RU2285003C1 - Способ получения 5-бром-6-[(2-имидазолин-2-ил)амино]хиноксалина l-тартрата - Google Patents
Способ получения 5-бром-6-[(2-имидазолин-2-ил)амино]хиноксалина l-тартрата Download PDFInfo
- Publication number
- RU2285003C1 RU2285003C1 RU2005112939/04A RU2005112939A RU2285003C1 RU 2285003 C1 RU2285003 C1 RU 2285003C1 RU 2005112939/04 A RU2005112939/04 A RU 2005112939/04A RU 2005112939 A RU2005112939 A RU 2005112939A RU 2285003 C1 RU2285003 C1 RU 2285003C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- bromo
- tartrate
- quinoxaline
- imidazolin
- amino
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к новому способу получения 5-бром-6-[(2-имидазолин-2-ил)амино]хиноксалина L-тартрата (бримонидина L-тартрата) формулы I:
который является высокоэффективным средством для лечения глаукомы. Способ заключается в конденсации N,N-диметилдихлорметилениммоний хлорида формулы: (CH3)2N+=CCl2Cl- с 5-бром-6-аминохиноксалином в органическом растворителе с последующей обработкой этилендиамином образующегося N,N-диметил-N1-(5-бромхиноксалин-6-ил)-α-хлорформамидина формулы: RN=C(Cl)N(CH3)2, где R = 5-бромхиноксалин-6-ил, полученный при этом промежуточный продукт после экстракции его из реакционной массы водой циклизуется в 5-бром-6-[(2-имидазолин-2-ил)амино]хиноксалин, который переводят в L-тартрат при взаимодействии с L-винной кислотой в ацетоне. Технический результат - способ технологически прост, осуществляется в мягких условиях без выделения промежуточных продуктов и позволяет получать препарат с выходом около 40% в расчете на 5-бром-6-аминохиноксалин.
Description
Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения 5-бром-6-[(2-имидазолин-2-ил)амино]хиноксалина L-тартрата (бримонидина L-тартрата) (I) «Drugs of the Future», т.17, №7, стр.647, 1992 г.). Бримонидин L-тартрат применяется в медицинской практике в виде глазных капель как высокоэффективное средство для лечения глаукомы (Патент США №5021416, кл. A 6 IK 31/50, опубл. 04.06.1991 г.).
Известен один способ получения бримонидина основания (Патент США №5077292, Кл. С 07 D 403/12, A 6 IK 31/495, опубл. 31.12.1991 г.) по схеме, согласно которой 5-бром-6-аминохиноксалин (II) взаимодействует с тиофосгеном (III) с последующей обработкой образующегося изотиоцианата (IV) избытком этилендиамина в бензоле и циклизацией 5-бром-6-[-N-(2-аминоэтил)тиоуреидо]хиноксалина (V) в бримонидин при длительном кипячении в метаноле с одновременным выделением сероводорода.
Выход бримонидина в виде основания составляет около 55% от теоретического в расчете на исходный амин (II).
Главным недостатком метода является технологическая сложность процесса с применением высокотоксичных веществ, таких как тиофосген, бензол, метанол. Кроме того, в результате циклизации соединения (V) в бримонидин выделяется также высокотоксичный газообразный продукт - сероводород.
Разработан принципиально новый способ получения бримонидина (I) из амина (II) и N,N-диметилдихлорметилениммоний хлорида (VI). Согласно предлагаемому методу «иммоний хлорид» (VI), полученный из тетраметилтиурамдисульфида (VII) (H.G. Viehe, Z. Janousek, Angew. Chem., 85, №19, 837, 1973 г.), конденсируют с амином (II) в органическом растворителе, например в хлористом метилене, и получают N,N-диметил-N1-(5-бромхиноксалин-6-ил)-α-хлорформамидин (VIII), который при взаимодействии с избытком этилендиамина в том же растворителе превращают в N,N-диметил-N1-(5-бромхиноксалин-6-ил)-N11-(β-аминоэтил)гуанидин (IX). После экстракции из хлористого метилена водой соединение (IX) циклизуется при 20°С в бримонидин основание, который выпадает из раствора в виде кристаллического осадка, а образующийся при этом диметиламин растворяется в воде.
Метод технологически прост, осуществляется без выделения промежуточных продуктов, в мягких условиях с использованием одного растворителя и позволяет получать бримонидин с выходом около 40% от теоретического в расчете на исходный 5-бром-6-аминохиноксалин (II).
L-Тартрат бримонидина получают с количественным выходом при добавлении основания к раствору L-винной кислоты в ацетоне.
Структура полученных веществ подтверждена данными ПМР- и масс-спектров, а также результатами элементного анализа.
Соединение (IX) в чистом виде не выделено из-за быстрого превращения его в бримонидин.
Пример 1. Получение N,N-диметил-N1-(5-бромхиноксалин-6-ил)-α-хлорформамидина (VIII).
К суспензии 3,8 г (23,4 ммоль) «иммоний хлорида» (VI), полученного из 3,12 г (13 ммоль) тиурама (VII) в 45 мл хлористого метилена, прибавляют при 20°С 4,48 г (20 ммоль) 5-бром-6-аминохиноксалина (II) и кипятят 1 час, затем охлаждают до 20°С и нейтрализуют смесь триэтиламином. Осадок гидрохлорида триэтиламина отфильтровывают, растворитель отгоняют, остаток разбавляют 30 мл ацетона, фильтруют и снова отгоняют растворитель. Остаток растирают с петролейным эфиром. Получают 5,92 г (94,4%) (VIII), т.пл. 88-90°С. После перекристаллизации из петролейного эфира - белые кристаллы, быстро темнеющие на воздухе, т.пл. 97-98°С.
C11H10BrClN4. Найдено, %: С 42,18; Н 3,13; N 17,86.
Вычислено, %: С 42,13; Н 3,21; N 17,87.
Пример 2. Получение 5-бром-6-[(2-имидазолин-2-ил)амино]хиноксалина(бримонидина).
К суспензии 8,37 г (51,5 ммоль) «иммоний хлорида» (VI), полученного из 6,87 г (28,6 ммоль) тиурама (VII) в 100 мл хлористого метилена при 20°С, прибавляют 9,62 г (42,9 ммоль) 5-бром-6-аминохиноксалина (II) и кипятят 1 час, охлаждают до 0°С, добавляют 43 мл (38,7 г, 644 ммоль) этилендиамина. Смесь перемешивают при 20°С 2 часа, затем охлаждают до 0°С, добавляют 100 мл воды, перемешивают 15 мин, водный слой отделяют, а реакционный раствор снова экстрагируют 100 мл воды. Затем реакционный раствор упаривают в вакууме до 1/4 первоначального объема и снова экстрагируют 50 мл воды.
Водные экстракты объединяют и оставляют при 20°С на 24 часа. Осадок бримонидина отфильтровывают, промывают водой и ацетоном. Получают 4,84 г, что составляет 38,6% от теоретического в расчете на амин (II), т.пл. 246-247°С. После перекристаллизации из диметилформамида т.пл. 252-253°С.
C11H10BrN5. Найдено, %: С 45,31; Н 3,41; N 23,94.
Вычислено, %: С 45,22; Н 3,45; N 23,97.
Пример 3. Получение 5-бром-6-[(2-имидазолин-2-ил)амино]хиноксалина L-тартрата(бримонидина L-тартрата) (I).
К раствору 3,73 г (24,8 ммоль) L-винной кислоты в смеси 100 мл ацетона и 8 мл воды прибавляют при 20°С 6,6 г (22,6 ммоль) 5-бром-6-[(2-имидазолин-2-ил)амино]хиноксалина (температура плавления не ниже 250°С) и перемешивают при 20°С 3 часа. Осадок отфильтровывают, промывают ацетоном, сушат при 60°С. Получают 9,88 г белых с желтоватым оттенком кристаллов с т.пл. 207-208°С, что составляет 98,9% в расчете на 5-бром-6-[(2-имидазолин-2-ил)амино]хиноксалин.
C15H16BrN5O6. Найдено, %: С 40,73; Н 3,75; N 15,81.
Вычислено, %: С 40,74; Н 3,65; N 15,84.
Claims (1)
- Способ получения 5-бром-6-[(2-имидазолин-2-ил)амино]хиноксалина L-тартрата (бримонидина L-тартрата) из 5-бром-6-аминохиноксалина, отличающийся тем, что N,N-диметилдихлорметилениммоний хлорид формулы:(СН3)2N+=CCl2Cl-конденсируют с 5-бром-6-аминохиноксалином в органическом растворителе, например, в хлористом метилене, образующийся N,N-диметил-N1-(5-бромхиноксалин-6-ил)-α-хлорформамидин формулы:R-N=C(Cl)N(СН3)2,где R = 5-бромхиноксалин-6-ил, обрабатывают этилендиамином с последующей экстракцией водой и циклизацией получаемого N,N-диметил-N1-(5-бромхиноксалин-6-ил)-N11-(β-аминоэтил)гуанидина формулы:R-N=C(NHCH2CH2NH2)N(CH3)2,где R = 5-бромхиноксалин-6-ил, в 5-бром-6-[(2-имидазолин-2-ил)амино]хиноксалин, который переводят в L-тартрат при взаимодействии с L-винной кислотой в ацетоне.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2005112939/04A RU2285003C1 (ru) | 2005-04-29 | 2005-04-29 | Способ получения 5-бром-6-[(2-имидазолин-2-ил)амино]хиноксалина l-тартрата |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2005112939/04A RU2285003C1 (ru) | 2005-04-29 | 2005-04-29 | Способ получения 5-бром-6-[(2-имидазолин-2-ил)амино]хиноксалина l-тартрата |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2285003C1 true RU2285003C1 (ru) | 2006-10-10 |
Family
ID=37435568
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2005112939/04A RU2285003C1 (ru) | 2005-04-29 | 2005-04-29 | Способ получения 5-бром-6-[(2-имидазолин-2-ил)амино]хиноксалина l-тартрата |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2285003C1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2015203011A (ja) * | 2014-04-14 | 2015-11-16 | カズマパートナーズ株式会社 | ブリモニジン酒石酸塩の新規多形及びその製造方法 |
-
2005
- 2005-04-29 RU RU2005112939/04A patent/RU2285003C1/ru active
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Ge Zongming et al. Zhongguo Yiyao Gongye Zazhi. 2002, 33 (1), 1-3. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2015203011A (ja) * | 2014-04-14 | 2015-11-16 | カズマパートナーズ株式会社 | ブリモニジン酒石酸塩の新規多形及びその製造方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3344603B1 (en) | A production method of 1-(4-fluorobenzyl)-3-(4-isobutoxybenzyl)-1-(1-methylpiperidin- 4 yl)urea and its deuterated analogs not containing dimeric impurities | |
| IL42231A (en) | 4-(2-imidazolin-2-ylamino)-2,1,3-benzothiadiazole derivatives their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| CZ20023967A3 (cs) | Deriváty 3-azabicyklo[3,1,0]hexanu vykazující afinitu k opiátovým receptorům | |
| US20100022610A1 (en) | New Crystalline Forms | |
| RU2285003C1 (ru) | Способ получения 5-бром-6-[(2-имидазолин-2-ил)амино]хиноксалина l-тартрата | |
| DE1957722A1 (de) | Neue substituierte N-Aminoalkyl-arylaminoimidazoline-(2) und Verfahren zu deren Herstellung | |
| FI97294B (fi) | Menetelmä bis(3,5-dioksopiperatsinyyli)alkaanien tai -alkeenien valmistamiseksi | |
| DE1445675B2 (de) | Pyridylharnstoffe und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE959191C (de) | Verfahren zur Herstellung von 5-Amino-1, 2, 4-thiodiazolen | |
| US9126903B2 (en) | Preparation method for solid powder of a carbamic acid derivative | |
| EP0179408B1 (de) | Neue Amidoalkylmelamine und Aminoalkylmelamine und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| JPS6254786B2 (ru) | ||
| JP4549531B2 (ja) | １，３−二置換−４−オキソ環式尿素の製造方法 | |
| RU2253653C2 (ru) | Способ получения 5-хлор-4-[(2-имидазолин-2-ил)амино]-2,1,3-бензтиадиазола гидрохлорида | |
| US8952148B2 (en) | Process for the preparation of taurolidine and its intermediates thereof | |
| CH696542A5 (de) | Verfahren zur Herstellung von substituierten 2,6-Dioxopiperidin-3-yl-Verbindungen. | |
| JP4514950B2 (ja) | １，３−二置換−４−オキソ環式尿素の製造方法 | |
| JP3018185B1 (ja) | キナゾリン誘導体又はその塩の製造方法 | |
| DE1161905B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Kondensationsprodukten tetramerer Halogencyane | |
| US2265212A (en) | Thioformamide compounds | |
| DE69719210T2 (de) | Verfahren zur herstellung von 2-amino-2-imidazolinen, guanidinen, und 2-amino-3,4,5,6-tetrahydropyrimidinen | |
| Efimova et al. | Reactions of 1-Amino-2-nitroguanidine with 2-Aryl (hetaryl)-1-nitro-1-ethoxycarbonyl (benzoyl) ethenes | |
| WO2005033077A1 (en) | Sequence selective pyrrole and imidazole polyamide metallocomplexes | |
| CN115477613B (zh) | 一种合成2-氨基咪唑啉类化合物的方法 | |
| EP0957905A1 (en) | Process for the preparation of polyamines and polyamine derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC4A | Invention patent assignment |
Effective date: 20081117 |
|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20100727 |
|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20141124 |