FI97294C - Menetelmä bis(3,5-dioksopiperatsinyyli)alkaanien tai -alkeenien valmistamiseksi - Google Patents

Description

97294

Menetelmä bis(3,5-dioksopiperatsinyyli)alkaanien tai -alkee-nien valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee uutta menetelmää yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava (I) 0 0

Il II

10 /~λ f^\ HN NCH R.CH ΕΛΗ' NH (I) \ / \ / c—' N— c

15 II II

o o jossa R, ja R2 on toisistaan riippumatta valittu ryhmästä, 20 jonka muodostavat metyyli ja vety tai R[ ja R2 yhdessä edustavat etyleenisiltaryhmää. Tarkemmin sanoen tämä keksintö koskee uutta menetelmää yhdisteiden (S)(+)-1,2-bis(3,5-diok-sopiperatsinyyli)propaani ja (R)(-)-1,2-bis(3,5-dioksopipe-ratsinyyli)propaani muodostamiseksi.

25 (S)(+)-1,2-bis(3,5-dioksopiperatsinyyli)propaani on kuvattu US-patenteissa 3 941 790 ja 4 275 063. Sen tiedetään osoittavan aktiivisuutta kasvaimia ja muita syövän muotoja vas-; ; taan ja olevan hyödyllinen synergisenä aineena yhdessä mui- # 30 den syöpää vastustavien aineiden kanssa. Ko. yhdisteen on .···. havaittu erityisesti osoittavan aktiivisuutta tukikudos- • « syöpää, imukudossyöpää ja leukemiaa vastaan ja olevan eri- • · 4 I . tyisen tehokas, kun sitä käytetään hoidossa yhdessä adriamy- • · · ’·'·* siinin kanssa.

35

Erilaisia menetelmiä kaavan (I) yhdisteiden valmistamiseksi • · « v : tunnetaan alalla. Edellä mainituissa US-patenteissa kuvataan . . : kaksi menetelmää. Toisessa (S)-1,2-diaminopropaanin annetaan reagoida kloorietikkahapon kanssa (S)-1,2-diaminopropaani-40 tetraetikkahapon muodostamiseksi. Tetrahapon annetaan rea-: ” goida formamidin kanssa typen alaisena korotetussa lämpöti- : lassa, jolloin saadaan kaavan (I) yhdiste. Toisessa menetel- 2 97294 mässä valmistetaan edellä mainittu tetraetikkahappo kuten edellä, muutetaan se tetra-amidiksi antamalla sen reagoida ammoniakin kanssa ja syklisoidaan tuote.

5 GB-patentissa 978 724 kuvataan toista menetelmää tetraetik-kahapon muodostamiseksi, jossa diamiinien annetaan reagoida formaldehydin ja syaanivedyn kanssa, jolloin saadaan tetra-nitriili, joka saippuoidaan. US-patentissa 2 461 519 kuvataan menetelmä 1,2-diaminopropaanitetrakarboksyylihapon valio mistamiseksi antamalla 1,2-diaminopropaanin reagoida formaldehydin ja natriumsyanidin kanssa alkalisella pH-arvolla.

Nämä menetelmät eivät ole olleet tyydyttäviä. Edellä mainittujen US-patenttien 3 941 790 ja 4 275 063 toisessa menetel-15 mässä diamiinin reaktio kloorietikkahapon kanssa vaatii pitkän ajanjakson ja tetrahapon erottaminen on vaikeaa. Saannot ovat suhteellisen pieniä. Edellä mainittujen patenttien toinen menetelmä on myös rajoitettu saannon suhteen. Lin, Y.T. et ai., Radiopharm. 1976 12(4) 592 yrittivät muodostaa 1,2-20 propaanidiamiinin tetrahapon käyttäen formaldehydiä ja nat-riumsyanidia ilman menestystä.

Esillä oleva keksintö koskee uutta menetelmää kaavan (I) yhdisteiden valmistamiseksi kolmessa vaiheessa, millä saa-. 25 daan suuremmat saannot ja lyhyemmät reaktioajat kuin tunne-tuilla menetelmillä. Lisäksi välituotteiden eristämistä ei tarvita.

* · · • · • · • · · • · · V * Tämä keksintö koskee erityisesti (S)(+)-1,2-bis(3,5-diokso-

• I

:.V 30 piperatsinyyli)propaanin ja (R)(-)-1,2-bis(3,5-diokso-pipe-ratsinyyli)propaanin valmistusta.

·«· t • · · · .*1*. Tämän keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, , että annetaan diamiinin, jolla on kaava (II)

HjN-CHRj-CHRj-NHj (II) ’ :35 3 97 294 jossa Rt ja R2 ovat samoja kuin edellä määriteltiin, reagoida ylimäärän kanssa formaldehydiä ja alkalimetallisyanidin kanssa lämpötilassa 35-40°C ja pH-alueella 0-2, tetranitrii-lin valmistamiseksi, jolla on kaava (III): 5 (NCCH2) 2N - CHR, - CHR2 - N (CH2CN) 2 (III) hydratoidaan sanottu tetranitriili lisäämällä happoa, edullisesti lämpötilassa 0°C tetra-amidin happoadditiosuolan 10 saamiseksi, jolla on kaava (IV): (H2NOCCH2) 2N - CHR, - CHR2 - N (CH2CONH2) 2 · 2 HX (IV) jossa R, ja R2 ovat samoja kuin kaavassa (I) määriteltiin ja 15 X on happoanioni, kuten fluoridi, kloridi, bromidi tai HS04, mutta edullisesti kloridi ja annetaan sanotun tetra-amidin happoadditiosuolan reagoida syklisointireaktiossa, joka suoritetaan kuumentamalla tetra-20 amidia sulassa fenolissa lämpötilassa 140-170°C, sanotun kaavan (I) mukaisen yhdisteen saamiseksi.

Tämän keksinnön mukaisesti kaavan (II) amiinin tai sen hap-poadditiosuolan (esim. hydrokloridin, hydrobromidin, tart-25 raatin jne.) vesiliuos valmistetaan ja sekoitetaan formaldehydin ja hapon, kuten rikkihapon liuokseen pH:n säätämisek- • · si. On havaittu, että nitrilointireaktion pH on kriittinen.

• ·

Sen tulee olla n. 0-2. Jos pH on korkeampi, saanto on huono.

• · · * · « ; # Tähän seokseen lisätään hitaasti natriumsyanidin tai muun • · · *·’·* 3 0 alkalimetallisyanidin, kuten kaliumsyanidin liuos samalla, kun pH pidetään välillä 0-2.

• · · • · · · • · · ϊ,ί · Formaldehydiä käytetään reaktiossa ylimäärin. Esimerkiksi n.

: 4,25 moolin formaldehydiä voidaan antaa reagoida jokaisen '1 35 diamiinimoolin kanssa. Reagenssien väkevyydet eivät ole kriittisiä. Reaktio suoritetaan n. 35-40°C:n lämpötilassa • '·· parhaiden saantojen saavuttamiseksi. Riippuen reaktio-olo- :,·’ suhteista, kuten pitoisuudesta ja halutusta saannosta reak- 97294 4 tion loppuunsaattaminen voi vaatia useita tunteja. Tetranit-riili on helppo ottaa talteen uuttamalla metyleenidiklori-dilla.

5 Tetranitriilin konversio vastaavaksi tetra-amidiksi on helppo toteuttaa lisäämällä tetranitriilin liuos esimerkiksi metyleenidikloridissa hapon liuokseen. Sopivia happoja ovat mineraalihapot, kuten HC1, HBr, HF ja H2S04 pitoisuuksina, jotka vaihtelevat välillä n. 30-90 %. Happoliuos on edullis-10 ta jäähdyttää 0°C:een ennen tetranitriilin lisäyksen aloittamista. Kun nitriilin lisäys on saatu päätökseen, lämpötilan annetaan vähitellen kohota 20°C:een. Ei-liuottavaa ainetta, kuten asetonia tai etanolia lisätään sitten tetra-amidin pakottamiseksi saostumaan liuoksesta.

15

On havaittu, että ellei vettä poisteta tetra-amidista, se pienentää tavoiteyhdisteen saantoa varsinkin, kun syklisoin-tireaktio suoritetaan alemmissa lämpötiloissa (esim. 140-145°C). Eräs keino veden poistamiseksi ja saannon parantami-20 seksi on lisätä tionyylikloridia inertissä liuottimessa, kuten metyleenikloridissa. Tuloksena oleva suspensio voidaan saattaa syklisointireaktioon suoraan. Vähemmän tyydyttävä lähestymistapa veden poistamiseksi tetra-amidista on lisätä 99-%:ista etanolia tetra-amidiin ja eliminoida vesi atseo-: 25 trooppisella tislauksella. Tionyylikloridimenettely on esi- tetty esimerkissä 4.

• · · • · · « · ·

Tetra-amidin happoadditiosuola lämmitetään sulatetussa feno- • · « lissa n. 140-170°C:een piperatsinyylirenkaiden syklisoinnin . 30 aikaansaamiseksi. On havaittu, että tetra-amidin happoaddi- « i i tiosuolan käyttö reaktioon vapaan emäksen sijasta on erityi- • · · *·* * sen edullista, koska se parantaa saantoa ja alentaa reakti- oon tarvittavaa lämpötilaa. Edullinen happoadditiosuola on hydrokloridi. Lämmitettäessä tätä suolaa kloridi reagoi am-35 moniakin kanssa, jota vapautuu renkaan sulkeutuessa tuottaen • ·' ammoniumkloridia, mikä muuttaa reaktiotasapainoa edistämään piperatsinyyliyhdisteen muodostumista.

97294 5

Sula fenoli on edullinen liuotin syklisointireaktioon, koska tetra-amidisuola on erittäin liukeneva fenoliin ja fenoli on tarpeeksi hapan katalysoimaan reaktiota. Fenolilla on myös korkea kiehumispiste.

5

Keksintöä kuvataan yksityiskohtaisemmin seuraavilla esimerkeillä.

Esimerkki 1 10 (S)-1,2-propyleenidinitrolotetra-asetonitriilin valmistus

Liuokseen, joka on valmistettu sekoittamalla 442 g (S)-pro-panamidiamiini.2HC1:a 1800 ml:aan vettä, 540 g 96-%:ista rikkihappoa ja 1200 ml formaldehydiä (40%) vedessä, lisätään liuos, jossa on 795 g NaCN 1800 ml:ssa vettä, hitaasti nel-15 jän tunnin aikana. Reaktio on lievästi eksoterminen ja lämpötila pidetään 34-36°C:ssa ulkoisella jäähdytyksellä. Kun kaksi kolmasosaa syanidiliuoksesta on lisätty, tetranitriili alkaa erottua öljynä. Lisäyksen päätyttyä reaktiomassaa lämmitetään vielä 5 tunnin ajan 37-39°C:ssa. Kun seos on jääh-20 dytetty 25°C:een, tuote uutetaan useilla erillä CH2Cl2:a.

Yhdistetyt uutteet pestään 1-N HCl:lla värillisen epäpuhtauden poistamiseksi ja liuotin haihdutetaan alipaineessa, jolloin saadaan 625 g tetranitriiliä viskoosina, keltaisena öljynä. Saanto on 90% laskettuna (S)-propandiamiini.2HC1:na, ; 25 [a]£ = 31,6° (c=l; CH2C12) • · · * * • · · • · · • · · «

Esimerkki 2 • # · • · (S)-N.N.Ν'.N'-tetrakarboksamidometyyli-l,2-diaminoprooaanin S' 30 dihydrokloridin valmistus • · i !!! Liuos, jossa on 300 g tetranitriiliä 1 litrassa CH2C12 ja • · · *. joka saatiin esimerkissä 1, lisätään tipoittain 12 tunnin • · · : ’· aikana 1200 ml:aan HCl:a (37 % vedessä) ja jäähdytetään 0°C:een ulkoisella jäähdytyksellä. Liuoksen lämpötilan anne-35 taan tämän jälkeen nousta 20°C:een 3 tunnin aikana. Reaktiomassaa sekoitetaan yli yön 20°C:ssa. Väritön orgaaninen kerros erottuu. Vesikerros lisätään tipoittain 4 litraan hyvin sekoitettua asetonia. Muodostuu sakka ja se suodate- 97294 6 taan ja pestään perusteellisesti asetonilla. Tätä voidaan käyttää seuraavaan vaiheeseen tai valinnaisesti kuivata 50°C:ssa alipaineessa, jolloin saadaan 485 g otsikon yhdistettä hieman keltaisena kiinteänä aineena.

5

Esimerkki 3 S-l.2-bis(3.5-dioksopiperatsin-1-yyli)propaanin valmistus 2500 g:aan fenolia, joka on lämmitetty öljyhauteella 90°C:een hitaassa argonvirrassa, lisätään 2000 g esimerkissä 10 2 saatua tuotetta asetonissa (kuiva-ainepitoisuus 565 g) 20 minuutin aikana. Lämpötila nostetaan vähitellen 1,5 tunnin aikana 160°C:een, jolloin asetoni poistetaan tislaamalla. Lämmityksen jälkeen 160-170°C:ssa 1 tunti, öljyhaude poistettiin ja reaktiomassa jäähdytetään 120-130°C:een. Muodos-15 tuva NH4C1 suodatetaan ja fenoliliuos laimennetaan 3 litralla etyylialkoholia. Jäähdytettäessä liuos 15°Creen kiteinen tuote erottuu ja se suodatetaan, pestään etanolilla ja kuivataan, jolloin saadaan 244 g valkoista tuotetta (60 %m saanto laskettuna käyttäen esimerkissä 1 saatua tetranitrii-20 liä lähtöaineena), sp. 189-191°C. Uudelleenkoteytys diok-saanista antaa tavoiteyhdistettä, sp.

191-192°C, [a] d = + 40° (C=0,5 puskuriliuos, pH 6,7).

25 Esimerkki 4 S-bis(3.5-dioksopiperatsin-l-vyli)propaanin modifioitu val-mistus

Esimerkissä 2 saatu tetra-amidinäyte (55 % vapaata tetra- • · amidia, vesipitoisuus 9,5 %) (50 g) sekoitetaan 100 ml:aan .# 30 metyleenikloridia, joka sisältää 18,5 ml tionyylikloridia, • · · 30-35°C:ssa 45 minuutin ajan ja lisätään 200 graan sulaa • · · **! * fenolia. Seos lämmitetään 140°C:een ja pidetään 140°C:ssa 2 : *: tuntia, jolloin metyleenikloridi haihtuu. Lämmitystä jatke taan 6 tuntia 140°C:ssa. Saadaan 21,5 g epäpuhdasta tuotetta 35 (87 %:n saanto tetra-amidiin perustuen). Rinnakkaiskokeessa ' ilman tionyylikloridi/metyleenikloridikäsittelyä, saadaan 75 %:n saanto 165°C:ssa ja 62 %:n saanto 140°C:ssa.

97294 7

Esimerkki 5 (S)-1.2-diaminopropaani-bis(D-bitartraatin) valmistus Panostetaan n. 300 kg vettä ja n. 180 kg D(-)-viinihappoa 760 l:n lasilla vuorattuun astiaan. Seosta sekoitetaan ja 5 lisätään nopeasti 58 kg DL-1,2-diaminopropaania. (Reaktio on eksoterminen ja lämpötila kohoaa n. 65°C:een.) Sekoitusta jatketaan ja seos lämmitetään 80-85°C:een, kunnes se tulee homogeeniseksi. Seos jäähdytetään hitaasti n. 16 tunnin aikana n. 5°C:een. (S)-l,2-diaminopropaani-bis(D-bitartraat-10 tia) kiteytyy. Liete sentrifugoidaan ja emäliuos heitetään pois. Kiinteät aineet palautetaan 760 l:n lasilla vuorattuun reaktoriin.

Noin 300 kg vettä panostetaan 760 l:n lasilla vuorattuun 15 reaktoriin ja seosta sekoitetaan ja se lämmitetään 80- 85°C:een, kunnes (S)-1,2-diaminopropaani-bis(D-bitartraatti) on täysin liuennut. Liuos jäähdytetään hitaasti n. 16 tunnissa n. 5°C:een. Liete sentrifugoidaan kiteytyneen (S)-1,2-diaminopropaani-bis(D-bitartraatin) erottamiseksi. Emäliuos 20 heitetään pois ja kiinteä (S)-1,2-diaminopropaani-bis(D-bitartraatti) kuivataan alipainelautaskuivaajassa n. 60°C:ssa (Saanto n. 140 kg, 95%).

Esimerkki 6 25 (S)-1.2-diaminooropaanin dihvdrokloridin valmistus ·, 760 l:n lasilla vuorattuun reaktoriin panostetaan n. 700 1 ·· metanolia ja n. 140 kg (S)-1,2 diaminopropaani-bis (D-bitart- f · raattia) . Seosta sekoitetaan ja sen jälkeen lisätään nopeas- * « * *:7 ti n. 69 kg kloorivetykaasua. (Reaktiolämpötila kohoaa n.

i » ( ***** 30 60°C:een ja seos tulee homogeeniseksi.) Sekoitusta jatketaan ja seoksen annetaan hitaasti jäähtyä n. 20°C:een. (S)-1,2- .,!** diaminopropaanin dihydrokloridi alkaa kiteytyä. Reaktioseos- ί.ί · ta sekoitetaan n. 20°C:ssa 2-16 tuntia. Kiinteät aineet poistetaan sentrifugoimalla. Kiinteät aineet pestään meta- . 35 nolilla ja kuivataan sitten alipainelautaskuivaajassa n.

, 60°C:ssa. (Saanto n. 26 kg, 47 %).

• * 97294 8

Esimerkki 7 (S)-1.2-propyleenidinitrolotetra-asetonitriilin valmistus 40 kg suoloista puhdistettua vettä panostetaan 200 l:n la-siastiaan. Astia huuhdellaan typellä. Sekoittaen ja ulkopuo-5 lisesti jäähdyttäen lisätään hitaasti 12,2 kj rikkihappoa (96%). Liuos jäähdytetään 25°C:een ja sen jälkeen lisätään 10 kg (S)-1,2-diaminopropaanin dihydrokloridia ja 26,1 kg formaldehydiliuosta (40 %). Sen jälkeen lisätään hitaasti neljän tunnin aikana liuos, jossa on 18 kg natriumsyanidia 10 40 l:ssa suolattomaksi tehtyä vettä. Reaktiolämpötila pide tään 35-40°C:ssa. Tetranitriili alkaa erottua öljynä sen jälkeen, kun n. kaksi kolmasosaa syanidista on lisätty. Seoksen lämmitystä jatketaan n. 5-8 tuntia, kunnes TLC-analyysi osoittaa vain yhtä täplää johtuen tetranitriilin läs-15 näolosta.

10 kg suolattomaksi tehtyä vettä lisätään ja seos jäähdytetään 25°C:een. Öljymäinen tetranitriili uutetaan kolmella annoksella metyleenikloridia (ensin 36 kg, sitten 18 kg ja 20 18 kg). Uutteet yhdistetään ja kaadetaan 100 l:n lasiastiaan ja pestään viidellä 10 kg:n annoksella laimeaa kloorivety-happoa (4 %) ja sitten kuudella erällä (kussakin 15 1) suolattomaksi tehtyä vettä. Orgaaninen kerros tarkistetaan TLC:llä, jotta varmistetaan, ettei läsnä ole lähtöainetta ,,, 25 tai epäpuhtautta, jonka Rf on pienempi kuin tetranitriilillä “; (Rf 0,5). Orgaanisen liuoksen paino on n. 79 kg. Pieni annos • · · · *·:·’ liuosta haihdutetaan kuiviin alipaineessa ja jäännös punni- 97294 9

Pitäen lämpötila välillä 1-3°C ja sekoittaen seosta erittäin hyvin lisätään kolmen tunnin aikana Teflon-putken läpi noin 39,5 kg esimerkissä 7 valmistettua tetranitriilin metyleeni-kloridiliuosta. Lisäyksen päätyttyä lämpötilan annetaan hi-5 taasti nousta 3 tunnin aikana huoneenlämpötilaan. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa yli yön (12-16 h) . TLC:n avulla tarkistetaan tetranitriilin häviäminen ja tetraamidin muodostuminen. Alempi väritön orgaaninen kerros heitetään pois.

10 72 kg absoluuttista etanolia asetetaan 200 l:n lasiastiaan ja sekoitetaan. Yhden tunnin aikana pumpataan hapan liuos Teflon-putken läpi etanoliin. Sekoitettu seos jäähdytetään jäävesihauteella lämpötilan pitämiseksi välillä 16-18°C.

15 Seosta sekoitetaan vielä tunnin ajan ja sen jälkeen saatu liete sentrifugoidaan. Kiinteä aine pestään sentrifugissa neljällä 12,5 l:n annoksella absoluuttista etanolia. Märkää kiinteää ainetta kuivataan alipaineuunissa 35°C:ssa ja 4,0-4,7 kPa:n paineessa n. 24 tuntia. Saanto on n. 11,6 kg 20 tetra-amidia (65-80 %).

Esimerkki 9 (S)(+)-1.2-bis(3,5-dioksopiperatsinyyli)propaanin valmistus 8 kg fenolia panostetaan 10 l:n lasiastiaan. Astia huuhdel-,'.25 laan typellä ja lämmitetään 90°Creen. Sisältöä sekoitetaan # ^ ja 2,3 kg (kuivaksi laskettuna) esimerkissä 8 valmistettua • · · tetra-amidia lisätään. Yhden tunnin aikana lämpötila noste- ’.** taan 145-170°C:een ja pidetään yli 140°C:n lämpötilassa 4 • · *···' tuntia. Sopivin väliajoin otetaan näyte ja se tutkitaan TLC-< · · » « *30 menetelmällä tetra-amidin häviämisen suhteen.

• · « « • · • ·

Reaktion päätyttyä reaktioseos jäähdytetään 100°C:een ja ·;· saostunut ammoniumkloridi suodatetaan nopeasti keräten suo-dos talteen 25 l:n lasiastiaan. Ammoniumkloridisakka pestään 35 3 1:11a etanolia. Kuuma fenoliliuos laimennetaan 10 1:11a • ; etanolia. Suolaliuosta käyttäen astia jäähdytetään ulkopuo 97294 10 lisesti n. 20°C:een 2-4 tunnin aikana sekoittaen samalla ja vettä käyttäen jäähdytetään edelleen 12 tunnin aikana n. l5°C:een.

5 Saostunut epäpuhdas tuote suodatetaan ja pestään neljä kertaa 2 1:11a etanolia. Tuote lietetään 2 Iraan etanolia ja pestään lopuksi toisella 2 l:n etanolierällä. Fenolin poissaolo tarkistetaan TLC;llä. Tuotetta kuivataan 18-24 tunnin ajan 40°C:ssa alipaineessa. Saanto on n. 900 g epäpuhdasta 10 (S)(+)-1,2-bis(3,5-dioksopiperatsinyyli)propaania (54-61 %).

Tuote puhdistettiin seuraavasti: 20 l:n lasiastiaan panostetaan 9,0 1 pyrogeenitonta vettä tai 4,5 1 pyrogeenitonta vettä ja 4,5 1 etanolia ja se läm-15 mitetään 85-95°C:een. Noin 900 g epäpuhdasta tuotetta lisätään ja sekoitetaan nopeasti, kunnes liukeneminen on mennyt loppuun (maksimiaika n. 5 minuuttia). Kuuma liuos suodatetaan dikaliitin ja väriä poistavan puuhiilen kerrosten läpi ja suodos kerätään talteen 20 l:n lasiastiaan. Liuos jäähdy-20 tetään nopeasti 5-10°C:een suolaliuosta käyttäen ja pidetään tässä lämpötilassa noin 1 tunti.

Kiteinen tuote suodatetaan ja pestään peräkkäin n. 0,8 1:11a esijäähdytettyä (5-10°C) pyrogeenitonta vettä ja sitten n.

... 25 1,2 1:11a esi jäähdytettyä (5-10°C) dietyylieetteriä. Tuotet- ' ; ta kuivataan vähintään 12 tuntia 40°C:ssa alipaineessa. Ote- • · · · *···* taan näyte ja asetetaan se ilmatiiviiseen vaaleanruskeaan " lasisäiliöön. Saanto on n. 800 g (76-85 % puhdistettuna).

i · · • · • * ' · · V '30 Vaikka keksintöä on kuvattu (S)(+)-1,2-bis(3,5-dioksopipe-:: ratsinyyli)propaanin valmistuksen suhteen, on selvää, että muitakin kaavan (I) suojapiiriin kuuluvia yhdisteitä ja tar-kemmin sanoen (R) (-)-1,2-bis (3,5-dioksopiperatsinyyli) propaania voidaan valmistaa analogisin menetelmin.

R lit l II lii I Iitti . i

Claims (4)

97294 11

1. Menetelmä yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava 0 0 5. ii II / CA HN NCH RiCH R,N NH (I) \ / / Il II o o 15 jossa R, ja R2 on toisistaan riippumatta valittu ryhmästä, jonka muodostavat vety ja metyyli tai R, ja R2 edustavat yhdessä etyleenisiltaryhmää, tunnettu siitä, että: annetaan diamiinin, jolla on kaava (II) 20 H2N-CHR,-CHR2-NH2 (II) jossa Ri ja R2 ovat samoja kuin edellä määriteltiin, reagoida ylimäärän kanssa formaldehydiä ja aikaiimetä]lisyanidin 25 kanssa lämpötilassa 35-40°C ja pH-alueella 0-2, tetranitrii-lin valmistamiseksi, jolla on kaava (III): (NCCH2) 2N - CHR, - CHR2 - N {CH2CN) 2 (III) . .:.30 hydratoidaan sanottu tetranitriili lisäämällä happoa, edul- \ lisesti lämpötilassa 0°C tetra-amidin happoadditiosuolan • · ... saamiseksi, jolla on kaava (IV) : « • · · « « · *:*/ (H2NOCCH2)2N-CHR1-CHR2-N(CH2CONH2)2 · 2HX (IV) « ♦ ·.' '35 jossa Rt ja R2 ovat samoja kuin kaavassa (I) määriteltiin ja *** X on happoanioni, kuten fluoridi, kloridi, bromidi tai HS04, mutta edullisesti kloridi, ja 40 annetaan sanotun tetra-amidin happoadditiosuolan reagoida syklisointireaktiossa, joka suoritetaan kuumentamalla tetra- 12 97294 amidia sulassa fenolissa lämpötilassa 140-170°C, sanotun kaavan (I) mukaisen yhdisteen saamiseksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu sii-5 tä, että kaavan (II) mukaisena diamiinina käytetään (S)-1,2-diaminopropaania, jolloin kaavan (I) mukaisena yhdisteenä saadaan (S)-(+)-1,2-bis(3,5-dioksopiperatsin-l-yyli)propaania.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu sii tä, että sanottu tetra-amidin happoadditiosuola sekoitetaan tionyylikloridiin ja metyleenikloridiin ennen sanottua syk-lisointireaktiota veden poistamiseksi.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu sii tä, että kaavan (II) mukaisena diamiinina käytetään (R)-l,2-diaminopropaania, jolloin kaavan (I) mukaisena yhdisteenä saadaan (R)-(-)-1,2-bis(3,5-dioksopiperatsin-l-yyli)propaani . 20