KR20110100370A - 브리모니딘 주석산염을 포함하는 점안액 - Google Patents

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최병선
박진하
조경주
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Abstract

본 발명은 브리모니딘 주석산염; 및 점도 조절제로서 폴리비닐피롤리돈을 포함하는, 옥시클로로-보존제를 함유하지 않는 점안액을 제공한다. 본 발명에 따른 점안액은 안정성 유지를 위한 별도의 보존제, 예를 들어 광에 민감하여 안정화되기 어려운 옥시클로로-보존제의 사용없이도 장기간 보장시 유연물질의 생성 및 pH 변화를 효과적으로 억제할 수 있다.

Description

브리모니딘 주석산염을 포함하는 점안액{Ophthalmic soultion comprising brimonidine tartrate}
본 발명은 브리모니딘 주석산염을 포함하는 점안액(즉, 안과용 수용액제)에 관한 것으로, 더욱 상세하게는, 본 발명은 유효성분으로서 브리모니딘 주석산염을 포함하는, 우수한 안정성을 갖는 점안액에 관한 것이다.
브리모니딘 주석산염(brimonidine tartrate)은 선택적인 알파-2-아드레날린 작용제(alph-2-adrenergic agonist)로서, 녹내장이나 고안압(ocular hypertension)을 가진 환자에 있어서 안압을 낮춰주는 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 브리모니딘 주석산염은 pH 7 이상의 pH에서 용해도가 급격히 저하함으로써 약 pH 7 정도의 안과용 수용액제로서 제제화하기가 곤란하며, 또한 안정성이 낮아 보관기간이 경과함에 따라 유연물질 생성이 높은 단점이 있다.
현재, 유효성분으로서 브리모니딘 주석산염을 함유하는 안과용 제제로는, 알레간(ALLERGAN)사의 ALPHAGAN P(상품명) 등이 시판되고 있으며, 상기 제품은 브리모니딘 주석산염의 용해도 개선 성분으로서 다음이온 성분(polyanionic component)를 함유하며, 산화성 보존제로서 옥시클로로 성분(oxychloro component)을 포함하는 제제이다(대한민국 특허등록 제10-0160443호 및 대한민국 특허등록 제10-0757656호). 대한민국 특허등록 제10-0757656호에 따르면, 상기 다음이온성 성분으로서 카르복시메틸셀룰로오스가 가장 바람직하게 사용될 수 있으며, 상기 옥시클로로 성분으로는 안정화된 이산화염소(PuriteTM)가 바람직하게 사용될 수 있다. 그러나, 상기 알레간사의 제품은 장기간 보관시 유연물질의 생성 억제 수준이 여전히 만족스럽지 못하며, 특히, 산화성 보존제로서 사용된 이산화염소(PuriteTM)는 광에 민감하고 안정화 되기 어려운 문제가 있다.
본 발명자들은 우수한 안정성을 갖는 브리모니딘 주석산염을 함유하는 점안액(즉, 안과용 수용액제)을 개발하기 위하여 다양한 연구를 수행하였다. 특히, 카르복시메틸셀룰로오스와 같은 다음이온성 성분이나 광에 민감하고 안정화되기 어려운 옥시클로로-보존제(oxychloro-preservative)의 사용 없이, 장기간 보관시 유연물질의 생성 및 pH 변화를 효과적으로 억제할 수 있는 안과용 수용액제를 개발하기 위하여 다양한 연구를 수행하였다. 그 결과, 놀랍게도, 점도 조절제로서 폴리비닐피롤리돈을 사용하여 수용액제의 점도를 특정 수준으로 조절하여 제제화하였을 때, 장기간 보관시에 브리모니딘 주석산염의 유연물질 생성을 종래의 시판제제에 비하여 약 50% 이하로 낮출 수 있을 뿐만 아니라, pH 를 초기 수준으로 유지할 수 있다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 유효성분으로서 브리모니딘 주석산염 및 점도 조절제로서 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 점안액을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, 브리모니딘 주석산염; 및 점도 조절제로서 폴리비닐피롤리돈을 포함하는, 옥시클로로-보존제를 함유하지 않는(free of oxychloro-preservative) 점안액이 제공된다.
본 발명의 점안액에 있어서, 상기 폴리비닐피롤리돈의 농도는 0.5∼2.0 w/v%의 범위, 바람직하게는 1.0∼1.5 w/v%의 범위일 수 있다. 또한, 본 발명의 점안액은 등장화제로서 염화나트륨; 완충제로서 구연산 및 구연산 나트륨; 보존제로서 벤잘코늄 클로라이드를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따라, 수성 매질(aqueous medium) 중에, 브리모니딘 주석산염 0.15 w/v%; 폴리비닐피롤리돈 1.0∼1.5 w/v%; 염화나트륨 0.1∼0.9 w/v%; 구연산 0.01∼0.03 w/v% 및 구연산 나트륨 0.4∼1.0 w/v% w/v%; 벤잘코늄 클로라이드 0.002∼0.05 w/v%로 구성된 pH 6.0∼8.0의 점안액이 제공된다.
본 발명에 따른 점안액은 점도 조절제로서 폴리비닐피롤리돈을 사용하여 수용액제의 점도를 특정 수준으로 조절하여 제제화된 수용액제 형태의 조성물로서, 광에 민감하고 안정화되기 어려운 옥시클로로-보존제(oxychloro-preservative)의 사용없이도 장기간 보장시 유연물질의 생성 및 pH 변화를 효과적으로 억제할 수 있다. 즉, 본 발명에 따른 점안액은 장기간 보관시에 브리모니딘 주석산염의 유연물질 생성을 종래의 시판제제에 비하여 약 50% 이하로 낮출 수 있을 뿐만 아니라, pH 를 초기 수준으로 안정적으로 유지할 수 있다.
본 발명은 브리모니딘 주석산염; 및 점도 조절제로서 폴리비닐피롤리돈을 포함하는, 옥시클로로-보존제를 함유하지 않는(free of oxychloro-preservative) 점안액을 제공한다.
본 발명의 점안액에 있어서, 유효성분으로 사용되는 브리모니딘 주석산염은 녹내장이나 고안압 환자에서 안압을 낮추는데 필요한 양, 즉 치료학적으로 유효한 양으로 함유될 수 있다. 예를 들어, 브리모니딘 주석산염은 단위 투여 형태(unit dosage form)당 0.01∼1.0 w/v%, 바람직하게는 0.05∼0.25 w/v%, 더욱 바람직하게는 약 0.15 w/v%의 범위로 포함될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 점안액은 점도 조절제로서 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 폴리비닐피롤리돈을 사용하여 브리모니딘 주석산염을 함유하는 점안액의 점도를 특정 범위, 즉 2.0 ∼ 3.5 cps 의 범위로 유지시킬 경우, 높은 안정성을 갖는다는 것이 발견되었다. 특히, 브리모니딘 주석산염의 유연물질 생성을 종래의 시판제제에 비하여 약 50% 이하로 낮출 수 있을 뿐만 아니라, pH 를 초기 수준으로 안정적으로 유지시킬 수 있다는 것이 발견되었다. 상기 폴리비닐피롤리돈은 점안액의 점도 범위를 2.0 ∼ 3.5 cps의 범위로 유지시킬 수 있는 함량으로 사용될 수 있으며, 예를 들어 상기 폴리비닐피롤리돈의 농도는 0.5∼2.0 w/v%의 범위, 바람직하게는 1.0∼1.5 w/v%, 더욱 바람직하게는 약 1.14 w/v%의 범위일 수 있다.
본 발명에 따른 점안액은 안과용 수용액제로서, 안과용 제제에 통상적으로 함유되는 첨가제, 예를 들어 등장화제, 완충제, 미생물 오염 방지를 위한 보존제 등을 함유할 수 있다. 예를 들어, 상기 등장화제로는 염화나트륨을 사용할 수 있으며, 그 함량은 점안제의 삼투압을 250∼350 mOsm, 바람직하게는 280∼300 mOsm의 범위로 유지시킬 수 있는 함량, 예를 들어 0.1∼0.9 w/v%, 바람직하게는 0.6∼0.8w/v%의 범위일 수 있다. 완충제로는 구연산 및 구연산 나트륨 등의 통상의 완충제를 사용할 수 있으며, 구연산(또는 그의 수화물) 0.01∼0.03 w/v%, 바람직하게는 약 0.0128 w/v% 및 구연산 나트륨(또는 그의 수화물) 0.4∼1.0, 바람직하게는 약 0.45 w/v%의 범위로 사용될 수 있다. 또한, 미생물 오염 방지를 위한 보존제로서 벤잘코늄 클로라이드를 사용할 수 있으며, 그 함량은 0.002∼0.05 w/v%, 바람직하게는 약 0.005 w/v%의 범위일 수 있다. 본 발명의 일 구현예에 따라, 수성 매질(aqueous medium) 중에, 브리모니딘 주석산염 0.15 w/v%; 폴리비닐피롤리돈 1.0∼1.5 w/v%; 염화나트륨 0.1∼0.9 w/v%; 구연산 0.01∼0.03 w/v% 및 구연산 나트륨 0.4∼1.0 w/v% w/v%; 벤잘코늄 클로라이드 0.002∼0.05 w/v%로 구성된 pH 6.0∼8.0의 점안액이 제공된다.
본 발명의 점안액은 폴리비닐피롤리돈 수용액(필요할 경우, 약 80 내지 95℃로 가온하여 제조)을 제조한 후, 상기 등장화제, 완충제, 및 상기 미생물 오염 방지를 위한 보존제를 함유하는 수용액과 혼합하고, 브리모니딘 주석산염을 용해시킨 다음, 염산 또는 수산화나트륨 등을 사용하여 pH를 6.0∼8.0, 바람직하게는 약 pH 7.3 으로 조절함으로써 제조될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명이 이들에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 및 2
하기 표 1의 성분 및 함량에 따라, 점안제를 제조하였다 (표 1의 각 성분의 함량은 얻어지는 점안액 즉 수용액제 총 1000 ml 중 함량을 나타낸다). 즉, 멸균 정제수 500 ml에 폴리비닐피롤리돈을 가하고, 약 90 ℃로 가온하여 교반하면서 용해시켜 폴리비닐피롤리돈 수용액을 제조하였다. 얻어진 수용액을 열원 제거후 10분 동안 교반하였다. 별도로, 멸균 정제수 400 ml에 벤잘코늄 클로라이드, 구연산 수화물, 구연산 나트륨 수화물, 및 염화나트륨을 가하여 용해시킨 후, 상기 폴리비닐피롤리돈 수용액에 가하여 교반하면서 혼합하였다. 얻어진 혼합물을 교반하면서, 브리모니딘 주석산염을 가하여 용해시킨 다음, 염산 또는 수산화나트륨을 이용하여 pH를 약 7.3으로 조정하고, 멸균 정제수를 가하여 최종 부피를 1,000 ml로 맞추어 점안제(점도: 2.5 cps)를 제조하였다.
성분 실시예1 실시예2
유효성분 브리모니딘 주석산염 1.5 g 1.5 g
점도 조절제 폴리비닐피롤리돈 11.4 g 11.4 g
보존제 벤잘코늄염화물 0.05 g 0.05 g
등장화제 염화나트륨 7.34 g 5.89 g
완충제 구연산 수화물 0.128 g 0.256 g
완충제 구연산 나트륨 수화물 4.5 g 9.0 g
pH 조절제 HCl/NaOH 적량 적량
비교예 1 및 2
폴리비닐피롤리돈 대신 폴리비닐 알코올을 사용하여, 하기 표 2의 성분 및 함량에 따라, 실시예 1 및 2와 동일한 방법으로 점안제를 제조하였다 (표 2의 각 성분의 함량은 얻어지는 점안액 즉 수용액제 총 1000 ml 중 함량을 나타낸다).
성분 비교예1 비교예2
유효성분 브리모니딘 주석산염 1.5 g 1.5 g
점도 조절제 폴리비닐피롤리돈 14.0 g 14.0 g
보존제 벤잘코늄염화물 0.05 g 0.05 g
등장화제 염화나트륨 7.18 g 5.89 g
완충제 구연산 수화물 0.128 g 0.256 g
완충제 구연산 나트륨 수화물 4.5 g 9.0 g
pH 조절제 HCl/NaOH 적량 적량
시험예 1. 유연물질 시험
실시예 1 및 2, 비교예 1 및 2에서 제조한 점안제를 40℃ 및 75%의 상대습도의 조건에서 3개월 동안 보관하면서, 유연물질의 변화를 고속액체크로마토그래피 (HPLC)를 사용하여 다음과 같이 측정하였다. 또한, 알레간사의 ALPHAGAN PTM 0.15% (제조번호 56930)를 대조제제로 하여 동일한 방법으로 유연물질의 변화를 측정하였다.
(1) HPLC 조작조건
- 컬럼 : LiChrospher 60 RP select B (5㎛, 4 × 250mm)
- 컬럼온도 : 30℃
- 검출기 : 자외부흡광광도계 (측정파장 : 248nm)
- 이동상A : NaH2PO4H2O 6.9g과 인산 5.0g을 물로 희석하여 1L로 하고 인산 또는 NaH2PO4H2O로 pH를 2.0-2.2로 조정하여 완충용액을 제조한 후, 여과하여 사용하였다.
- 이동상B : 아세토니트릴에 인산을 넣어 0.05%(V/V)로 한 후, 여과하여 사용하였다.
- 희석액 : 아세토니트릴과 이동상A를 10 : 90의 비율로 혼합한 후, 여과하여 사용하였다.
(2) 검액의 조제
각각의 점안액 3mL를 정확히 취하여 희석액을 넣어 100mL로 한 후 검액으로 하였다.
(3) 조작조건
표준액 및 검액 40㎕을 다음 표 3의 농도구배로 분석하였다.
구배표 (Gradient Table)
시간(min) 유속 이동상 A(%) 이동상 B(%) 커브
0 0.8 95 5
30 0.8 73 27 6
35 0.8 73 27 6
40 0.8 95 5 6
45 0.8 95 5 6
(4) 유연물질 함량 측정 결과
상기 측정 결과, 최대 미지 유연물질의 함량(%) 및 총 유연물질의 함량(%)는 각각 다음 표 4 및 표 5와 같다.
최대 미지 유연물질의 함량(%)
초기 2 주 1 개월 2 개월 3 개월
실시예 1 0 0.03 0.05 0.10 0.15
실시예 2 0 0.04 0.07 0.14 0.22
비교예 1 0 0.04 0.08 0.17 0.24
비교예 2 0 0.04 0.09 0.19 0.27
대조제제 0.04 0.09 0.15 0.25 0.36
총 유연물질의 함량(%)
초기 2 주 1 개월 2 개월 3 개월
실시예 1 0 0.06 0.13 0.25 0.37
실시예 2 0 0.07 0.16 0.29 0.42
비교예 1 0 0.11 0.21 0.43 0.69
비교예 2 0 0.12 0.24 0.46 0.73
대조제제 0.04 0.16 0.31 0.59 0.91
상기 표 4 및 표 5의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따라 제조된 점안제는 폴리비닐 알코올을 함유한 제제에 비하여 3개월 동안의 안정성 시험에서 최대 미지 유연물질 및 총 유연물질의 생성이 유의성 있게 적었으며, 특히 대조제제에 비하여 유연물질의 생성이 크게 낮아졌다.
시험예 2. pH 변화 측정
실시예 1 및 2; 비교예 1 및 2에서 제조한 점안제; 대조제제로서 알레간사의 ALPHAGAN PTM 0.15% (제조번호 56930)를 40℃ 및 75%의 상대습도의 조건에서 3개월 동안 보관하면서, pH의 변화를 측정하였다. 그 결과는 다음 표 6과 같다.
pH 변화
초기 2 주 1 개월 2 개월 3 개월
실시예 1 7.3 7.3 7.3 7.3 7.3
실시예 2 7.3 7.3 7.3 7.3 7.3
실시예 3 7.3 7.1 6.9 6.7 6.4
실시예 4 7.3 7.2 7.0 6.8 6.5
비교예 1 7.3 7.3 7.2 7.2 7.2
상기 표 6의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따라 제조된 점안제는, 대조제제와 마찬가지로, 3개월 동안 보관시에도 pH에 있어서 유의성 있는 변화가 없었다. 이에 반하여, 폴리비닐 알코올을 함유한 제제는 보관 기간이 길어짐에 따라 pH가 약산성 쪽으로 변화하였다.
시험예 3. 안정성 시험
(1) 장기 보존 시험
실시예 1에서 제조한 점안제를 25℃ 및 60% 상대습도의 조건에서 24 개월 동안 보관하면서, 브리모니딘 주석산염의 함량, 유연물질(최대 미지 유연물질 및 총 유연물질)의 함량, pH 변화, 성상을 측정하였다. 그 결과는 다음 표 7과 같다.
초기 3 개월 6 개월 9 개월 12 개월 18 개월 24 개월
성상 황색의 맑은 수용액 좌동 좌동 좌동 좌동 좌동 좌동
pH 7.3 7.3 7.3 7.3 7.3 7.3 7.3
최대 미지 유연물질 0.00% 0.01% 0.02% 0.03% 0.04% 0.07% 0.09%
총 유연물질 0.00% 0.04% 0.08% 0.13% 0.19% 0.27% 0.33%
브로모니딘 주석산염의 함량 100.2% 100.0% 100.1% 99.9% 100.2% 99.9% 100.3%
상기 표 7의 결과에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따라 얻어진 점안액은 24개월 동안 보관시에도 물리적 및 화학적으로 우수한 안정성을 나타냈다.
(2) 가속 시험
실시예 1에서 제조한 점안제를 40℃ 및 75% 상대습도의 조건에서 6 개월 동안 가속 시험을 수행하였으며, 가속 시험 결과는 다음 표 8과 같다.
초기 1 개월 3 개월 6 개월
성상 황색의 맑은 수용액 좌동 좌동 좌동
pH 7.3 7.3 7.3 7.3
최대 미지 유연물질 0.00% 0.03% 0.09% 0.19%
총 유연물질 0.00% 0.13% 0.37% 0.68%
브로모니딘 주석산염의 함량 100.2% 100.1% 100.3% 100.3%
상기 표 8의 결과에서 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따라 얻어진 점안액은 6개월 동안의 가속시험에서도, 물리적 및 화학적으로 우수한 안정성을 나타냈다.

Claims (5)

  1. 브리모니딘 주석산염; 및 점도 조절제로서 폴리비닐피롤리돈을 포함하는, 옥시클로로-보존제를 함유하지 않는 점안액.
  2. 제1항에 있어서, 상기 폴리비닐피롤리돈의 농도가 0.5∼2.0 w/v%의 범위인 것을 특징으로 하는 점안액.
  3. 제2항에 있어서, 상기 폴리비닐피롤리돈의 농도가 1.0∼1.5 w/v%의 범위인 것을 특징으로 하는 점안액.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 등장화제로서 염화나트륨; 완충제로서 구연산 및 구연산 나트륨; 보존제로서 벤잘코늄 클로라이드를 추가로 포함하는 점안액.
  5. 제1항에 있어서, 수성 매질(aqueous medium) 중에, 브리모니딘 주석산염 0.15 w/v%; 폴리비닐피롤리돈 1.0∼1.5 w/v%; 염화나트륨 0.1∼0.9 w/v%; 구연산 0.01∼0.03 w/v% 및 구연산 나트륨 0.4∼1.0 w/v% w/v%; 벤잘코늄 클로라이드 0.002∼0.05 w/v%로 구성된 pH 6.0∼8.0의 점안액.
KR1020100019293A 2010-03-04 2010-03-04 브리모니딘 주석산염을 포함하는 점안액 KR20110100370A (ko)

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CN116421555A (zh) * 2023-04-27 2023-07-14 亚邦医药股份有限公司 一种酒石酸溴莫尼定滴眼液及其制备方法
CN117571883A (zh) * 2024-01-15 2024-02-20 四川智强医药科技开发有限公司 一种酒石酸溴莫尼定滴眼液的质量检测方法

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