JPH01228971A - ビス（３，５―ジオキソピペラジニル）アルカンまたはアルケンを製造する方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、式（Ｉ）の化合物を製造する方法に関する。

（式中Ｒ１およびＲ２は各々メチルおよび水素からなる
詳よシ選択されるかまたはＲ，およびＲ１はいっしょに
なってエチレンを形成する。〕さらに詳細には、本発明
は（Ｓ）（＋）　−１，２−ビス（３，５−ジオキソピ
ペラジニル）プロパンおヨヒ（８）（−）　−１，２−
ビス（６，５−ジオキソピペラジニル）プロパンを形成
する新規方法に関する。

従来の技術 （Ｓ）（＋）　−１，２−ビス（３，５−ジオキソピペ
ラジニル〕プロパンはクレイトンのアメリカ特許用３．
９４１，７９０号および第４，２７５，０６３号に記載
されている。この化合物は腫瘍および他の型の癌に対す
る活性を示し、他の抗癌剤と組合せて相乗効果を有する
ものとして公知である。特に、この化合物は、肉腫、リ
ンパ性肉腫および白血病に対する活性を示し、アドリア
マイシンと組合せて投与した場合特に効果的であること
がわかった。

式（Ｉ）の化合物を製造する種々の方法が従来技術とし
て知られている。クレイトンの上記特許には２つの方法
が開示されている。１つは（Ｓｌ−１，２−ジアミノプ
ロパンをクロル酢酸と反応させて（Ｓ）−１，２−ジア
ミノプロパン四酢酸を形成することである。四酢酸を窒
素下高温でホルムアミドと反応させて式（Ｉ）の化合物
を得た。もう１つの方法は上述の四酢酸を製造し、アン
モニアとの反応によシテトラアミドに変換し、生成物を
環化することからなる。

英国特許用９７８，７２４号は、ジアミン類をホルムア
ルデヒドおよびシアン化水素と反応させてテトラニトリ
ルを得、これをケン化することからなるもう１つの四酢
酸の展進方法を開示している。

バースワースらの米国特許用２，４６１，５１９号は。

１．２−ジアミノプロパンをホルムアミドおよびシアン
化ナトリウムとアルカリ性ｐＥＩで反応させることによ
って１，２−ジアミノプロパン四カルボン酸を製造する
方法を教示している。

発明が解決すべき課題 これらの方法は満足のいくものではなかった。

まず、クレイトンの第一の方法におけるジアミンとクロ
ル酢酸との反応は長時間必要で四酢酸の分離が困難であ
る。収率は比較的低い。クレイトンの第二の方法も収率
が限られる。リン（Ｌｉｎ）。

Ｙ、　Ｔ　　ら、Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ、１７６２　１
２ｔ４）５９２はホルムアルデヒドとシアン化ナトリウ
ムをうまく使って１，２−プロパンジアミン四酢酸を形
成することを試みた。

課題を解決するための手段 本発明は、公知方法よ）高収率短い反応時間で６段階で
式（Ｉ）の化合物を製造する新規な方法に関する。さら
に、中間体の単離は必要ない。

さらに詳細には１本発明は（Ｓ）（＋）　−１，２−ビ
ス（６，５−ジオキソピペラジニル）プロパン、！：Ｃ
Ｒ）（−）−１，２−ビス（３，５−ジオキソピペラジ
ニル）プ。パンの製造に関する。

本発明の方法は、弐（ＩＩ）のジアミンＨｔＮ　−ＣＨ
Ｒｔ　−ＣＨＲｔ　−Ｎ　Ｈｔ　　　　　　　（ＩＩ）
（ＲｔとＲ１は上記定義のとおシである）をホルムアル
デヒドおよびアルカリ金属シアン化物と約０〜２のｐＨ
で反応させて式（Ｉ）のテトラニトリルを生成し； （ＮＣＣＨｔ）ｔＮ−ＣＨＲｔ−ＣＨＲｔ−Ｎ（ＣＨｔ
ＣＮ）ｔ　（Ｉ）このテトラニトリル金水和して弐Ｇ■
のテトラアミドの酸付加塩を得：式 ％式％：（ （式中、Ｒ，とＲ８は式（Ｉ）で定義したとおりであり
；Ｘは酸アニオンである。） のテトラアミドの酸付加塩を得二 このテトラアミドの酸付加塩を環化して式（Ｉ）の化合
物を得ることからなる。

本発明の方法によれば、式（Ｉｆ）のアミンまたはその
酸付加塩（たとえば、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩
など）の水溶液をりくシ、該水溶液をホルムアルデヒド
と硫酸などの酸の溶液と混合してｐＨを調整する。ニト
リル化反応のｐＨが重要であることがわかった。すなわ
ち、ｐＨは約０〜２でなければならない、ｐＨがこれよ
り高いと収率は低くなる。この混合物に、シアン化カリ
ウムのようなシアン化ナトリウムまたは他のアルカリ金
属シアン化物の溶液をＰＨを０〜２に維持しながらゆっ
くり加えた。

ホルムアルデヒドは一般に化学量論的に過剰量が反応に
使われる。たとえば、ジアミン１モル当ｆｉ約４．２５
モルのホルムアルデヒドが使用される。

各反応体の＠度は重要ではない６反応は約３５〜４０℃
の温度で行うのが好ましく、収率が最高となる。１度と
所望の収率を含む反応条件に依って。

反応は完了するのに数時間かかる。上記テトラニトリル
は二塩化メチレンによる抽出によって容易に回収される
。

テトラニトリルを相当するテトラアミドに転化すること
は、テトラニトリルのたとえば二塩化メチレン溶液を酸
溶液に滴り口することによって達成される。適当な酸は
、ＨＣＪ、ＨＢｒ、ＨＦおよびＨｇＳＯ４のような鉱酸
の約３０〜９０％の濃度の溶液である。酸溶液はテトラ
ニトリルの添加を開始する前に０℃に冷却するのが好ま
しい。ニトリルの添加後、温度を徐々に２０℃に上昇せ
しめた。

次いでアセトンまたはエタノールのような非溶媒を加え
てテトラアミドを溶液から沈澱させた。

水がテトラアミドから除去されない場合、環化反応が低
温（たとえば１４０−１４５℃）で行なわれると特に目
的化合物の収率が低下することがわかった。水を除き収
率を改善する１つの手段は塩化メチレンのような不活性
溶媒中塩化チオニルの添加である。得られた懸濁液を直
接環化反応に付すことができる。テトラアミドから水を
除去するあまシ感心しない方法は、９９４エタノールを
テトラアミドに添加し共沸により水を除去することであ
る。塩化チオニルによる方法は例４に記載されている。

テトラアミドの酸付加塩を溶融フェノール中で加熱して
（約１４０〜１７０℃）ピペラジニル環を環形成するの
が好ましい。遊離塩基の代シにテトラアミドの酸付加塩
を反応させると収率が改善され反応に必要な温度を低下
せしめる点で特に有利である。好適酸付加塩は、塩酸塩
である。この塩を加熱すると、当該クロリドは開環して
遊離したアンモニアと反応して塩化アンモニウムを生成
し、反応の平衡をピペラジニル化合物の形成に都合よい
方向ヘシフトさせる。

溶融したフェノールは、テトラアミドが咳フェノールに
非常によく溶け、該フェノールは反応を触媒するに充分
酸性であるので上記環化反応には好適な溶媒である。こ
のフェノールは高沸点でもある。これらの特４ｉを有す
る他の溶媒も使用できる。

実施例 本発明は下記し１により一層詳しく説明されるが。

それらに限定されない。

１８００−の水中で４４２ｔの（Ｓ）−プロパンシアミ
ン・２ＨＣＡ！を混合して調製された溶液に、５４０９
の９６％硫酸およびホルムアルデヒドの４０％水浴液１
２００ｄ、１８００ゴの水中７９５２のＮａＣＮ　の溶
液を４時間かけてゆっくシ加えた。反応はわずかに発熱
反応であって。

外部を冷却することによシ温綻を５４−５６℃に維持し
友。このシアン化ナトリツム溶液の６分の２を加えた懐
、テトラニトリルは油状物として分離し始めた。添加終
了時に、反応物をさらに５時間３７−３９℃で加熱した
。２５℃に冷却後。

生成物をＣＨ，ＣＪ、で数回抽出した。抽出物をいっし
ょにしてｌＮＨＣｌで洗い着色された不純物を除去し、
溶媒を真空蒸発させてテトラニトリル６２５？を粘稠な
黄色油状物として得た。収率は（Ｓ）−プロパンジアミ
ン・２ＨＣ１については９０％であった。（ｒ　）　Ｄ
　＝３１．６　　（ｃ＝’　；　ＣＨｔ　Ｃ１ｔ　）例
１で得られた。１リツトルのＣＨ，（Ｊ＊水中０Ｏｆの
テトラニトリルの溶液を１２時間かけて１２００ｊの５
７％ＨＣｌ　水溶液に滴加し、外部全冷却して０℃とし
た。溶液の温度を次いで６時間かけて２０℃に上昇させ
た。反応物を一晩２０℃で攪拌した。無色有機層を分離
した。水性層を、よく攪拌しつつアセトン４１に滴加し
た。

沈澱が生じ、これｔ−濾過しアセトンで徹底的に洗った
。これを次の段階に使用するかまたは任意に５０℃で真
空下に乾燥して４８５ｔの表題化合物をわずかに黄色の
固体として得た。

ゆっくシしたアルゴン流下に９０℃の油浴中で加温した
フェノール２５００９に、例３で得られたアセト／中２
００（ｌの生成物（乾燥含！　５６５ｔ〕を２０分かけ
て添加した。温度金１．５時間かけて１６０’Ｃに徐々
に上昇させながらアセトンを留去した。１時間１６０−
１７０℃で加熱後、油浴全とシはずし、反応物を１２０
−１３０℃に冷却した。生成したＮＨ，Ｃ６を濾過し、
フェノール溶液を３１．のエチルアルコールで希釈した
。これを１５℃に冷却すると、結晶生成物が分離し、こ
れｔ濾過し、エタノールで洗い、乾燥して２４４ｔの白
色生成物を得た（例１で得られたテトラニトリルを出発
化合物として使用して計算した場合の収率６０１）。融
点１８９−１９１℃。ジオキサンより再結晶して目的化
合物を得た。融点１９１（ｃ＝０．５　　ｐＨ６，７の
緩衝液９例２で得られたテトラアミド（水分９．５係を
含む遊離テトラアミドの５５％）試料（５（Ｉ）を１ａ
５ｍｊの塩化チオニルを含む１００ゴ塩化メチレンと３
０−３５℃で４５分間攪拌し、溶融フェノール２００ｔ
に添加した。この混合物を１４０℃に加熱し、この温度
を２時間維持して塩化メチレンを蒸発させた。加熱を６
時間１４０℃で続け、２１．５？の粗生成物（テトラア
ミドにもとづく収率８７優）が得られた。同時に並行し
て、塩化チオニルおよび塩化メチレン処理をせず実験を
進めたものでは、１６５℃で収率７１％、１４０℃では
収率６２％であった。

約３００　Ｋ、の水と約１８０に７のＤ（−）酒石酸を
７６０１ガラス裏打ち容器に入れた。混合物を攪拌し、
いそいで約５８に９のＤＬ−１，２−ジアミノプロパン
を加えた。反応は発熱反応なので温度は約６５℃まで上
昇するであろう。温金物を攪拌しつづけ８０−８５℃に
加熱して均一にした。これを約１６時間かけてゆっくり
と約５℃に冷却した。

（Ｓ）　−１，２−ジアミノプロパンビス（Ｄ−二酒石
酸塩）が析出した。スラリーを遠心分離し、母液をすて
た。固体を上記７６０１ガラス裏打ち反応器にもどした
。

該反応器に約３００　Ｋ、の水を入れ、（Ｓ）−１，２
−ジアミノプロパンビス（Ｄ−二酒石酸塩）が完全に溶
解するまで混合物を攪拌し８０−８５℃に加熱した。溶
液を約１６時間かけてゆっくりと約５℃に冷却した。ス
ラリーを遠心分離して結晶化した（Ｓｌ−１，２−ジア
ミノプロパンビス（Ｄ−二酒石酸塩）を分離した。母液
をすて、固体（Ｓ）−１，２−ジアミノプロパンビス（
Ｄ−二酒石酸塩〕を真空トレイドライヤー９約６０℃で
乾燥した。（収量約１４０初、収率９５ｑｂ） 例６　　（Ｓ）−１，２−ジアミノプロパンニ塩酸塩の
製造 約７００１のメタノールおよび約１４０に、の（Ｓ）　
−１，２−ジアミノプロパンビス（Ｄ−二酒石酸塩）を
７６０１ガラス裏打ち反応器に入れた。混合物を攪拌し
、次いですばやく約６９Ｋｇの塩化水素ガスを加えた。

〔反応温度は約６０℃に上昇し、混合物は均一となる。

〕混合を続け、ゆっくりと約２０℃に冷却する。（８１
−１，２−ジアミノプロパンニ塩酸塩が結晶し始めた。

反応混合物を約２０℃で２−１６時間攪拌し、固体を遠
心分離して除去した。固体をメタノールで洗い、次いで
約６０℃で真空トレイドライヤーで乾燥した。（収量的
２６にり、収率４７壬〕 脱塩水４０に４を２００１のガラス容器に入れた。

これを窒素でパージした。攪拌し外部から冷却しながら
１２．２Ｋ１１の硫ｅ２（９６幅）をゆっくり加えた。

この溶液を２５℃に冷却し、次いで１０−の（Ｓｌ−１
，２−ジアミノプロパンニ塩酸塩と２６．１　Ｋ９のホ
ルムアルデヒド溶液（４０％）を加えた。４時間かけて
４０１の脱ミネラル水中１８に、のシアン化ナトリウム
の溶ｉ−ｔゆっくり加えた０反応混合物１３５−４０℃
に保持した。上記シアン化物約６分の２を添加した後テ
トラニトリルは油状物として分離し始めた。この混合物
を、ＴＬＣ分析がテトラニトリルの存在に由来する１つ
のスポットのみ金示すまで約５〜８時間加熱しつづけた
。

脱ミネラル水１０ＫＱを加え２５℃に冷却した。

油状物テトラニトリルを各々３６Ｋ１１８Ｋ１１８に９
の塩化メチレンで６回抽出した。抽出物をいっしょにし
て１００リツトルのガラス反応容器に注入し、１０１Ｃ
９ずつの希塩［４％）で５回洗い、次いで１５１ずつの
脱塩水で６回洗った。有様ｊ−をＴＬＣ″′Ｃ検査して
テトラニトリル（Ｒｆｏ、５）よυ低いＲｆを有する出
発化合物または不純物の不存在をＮ認した。有機溶液の
１菫は約７９に９である。少シの溶液を真空蒸発乾固し
て残渣の重さを計った。この重ｆを使用して溶液全体の
テトラニトリル含量を計測した（約１４Ｋｐ）（収率約
９０係）。

例８　　（Ｓ）−Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラカルホキ
２００リツトルのガラス反応容器に約３４に９の塩１３
７％）を入れ、外部からアセトンとドライアイスの混合
物で０−２℃に冷却した。

５時間かけて、温度を１〜６℃に保持しつつ、よく混合
物を攪拌しながら、テフロンチューブを通して例７で製
造したテトラニトリルの塩化メチレン溶液約３９．５Ｋ
ｇ加えた。添加完了後、温度を３時間かけて室温に上昇
せしめた。−晩（Ｉ２−１６時間）室温で攪拌した。Ｔ
ＬＣでテトラニトリルの消失とテトラアミドの形成をチ
エツクした。

下層の無色有機層を捨てた。７２に、の無水エタノール
を２００１のガラス反応容器に入れて攪拌した。１時間
かけてこの酸性溶液をテフロンチューブを通してエタノ
ールに圧入した。攪拌した混合物を氷水浴で冷却して温
度を１６〜１８℃に維持した。約１時間攪拌して得られ
たスラリーを遠心分離した。固体を遠心分離器中で１２
．５ｇずつの無水エタノールで洗った。湿った固体を真
空オープン中３５℃で３０−３５ｍｎＨｒ　　で約２４
時間乾燥した。１１．６に９のテトラアミド（６５−８
０％）を得た。

１３　Ｋ９の７エノールを１０１のガラス反応容器に入
れた。窒素でパージし、９０℃に加熱した。列８で製造
されたテトラアミド２．３Ｋｆ（乾燥時）を加え攪拌し
た。１時間かけて１４５−１７０℃に温度を上昇させ温
度１１４０℃以上に４時間保持した。適当な間隔で試料
をとシ出してＴＬＣでテトラアミドの消失について検査
した。反応完了時、反応混合物を１００℃に冷却し、沈
でんした塩化アンモニウムをいそいでＰ取し、炉液を２
５１ガラス反応容器に入れた。塩化アンモニウム沈澱物
を６ｇのエタノールで洗った。熱フェノール溶液を１０
／のエタノールで希釈し、プラインを使用して２〜４時
間攪拌して外部から冷却して約２０℃とし、次いでさら
に水で１２時間冷却して約１５℃にした。

沈でんした粗生成物ｔＦ取し、２１のエタノールで４回
洗った０次いで２１のエタノールでスラリーとし、最後
にさらに２１のエタノールで洗った。ＴＬＣでフェノー
ルの存在しないことをたしかめた。１８−２４時間４０
℃で真空乾燥し、約９００１の粗生成物（Ｓ）（＋）　
−１，２−ビス（３，５−ジオキソピペラジニル〕プロ
パンを得た。収率５４−６１憾 この生成物を次のように精製した： ２０１のガラス反応容器に９．０１の発熱物質を含まな
い水または４．５１の該水と４．５１のエタノールを入
れ、８５−９５℃に加熱した。約９００２の粗生成物を
加え溶解が完了（最大時間約５分）するまで急、速に攪
拌した。この熱溶液をシカライトと活性炭の各層に通し
てデ過し、炉液を２０１のガラス反応容器に集めた。プ
ラインを使用して５〜１０℃に急いで冷却し、約１時間
この温度に保持した。

結晶生成物をテ過し、約Ｑ、８１のあらかじめ冷却した
（５〜１０℃）発熱物質を含まない水、次いで約１．２
１ｔのあらかじめ冷却した（５〜１０℃）ジエチルエー
テルで連続して洗った。この生成物を４０℃で真空下に
少くとも１２時間乾燥した。

試料をとり出し、空気のもらないコハク色のガラス容器
に入れた。収量的８００ｔ、精製後の収率７６−８５％
。

本発明は（ｓ）（＋）　−１，２−ビス（５，５−ジオ
キソピペラジニル）プロパンの製造について詳しく説明
されたが１式（Ｉ）の他の化合物、より詳しくは（８）
（−）−１，２−ビス（３，５−ジオキソピペラジニル
）プロパンも同様の方法で製造できる。

本発明の実施態様は特許請求の範囲に記載されたもの以
外に下記のものがある： （Ｉ）環化反応が本質的にテトラアミドの酸付加塩を加
熱することからなる特許請求の範囲記載の方法。

（２）アルカリ金属シアン化物がシアン化ナトリウムで
ある上記（Ｉ）の方法。

＋３１　　Ｒ，がメチル、Ｒ１が水素である上記（２）
の方法。

（４）式（Ｉｔ）のジアミンが（Ｓ）−１，２−ジアミ
ノプロパンであシ、式（Ｉ）の化合物が（Ｓ）−（＋）
−１，２−ビス（ミラージオキンピペラジン−１−イル
）プロパンである上記（３）の方法。

（５）環化反応において上記テトラアミドが融解フェノ
ール中で加熱される上記（４）の方法。

（６）上記テトラアミドの酸付加塩を環化反応Ｋかけて
水を除く前に塩化チオニルおよび塩化メチレンを混合す
る特許請求の範囲記載の方法。

（７）　　ジアミンを反応させる段階が約６５〜４０℃
の温度で行なわれる上記（４）の方法。

（８）該テトラアミドが約１４０−１７０℃に加熱され
る上記（５）の方法。

（９）式ωのＸがクロリドである上記（８）の方法。

（Ｉ１式（ＩＩ）のジアミンが■−１，２−ジアミノプ
ロパンであ）、式（Ｉ）の化合物が（８）−（−）−１
，２−ビス（６，５−ジオキソピペラジン−１−イル）
−プロパンである上記（３）の方法。

手続補正書 １、事件の表示　　　　　　　　、イ 平成＃１１年特許願第　１１７９７号ゝ２、発明の名称 ビス（３，５−ジオキソピペラジニル）アルカンまたは
アルケンを製造する方法 ５、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 住所 名称　　　アーバモント・インコーホレーテッド４・代
　理　人　　　　　　　　　　　今別紙の通り　　　　
　−１・’−’−、−１特許請求の範囲を次のよう（訂
正する。

１式（Ｉ） （式中、Ｒ１とＲｓは各々水素とメチルからなる群から
選択されるかＲ１とＲ３はいっしょｌこなってエチレン
基ン形成する）の化合物ン製造する方法でありて： 式（Ｉ） ％式％（Ｉ） （式中Ｒ１とＲｓは上記のとおりである）のジアミノｔ
ホルムアルデヒドおよびアルカリ金属シアン化物と約Ｏ
〜２のｐＨで反応させて弐Ｉ（ＮＣＣＨｓ）ｓＮ−ＣＨ
Ｒｘ−ＯＨＲｉ−Ｎ（Ｃ，ＨｚＣＮ）ｓ　　（Ｉ）のテ
トラニトリルを生成し、このテトラニトリルを水和して
式（Ｎ） （Ｈ２ＮＯＣＣＨ２）２Ｎ−ＣＨＲＩ−ＣＨＲｚ　−Ｎ
（ＣＨｓＣＯＮＨｚ）２−２ＨＸ　　　（■）（式中Ｒ
１とＲ２は上述のとおりであり、Ｘは酸アニオンである
）のテトラアミドの酸付加塩χ得、上記テトラアミドの
上述の酸付加塩を環化反厄に付して式（Ｉ）の化合物を
得ることからなる方法。」以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１とＲ＿２は各々水素とメチルからなる群
   から選択されるかＲ＿１とＲ＿２はいっしょになってエ
   チレン基を形成する）の化合物を製造する方法であって
   ： 式（II） Ｈ＿２Ｎ−ＣＨＲ＿１−ＣＨＲ＿２−ＮＨ＿２（II）（
   式中Ｒ＿１とＲ＿２は上記のとおりである）のジアミン
   をホルムアミドおよびアルカリ金属シアン化物と約０〜
   ２のｐＨで反応させて式III（ＮＣＣＨ＿２）＿２Ｎ−
   ＣＨＲ＿１−ＣＨＲ＿２−Ｎ（ＣＨ＿２ＣＮ）＿２（I
   II）のテトラニトリルを生成し、このテトラニトリルを
   水和して式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中Ｒ＿１とＲ＿２は上述のとおりであり、Ｘは酸ア
   ニオンである）のテトラアミドの酸付加塩を得、上記テ
   トラアミドの上述の酸付加塩を環化反応に付して式（
   I ）の化合物を得ることからなる方法。