプロピル）−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミンを含む混合物を形成するのに有効な条件下でイソブチルアミンと混合すること；
前記Ｎ⁴−（２−メチルプロピル）−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミンを含む前記混合物を水と混合して固体のＮ⁴−（２−メチルプロピル）−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミンを形成すること；そして
固体のＮ⁴−（２−メチルプロピル）−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミンの少なくとも一部を、水を含む前記混合物の少なくとも一部から分離すること
を含む、請求項３９〜４８のいずれか１項に記載の方法。
前記水混和性有機液体が、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリル、およびそれらの混合物よりなる群から選択される、請求項４９に記載の方法。
前記水混和性有機液体がテトラヒドロフランである、請求項５０に記載の方法。
Ｎ⁴−（２−メチルプロピル）−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミンを含む混合物を形成するのに有効な条件として１５℃〜３０℃の温度が含まれる、請求項４９〜５１のいずれか１項に記載の方法。
前記４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンとイソブチルアミンとの混合が、前記４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンと少なくとも２当量のイソブチルアミンとを混合することを含む、請求項４９〜５２のいずれか１項に記載の方法。
固体のＮ⁴−（２−メチルプロピル）−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミンの少なくとも一部の分離が、前記固体のＮ⁴−（２−メチルプロピル）−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミンを濾過することを含む、請求項４９〜５３のいずれか１項に記載の方法。
前記固体のＮ⁴−（２−メチルプロピル）−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミンの洗浄および乾燥をさらに含む、請求項５４に記載の方法。
４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンを用意することが、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを含んだキャリア中の３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−オールを用意すること；
前記キャリア中の前記３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−オールを、４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンを形成するのに有効な条件下でオキシ塩化燐と混合すること；
前記４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンを含む前記混合物を、固体の４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンを形成するのに有効な条件下で水と混合すること；そして
前記固体の４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンの少なくとも一部を、水を含む前記混合物の少なくとも一部から分離すること
を含む、請求項４９〜５５のいずれか１項に記載の方法。
４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンを形成するのに有効な条件として１５℃〜３５℃の温度が含まれる、請求項５６に記載の方法。
４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンを形成するのに有効な条件として少なくとも１時間の時間が含まれる、請求項５６または請求項５７に記載の方法。
固体の４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンを形成するのに有効な条件として、水を含む混合物を２０℃未満の温度まで冷却することが含まれる、請求項５６〜５８のいずれか１項に記載の方法。
前記３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−オールとオキシ塩化燐との混合が、前記３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−オールと少なくとも１当量のオキシ塩化燐を混合することを含む、請求項５６〜５９のいずれか１項に記載の方法。
前記固体の４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンの少なくとも一部の分離が、水を含む混合物から前記固体の４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンを濾過することを含む、請求項５６〜６０のいずれか１項に記載の方法。
前記固体の４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンの少なくとも一部の分離が、前記４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンを含む混合物と水とを混合した後、３０分未満のうちに行われる、請求項５６〜６１のいずれか１項に記載の方法。
前記固体の４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンを、その製造後４時間未満のうちにイソブチルアミンと混合する、請求項５６〜６２のいずれか１項に記載の方法。
２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンを用意することが、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを含んだキャリア中の３−ニトロ−１，５−ナフチリジン−４−オールを用意すること；
前記キャリア中の前記３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−オールを、４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンを形成するのに有効な条件下でオキシ塩化燐と混合すること；
前記４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンを含む前記混合物を、固体の４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンを形成するのに有効な条件下で水と混合すること；
前記固体の４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンの少なくとも一部を、水を含む前記混合物の少なくとも一部から分別すること；
前記分別された固体の４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンを、水混和性有機液体を含んだキャリアと混合すること；
前記キャリア中の前記４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンを、Ｎ⁴−（２−メチルプロピル）−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミンを含む混合物を形成するのに有効な条件下でイソブチルアミンと混合すること；
前記Ｎ⁴−（２−メチルプロピル）−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミンを含む前記混合物を水と混合して、固体のＮ⁴−（２−メチルプロピル）−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミンを形成すること；
固体のＮ⁴−（２−メチルプロピル）−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミンの少なくとも一部を、水を含む前記混合物の少なくとも一部から分別すること；そして
前記固体のＮ⁴−（２−メチルプロピル）−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミンを２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンに転換すること
を含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
Ｎ⁴−（２−メチルプロピル）−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミンの製造方法であって、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを含んだキャリア中の３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−オールを用意すること；
前記キャリア中の前記３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−オールを、４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンを形成するのに有効な条件下でオキシ塩化燐と混合すること；
前記４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンを含む前記混合物を、固体の４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンを形成するのに有効な条件下で水と混合すること；
前記固体の４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンの少なくとも一部を、水を含む前記混合物の少なくとも一部から分別すること；
前記分別された固体の４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンを、テトラヒドロフランを含んだキャリアと混合すること；
前記キャリア中の前記４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンを、Ｎ⁴−（２−メチルプロピル）−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミンを含む混合物を形成するのに有効な条件下でイソブチルアミンと混合すること；
前記Ｎ⁴−（２−メチルプロピル）−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミンを含む前記混合物を水と混合して、固体のＮ⁴−（２−メチルプロピル）−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミンを形成すること；そして
固体のＮ⁴−（２−メチルプロピル）−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミンの少なくとも一部を、水を含む前記混合物の少なくとも一部から分別すること
を含む、前記製造方法。
２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンの製造方法であって、
トルエンを含んだキャリア中のＮ⁴−（２−メチルプロピル）−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミンを用意すること；
前記キャリア中の前記Ｎ⁴−（２−メチルプロピル）−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミンを水素化触媒およびイソプロパノールと混合して混合物を形成すること；
前記Ｎ⁴−（２−メチルプロピル）−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミンと前記水素化触媒とを含む前記混合物を、Ｎ⁴−（２−メチルプロピル）［１，５］ナフチリジン−３，４−ジアミンを形成するのに有効な条件下で水素雰囲気にさらすこと；
前記水素化触媒の少なくとも一部を前記Ｎ⁴−（２−メチルプロピル）［１，５］ナフチリジン−３，４−ジアミンから除去すること；
前記イソプロパノールの少なくとも一部を、トルエンを含んだキャリア中のＮ⁴−（２−メチルプロピル）［１，５］ナフチリジン−３，４−ジアミンとイソプロパノールとの混合物から除去すること；
前記キャリア中の前記Ｎ⁴−（２−メチルプロピル）［１，５］ナフチリジン−３，４−ジアミンを２０℃〜５５℃の温度に加熱すること；
前記キャリア中の前記Ｎ⁴−（２−メチルプロピル）［１，５］ナフチリジン−３，４−ジアミンをｐ−トルエンスルホン酸と混合して混合物を形成すること；
前記Ｎ⁴−（２−メチルプロピル）［１，５］ナフチリジン−３，４−ジアミンとｐ−トルエンスルホン酸とを含む前記混合物を、７０℃〜１００℃の温度でトリアルキルオルトアセテートと混合すること；
２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンを形成するのに十分な時間、温度を７０℃〜１００℃に維持すること；
２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンを含む前記混合物を４５℃〜５５℃の温度に冷却すること；
前記キャリア中の前記２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンを、過酢酸を含む酸化剤と混合して混合物を形成すること；
前記２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンと過酢酸とを含む前記混合物を、２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンを形成するのに十分な時間、４５℃〜５５℃の温度に維持すること；そして
前記２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンの少なくとも一部を分離すること
を含む、前記製造方法。
Ｎ⁴−（２−メチルプロピル）−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミンを用意することが、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを含んだキャリア中の３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−オールを用意すること；
前記キャリア中の前記３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−オールを、４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンを形成するのに有効な条件下でオキシ塩化燐と混合すること；
前記４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンを含む前記混合物を、固体の４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンを形成するのに有効な条件下で水と混合すること；
前記固体の４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンの少なくとも一部を水を含む前記混合物の少なくとも一部から分別すること；
前記分別された固体の４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンを、テトラヒドロフランを含んだキャリアと混合すること；
前記キャリア中の前記４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンを、Ｎ⁴−（２−メチルプロピル）−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミンを含む混合物を形成するのに有効な条件下でイソブチルアミンと混合すること；
前記Ｎ⁴−（２−メチルプロピル）−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミンを含む前記混合物を水と混合して、固体のＮ⁴−（２−メチルプロピル）−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミンを形成すること；そして
固体のＮ⁴−（２−メチルプロピル）−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミンの少なくとも一部を、水を含む前記混合物の少なくとも一部から分別すること
を含む、請求項６６に記載の方法。