JP2015203011A - ブリモニジン酒石酸塩の新規多形及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】ブリモニジン酒石酸塩の新規多形及びその製造方法を提供する。【解決手段】ブリモニジン酒石酸塩原体をアセトンに懸濁し、この懸濁液を精製することにより、融点１９９〜２０５℃の結晶形ブリモニジン酒石酸塩を得る。【選択図】なし

Description

本発明は、ブリモニジン酒石酸塩の新規多形及びその製造方法に関する。

ブリモニジン［化学名：５−ブロモ−Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）キノキサリン−６−アミン］は、心臓血管系の調節剤として有用であることが知られている。例えば、特開昭５６−２５１７６号公報（特許文献１）には、５−ブロモ−６−イソチオシアナートキノキサリンのベンゼン溶液を、エチレンジアミンのベンゼン溶液に加えて攪拌し、下層の油状物を分離して洗浄し、メタノールに溶解し、硫化水素の放出が止むまで環流した後、濃縮し、得られた沈殿を濾取し、メタノールから再結晶することにより、融点２５０〜２５１℃のブリモニジンを合成した例が記載されている。この文献には、得られたブリモニジンが、抗高血圧剤として有用であることが記載されている。

ブリモニジンの医薬用途として、上記医薬以外の用途も知られている。例えば、特許第２９９９２４０号（特許文献２）には、哺乳動物の眼にブリモニジンを直接投与することにより、眼内圧を低下又は維持する方法が記載され、緑内障の治療のために有用であることが記載されている。この文献の実施例では、特許文献１の実施例と同様に５−ブロモ−６−イソチオシアナートキノキサリンとエチレンジアミンとの反応液から反応生成物を濾取した後、減圧乾燥し、融点２４２〜２４４℃の粗生成物を調製し、この粗生成物を酸−塩基抽出法により精製し、融点２４９〜２５０℃の精製物を調製し、この精製物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから再結晶することにより、融点２５２〜２５３℃のブリモニジンを合成した例が記載されている。

特許文献１及び２には、ブリモニジンなどのキノキサリン誘導体の酸付加塩について記載され、酒石酸塩も一例として記載されている。この酒石酸塩は、薬理承認試験を経て、緑内障や高眼圧症の治療剤として販売されている。例えば、アイファガン（登録商標）点眼液０．１％添付文書（非特許文献１）には、濃度１ｍｇ／ｍＬのブリモニジン酒石酸塩を含む水性点眼剤が記載され、アイファガン（登録商標）点眼液０．１％医薬品インタビューフォーム（非特許文献２）には、有効成分の物理化学的性質として、ブリモニジン酒石酸塩の融点が２０７〜２１０℃であることが記載されている。

しかし、これらの文献には、ブリモニジン酒石酸塩の多形について何ら記載されていない。

特開昭５６−２５１７６号公報（特許請求の範囲、実施例、５頁右上欄１０〜１１行） 特許第２９９９２４０号（特許請求の範囲、実施例）

アイファガン（登録商標）点眼液０．１％添付文書、２０１２年１月 アイファガン（登録商標）点眼液０．１％医薬品インタビューフォーム、２０１２年４月

従って、本発明の目的は、ブリモニジン酒石酸塩の新規多形及びその製造方法を提供することにある。

本発明の他の目的は、安定性が高く、粉末流動性に優れたブリモニジン酒石酸塩の新規多形及びその製造方法を提供することにある。

本発明者は、前記課題を達成するため鋭意検討した結果、ブリモニジン酒石酸原体をアセトンに懸濁し、この懸濁液を精製（放置又は結晶成長）することにより、従来の結晶とは異なる、ブリモニジン酒石酸塩の新規多形が得られること、この新規多形が、安定性及び粉末流動性に優れていることを見いだし、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、１９９〜２０５℃（例えば、２００〜２０４℃）に融点を有する結晶形ブリモニジン酒石酸塩（以下、Ａ形結晶、Ａ形ブリモニジン酒石酸塩と称する場合がある）を包含する。結晶形ブリモニジン酒石酸塩は、粉末Ｘ線回析スペクトルにおいて、回折角（２θ）３４．３°でのピーク強度を１としたとき、回折角（２θ）１１．８７°でのピーク強度は５以上、回折角（２θ）１２．４８°でのピーク強度は１．７以上、回折角（２θ）２０．０４°でのピーク強度は１．８以上であってもよい。

ブリモニジン酒石酸塩は、Ａ形結晶を含むブリモニジン酒石酸塩の混合物であってもよい。例えば、ブリモニジン酒石酸塩の混合物は、Ａ形ブリモニジン酒石酸塩と、他の多形（無定形を含むブリモニジン酒石酸塩の多形）との混合物であってもよい。また、Ａ形結晶の平均粒子径が２０μｍ以上であると、粉体流動性を大きく改善できる。

本発明は、Ａ形ブリモニジン酒石酸塩と薬理学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物を包含する。また、本発明は、Ａ形ブリモニジン酒石酸塩を有効成分として含む眼疾患（例えば、緑内障、高眼圧症）の予防及び／又は治療剤も包含する。さらに、本発明は、ブリモニジン酒石酸塩原体をアセトンに懸濁し、この懸濁液を精製（放置又は結晶成長）する工程を含む結晶形ブリモニジン酒石酸塩（Ａ形結晶）の製造方法を包含する。

なお、本明細書中、「ブリモニジン酒石酸塩」とは、化学名が５−ブロモ−Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）キノキサリン−６−アミン モノ−（２Ｒ，３Ｒ）−酒石酸塩である化合物を意味する。

本発明では、従来の結晶に比べて、安定性が高く、粉末流動性に優れている。

図１は実施例１及び比較例１の光安定性試験の結果を示すグラフである。 図２はＡ形ブリモニジン酒石酸塩での平均粒子径と安息角との関係を示すグラフである。

［Ａ形ブリモニジン酒石酸塩］
本発明のＡ形ブリモニジン酒石酸塩は、粉末Ｘ線回折スペクトル及び／又は示差走査熱量スペクトルにより特徴付けられ、Ａ形ブリモニジン酒石酸塩は、融点が、例えば、１９９〜２０５℃、好ましくは２００〜２０４℃（例えば、２０２±１℃）程度であってもよい。

結晶形ブリモニジン酒石酸塩（Ａ形結晶）は、粉末Ｘ線回析スペクトルにおいて、回折角（２θ）３４．３°でのピーク強度（ピーク高さ）Ｉ_０を「１」としたとき、回折角（２θ）１１．８７°でのピーク強度Ｉ_１が５以上（例えば、５〜２０）、好ましくは７〜１５（例えば、８〜１２）、さらに好ましくは９〜１１．５（例えば、１０〜１１．５）程度であってもよく；回折角（２θ）１２．４８°でのピーク強度Ｉ_２が１．７以上（例えば、１．７〜３．５）、好ましくは１．８〜３．２（例えば、２〜２．８）程度であってもよく；回折角（２θ）２０．０４°でのピーク強度Ｉ_３が１．８以上（例えば、１．８〜５）、好ましくは２〜４（例えば、２．５〜３．５）であってもよい。ピーク強度比Ｉ_１／Ｉ_０は１０．７±０．５、ピーク強度比Ｉ_２／Ｉ_０は２．４±０．５、ピーク強度比Ｉ_３／Ｉ_０は２．９±０．５程度であってもよい。結晶形ブリモニジン酒石酸塩（Ａ形結晶）は、ブリモニジン酒石酸塩の原体に比べて、ピーク強度Ｉ_１及びＩ_３が比較的大きい。

なお、融点は、示差走査熱量計（ＤＳＣ）を用いて、昇温速度１０℃／分の条件で測定できる。また、融点は、キャピラリを用いて測定してもよい。

また、粉末Ｘ線回折スペクトルは、慣用のＸ線回折装置を用い、線源Ｃｕ Ｋ（α１）、管電圧４０ｋＶ、管電流４０ｍＡ、サンプリング間隔０．１°、スキャン速度１０°／分の条件で測定できる。回折ピークを示す角度２θは、試料状態などにより若干変動する場合があるが、同一の結晶構造であれば、特徴的な回折ピークの数や相対強度が大きく変化することはなく、ほぼ同一の回折パターンを示す。

結晶形ブリモニジン酒石酸塩は、単結晶、双晶、多結晶のいずれであってもよい。結晶形ブリモニジン酒石酸塩の形態（外形）は、特に制限されず、例えば、三斜晶、単斜晶、斜方晶（直方晶）、正方晶、立方晶、三方晶（菱面体晶）、六方晶などであってもよく、球晶、骸晶、樹皮状晶、針状晶（例えば、ヒゲ結晶）などであってもよい。

Ａ形結晶は、熱及び／又は光に対して安定である。すなわち、１００℃で７日間以上加熱し、純度をＨＰＬＣで測定しても、殆ど純度が低下せず（９９．５％以上の純度を維持し）、熱に対して安定である。また、シャーレ上で紫外線（波長：２５４ｎｍ）を照射し、上記と同様にして純度をＨＰＬＣで測定しても、純度の低下が少なく、光に対しても安定である。このように、熱や光に対して安定であるため、長期貯蔵による有効成分の低減を解消でき、薬効を安定に発揮できる医薬品を提供できる。

本発明はＡ形ブリモニジン酒石酸塩と他の多形（Ａ形以外の結晶及び／又は無定形ブリモニジン酒石酸塩）とを含む混合物も開示する。すなわち、Ａ形ブリモニジン酒石酸塩は、従来の結晶多形（Ｂ形結晶という）及び／又は無定形ブリモニジン酒石酸塩）と組み合わせて混合物の形態、例えば、物理的混合物、混晶などの形態で存在していてもよい。Ａ形ブリモニジン酒石酸塩を含む混合物は、安定性及び流動性が向上するようである。Ａ形結晶と、他の多形（Ｂ形結晶及び／又は無定形ブリモニジン酒石酸塩など）との重量割合は、１／９９〜９９／１程度の範囲から選択でき、例えば、１０／９０〜９８／２（例えば、２０／８０〜９５／５）、好ましくは３０／７０〜９０／１０（例えば、４０／６０〜８５／１５）、さらに好ましくは５０／５０〜８０／２０程度であってもよい。上記重量割合は、粉末Ｘ線回折スペクトルにおける２θ＝１１．８°のピーク強度（ピーク高）又は積分強度（ピーク面積）を、Ａ形結晶形ブリモニジン酒石酸塩単独の場合と、Ａ形ブリモニジン酒石酸塩及び他の多形ブリモニジン酒石酸塩の混合物の場合とで対比することにより、算出できる。

Ａ形結晶の平均粒子径（体積平均粒子径など）は、２０μｍ以上（例えば、２０〜２０００μｍ）、好ましくは２３μｍ以上（例えば、２３〜１０００μｍ）、さらに好ましくは２５μｍ以上（例えば、２５〜８００μｍ）であり、２０〜１００μｍ（例えば、２５〜７０μｍ）程度であってもよい。平均粒子径が小さすぎると、粉末状ブリモニジン酒石酸塩の流動性が極めて低く、微量のブリモニジン酒石酸塩を含む製剤の調製において、有効成分の含有量のバラツキが大きくなる。例えば、従来の粉末状ブリモニジン酒石酸塩の安息角は、平均粒子径３〜５μｍ程度で約７０°程度、平均粒子径１０μｍ程度で約６０°程度であり、ボソボソとした感じで流動する。そのため、有効成分の含有量が微量であるブリモニジン酒石酸塩を含む製剤（例えば、ブリモニジン酒石酸塩を１ｍｇ／ｍＬの濃度で含む点眼薬）は、比較的多くの有効成分を計量して多量の液体担体で希釈しないと、有効成分濃度の低い点眼薬を調製できない。従って、粉体流動性の劣るブリモニジン酒石酸塩は自動計量により少量のロットで有効成分の濃度の低い製剤（点眼薬など）を調製するのは適さない。

本願発明では、平均粒子径２０μｍ以上のＡ形結晶は、粉末流動性が高く、安息角は、例えば、約４５°以下であり、特異的に流動性が著しく改善される。そのため、有効成分の濃度が極めて低い製剤であっても、自動計量により少量のロットで製剤を調製できる。本発明のＡ形結晶の安息角は、例えば、４５〜２０°（例えば、４５〜２５°）、好ましくは４０〜２０°（例えば、３７〜２５°）程度であってもよい。平均粒子径が１０μｍから２０μｍになるだけで、安息角が６３〜６７°（例えば、６５°）程度から４３〜４７°（例えば、４５°）程度にまで大きく流動性が改善される。

なお、粉末状ブリモニジン酒石酸塩の平均粒子径及び粒度分布は、慣用の方法、例えば、レーザー回折式粒度分布測定装置で測定できる。

［結晶ブリモニジン酒石酸塩の製造方法］
Ａ形ブリモニジン酒石酸塩の製造方法は、例えば、ブリモニジン酒石酸塩原体をアセトンに懸濁する懸濁工程と、この懸濁工程で得られた懸濁物を精製（放置又は結晶成長）する工程とを含んでいる。

ブリモニジン酒石酸塩原体は、慣用の方法、例えば、６−アミノ−５−ブロモキノキサリンとチオホスゲンとを反応させて、５−ブロモ−６−イソチオシアナトキノキサリンを形成し、このイソチオシアネートとエチレンジアミンとを反応させて、５−ブロモ−６−［Ｎ−（２−アミノエチル）チオウレイド］キノキサリンを形成し、このチオウレイド化合物を、酒石酸の存在下で環化することにより調製してもよい。なお、ブリモニジン酒石酸塩原体の調製方法の詳細は、特開昭５６−２５１７６号公報などを参照できる。

懸濁工程において、アセトンの割合（使用量）は、ブリモニジン酒石酸塩原体１ｇに対して、例えば、０．１〜７．５ｍＬ、好ましくは０．３〜２．５ｍＬ、さらに好ましくは０．５〜１．５ｍＬ程度である。

精製方法は、原体中の不純物が溶出可能であればよく、懸濁液を、例えば、５〜４０℃（例えば、１０〜３５℃）、好ましくは１５〜３０℃（例えば、２０〜３０℃）、特に室温（例えば、１５〜２５℃）で静置、攪拌してもよく、通常、放置してもよく、結晶成長させてもよい。なお、安定な結晶形を形成するため、攪拌後は静置するのが好ましい。静置時間としては、例えば、３〜６０時間（例えば、６〜４５時間、特に１２〜３６時間）であってもよい。このようにして精製された結晶は、濾過、遠心分離などにより分離し、乾燥することにより得ることができる。なお、精製は１回だけ行ってもよく、複数回（例えば、２〜４回）繰り返してもよい。精製を繰り返す場合、各精製方法は、互いに同一であってもよく、異なっていてもよい。なお、回収した結晶は、必要により粉砕してもよいが、結晶化度の低下を抑制するため、過度な剪断力を作用させないのが好ましい。このような方法により、Ａ形結晶を形成できる。

Ａ形ブリモニジン酒石酸塩の製造方法では、他の多形（無定形など）が混在することなく、Ａ形結晶を調製できるが、他の多形（無定形）が混在する混合物を調製してもよい。さらに、Ａ形結晶と無定形ブリモニジン酒石酸塩とを、前記割合で混合してもよい。

本発明のＡ形ブリモニジン酒石酸塩は、アドレナリンα_２受容体作動薬として有用であり、例えば、鎮静又は鎮痛剤、抗高血圧剤、眼疾患の予防及び／又は治療剤などとして好適に利用できる。眼疾患としては、緑内障（開放隅角緑内障など）、神経変性、高眼圧症などが例示できる。

ブリモニジン酒石酸塩は、単独で医薬として用いてもよく、必要に応じて、他の活性成分（生理活性成分又は薬理活性成分）と組み合わせて併用医薬として用いてもよい。他の活性成分としては、ビタミン類（レチノール又はその塩などのビタミンＡ類；チアミン又はその塩などのビタミンＢ類；トコフェロール又はその塩などのビタミンＥ類など）、アミノ酸類（アスパラギン酸又はその塩など）、ドライアイ治療剤（ヒアルロン酸又はその塩など）、緑内障治療剤（チモロール又はその塩などのβ遮断薬；ウノプロストン、ラタノプロスト、トラボプロスト又はこれらの塩などのプロスタグランジン関連薬；ブリンゾラミド、ドルゾラミド又はこれらの塩などの炭酸脱水酵素阻害薬など）、白内障治療剤（ピレノキシン、グルタチオン又はこれらの塩など）、抗菌剤（オフロキサシン、レボフロキサシン、ノルフロキサシン、ロメフロキサシン、ガチフロキサシン、トスフロキサシン、モキシフロキサシン又はこれらの塩など）、抗アレルギー剤（クロモグリク酸、ケトチフェン、ペミロラスト、トラニラスト、イブジラスト、アシタザノラスト、レボカバスチン、オロパタジン、グリチルリチン酸、リゾチーム、アンレキサノクス、アズレン、シクロスポリン又はこれらの塩など）などが例示できる。他の活性成分の割合は、ブリモニジン酒石酸塩１００重量部に対して、例えば、３０重量部以下、好ましくは２０重量部以下、さらに好ましくは１０重量部以下（例えば、０．０１〜５重量部）程度である。

ブリモニジン酒石酸塩は、担体（薬理学的に許容可能な担体など）と組み合わせて医薬組成物（又は製剤）として用いてもよい。本発明の医薬組成物において、担体は、医薬組成物（又は製剤）の形態（すなわち、剤形）、投与形態、用途などに応じて、適宜選択される。剤形は特に制限されず、固形製剤（粉剤、散剤、粒剤（顆粒剤、細粒剤など）、丸剤、ピル、錠剤、カプセル剤（軟カプセル剤、硬カプセル剤など）、ドライシロップ剤、坐剤など）、半固形製剤（クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、グミ剤、フィルム状製剤、シート状製剤など）、液剤（溶液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、ローション剤、注射剤、点滴剤など）などであってもよい。また、前記粉剤及び／又は液剤などのスプレー剤、エアゾール剤なども含まれる。なお、カプセル剤は、液体充填カプセルであってもよく、顆粒剤などの固形剤を充填したカプセルであってもよい。また、製剤は凍結乾燥製剤であってもよい。さらに、本発明の製剤は、薬剤の放出速度が制御された製剤（徐放性製剤、速放性製剤）であってもよい。また、製剤は経口投与製剤（顆粒剤、散剤、錠剤（舌下錠、口腔内崩壊錠など）、カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、ゼリー剤、グミ剤、フィルム製剤など）であってもよく、非経口投与製剤（吸入剤、経皮吸収剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤など）であってもよい。さらに、製剤は局所投与製剤［注射剤（皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤など）、懸濁剤、軟膏剤、貼付剤、パップ剤など］であってもよい。

前記担体は、例えば、日本薬局方（局方）の他、（１）医薬品添加物ハンドブック、丸善（株）、（１９８９）、（２）「医薬品添加物事典２００７」（薬事日報社、２００７年７月発行）、（３）薬剤学、改訂第５版、（株）南江堂（１９９７）及び（４）医薬品添加物規格２００３（薬事日報社、２００３年８月）などに収載されている成分の中から、投与経路及び製剤用途に応じて選択できる。

固形製剤の担体としては、賦形剤、結合剤及び崩壊剤から選択された少なくとも一種の担体を使用する場合が多い。

賦形剤としては、乳糖、ブドウ糖、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、キシリトールなどの糖類又は糖アルコール類；トウモロコシデンプンなどのデンプン；結晶セルロース（微結晶セルロースも含む）などの多糖類；軽質無水ケイ酸などの酸化ケイ素又はケイ酸塩などが例示できる。

結合剤としては、アルファ化デンプン、部分アルファ化デンプンなどの可溶性デンプン；アラビアゴム、デキストリン、アルギン酸ナトリウムなどの多糖類；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸系ポリマー、ポリ乳酸、ポリエチレングリコールなどの合成高分子；メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などのセルロースエーテル類などが例示できる。

崩壊剤としては、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが例示できる。

液剤の担体のうち油性担体としては、動植物系油剤（ホホバ油、オリーブ油、やし油、綿実油などの植物系油剤；スクアランなどの動物系油剤など）、鉱物系油剤（流動パラフィン、シリコーンオイルなど）などが例示できる。また、水性担体としては、水（滅菌精製水又は蒸留水など）、生理食塩水、リンゲル液、ブドウ糖液、水溶性有機溶媒（エタノール、イソプロパノールなどの低級脂肪族アルコールなど）などが挙げられる。

半固形製剤の担体としては、前記固形製剤の担体及び／又は液剤の担体から選択してもよい。また、半固形製剤の担体は、脂質を含んでいてもよい。脂質としては、ワックス類（蜜ろう、カルナバろう、ラノリン、パラフィン、ワセリンなど）、高級脂肪酸（ステアリン酸、オレイン酸などの飽和又は不飽和脂肪酸など）、高級脂肪酸エステル（飽和又は不飽和脂肪酸アルキルエステル、飽和又は不飽和脂肪酸と多価アルコール（ポリＣ_２−４アルキレングリコール、グリセリンなど）とのエステルなど）、硬化油、高級アルコール（ステアリルアルコール、オレイルアルコールなどの飽和又は不飽和脂肪族アルコールなど）、金属石鹸類（ヤシ油脂肪酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウムなどの脂肪酸金属塩など）などが例示できる。

前記医薬組成物（又は製剤）においては、投与経路や剤形などに応じて、公知の添加剤を適宜使用することができる。このような添加剤としては、例えば、滑沢剤、崩壊補助剤、乳化剤、分散剤、懸濁化剤、溶剤、溶解補助剤、増粘剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、安定剤又は保存剤、殺菌剤又は抗菌剤、帯電防止剤、矯味剤又はマスキング剤、着色剤、矯臭剤又は香料、清涼化剤、消泡剤、等張化剤、無痛化剤などが挙げられる。これらの添加剤は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。例えば、液剤の添加剤としては、ｐＨ調整剤、緩衝剤、安定剤、粘稠剤、等張化剤などが例示できる。

ｐＨ調整剤としては、塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩又は炭酸水素塩など）、酸（酢酸、クエン酸などの有機酸；塩酸などの無機酸など）などが例示できる。

緩衝剤としては、ホウ酸緩衝剤（ホウ酸、ホウ砂など）、リン酸緩衝剤（リン酸、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウムなど）などが例示できる。

安定剤としては、エデト酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウムなどが例示できる。

粘稠剤としては、メチルセルロース、カルメロース、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、コンドロイチン硫酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム、プルランなどが例示できる。

等張化剤としては、糖類（ソルビトール、グルコース、マンニトールなど）、多価アルコール類（グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールなど）、無機塩類（塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウムなど）などが例示できる。

代表的な医薬組成物としては、液剤、半固形製剤などが挙げられ、特に、眼科用液剤（水性点眼剤などの点眼剤など）、眼科用半固形製剤（眼軟膏剤など）などが例示できる。

ブリモニジン酒石酸塩の割合（含有量）は、有効量、例えば、医薬組成物全体１００重量部に対して、例えば、１００重量部以下、好ましくは０．０１〜９０重量部（例えば、０．０５〜８０重量部）、さらに好ましくは０．１〜５０重量部（例えば、０．１５〜３０重量部）程度である。ブリモニジン酒石酸塩の割合が少なくても、高い薬理効果を発揮でき、患者の服薬コンプライアンスを改善できるとともに、副作用が少なく安全性にも優れる。

本発明の医薬組成物は、有効成分の他、担体成分、必要により添加剤などを用いて、慣用の製剤化方法、例えば、第十六改正日本薬局方記載の製造法又はこの製造方法に準じた方法により調製できる。

本発明のブリモニジン酒石酸塩（医薬組成物、アドレナリンα_２受容体作動薬、眼疾患の予防及び／又は治療剤も含む）は、毒性も低く、その安全性も優れており、ヒト及び非ヒト動物、通常、哺乳動物（例えば、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サルなど）に対して、安全に投与される。投与量は、投与対象の種、年齢、体重及び状態（一般的状態、病状、合併症の有無など）、投与時間、剤形、投与方法などに応じて、適宜選択できる。本発明では、投与量が少なくても高い治療効果が得られる。投与回数は、特に制限されず、例えば、１日１回であってもよく、必要に応じて１日複数回（例えば、２〜３回）であってもよい。

以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。

［粉末Ｘ線回折スペクトル］
粉末Ｘ線回折スペクトルは、粉末Ｘ線回折装置（株式会社リガク製、試料水平型Ｘ線回折装置 Ultima IV）を用いて、線源：Ｃｕ Ｋ（α１）、管電圧：４０ｋＶ、管電流：４０ｍＡ、サンプリング間隔：０．１°、スキャン速度１０°／分の条件で測定した。なお、粉末Ｘ線回折チャートにおいて、回折ピークは、ピーク幅の閾値を０．１°として、二次微分法によりサーチした。

［示差走査熱量分析］
示差走査熱量計（型式：DSC8530L）を用いて、昇温速度１０℃／分の条件で示差熱と熱重量とを同時に測定した。

［平均粒子径及び粒度分布］
レーザー回折式粒度分布測定装置（型式：LDSA-1400A）を用い、粉粒状ブリモニジン酒石酸塩の粒度分布を測定し、平均粒子径（体積平均粒子径）を算出した。

［安息角］
ロートの下端から堆積面（直径１．５ｃｍφの円柱の水平な上面）からの高さを４．５ｃｍに固定し、粉末状試料が円柱上面に自然に落ちる状態で、ロートを通じて円柱上面に過剰の粉末状試料を落下させ、円柱上面から円錐状の稜線への角度を測定し、安息角とした。なお、円柱上面に粉末状試料が非対称に堆積したときは、より大きな角度を安息角とした。

比較例１
ブリモニジン酒石酸塩原体（Amatek chemical Co.ltd.製、Ｂ形結晶）を用いた。示差走査熱量分析による融点は２０７〜２１０℃であった。また、原体の平均粒子径は３．８μｍであった。

実施例１（Ａ形結晶）
ブリモニジン酒石酸塩の原薬（５０ｍｇ）をアセトン（１．００ｍＬ）と混合し、室温（２０℃）で２０時間静置した。生成した結晶をガラスフィルターで吸引ろ過し、室温で３日間放置して乾燥し、乳鉢で1分程度すり潰すことによりブリモニジン酒石酸塩のＡ形結晶（４３ｍｇ）を得た。示差走査熱量分析において融点：２００．４〜２０３．５℃を示した。得られた結晶の平均粒子径は２２μｍであった。

さらに、すり潰し時間を、１０〜６０秒の間で調整する以外、上記と同様にして、ブリモニジン酒石酸塩のＡ形結晶をすり潰し、平均粒子径が、１０６３μｍ、５１７μｍ、３１８μｍ、２２１μｍ及び９１μｍのＡ形結晶をそれぞれ得た。

試験例1：光安定性試験
実施例１の化合物及び比較例１の化合物に、紫外線照射装置（ＳＰＥＣＴＲＯＮＩＣＳ社製）を用いて紫外線（波長：２５４ｎｍ、照射距離：１５ｃｍ、室温）を表１に記載の時間照射し続けた。各時間において実施例１の化合物及び比較例１の化合物をサンプリングし、水に溶解して試料溶液を調製し、純度をＨＰＬＣ（測定波長：２８０ｎｍ）で測定し、光安定性を調べた。結果を表１及び図１に示す。

表１から明らかなように、比較例１は、実施例１と比較してブリモニジン純度が大きく減少している。特に、１２０日後では比較例１は実施例１より５％も純度が低下しており、実施例１が光に対して非常に安定に存在することが示された。

試験例2：流動性試験
比較例１及び実施例１で得られた結晶粒子の安息角を３回測定し、平均値を算出したところ、下記表2及び図2に示す結果を得た。なお、参考までに、流動性の程度を、JP参考情報（G2 物性関連 粉体の流動性）より抜粋して記載した。

表２及び図２から明らかなように、粉末状Ａ形結晶ブリモニジン酒石酸塩は、平均粒子径が小さい比較例２では、流動性が極めて劣るのに対して、平均粒子径２０μｍ以上では流動性が急激に改善される。

製剤例１
次の処方に従って、実施例１で得られたブリモニジン酒石酸塩（平均粒子径２２μｍ）と担体成分とを混合し、この混合物を乾式造粒法により造粒し、この造粒物を整粒することにより、顆粒剤を得た。

[処方]
ブリモニジン酒石酸塩 １０ｍｇ
結晶セルロース ７８０ｍｇ
カルボキシメチルスターチナトリウム １００ｍｇ
グリセリン脂肪酸エステル １００ｍｇ
タルク １０ｍｇ
全量 １０００ｍｇ
製剤例２
製剤例１で得られた顆粒剤を０号カプセルに充填して、カプセル剤を得た。

製剤例３
次の処方に従って、製剤例２で得られた顆粒剤と担体成分を混合して打錠することにより錠剤を得た。

[処方]
製剤例２で得られた顆粒剤 １００ｍｇ
結晶セルロース １７２ｍｇ
グリセリン脂肪酸エステル ２０ｍｇ
タルク ４ｍｇ
軽質無水ケイ酸 ４ｍｇ
全量 ３００ｍｇ
製剤例４
次の処方に従って、実施例１で得られたブリモニジン酒石酸塩と添加剤とを滅菌精製水に加え、この溶液を所定の浸透圧及びｐＨに調整し、無菌環境下、濾過滅菌処理し、洗浄滅菌済みの容器に無菌充填することにより点眼剤を得た。

ブリモニジン酒石酸塩 ０．１ｇ
無水リン酸二水素ナトリウム ０．５６ｇ
無水リン酸一水素ナトリウム ０．２８ｇ
塩化ナトリウム ０．２６ｇ
ベンザルコニウム塩化物 ０．００５ｇ
滅菌精製水を加えて全量１００ｍＬとした。

製剤例５
次の処方に従って、実施例１で得られたブリモニジン酒石酸塩と基剤とを加え、所定の粘性に調整し、無菌環境下、洗浄滅菌済みの容器に無菌充填することにより眼軟膏剤を得た。

実施例で得られたブリモニジン酒石酸塩 ０．１ｇ
白色ワセリン ８０ｇ
流動パラフィン １９．９ｇ
全量 １００ｇ

本発明のブリモニジン酒石酸塩は、細胞膜透過性などのバイオアベイラビリティに優れ、生体組織への移行が容易であるため、各種疾患の予防及び／又は治療剤として有用である。特に、本発明では、眼疾患（緑内障、高眼圧症など）の予防及び／又は治療剤などとして有用である。

Claims (7)

1. 温度１９９〜２０５℃に融点を有する結晶形ブリモニジン酒石酸塩。
2. 粉末Ｘ線回析スペクトルにおいて、回折角（２θ）３４．３°でのピーク強度を１としたとき、回折角（２θ）１１．８７°でのピーク強度が５以上、回折角（２θ）１２．４８°でのピーク強度が１．７以上、回折角（２θ）２０．０４°でのピーク強度が１．８以上である請求項１記載の結晶形ブリモニジン酒石酸塩。
3. 平均粒子径２０μｍ以上の粉末状である請求項１又は２記載の結晶形ブリモニジン酒石酸塩。
4. 請求項１〜３のいずれかに記載のブリモニジン酒石酸塩と、薬理学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
5. 請求項１〜３のいずれかに記載のブリモニジン酒石酸塩を有効成分として含む眼疾患の予防及び／又は治療剤。
6. 眼疾患が、緑内障及び高眼圧症から選択された少なくとも一種の疾患である請求項５記載の予防及び／又は治療剤。
7. ブリモニジン酒石酸塩原体をアセトンに懸濁し、この懸濁液を精製する工程を含む請求項１〜３のいずれかに記載の結晶形ブリモニジン酒石酸塩の製造方法。

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