CN117571883B - 一种酒石酸溴莫尼定滴眼液的质量检测方法 - Google Patents

一种酒石酸溴莫尼定滴眼液的质量检测方法 Download PDF

Info

Publication number
CN117571883B
CN117571883B CN202410052009.0A CN202410052009A CN117571883B CN 117571883 B CN117571883 B CN 117571883B CN 202410052009 A CN202410052009 A CN 202410052009A CN 117571883 B CN117571883 B CN 117571883B
Authority
CN
China
Prior art keywords
impurity
mobile phase
brimonidine tartrate
eye drops
water
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202410052009.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN117571883A (zh
Inventor
毛兴荣
范时根
徐进
黄彦珺
毛智远
赖明华
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sichuan Zhiqiang Medicine Science And Technology Development Ltd
Original Assignee
Sichuan Zhiqiang Medicine Science And Technology Development Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sichuan Zhiqiang Medicine Science And Technology Development Ltd filed Critical Sichuan Zhiqiang Medicine Science And Technology Development Ltd
Priority to CN202410052009.0A priority Critical patent/CN117571883B/zh
Publication of CN117571883A publication Critical patent/CN117571883A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN117571883B publication Critical patent/CN117571883B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/26—Conditioning of the fluid carrier; Flow patterns
    • G01N30/28—Control of physical parameters of the fluid carrier
    • G01N30/34—Control of physical parameters of the fluid carrier of fluid composition, e.g. gradient
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N2030/022—Column chromatography characterised by the kind of separation mechanism
    • G01N2030/027—Liquid chromatography
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

本发明涉及一种酒石酸溴莫尼定滴眼液的质量检测方法，属于药物检测领域。酒石酸溴莫尼定滴眼液的质量检测方法中流动相采用梯度洗脱，杂质峰与杂质峰，杂质峰与主峰分离更好；色谱柱采用常规的Agilent Zorbax Eclipse XDB C18柱，具有更好的获得性，检测成本更低；检测标准中收载了更多的已知杂质，能更好判断杂质的归属，适用性广，能更好的控制酒石酸溴莫尼定滴眼液的质量，保证滴眼液更安全、可控。

Description

一种酒石酸溴莫尼定滴眼液的质量检测方法
技术领域
本发明涉及一种酒石酸溴莫尼定滴眼液的质量检测方法，属于药物检测领域。
背景技术
酒石酸溴莫尼定( brimonidine tartrate) 是一种新型、高效α2 受体选择性的降眼压药物, 对α2 受体的亲和力为α1受体的 1000 倍, 对α2受体的选择性比可乐定高 7~12倍, 比阿普可乐定高 23~32倍。溴莫尼定除具有较好的降眼压效果外, 还有潜在的神经保护作用。国产0.2%的酒石酸溴莫尼定滴眼液与进口阿法根滴眼液用于治疗原发性开角性青光眼与高眼压症, 两者降眼压效果相似, 全身和局部副作用小。
目前报道的酒石酸溴莫尼定滴眼液的检测方法，主要是检测酒石酸溴莫尼定的含量，如黄翠云，等，HPLC- MS/MS 测定酒石酸溴莫尼定滴眼液的含量，海峡药学 2020 年第32卷第2 期，建立 HPLC-MS/MS 方法测定酒石酸溴莫尼定滴眼液的含量，目的是提高酒石酸溴莫尼定滴眼液中溴莫尼定的含量的灵敏度。武洪英，等，HPLC法测定酒石酸溴莫尼定滴眼液的含量，齐鲁药事2008 Vol.27, No.10, 建立用高效液相色谱法测定酒石酸溴莫尼定滴眼液含量的方法。针对酒石酸溴莫尼定滴眼液中杂质的检测方法较少，由于酒石酸溴莫尼定滴眼液市售品在光照条件下杂质增长较快，且酒石酸溴莫尼定原料和滴眼液中所使用的防腐剂具有一定刺激性，甚至还含有苯胺类基因毒性杂质，戴寿沣，等，LC-MS/MS 测定酒石酸溴莫尼定中苯胺类基因毒性杂质，中国现代应用药学 2021年6 月第38 卷第12 期，建立 LC-MS/MS 方法测定酒石酸溴莫尼定中苯胺类基因毒性杂质(6-氨基喹喔啉、4-硝基邻苯二胺、6-氨基-5-溴喹喔啉)的含量。
酒石酸溴莫尼定滴眼液标准现收载于《中国药典》2020版（ChP2020）、进口药品注册标准JX20160193。ChP2020制剂的有关物质色谱条件同ChP2020原料标准，进口药品注册标准有关物质色谱条件同USP2021、EP10.0原料标准色谱条件。由于酒石酸溴莫尼定滴眼液中含有的杂质较多，目前的检测方法很难做到准确检测，进口药品注册标准JX20160193、ChP2020制剂标准对部分杂质的分离效果较差，而且，进口药品注册标准中规定的BeckmanUltrasphere ODS色谱柱不易获得且成本高。
发明内容
为了克服目前存在的技术问题，本发明提供了一种酒石酸溴莫尼定滴眼液的质量检测方法。
本发明提供了一种酒石酸溴莫尼定滴眼液的质量检测方法，它是通过HPLC色谱法检测酒石酸溴莫尼定滴眼液中的杂质，所述的杂质是包含杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E、杂质F、杂质G、杂质H、杂质I、杂质J中的一种或两种以上的混合物；
色谱条件为：
填充剂：十八烷基硅烷键合硅胶（Agilent Zorbax Eclipse XDB C18，4.6mm×250mm，5μm，或效能相当的色谱柱）；
以含庚烷磺酸钠的甲醇水溶液为流动相A，以含庚烷磺酸钠的水溶液为流动相B，按下表梯度程序进行洗脱；柱温30℃；流速为每分钟1.0ml；检测波长为264nm；进样体积20μl；
时间（分钟） 流动相A（%） 流动相B（%）
0 85 15
75 70 30
75.1 85 15
90 85 15
其中，流动相A是由庚烷磺酸钠、甲醇、三乙胺、冰醋酸、水组成，每1000ml中含有庚烷磺酸钠2.4～2.8g、甲醇300～320ml、三乙胺2～3ml、冰醋酸7～8ml，余量为水；流动相B是由庚烷磺酸钠、三乙胺、冰醋酸、水组成，每1000ml中含有庚烷磺酸钠2.4～2.8g、三乙胺2～3ml、冰醋酸7～8ml、余量为水。
进一步优选后，流动相A中每1000ml含庚烷磺酸钠2.6g、甲醇310ml、三乙胺2.5ml、冰醋酸7.5ml、余量为水；
流动相B中每1000ml含庚烷磺酸钠2.6g、三乙胺2.5ml、冰醋酸7.5ml、余量为水。
本发明酒石酸溴莫尼定滴眼液的质量检测方法包括如下步骤：
a、供试品溶液制备：精密量取酒石酸溴莫尼定滴眼液3ml，置25ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀；
b、对照溶液制备：精密量取供试品溶液适量，用水定量稀释制成每1ml中约含0.36μg的溶液；
c、杂质对照品：取杂质B、杂质E、杂质F、杂质G、杂质H与杂质I对照品各适量，分别加流动相A-乙腈（9:1）溶解并制成每1ml各含0.2mg的溶液；
d、采用HPLC检测供试品中的杂质。
其中，d步骤中检测的杂质的保留时间为：杂质B 9～13min、杂质G 46～52min、杂质I 23～27min、杂质F 27.5～29.5min、杂质H 17～19min；
杂质的含量为：杂质B≤0.3%、杂质G≤0.5%、杂质I≤0.1%、杂质F≤0.1%、杂质H ≤0.4%。进一步优选的，d步骤中检测的杂质的保留时间为：杂质B 11.44 min、杂质G 50.73min、杂质I 25.58 min、杂质F28.10 min、杂质H18.44 min。
本发明的有益效果是：酒石酸溴莫尼定滴眼液的质量检测方法中流动相采用梯度洗脱，杂质峰与杂质峰，杂质峰与主峰分离更好；色谱柱采用常规的Agilent ZorbaxEclipse XDB C18柱，具有更好的获得性，检测成本更低；标准中收载了更多的已知杂质，能更好判断杂质的归属，适用性广，能更好的控制酒石酸溴莫尼定滴眼液的质量，保证滴眼液更安全、可控。
附图说明
图1 ChP2020标准色谱条件-混合对照溶液色谱图；
图2进口药品注册标准色谱条件-混合对照溶液色谱图；
图3优化条件1色谱图；
图4优化条件2色谱图；
图5优化条件3色谱图。
具体实施方式
实施例1 本发明酒石酸溴莫尼定滴眼液的质量检测方法的筛选试验
杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E、杂质F、杂质G、杂质H、杂质I、杂质J均是市售品，购于成都迈斯克医药科技有限公司。
其中杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E、杂质F、杂质G、杂质H、杂质J的CAS 登记号及结构式如下：
酒石酸溴莫尼定杂质A （EP-A）：CAS 登记号：91147-43-2，结构式为：
；
酒石酸溴莫尼定杂质B（EP-B）：CAS 登记号：50358-63-9，结构式为：
；
酒石酸溴莫尼定杂质C （EP-C）：CAS 登记号：6298-37-9，结构式为：
；
酒石酸溴莫尼定杂质D（EP-D）：CAS 登记号:842138-74-3，结构式为：
；
酒石酸溴莫尼定杂质E （EP-E）：CAS 登记号:168329-48-4，结构式为：
；
酒石酸溴莫尼定杂质F（EP-F）：CAS 登记号:151110-15-5，结构式为：
；
酒石酸溴莫尼定杂质G （EP-G）：CAS 登记号:1216379-05-3，结构式为：
；
酒石酸溴莫尼定杂质H （EP-H）：CAS 登记号:91147-46-5，结构式为：
；
酒石酸溴莫尼定杂质J：CAS 登记号:182627-95-8，结构式为：
；
酒石酸溴莫尼定杂质I的结构式为：
化合物化学式为：C11H9N5，分子量为211.22。
鉴定结果如下：
质谱检测：m/z为212.1[M+1]+。 质谱检测结果与化合物分子量一致。氢谱分析：将此化合物各氢原子按照δH/ppm位置标号，标号如下结构所示：
。
通过1HNMR分析，氢谱检测数据与所示化合物结分析一致。
氢原子序号 氢个数 测试δH/ppm(400 MHz ,DMSO –d6)
1 2 4.09 (t, J=8.0Hz)
2 2 4.58 (t, J=8.0Hz)
3 1 7.19 (s)
4 1 7.66 (s)
5 1 7.66 (s)
6 1 8.75 (s)
7 1 8.82 (s)
红外谱图分析：不饱和碳（苯环）上的C-H的伸缩振动在3300-3000cm-1区域中展现不同的吸收峰；饱和碳上的C-H的伸缩振动在3000-2700cm-1区域中展现不同的吸收峰；该化合物最大吸收分布为3150.71-3009.00 cm-1,2975.35-2893.46 cm-1，显示有苯环和饱和碳上的C-H，与化合物结构吻合。
以下分别就《中国药典》2020版酒石酸溴莫尼定滴眼液标准和进口药品注册标准JX20160193检测滴眼液中的杂质，具体实验结果如下：
1、《中国药典》2020版酒石酸溴莫尼定滴眼液标准
考察结果见表1及图1。
表1 《中国药典》2020版酒石酸溴莫尼定滴眼液杂质检测结果表
杂质名称 杂质C/A API/杂质D 杂质H/E 杂质F 杂质G 杂质B
RT（min） 8.44 10.27 11.06 11.89 12.58 13.73
分离度 3.34 4.08 1.69 1.75 1.10 1.60
结果：在酒石酸溴莫尼定滴眼液中国药典标准有关物质条件下，杂质A与杂质C、主成分与杂质D、杂质H与杂质E均无法分离。
2、进口药品注册标准JX20160193
考察结果见表2及图2。
表2 进口药品注册标准JX20160193的杂质检测结果表
杂质名称 杂质C 杂质B 杂质D 杂质A 杂质H 杂质E API 杂质F 杂质G
RT（min） 7.35 13.17 15.24 17.37 18.08 19.26 20.09 24.66 41.17
分离度 / 13.44 3.92 3.29 0.85 1.35 1.18 0.92 16.35
结果：在酒石酸溴莫尼定滴眼液进口药品注册标准条件下，各杂质能检出，杂质H与杂质A、杂质E与杂质H、API与杂质E、杂质F与API的分离度分别为0.85、1.35、1.18、0.92，分离较差。
3、标准的优化
3.1优化条件1
在进口药品注册标准基础上流动相调整为梯度：
流动相A：称取庚烷磺酸钠2.6g，加甲醇310ml、三乙胺2.5ml、冰醋酸7.5ml，再加水溶解并稀释至1000ml。
流动相B：称取庚烷磺酸钠2.6g，加2.5 mL三乙胺和7.5毫升冰醋酸，并用水溶解并稀释至1000ml。
时间（分钟） 流动相A（%） 流动相B（%）
0 80 20
80 60 40
80.1 80 20
90 80 20
试验结果见表3及图3。
表3 优化条件1试验结果
名称 杂质C 杂质D 杂质J 杂质B 杂质A 杂质H 杂质E API 杂质I 杂质F 杂质G
RT（min） 6.28 8.05 9.24 13.95 23.63 24.35 26.18 28.24 35.41 39.18 73.38
分离度 / 7.64 4.24 13.28 19.68 1.19 2.64 2.57 7.74 3.60 21.88
结果：除杂质A、H峰分离度1.19外，其他峰之间分离良好，杂质G峰出峰时间为73.38分钟，较晚，方法还需优化。
3.2优化条件2
在条件1的基础上，再调整梯度程序：
时间（分钟） 流动相A（%） 流动相B（%）
0 90 10
75 70 30
75.1 90 10
90 90 10
结果见表4及图4。
表4 优化条件2试验结果
名称 杂质C 杂质D 杂质J 杂质B 杂质A 杂质H 杂质E API 杂质I 杂质F 杂质G
RT（min） 5.16 6.21 7.11 10.22 15.07 15.55 16.55 17.71 20.92 22.93 40.61
分离度 / 5.52 3.91 11.17 14.16 1.21 2.23 2.30 5.68 3.19 19.80
结果：各成分之间分离良好，杂质H与杂质A、杂质E与杂质H、API与杂质E、杂质I与API、杂质F与杂质I的分离度分别为1.21、2.23、2.30、5.68、3.19。
3.3优化条件3
在条件2的基础上，再调整梯度程序：
时间（分钟） 流动相A（%） 流动相B（%）
0 85 15
75 70 30
75.1 85 15
90 85 15
结果见表5及图5。
表5 优化条件3试验结果
名称 杂质C 杂质D 杂质J 杂质B 杂质A 杂质H 杂质E API 杂质I 杂质F 杂质G
RT（min） 5.53 6.81 7.88 11.44 17.88 18.44 19.72 21.19 25.58 28.10 50.73
分离度 / 6.21 4.23 11.63 16.45 1.20 2.44 2.46 6.52 3.32 20.42
结果：各成分之间分离良好，杂质H与杂质A、杂质E与杂质H、API与杂质E、杂质I与API、杂质F与杂质I的分离度分别为1.20、2.44、2.46、6.52、3.32，略优于条件2。与进口药品注册标准比较，色谱条件有了明显的优化。杂质H与杂质A、杂质E与杂质H、API与杂质E的分离度有了明显提高。
选择条件3作为自拟内控方法。
照高效液相色谱法（中国药典2020年版四部通则0512）测定。
供试品溶液 精密量取本品3ml，置25ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀。
对照溶液 精密量取供试品溶液适量，用水定量稀释制成每1ml中约含0.36μg的溶液。
灵敏度溶液 精密量取对照溶液适量，用水定量稀释制成每1ml中约含0.09µg的溶液。
系统适用性溶液 称取杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E、杂质F、杂质G、杂质H、杂质I与杂质J对照品各约4.5mg，置同一50ml量瓶中，加50%乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀，作为杂质贮备液；再称取酒石酸溴莫尼定约4.5mg，置25ml量瓶中，加入上述杂质贮备液0.1ml，用水溶解并稀释至刻度。
色谱条件 用十八烷基硅烷键合硅胶（Agilent Zorbax Eclipse XDB C18，4.6mm×250mm，5μm，或效能相当的色谱柱）为填充剂；以含庚烷磺酸钠的甲醇水溶液（称取庚烷磺酸钠2.6g，加甲醇310ml、三乙胺2.5ml、冰醋酸7.5ml，再加水溶解并稀释至1000ml）为流动相A，以含庚烷磺酸钠的水溶液（称取庚烷磺酸钠2.6g，三乙胺2.5ml、冰醋酸7.5ml，再加水溶解并稀释至1000ml）为流动相B，按下表梯度程序进行洗脱；柱温30℃；流速为每分钟1.0ml；检测波长为264nm；进样体积20μl。
时间（分钟） 流动相A（%） 流动相B（%）
0 85 15
75 70 30
75.1 85 15
90 85 15
系统适用性要求 系统适用性溶液色谱图谱中，杂质C、杂质D、杂质J、杂质B、杂质A、杂质H、杂质E、酒石酸溴莫尼定、杂质I、杂质F与杂质G依次出峰；杂质H峰与杂质A峰间分离度应大于1.0，酒石酸溴莫尼定峰与杂质E峰间分离度应大于2.0，其他各相邻杂质峰间分离度应符合要求。灵敏度溶液色谱图中，主成分峰高的信噪比应大于10。
测定法 精密量取供试品溶液与对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的3倍。
5、有关物质分析方法的验证
表6有关物质分析方法的验证表
表7 有关物质分析方法的响应因子与校正因子结果
实施例2 本发明酒石酸溴莫尼定滴眼液的质量检测方法
根据实施例1中初步自拟标准，有关物质分析方法验证中研究了已知杂质A、B、C、D、E、F、G、H、I、J，通过以下试验分析，最终选择了6个杂质（杂质B、杂质E、杂质F、杂质G、杂质H与杂质I）作为检测的标准对照品：
1）强降解试验：
高温降解：主要降解产物杂质B、I、G；
氧化降解：主要降解产物杂质B、F、G；
光降解： 主要降解产物杂质I。
2）杂质谱分析：根据原料的合成路线分析，杂质B为起始物料引入，杂质E、杂质F、杂质H、杂质I为工艺杂质，杂质G为降解杂质，在制剂中产生的风险较高。
3）样品检测结果：本发明多批样品中均检出杂质B、杂质G、杂质E、杂质F、杂质H，且杂质G与杂质H含量较大；参比制剂多批样品中均检出杂质B、杂质G、杂质E、杂质H，且杂质G与杂质H含量较大。
4）稳定性检测结果：自研制剂和参比制剂（参比制剂是酒石酸溴莫尼定滴眼液，规格：0.15%（5ml：7.5mg），商品名：Alphagan P（阿法舒），来源：Allergan Inc.）在稳定性期间，杂质G均有增大趋势，均降解产生杂质I。
5）进口注册标准：收载了已知杂质E、杂质G，本发明增加更多的杂质检测，提高产品质量的稳定性和可控性。
以下是本发明酒石酸溴莫尼定滴眼液的质量检测方法：
有关物质 照高效液相色谱法（中国药典2020年版四部通则0512）测定。避光操作。
供试品溶液 精密量取本品3ml，置25ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀。
对照溶液 精密量取供试品溶液适量，用水定量稀释制成每1ml中约含0.36μg的溶液。
杂质对照品贮备液 取杂质B、杂质E、杂质F、杂质G、杂质H与杂质I对照品各适量，分别加流动相A-乙腈（9:1）溶解并制成每1ml各约含0.2mg的溶液。
对照品溶液 精密量取杂质B、杂质G与杂质I对照品贮备液各适量，置同一量瓶中，用水定量稀释制成每1ml中含杂质B、杂质G、杂质I各约0.5μg、1.0μg、0.2μg的溶液。
灵敏度溶液 精密量取对照溶液适量，用水定量稀释制成每1ml中约含0.09µg的溶液。
系统适用性溶液 取酒石酸溴莫尼定适量，加入各杂质对照品贮备液适量，加水溶解并稀释制成每1ml中含酒石酸溴莫尼定约0.18mg，杂质B、杂质E、杂质F、杂质G、杂质H与杂质I各约0.36μg的溶液。
色谱条件 用十八烷基硅烷键合硅胶（Agilent Zorbax Eclipse XDB C18，4.6mm×250mm，5μm，或效能相当的色谱柱）为填充剂；以含庚烷磺酸钠的甲醇水溶液（称取庚烷磺酸钠2.6g，加甲醇310ml、三乙胺2.5ml、冰醋酸7.5ml，再加水溶解并稀释至1000ml）为流动相A，以含庚烷磺酸钠的水溶液（称取庚烷磺酸钠2.6g，三乙胺2.5ml、冰醋酸7.5ml，再加水溶解并稀释至1000ml）为流动相B，按下表梯度程序进行洗脱；柱温30℃；流速为每分钟1.0ml；检测波长为264nm；进样体积20μl。
时间（分钟） 流动相A（%） 流动相B（%）
0 85 15
75 70 30
75.1 85 15
90 85 15
系统适用性要求 系统适用性溶液色谱图中，杂质B、杂质H、杂质E、酒石酸溴莫尼定、杂质I、杂质F与杂质G依次出峰；酒石酸溴莫尼定峰与杂质E峰间分离度应大于1.5，各杂质峰间分离应符合规定。对照品溶液重复进样3次，各组分峰面积的相对标准偏差应不大于10.0%。灵敏度溶液色谱图中，主成分峰高的信噪比应大于10。
测定法 精密量取供试品溶液、对照溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的3倍。
限度 供试品溶液色谱图中扣除保留时间约4分钟之前的辅料峰，如有杂质峰，杂质B、杂质G与杂质I按外标法以峰面积计算其含量，分别不得过酒石酸溴莫尼定标示量的0.3%、0.5%与0.1%；杂质E的峰面积不得大于对照溶液主峰面积的1.5倍（0.3%），杂质F校正后的峰面积（校正因子0.40）不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍（0.1%），杂质H的峰面积不得大于对照溶液主峰面积的2倍（0.4%），其他单个杂质的峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍（0.1%），总杂质不得过2.0%。
实施例3 本发明酒石酸溴莫尼定滴眼液的质量检测方法与现有标准的对比
此外，进口药品注册标准JX20160193中采用Beckman Ultrasphere ODS （250mm×4.6mm，5μm），此色谱柱价格较高，且非国内常用型号，代理商家少，不易获得；本发明检测方法采用常规的Agilent Zorbax Eclipse XDB C18柱，具有更好的获得性，价格低，检测成本更低。

Claims (3)

1.一种酒石酸溴莫尼定滴眼液的质量检测方法，其特征在于：它是通过HPLC法检测酒石酸溴莫尼定滴眼液中的杂质，所述的杂质是包含杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E、杂质F、杂质G、杂质H、杂质I、杂质J中的一种或两种以上的混合物；
色谱条件为：
填充剂：十八烷基硅烷键合硅胶Agilent Zorbax Eclipse XDB C18，4.6mm×250mm，5μm；
流动相A是由庚烷磺酸钠、甲醇、三乙胺、冰醋酸、水组成，每1000ml中含有庚烷磺酸钠2.4～2.8g、甲醇300～320ml、三乙胺2～3ml、冰醋酸7～8ml，余量为水；流动相B是由庚烷磺酸钠、三乙胺、冰醋酸、水组成，每1000ml中含有庚烷磺酸钠2.4～2.8g、三乙胺2～3ml、冰醋酸7～8ml、余量为水；
梯度洗脱程序：0.0~75.0min，流动相A的体积百分含量由85％降到70％，流动相B的体积百分含量由15％升到30％；75.0~75.1min，流动相A的体积百分含量由70％升到85％，流动相B的体积百分含量由30％降到15％；75.1~90.0min，流动相A的体积百分含量保持85％，流动相B的体积百分含量保持15％；柱温30℃；流速为每分钟1.0ml；检测波长为264nm；进样体积20μl；
它包括如下步骤：
a、供试品溶液制备：精密量取酒石酸溴莫尼定滴眼液3ml，置25ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀；
b、对照溶液制备：精密量取供试品溶液适量，用水定量稀释制成每1ml中约含0.36μg的溶液；
c、杂质对照品：取杂质B、杂质E、杂质F、杂质G、杂质H与杂质I对照品各适量，分别加流动相A-乙腈的体积比9:1溶解并制成每1ml各含0.2mg的溶液；
d、采用HPLC检测供试品中的杂质；
其中，d步骤中检测的杂质的保留时间为：杂质B 9～13min、杂质G 46～52min、杂质I23～27min、杂质F 27.5～29.5min、杂质H 17～19min；
杂质的含量为：杂质B≤0.3%、杂质G≤0.5%、杂质I≤0.1%、杂质F≤0.1%、杂质H ≤0.4%。
2.根据权利要求1所述的酒石酸溴莫尼定滴眼液的质量检测方法，其特征在于：
流动相A中每1000ml含庚烷磺酸钠2.6g、甲醇310ml、三乙胺2.5ml、冰醋酸7.5ml、余量为水；
流动相B中每1000ml含庚烷磺酸钠2.6g、三乙胺2.5ml、冰醋酸7.5ml、余量为水。
3.根据权利要求1所述的酒石酸溴莫尼定滴眼液的质量检测方法，其特征在于：d步骤中检测的杂质的保留时间为：杂质B 11.44 min、杂质G 50.73 min、杂质I 25.58 min、杂质F 28.10 min、杂质H 18.44 min。
CN202410052009.0A 2024-01-15 2024-01-15 一种酒石酸溴莫尼定滴眼液的质量检测方法 Active CN117571883B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202410052009.0A CN117571883B (zh) 2024-01-15 2024-01-15 一种酒石酸溴莫尼定滴眼液的质量检测方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202410052009.0A CN117571883B (zh) 2024-01-15 2024-01-15 一种酒石酸溴莫尼定滴眼液的质量检测方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN117571883A CN117571883A (zh) 2024-02-20
CN117571883B true CN117571883B (zh) 2024-03-19

Family

ID=89884820

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202410052009.0A Active CN117571883B (zh) 2024-01-15 2024-01-15 一种酒石酸溴莫尼定滴眼液的质量检测方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN117571883B (zh)

Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1950067A (zh) * 2004-04-30 2007-04-18 阿勒根公司 改善视力的α－2肾上腺素能受体激动剂眼内植入物和方法
KR20110100370A (ko) * 2010-03-04 2011-09-14 한림제약(주) 브리모니딘 주석산염을 포함하는 점안액
CN103919717A (zh) * 2014-04-15 2014-07-16 天津中医药大学 一种酒石酸溴莫尼定眼用凝胶制剂及其制备方法和用途
JP2015203011A (ja) * 2014-04-14 2015-11-16 カズマパートナーズ株式会社 ブリモニジン酒石酸塩の新規多形及びその製造方法
CN106938998A (zh) * 2017-04-07 2017-07-11 四川智强医药科技开发有限公司 卡格列净有关物质的合成方法
WO2019112030A1 (ja) * 2017-12-08 2019-06-13 千寿製薬株式会社 水溶性高分子を含む水性液剤
CN109966245A (zh) * 2019-04-03 2019-07-05 浙江省医学科学院 一种酒石酸溴莫尼定结冷胶型原位凝胶滴眼液及制备方法
WO2019216395A1 (ja) * 2018-05-11 2019-11-14 千寿製薬株式会社 眼科用組成物
CN114195724A (zh) * 2021-12-16 2022-03-18 深圳市祥根生物医药有限公司 一种酒石酸溴莫尼定杂质e的制备方法
CA3195784A1 (en) * 2020-11-02 2022-05-05 Rhett Mead SCHIFFMAN Degradant compound in a medicament
CN115575520A (zh) * 2022-09-09 2023-01-06 北京美福润医药科技股份有限公司 一种帕拉米韦非对映异构体杂质的检测方法
CN116583277A (zh) * 2020-11-02 2023-08-11 视觉治疗股份有限公司 药物中的降解化合物

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7534795B2 (en) * 2005-10-25 2009-05-19 Allergan, Inc. Compounds and their use related to compositions for treating disease
US8034813B2 (en) * 2008-11-18 2011-10-11 Bausch & Lomb Incorporated Polymorphs of brimonidine pamoate

Patent Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1950067A (zh) * 2004-04-30 2007-04-18 阿勒根公司 改善视力的α－2肾上腺素能受体激动剂眼内植入物和方法
KR20110100370A (ko) * 2010-03-04 2011-09-14 한림제약(주) 브리모니딘 주석산염을 포함하는 점안액
JP2015203011A (ja) * 2014-04-14 2015-11-16 カズマパートナーズ株式会社 ブリモニジン酒石酸塩の新規多形及びその製造方法
CN103919717A (zh) * 2014-04-15 2014-07-16 天津中医药大学 一种酒石酸溴莫尼定眼用凝胶制剂及其制备方法和用途
CN106938998A (zh) * 2017-04-07 2017-07-11 四川智强医药科技开发有限公司 卡格列净有关物质的合成方法
WO2019112030A1 (ja) * 2017-12-08 2019-06-13 千寿製薬株式会社 水溶性高分子を含む水性液剤
WO2019216395A1 (ja) * 2018-05-11 2019-11-14 千寿製薬株式会社 眼科用組成物
CN109966245A (zh) * 2019-04-03 2019-07-05 浙江省医学科学院 一种酒石酸溴莫尼定结冷胶型原位凝胶滴眼液及制备方法
CA3195784A1 (en) * 2020-11-02 2022-05-05 Rhett Mead SCHIFFMAN Degradant compound in a medicament
CN116583277A (zh) * 2020-11-02 2023-08-11 视觉治疗股份有限公司 药物中的降解化合物
CN114195724A (zh) * 2021-12-16 2022-03-18 深圳市祥根生物医药有限公司 一种酒石酸溴莫尼定杂质e的制备方法
CN115575520A (zh) * 2022-09-09 2023-01-06 北京美福润医药科技股份有限公司 一种帕拉米韦非对映异构体杂质的检测方法

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"A validated stability-indicating HPLC method for determination of brimonidine tartrate in BRI/PHEMA drug delivery systems";Jianguo Sun 等;《Chemistry Central Journal volume》;20170711;第11卷(第62期);第1-10页 *
"HPLC法测定酒石酸溴莫尼定滴眼液的含量";武洪英 等;《齐鲁药事》;20181015;第27卷(第10期);第592-593页 *
"Isolation and characterization of thermal degradation impurity in brimonidine tartrate by HPLC, LC–MS/MS, and 2DNMR";Vijayakumar Baksam 等;《Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis》;20211025;第205卷;第114297页 *
"LC-MS/MS测定酒石酸溴莫尼定中苯胺类基因毒性杂质";戴寿沣 等;《中国现代应用药学》;20210628;第28卷(第12期);第1479-1483页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN117571883A (zh) 2024-02-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN117571883B (zh) 一种酒石酸溴莫尼定滴眼液的质量检测方法
CN111103380A (zh) 一种液质联用测定人血浆中内源性雌二醇浓度的方法
CN114166983A (zh) 一种分离与检测磷酸奥司他韦中间体及其杂质的分析方法
CN110261508B (zh) 一种盐酸胺碘酮原料药中有关物质的分析方法
CN111812234A (zh) 泮托拉唑钠倍半水合物中残留溶剂的检测方法
CN111624275A (zh) 一种高效液相色谱法测定吸入用复方异丙托溴铵溶液有关物质的方法
CN110988158A (zh) 一种盐酸替罗非班注射液有关物质的检测方法
CN110501436B (zh) 替硝唑药物组合物中有关物质的检测方法
CN114705801A (zh) 一种利福霉素类药物中亚硝酸根离子的测定方法
CN113063881A (zh) 一种恩替卡韦口服溶液有关物质分析方法
CN110412164B (zh) 一种盐酸美西律的有关物质的检测方法
CN109765317B (zh) 一种组合物及枸橼酸托法替布中有关物质的检测方法
CN114324618A (zh) 分离检测左亚叶酸钙中间体及相关物质的方法
CN114235998B (zh) 超高效液相色谱测定盐酸卡替洛尔及其滴眼液中有关物质的方法
CN115436525B (zh) Llts-m3及其有关物质的检测方法和应用
CN116500172B (zh) 一种酸性底物中胺类溶剂的检测方法
CN112748203B (zh) 一种创新药杰克替尼乳膏临床研究血浆样本中杰克替尼及zg0244浓度的生物分析方法
CN113092646B (zh) 一种多肽中测定n,n-二异丙基碳二亚胺含量的气相分析方法
CN112114080B (zh) 一种阿立哌唑有关物质的检测方法
CN117269375B (zh) 一种测定维生素a醋酸酯粉中有关物质的方法
CN107091895B (zh) 采用hplc分离测定利奥西呱原料药中有关物质的方法
CN117310022B (zh) 一种分离和检测乌美溴铵中间体奎宁环二苯甲醇有关物质的方法
CN111398489B (zh) 阿瑞匹坦有关物质的高效液相色谱分析方法
CN116577435A (zh) 一种阿瑞匹坦胶囊中相关物质的检测方法
CN116559325A (zh) 一种肾上腺色腙中有关物质的分离检测方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant