FI97294C - Menetelmä bis(3,5-dioksopiperatsinyyli)alkaanien tai -alkeenien valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä bis(3,5-dioksopiperatsinyyli)alkaanien tai -alkeenien valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI97294C FI97294C FI890760A FI890760A FI97294C FI 97294 C FI97294 C FI 97294C FI 890760 A FI890760 A FI 890760A FI 890760 A FI890760 A FI 890760A FI 97294 C FI97294 C FI 97294C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- tetraamide
- bis
- compound
- tetranitrile
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 15
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 title 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 title 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims abstract description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 7
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 3
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims abstract description 3
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N (+)-dexrazoxane Chemical compound C([C@H](C)N1CC(=O)NC(=O)C1)N1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 5
- AOHJOMMDDJHIJH-VKHMYHEASA-N (2s)-propane-1,2-diamine Chemical compound C[C@H](N)CN AOHJOMMDDJHIJH-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 5
- ZNMRJRNIACIPOR-UHFFFAOYSA-N 4-propylpiperazine-2,6-dione Chemical compound CCCN1CC(=O)NC(=O)C1 ZNMRJRNIACIPOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical group C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 claims description 2
- AOHJOMMDDJHIJH-GSVOUGTGSA-N (2r)-propane-1,2-diamine Chemical compound C[C@@H](N)CN AOHJOMMDDJHIJH-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 abstract description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 abstract 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 11
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 1,2-diaminopropane tetracarboxylic acid Chemical class 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- BDDLHHRCDSJVKV-UHFFFAOYSA-N 7028-40-2 Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O BDDLHHRCDSJVKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- BMKDZUISNHGIBY-SSDOTTSWSA-N 4-[(2r)-2-(3,5-dioxopiperazin-1-yl)propyl]piperazine-2,6-dione Chemical compound C([C@@H](C)N1CC(=O)NC(=O)C1)N1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 2
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N hydrogen cyanide Chemical compound N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- AEIAMRMQKCPGJR-QTNFYWBSSA-N (2s)-propane-1,2-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C[C@H](N)CN AEIAMRMQKCPGJR-QTNFYWBSSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIDXGEXQRVWXMY-UHFFFAOYSA-N 1-azaniumylpropylazanium;dichloride Chemical compound Cl.Cl.CCC(N)N BIDXGEXQRVWXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWVRASTUFJRTHW-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(azetidin-3-yloxy)-4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound O=C(CN1C=C(C(OC2CNC2)=N1)C1=CN=C(NC2CC3=C(C2)C=CC=C3)N=C1)N1CCC2=C(C1)N=NN2 VWVRASTUFJRTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 241001072332 Monia Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 201000010918 connective tissue cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- AUONNNVJUCSETH-UHFFFAOYSA-N icosanoyl icosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCC AUONNNVJUCSETH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 1
- KIBFBTVPDRASNT-UHFFFAOYSA-N piperidine-3,5-dione Chemical compound O=C1CNCC(=O)C1 KIBFBTVPDRASNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGHDAUPFEBTORZ-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diamine Chemical compound CCC(N)N GGHDAUPFEBTORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOHJOMMDDJHIJH-UHFFFAOYSA-N propylenediamine Chemical compound CC(N)CN AOHJOMMDDJHIJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012747 synergistic agent Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
97294
Menetelmä bis(3,5-dioksopiperatsinyyli)alkaanien tai -alkee-nien valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee uutta menetelmää yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava (I) 0 0
Il II
10 /~λ f^\ HN NCH R.CH ΕΛΗ' NH (I) \ / \ / c—' N— c
15 II II
o o jossa R, ja R2 on toisistaan riippumatta valittu ryhmästä, 20 jonka muodostavat metyyli ja vety tai R[ ja R2 yhdessä edustavat etyleenisiltaryhmää. Tarkemmin sanoen tämä keksintö koskee uutta menetelmää yhdisteiden (S)(+)-1,2-bis(3,5-diok-sopiperatsinyyli)propaani ja (R)(-)-1,2-bis(3,5-dioksopipe-ratsinyyli)propaani muodostamiseksi.
25 (S)(+)-1,2-bis(3,5-dioksopiperatsinyyli)propaani on kuvattu US-patenteissa 3 941 790 ja 4 275 063. Sen tiedetään osoittavan aktiivisuutta kasvaimia ja muita syövän muotoja vas-; ; taan ja olevan hyödyllinen synergisenä aineena yhdessä mui- # 30 den syöpää vastustavien aineiden kanssa. Ko. yhdisteen on .···. havaittu erityisesti osoittavan aktiivisuutta tukikudos- • « syöpää, imukudossyöpää ja leukemiaa vastaan ja olevan eri- • · 4 I . tyisen tehokas, kun sitä käytetään hoidossa yhdessä adriamy- • · · ’·'·* siinin kanssa.
35
Erilaisia menetelmiä kaavan (I) yhdisteiden valmistamiseksi • · « v : tunnetaan alalla. Edellä mainituissa US-patenteissa kuvataan . . : kaksi menetelmää. Toisessa (S)-1,2-diaminopropaanin annetaan reagoida kloorietikkahapon kanssa (S)-1,2-diaminopropaani-40 tetraetikkahapon muodostamiseksi. Tetrahapon annetaan rea-: ” goida formamidin kanssa typen alaisena korotetussa lämpöti- : lassa, jolloin saadaan kaavan (I) yhdiste. Toisessa menetel- 2 97294 mässä valmistetaan edellä mainittu tetraetikkahappo kuten edellä, muutetaan se tetra-amidiksi antamalla sen reagoida ammoniakin kanssa ja syklisoidaan tuote.
5 GB-patentissa 978 724 kuvataan toista menetelmää tetraetik-kahapon muodostamiseksi, jossa diamiinien annetaan reagoida formaldehydin ja syaanivedyn kanssa, jolloin saadaan tetra-nitriili, joka saippuoidaan. US-patentissa 2 461 519 kuvataan menetelmä 1,2-diaminopropaanitetrakarboksyylihapon valio mistamiseksi antamalla 1,2-diaminopropaanin reagoida formaldehydin ja natriumsyanidin kanssa alkalisella pH-arvolla.
Nämä menetelmät eivät ole olleet tyydyttäviä. Edellä mainittujen US-patenttien 3 941 790 ja 4 275 063 toisessa menetel-15 mässä diamiinin reaktio kloorietikkahapon kanssa vaatii pitkän ajanjakson ja tetrahapon erottaminen on vaikeaa. Saannot ovat suhteellisen pieniä. Edellä mainittujen patenttien toinen menetelmä on myös rajoitettu saannon suhteen. Lin, Y.T. et ai., Radiopharm. 1976 12(4) 592 yrittivät muodostaa 1,2-20 propaanidiamiinin tetrahapon käyttäen formaldehydiä ja nat-riumsyanidia ilman menestystä.
Esillä oleva keksintö koskee uutta menetelmää kaavan (I) yhdisteiden valmistamiseksi kolmessa vaiheessa, millä saa-. 25 daan suuremmat saannot ja lyhyemmät reaktioajat kuin tunne-tuilla menetelmillä. Lisäksi välituotteiden eristämistä ei tarvita.
* · · • · • · • · · • · · V * Tämä keksintö koskee erityisesti (S)(+)-1,2-bis(3,5-diokso-
• I
:.V 30 piperatsinyyli)propaanin ja (R)(-)-1,2-bis(3,5-diokso-pipe-ratsinyyli)propaanin valmistusta.
·«· t • · · · .*1*. Tämän keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, , että annetaan diamiinin, jolla on kaava (II)
HjN-CHRj-CHRj-NHj (II) ’ :35 3 97 294 jossa Rt ja R2 ovat samoja kuin edellä määriteltiin, reagoida ylimäärän kanssa formaldehydiä ja alkalimetallisyanidin kanssa lämpötilassa 35-40°C ja pH-alueella 0-2, tetranitrii-lin valmistamiseksi, jolla on kaava (III): 5 (NCCH2) 2N - CHR, - CHR2 - N (CH2CN) 2 (III) hydratoidaan sanottu tetranitriili lisäämällä happoa, edullisesti lämpötilassa 0°C tetra-amidin happoadditiosuolan 10 saamiseksi, jolla on kaava (IV): (H2NOCCH2) 2N - CHR, - CHR2 - N (CH2CONH2) 2 · 2 HX (IV) jossa R, ja R2 ovat samoja kuin kaavassa (I) määriteltiin ja 15 X on happoanioni, kuten fluoridi, kloridi, bromidi tai HS04, mutta edullisesti kloridi ja annetaan sanotun tetra-amidin happoadditiosuolan reagoida syklisointireaktiossa, joka suoritetaan kuumentamalla tetra-20 amidia sulassa fenolissa lämpötilassa 140-170°C, sanotun kaavan (I) mukaisen yhdisteen saamiseksi.
Tämän keksinnön mukaisesti kaavan (II) amiinin tai sen hap-poadditiosuolan (esim. hydrokloridin, hydrobromidin, tart-25 raatin jne.) vesiliuos valmistetaan ja sekoitetaan formaldehydin ja hapon, kuten rikkihapon liuokseen pH:n säätämisek- • · si. On havaittu, että nitrilointireaktion pH on kriittinen.
• ·
Sen tulee olla n. 0-2. Jos pH on korkeampi, saanto on huono.
• · · * · « ; # Tähän seokseen lisätään hitaasti natriumsyanidin tai muun • · · *·’·* 3 0 alkalimetallisyanidin, kuten kaliumsyanidin liuos samalla, kun pH pidetään välillä 0-2.
• · · • · · · • · · ϊ,ί · Formaldehydiä käytetään reaktiossa ylimäärin. Esimerkiksi n.
: 4,25 moolin formaldehydiä voidaan antaa reagoida jokaisen '1 35 diamiinimoolin kanssa. Reagenssien väkevyydet eivät ole kriittisiä. Reaktio suoritetaan n. 35-40°C:n lämpötilassa • '·· parhaiden saantojen saavuttamiseksi. Riippuen reaktio-olo- :,·’ suhteista, kuten pitoisuudesta ja halutusta saannosta reak- 97294 4 tion loppuunsaattaminen voi vaatia useita tunteja. Tetranit-riili on helppo ottaa talteen uuttamalla metyleenidiklori-dilla.
5 Tetranitriilin konversio vastaavaksi tetra-amidiksi on helppo toteuttaa lisäämällä tetranitriilin liuos esimerkiksi metyleenidikloridissa hapon liuokseen. Sopivia happoja ovat mineraalihapot, kuten HC1, HBr, HF ja H2S04 pitoisuuksina, jotka vaihtelevat välillä n. 30-90 %. Happoliuos on edullis-10 ta jäähdyttää 0°C:een ennen tetranitriilin lisäyksen aloittamista. Kun nitriilin lisäys on saatu päätökseen, lämpötilan annetaan vähitellen kohota 20°C:een. Ei-liuottavaa ainetta, kuten asetonia tai etanolia lisätään sitten tetra-amidin pakottamiseksi saostumaan liuoksesta.
15
On havaittu, että ellei vettä poisteta tetra-amidista, se pienentää tavoiteyhdisteen saantoa varsinkin, kun syklisoin-tireaktio suoritetaan alemmissa lämpötiloissa (esim. 140-145°C). Eräs keino veden poistamiseksi ja saannon parantami-20 seksi on lisätä tionyylikloridia inertissä liuottimessa, kuten metyleenikloridissa. Tuloksena oleva suspensio voidaan saattaa syklisointireaktioon suoraan. Vähemmän tyydyttävä lähestymistapa veden poistamiseksi tetra-amidista on lisätä 99-%:ista etanolia tetra-amidiin ja eliminoida vesi atseo-: 25 trooppisella tislauksella. Tionyylikloridimenettely on esi- tetty esimerkissä 4.
• · · • · · « · ·
Tetra-amidin happoadditiosuola lämmitetään sulatetussa feno- • · « lissa n. 140-170°C:een piperatsinyylirenkaiden syklisoinnin . 30 aikaansaamiseksi. On havaittu, että tetra-amidin happoaddi- « i i tiosuolan käyttö reaktioon vapaan emäksen sijasta on erityi- • · · *·* * sen edullista, koska se parantaa saantoa ja alentaa reakti- oon tarvittavaa lämpötilaa. Edullinen happoadditiosuola on hydrokloridi. Lämmitettäessä tätä suolaa kloridi reagoi am-35 moniakin kanssa, jota vapautuu renkaan sulkeutuessa tuottaen • ·' ammoniumkloridia, mikä muuttaa reaktiotasapainoa edistämään piperatsinyyliyhdisteen muodostumista.
97294 5
Sula fenoli on edullinen liuotin syklisointireaktioon, koska tetra-amidisuola on erittäin liukeneva fenoliin ja fenoli on tarpeeksi hapan katalysoimaan reaktiota. Fenolilla on myös korkea kiehumispiste.
5
Keksintöä kuvataan yksityiskohtaisemmin seuraavilla esimerkeillä.
Esimerkki 1 10 (S)-1,2-propyleenidinitrolotetra-asetonitriilin valmistus
Liuokseen, joka on valmistettu sekoittamalla 442 g (S)-pro-panamidiamiini.2HC1:a 1800 ml:aan vettä, 540 g 96-%:ista rikkihappoa ja 1200 ml formaldehydiä (40%) vedessä, lisätään liuos, jossa on 795 g NaCN 1800 ml:ssa vettä, hitaasti nel-15 jän tunnin aikana. Reaktio on lievästi eksoterminen ja lämpötila pidetään 34-36°C:ssa ulkoisella jäähdytyksellä. Kun kaksi kolmasosaa syanidiliuoksesta on lisätty, tetranitriili alkaa erottua öljynä. Lisäyksen päätyttyä reaktiomassaa lämmitetään vielä 5 tunnin ajan 37-39°C:ssa. Kun seos on jääh-20 dytetty 25°C:een, tuote uutetaan useilla erillä CH2Cl2:a.
Yhdistetyt uutteet pestään 1-N HCl:lla värillisen epäpuhtauden poistamiseksi ja liuotin haihdutetaan alipaineessa, jolloin saadaan 625 g tetranitriiliä viskoosina, keltaisena öljynä. Saanto on 90% laskettuna (S)-propandiamiini.2HC1:na, ; 25 [a]£ = 31,6° (c=l; CH2C12) • · · * * • · · • · · • · · «
Esimerkki 2 • # · • · (S)-N.N.Ν'.N'-tetrakarboksamidometyyli-l,2-diaminoprooaanin S' 30 dihydrokloridin valmistus • · i !!! Liuos, jossa on 300 g tetranitriiliä 1 litrassa CH2C12 ja • · · *. joka saatiin esimerkissä 1, lisätään tipoittain 12 tunnin • · · : ’· aikana 1200 ml:aan HCl:a (37 % vedessä) ja jäähdytetään 0°C:een ulkoisella jäähdytyksellä. Liuoksen lämpötilan anne-35 taan tämän jälkeen nousta 20°C:een 3 tunnin aikana. Reaktiomassaa sekoitetaan yli yön 20°C:ssa. Väritön orgaaninen kerros erottuu. Vesikerros lisätään tipoittain 4 litraan hyvin sekoitettua asetonia. Muodostuu sakka ja se suodate- 97294 6 taan ja pestään perusteellisesti asetonilla. Tätä voidaan käyttää seuraavaan vaiheeseen tai valinnaisesti kuivata 50°C:ssa alipaineessa, jolloin saadaan 485 g otsikon yhdistettä hieman keltaisena kiinteänä aineena.
5
Esimerkki 3 S-l.2-bis(3.5-dioksopiperatsin-1-yyli)propaanin valmistus 2500 g:aan fenolia, joka on lämmitetty öljyhauteella 90°C:een hitaassa argonvirrassa, lisätään 2000 g esimerkissä 10 2 saatua tuotetta asetonissa (kuiva-ainepitoisuus 565 g) 20 minuutin aikana. Lämpötila nostetaan vähitellen 1,5 tunnin aikana 160°C:een, jolloin asetoni poistetaan tislaamalla. Lämmityksen jälkeen 160-170°C:ssa 1 tunti, öljyhaude poistettiin ja reaktiomassa jäähdytetään 120-130°C:een. Muodos-15 tuva NH4C1 suodatetaan ja fenoliliuos laimennetaan 3 litralla etyylialkoholia. Jäähdytettäessä liuos 15°Creen kiteinen tuote erottuu ja se suodatetaan, pestään etanolilla ja kuivataan, jolloin saadaan 244 g valkoista tuotetta (60 %m saanto laskettuna käyttäen esimerkissä 1 saatua tetranitrii-20 liä lähtöaineena), sp. 189-191°C. Uudelleenkoteytys diok-saanista antaa tavoiteyhdistettä, sp.
191-192°C, [a] d = + 40° (C=0,5 puskuriliuos, pH 6,7).
25 Esimerkki 4 S-bis(3.5-dioksopiperatsin-l-vyli)propaanin modifioitu val-mistus
Esimerkissä 2 saatu tetra-amidinäyte (55 % vapaata tetra- • · amidia, vesipitoisuus 9,5 %) (50 g) sekoitetaan 100 ml:aan .# 30 metyleenikloridia, joka sisältää 18,5 ml tionyylikloridia, • · · 30-35°C:ssa 45 minuutin ajan ja lisätään 200 graan sulaa • · · **! * fenolia. Seos lämmitetään 140°C:een ja pidetään 140°C:ssa 2 : *: tuntia, jolloin metyleenikloridi haihtuu. Lämmitystä jatke taan 6 tuntia 140°C:ssa. Saadaan 21,5 g epäpuhdasta tuotetta 35 (87 %:n saanto tetra-amidiin perustuen). Rinnakkaiskokeessa ' ilman tionyylikloridi/metyleenikloridikäsittelyä, saadaan 75 %:n saanto 165°C:ssa ja 62 %:n saanto 140°C:ssa.
97294 7
Esimerkki 5 (S)-1.2-diaminopropaani-bis(D-bitartraatin) valmistus Panostetaan n. 300 kg vettä ja n. 180 kg D(-)-viinihappoa 760 l:n lasilla vuorattuun astiaan. Seosta sekoitetaan ja 5 lisätään nopeasti 58 kg DL-1,2-diaminopropaania. (Reaktio on eksoterminen ja lämpötila kohoaa n. 65°C:een.) Sekoitusta jatketaan ja seos lämmitetään 80-85°C:een, kunnes se tulee homogeeniseksi. Seos jäähdytetään hitaasti n. 16 tunnin aikana n. 5°C:een. (S)-l,2-diaminopropaani-bis(D-bitartraat-10 tia) kiteytyy. Liete sentrifugoidaan ja emäliuos heitetään pois. Kiinteät aineet palautetaan 760 l:n lasilla vuorattuun reaktoriin.
Noin 300 kg vettä panostetaan 760 l:n lasilla vuorattuun 15 reaktoriin ja seosta sekoitetaan ja se lämmitetään 80- 85°C:een, kunnes (S)-1,2-diaminopropaani-bis(D-bitartraatti) on täysin liuennut. Liuos jäähdytetään hitaasti n. 16 tunnissa n. 5°C:een. Liete sentrifugoidaan kiteytyneen (S)-1,2-diaminopropaani-bis(D-bitartraatin) erottamiseksi. Emäliuos 20 heitetään pois ja kiinteä (S)-1,2-diaminopropaani-bis(D-bitartraatti) kuivataan alipainelautaskuivaajassa n. 60°C:ssa (Saanto n. 140 kg, 95%).
Esimerkki 6 25 (S)-1.2-diaminooropaanin dihvdrokloridin valmistus ·, 760 l:n lasilla vuorattuun reaktoriin panostetaan n. 700 1 ·· metanolia ja n. 140 kg (S)-1,2 diaminopropaani-bis (D-bitart- f · raattia) . Seosta sekoitetaan ja sen jälkeen lisätään nopeas- * « * *:7 ti n. 69 kg kloorivetykaasua. (Reaktiolämpötila kohoaa n.
i » ( ***** 30 60°C:een ja seos tulee homogeeniseksi.) Sekoitusta jatketaan ja seoksen annetaan hitaasti jäähtyä n. 20°C:een. (S)-1,2- .,!** diaminopropaanin dihydrokloridi alkaa kiteytyä. Reaktioseos- ί.ί · ta sekoitetaan n. 20°C:ssa 2-16 tuntia. Kiinteät aineet poistetaan sentrifugoimalla. Kiinteät aineet pestään meta- . 35 nolilla ja kuivataan sitten alipainelautaskuivaajassa n.
, 60°C:ssa. (Saanto n. 26 kg, 47 %).
• * 97294 8
Esimerkki 7 (S)-1.2-propyleenidinitrolotetra-asetonitriilin valmistus 40 kg suoloista puhdistettua vettä panostetaan 200 l:n la-siastiaan. Astia huuhdellaan typellä. Sekoittaen ja ulkopuo-5 lisesti jäähdyttäen lisätään hitaasti 12,2 kj rikkihappoa (96%). Liuos jäähdytetään 25°C:een ja sen jälkeen lisätään 10 kg (S)-1,2-diaminopropaanin dihydrokloridia ja 26,1 kg formaldehydiliuosta (40 %). Sen jälkeen lisätään hitaasti neljän tunnin aikana liuos, jossa on 18 kg natriumsyanidia 10 40 l:ssa suolattomaksi tehtyä vettä. Reaktiolämpötila pide tään 35-40°C:ssa. Tetranitriili alkaa erottua öljynä sen jälkeen, kun n. kaksi kolmasosaa syanidista on lisätty. Seoksen lämmitystä jatketaan n. 5-8 tuntia, kunnes TLC-analyysi osoittaa vain yhtä täplää johtuen tetranitriilin läs-15 näolosta.
10 kg suolattomaksi tehtyä vettä lisätään ja seos jäähdytetään 25°C:een. Öljymäinen tetranitriili uutetaan kolmella annoksella metyleenikloridia (ensin 36 kg, sitten 18 kg ja 20 18 kg). Uutteet yhdistetään ja kaadetaan 100 l:n lasiastiaan ja pestään viidellä 10 kg:n annoksella laimeaa kloorivety-happoa (4 %) ja sitten kuudella erällä (kussakin 15 1) suolattomaksi tehtyä vettä. Orgaaninen kerros tarkistetaan TLC:llä, jotta varmistetaan, ettei läsnä ole lähtöainetta ,,, 25 tai epäpuhtautta, jonka Rf on pienempi kuin tetranitriilillä “; (Rf 0,5). Orgaanisen liuoksen paino on n. 79 kg. Pieni annos • · · · *·:·’ liuosta haihdutetaan kuiviin alipaineessa ja jäännös punni- 97294 9
Pitäen lämpötila välillä 1-3°C ja sekoittaen seosta erittäin hyvin lisätään kolmen tunnin aikana Teflon-putken läpi noin 39,5 kg esimerkissä 7 valmistettua tetranitriilin metyleeni-kloridiliuosta. Lisäyksen päätyttyä lämpötilan annetaan hi-5 taasti nousta 3 tunnin aikana huoneenlämpötilaan. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa yli yön (12-16 h) . TLC:n avulla tarkistetaan tetranitriilin häviäminen ja tetraamidin muodostuminen. Alempi väritön orgaaninen kerros heitetään pois.
10 72 kg absoluuttista etanolia asetetaan 200 l:n lasiastiaan ja sekoitetaan. Yhden tunnin aikana pumpataan hapan liuos Teflon-putken läpi etanoliin. Sekoitettu seos jäähdytetään jäävesihauteella lämpötilan pitämiseksi välillä 16-18°C.
15 Seosta sekoitetaan vielä tunnin ajan ja sen jälkeen saatu liete sentrifugoidaan. Kiinteä aine pestään sentrifugissa neljällä 12,5 l:n annoksella absoluuttista etanolia. Märkää kiinteää ainetta kuivataan alipaineuunissa 35°C:ssa ja 4,0-4,7 kPa:n paineessa n. 24 tuntia. Saanto on n. 11,6 kg 20 tetra-amidia (65-80 %).
Esimerkki 9 (S)(+)-1.2-bis(3,5-dioksopiperatsinyyli)propaanin valmistus 8 kg fenolia panostetaan 10 l:n lasiastiaan. Astia huuhdel-,'.25 laan typellä ja lämmitetään 90°Creen. Sisältöä sekoitetaan # ^ ja 2,3 kg (kuivaksi laskettuna) esimerkissä 8 valmistettua • · · tetra-amidia lisätään. Yhden tunnin aikana lämpötila noste- ’.** taan 145-170°C:een ja pidetään yli 140°C:n lämpötilassa 4 • · *···' tuntia. Sopivin väliajoin otetaan näyte ja se tutkitaan TLC-< · · » « *30 menetelmällä tetra-amidin häviämisen suhteen.
• · « « • · • ·
Reaktion päätyttyä reaktioseos jäähdytetään 100°C:een ja ·;· saostunut ammoniumkloridi suodatetaan nopeasti keräten suo-dos talteen 25 l:n lasiastiaan. Ammoniumkloridisakka pestään 35 3 1:11a etanolia. Kuuma fenoliliuos laimennetaan 10 1:11a • ; etanolia. Suolaliuosta käyttäen astia jäähdytetään ulkopuo 97294 10 lisesti n. 20°C:een 2-4 tunnin aikana sekoittaen samalla ja vettä käyttäen jäähdytetään edelleen 12 tunnin aikana n. l5°C:een.
5 Saostunut epäpuhdas tuote suodatetaan ja pestään neljä kertaa 2 1:11a etanolia. Tuote lietetään 2 Iraan etanolia ja pestään lopuksi toisella 2 l:n etanolierällä. Fenolin poissaolo tarkistetaan TLC;llä. Tuotetta kuivataan 18-24 tunnin ajan 40°C:ssa alipaineessa. Saanto on n. 900 g epäpuhdasta 10 (S)(+)-1,2-bis(3,5-dioksopiperatsinyyli)propaania (54-61 %).
Tuote puhdistettiin seuraavasti: 20 l:n lasiastiaan panostetaan 9,0 1 pyrogeenitonta vettä tai 4,5 1 pyrogeenitonta vettä ja 4,5 1 etanolia ja se läm-15 mitetään 85-95°C:een. Noin 900 g epäpuhdasta tuotetta lisätään ja sekoitetaan nopeasti, kunnes liukeneminen on mennyt loppuun (maksimiaika n. 5 minuuttia). Kuuma liuos suodatetaan dikaliitin ja väriä poistavan puuhiilen kerrosten läpi ja suodos kerätään talteen 20 l:n lasiastiaan. Liuos jäähdy-20 tetään nopeasti 5-10°C:een suolaliuosta käyttäen ja pidetään tässä lämpötilassa noin 1 tunti.
Kiteinen tuote suodatetaan ja pestään peräkkäin n. 0,8 1:11a esijäähdytettyä (5-10°C) pyrogeenitonta vettä ja sitten n.
... 25 1,2 1:11a esi jäähdytettyä (5-10°C) dietyylieetteriä. Tuotet- ' ; ta kuivataan vähintään 12 tuntia 40°C:ssa alipaineessa. Ote- • · · · *···* taan näyte ja asetetaan se ilmatiiviiseen vaaleanruskeaan " lasisäiliöön. Saanto on n. 800 g (76-85 % puhdistettuna).
i · · • · • * ' · · V '30 Vaikka keksintöä on kuvattu (S)(+)-1,2-bis(3,5-dioksopipe-:: ratsinyyli)propaanin valmistuksen suhteen, on selvää, että muitakin kaavan (I) suojapiiriin kuuluvia yhdisteitä ja tar-kemmin sanoen (R) (-)-1,2-bis (3,5-dioksopiperatsinyyli) propaania voidaan valmistaa analogisin menetelmin.
R lit l II lii I Iitti . i
Claims (4)
1. Menetelmä yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava 0 0 5. ii II / CA HN NCH RiCH R,N NH (I) \ / / Il II o o 15 jossa R, ja R2 on toisistaan riippumatta valittu ryhmästä, jonka muodostavat vety ja metyyli tai R, ja R2 edustavat yhdessä etyleenisiltaryhmää, tunnettu siitä, että: annetaan diamiinin, jolla on kaava (II) 20 H2N-CHR,-CHR2-NH2 (II) jossa Ri ja R2 ovat samoja kuin edellä määriteltiin, reagoida ylimäärän kanssa formaldehydiä ja aikaiimetä]lisyanidin 25 kanssa lämpötilassa 35-40°C ja pH-alueella 0-2, tetranitrii-lin valmistamiseksi, jolla on kaava (III): (NCCH2) 2N - CHR, - CHR2 - N {CH2CN) 2 (III) . .:.30 hydratoidaan sanottu tetranitriili lisäämällä happoa, edul- \ lisesti lämpötilassa 0°C tetra-amidin happoadditiosuolan • · ... saamiseksi, jolla on kaava (IV) : « • · · « « · *:*/ (H2NOCCH2)2N-CHR1-CHR2-N(CH2CONH2)2 · 2HX (IV) « ♦ ·.' '35 jossa Rt ja R2 ovat samoja kuin kaavassa (I) määriteltiin ja *** X on happoanioni, kuten fluoridi, kloridi, bromidi tai HS04, mutta edullisesti kloridi, ja 40 annetaan sanotun tetra-amidin happoadditiosuolan reagoida syklisointireaktiossa, joka suoritetaan kuumentamalla tetra- 12 97294 amidia sulassa fenolissa lämpötilassa 140-170°C, sanotun kaavan (I) mukaisen yhdisteen saamiseksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu sii-5 tä, että kaavan (II) mukaisena diamiinina käytetään (S)-1,2-diaminopropaania, jolloin kaavan (I) mukaisena yhdisteenä saadaan (S)-(+)-1,2-bis(3,5-dioksopiperatsin-l-yyli)propaania.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu sii tä, että sanottu tetra-amidin happoadditiosuola sekoitetaan tionyylikloridiin ja metyleenikloridiin ennen sanottua syk-lisointireaktiota veden poistamiseksi.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu sii tä, että kaavan (II) mukaisena diamiinina käytetään (R)-l,2-diaminopropaania, jolloin kaavan (I) mukaisena yhdisteenä saadaan (R)-(-)-1,2-bis(3,5-dioksopiperatsin-l-yyli)propaani . 20
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US15719588 | 1988-02-17 | ||
| US07/157,195 US4963679A (en) | 1988-02-17 | 1988-02-17 | Process for preparing bis (3,5-dioxopiperazinyl) alkanes or alkenes |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI890760A0 FI890760A0 (fi) | 1989-02-16 |
| FI890760A7 FI890760A7 (fi) | 1989-08-18 |
| FI97294B FI97294B (fi) | 1996-08-15 |
| FI97294C true FI97294C (fi) | 1996-11-25 |
Family
ID=22562711
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI890760A FI97294C (fi) | 1988-02-17 | 1989-02-16 | Menetelmä bis(3,5-dioksopiperatsinyyli)alkaanien tai -alkeenien valmistamiseksi |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4963679A (fi) |
| EP (1) | EP0330381B1 (fi) |
| JP (1) | JP2629038B2 (fi) |
| KR (1) | KR970009041B1 (fi) |
| AT (1) | ATE123027T1 (fi) |
| AU (1) | AU611235B2 (fi) |
| CA (1) | CA1303614C (fi) |
| DE (1) | DE68922760T2 (fi) |
| DK (1) | DK174513B1 (fi) |
| ES (1) | ES2072295T3 (fi) |
| FI (1) | FI97294C (fi) |
| HU (1) | HU203326B (fi) |
| NO (1) | NO168821C (fi) |
| ZA (1) | ZA889452B (fi) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4764614A (en) * | 1987-03-23 | 1988-08-16 | Monsanto Company | Process for preparing (S)(+)-4,4'(methyl-1,2-ethanediyl)-bis(2,6-piperazinedione) |
| US5744455A (en) * | 1988-01-27 | 1998-04-28 | New York University | Reduction of anthracycline-induced cardiotoxicity |
| AU642519B2 (en) * | 1990-07-04 | 1993-10-21 | Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Water-soluble bis-dioxopiperazine derivative |
| GB9122677D0 (en) * | 1991-10-25 | 1991-12-11 | Eurocetus Bv | Process for preparing(s)(+)-4,4'-(1-methyl-1,2-ethanediyl)-bis(2,6-piperazinedione) |
| TW482806B (en) * | 1998-06-02 | 2002-04-11 | Ciba Sc Holding Ag | Compositions stabilized by dioxopiperazinyl derivatives |
| EE04871B1 (et) * | 1999-09-10 | 2007-08-15 | Cyathus Exquirere Pharmaforschungs Gmbh | Dekstrasoksaani kasutamine, produkt ja meetod psoriaasi raviks m?eldud ravimi valmistamiseks |
| YU17002A (sh) | 1999-09-10 | 2004-11-25 | Cyathus Exquirere Pharmaforschungs Gmbh. | Upotreba deksrazoksana u lečenju psorijaze |
| AT504621B1 (de) * | 2006-11-24 | 2014-08-15 | Cyathus Exquirere Pharmaforschungsgmbh | Neues verfahren zur herstellung von 4,4'-(1-methyl -1,2-ethandiyl)-bis-(2,6-piperazindion) |
| CN101684100B (zh) * | 2008-09-26 | 2011-11-16 | 重庆海腾制药有限公司 | 得拉唑沙或其可药用盐的制备方法 |
| WO2012081036A2 (en) * | 2010-12-13 | 2012-06-21 | Sequent Scientific Limited | A process for preparation of 4,4'-(1-methyl-1,2-ethandiyl)-bis-(2,6-piperazinedione) |
| CN110804022B (zh) * | 2019-11-06 | 2023-01-17 | 扬子江药业集团有限公司 | 一种右丙亚胺的制备方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2461519A (en) * | 1948-03-17 | 1949-02-15 | Frederick C Bersworth | Method of producing carboxylic substituted aliphatic amines and metallic salts thereof |
| NL273692A (fi) * | 1961-01-19 | 1900-01-01 | ||
| US3941790A (en) * | 1967-07-03 | 1976-03-02 | National Research Development Corporation | Bis diketopiperazines |
| GB1234935A (en) * | 1967-07-03 | 1971-06-09 | Nat Res Dev | Piperazine derivatives |
| GB1374979A (en) * | 1970-12-21 | 1974-11-20 | Nat Res Dev | 3,5-dioxopiperazine derivatives |
| GB1236947A (en) * | 1968-08-15 | 1971-06-23 | Ici Ltd | Process for the preparation of piperazine derivatives |
| BE787766A (fr) * | 1971-08-21 | 1973-02-19 | Merck Patent Gmbh | Imides d'acide glutarique et leur procede de preparation |
| US4704465A (en) * | 1985-11-22 | 1987-11-03 | Monsanto Company | Process for preparing ethylenediaminetetraacetonitrile |
| US4764614A (en) * | 1987-03-23 | 1988-08-16 | Monsanto Company | Process for preparing (S)(+)-4,4'(methyl-1,2-ethanediyl)-bis(2,6-piperazinedione) |
-
1988
- 1988-02-17 US US07/157,195 patent/US4963679A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-06 AU AU26566/88A patent/AU611235B2/en not_active Expired
- 1988-12-06 NO NO885415A patent/NO168821C/no unknown
- 1988-12-09 CA CA000585525A patent/CA1303614C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-19 ZA ZA889452A patent/ZA889452B/xx unknown
-
1989
- 1989-01-20 JP JP1011797A patent/JP2629038B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-16 KR KR1019890001768A patent/KR970009041B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-16 DK DK198900721A patent/DK174513B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-02-16 FI FI890760A patent/FI97294C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-02-16 HU HU89783A patent/HU203326B/hu unknown
- 1989-02-17 EP EP89301540A patent/EP0330381B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-17 AT AT89301540T patent/ATE123027T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-02-17 DE DE68922760T patent/DE68922760T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-17 ES ES89301540T patent/ES2072295T3/es not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE68922760D1 (de) | 1995-06-29 |
| HUT51260A (en) | 1990-04-28 |
| ZA889452B (en) | 1990-05-30 |
| AU2656688A (en) | 1989-08-17 |
| NO168821B (no) | 1991-12-30 |
| EP0330381A1 (en) | 1989-08-30 |
| NO885415D0 (no) | 1988-12-06 |
| DK174513B1 (da) | 2003-05-05 |
| FI890760A0 (fi) | 1989-02-16 |
| CA1303614C (en) | 1992-06-16 |
| AU611235B2 (en) | 1991-06-06 |
| NO885415L (no) | 1989-08-18 |
| ATE123027T1 (de) | 1995-06-15 |
| ES2072295T3 (es) | 1995-07-16 |
| JPH01228971A (ja) | 1989-09-12 |
| DK72189D0 (da) | 1989-02-16 |
| FI890760A7 (fi) | 1989-08-18 |
| KR970009041B1 (ko) | 1997-06-03 |
| JP2629038B2 (ja) | 1997-07-09 |
| DK72189A (da) | 1989-08-18 |
| HU203326B (en) | 1991-07-29 |
| DE68922760T2 (de) | 1995-11-23 |
| EP0330381B1 (en) | 1995-05-24 |
| US4963679A (en) | 1990-10-16 |
| NO168821C (no) | 1992-04-08 |
| FI97294B (fi) | 1996-08-15 |
| KR890013000A (ko) | 1989-09-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI97294C (fi) | Menetelmä bis(3,5-dioksopiperatsinyyli)alkaanien tai -alkeenien valmistamiseksi | |
| SU1333234A3 (ru) | Способ получени производных N-фенилбензамида или их солей | |
| IE55308B1 (en) | New intermediates for the preparation of n-alkylnorscopines,process for their preparation and their use | |
| US3660423A (en) | 2-(substituted benzyl)methyl-2-imidazolines | |
| CS197318B2 (en) | Method of producing new 4-acylaminophenyl-ethanol-amines | |
| HU198009B (en) | Process for producing n-substituted-4-amino-3-hydroxy-butironitriles | |
| Wuest et al. | Some Derivatives of 3-Pyridol with Parasympathomimetic Properties1 | |
| US5101040A (en) | Process for the industrial preparation of 4-chloro-3-sulfamoyl-n-(2,3-dihydro-2-methyl-1h-indol-1-yl)benzamide | |
| IE59396B1 (en) | Process for the preparation of 2-alkoxy-n-(1-azabicyclo(2.2.2)octan-3-yl)amino-benzamides | |
| Wang | Synthesis and properties of N-acetimidoyl derivatives of glycine and sarcosine | |
| SU677657A3 (ru) | Способ получени -формилированных соединений | |
| Fuchigami et al. | Organic N-halogen compounds. X. Preparative studies on N-benzimidoylsulfilimines. | |
| Elnagdi et al. | Reactions with cyclic amidines II. The behaviour of cyclic amidines toward ethoxycarbonyl and aroyl isothiocyanates | |
| JPH0560469B2 (fi) | ||
| US3299081A (en) | Chemical processes for preparing nu-substituted amidines | |
| CS214692B2 (en) | Method of making the hydrochloride of 6,7-dimethoxy-4-amino-2-+l4-+l2-furoyl+p-1-piperazinyl+pchnazoline | |
| EP0131472B1 (en) | 5-mercapto-1,2,3-thiadiazoles composition and process for preparing the same | |
| US3202712A (en) | 1-cyclohexene-4-bis (omicron-chlorobenzylaminomethyl) and derivatives | |
| US3846412A (en) | Dihydro-2-amino-isoquinolines and their derivatives | |
| IE42754B1 (en) | N,n'-substituted napthaleneacetamidines | |
| US3905992A (en) | N,N{40 -alkylenebis(2-amino-1-(2-imidazolin-2-yl)-2-imidazolines) | |
| US3382260A (en) | Novel sulfonamide compounds and processes | |
| RU2285003C1 (ru) | Способ получения 5-бром-6-[(2-имидазолин-2-ил)амино]хиноксалина l-тартрата | |
| NO165229B (no) | Anordning for toemming av en fleksibel transportbeholder. | |
| SU1342899A1 (ru) | Способ получени 2-амино-2-метилпропантиосерной кислоты |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: PHARMACIA & UPJOHN COMPANY |
|
| FG | Patent granted |
Owner name: PHARMACIA & UPJOHN COMPANY |
|
| MA | Patent expired |