CN114195724A - 一种酒石酸溴莫尼定杂质e的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种酒石酸溴莫尼定杂质E的制备方法，属于药物杂质标准品的制备技术领域，包括以下步骤：（1）式Ⅲ示化合物和式Ⅳ化合物溶解在第一溶剂中，在银盐催化下于第一温度中反应一定时间得到式Ⅴ所示化合物；（2）式Ⅴ所示化合物在第二溶剂中，在酸作用下脱保护得到酒石酸溴莫尼定杂质E（式Ⅱ）。本发明具有操作简单、制备周期短、成本低廉且环保的优点，解决了该杂质对照品短缺的问题，同时为酒石酸溴莫尼定原料药及制剂成品的质量控制提供标准对照品。

Description

一种酒石酸溴莫尼定杂质E的制备方法
技术领域
本发明属于药物杂质标准品的制备技术领域，具体涉及一种酒石酸溴莫尼定杂质E的制备方法。
背景技术
酒石酸溴莫尼定，化学名为为5-溴-N -( 4, 5-二氢-1H-咪唑-2-基) -6-喹喔啉胺酒石酸盐，分子式为C15H16BrN5O6，分子量为339.32，其化学结构式见式Ⅰ，商品名为Alphagan，由美国Allerg an公司开发研制，于1996年首次上市。酒石酸溴莫尼定是一种新型高度选择性α2-肾上腺素能受体激动剂，其作用机制是通过有选择性地激动α2-肾上腺素能受体，起到降低眼压作用。临床上用于开角型青光眼的治疗。
药品的质量是药物品质的一个重要指标，杂质对药品的质量控制十分重要，杂质的存在可能直接影响到药品的质量及安全性，必须加以控制。许多国家在药品质量研究指导中对药品杂质研究提出明确的技术要求，在进行质量研究时要得到其杂质标准品。
酒石酸溴莫尼定杂质E（式Ⅱ），是酒石酸溴莫尼定的工艺杂质，可能由其合成工艺过程中产生，它的存在可能会影响药物本身的药理活性，甚至产生不良反应。因此，对该杂质的制备和研究对酒石酸溴莫尼定原料药和制剂工艺研究及质量控制有着非常重要的意义，而目前还未见有相关文献对其制备方法进行报道。
Figure 332440DEST_PATH_IMAGE001
。
为此，特提出本发明。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种具有操作简单、制备周期短、成本低廉且环保的酒石酸溴莫尼定杂质E的制备方法，解决该杂质对照品短缺的问题，同时对酒石酸溴莫尼定原料药及制剂成品的质量控制提供标准对照品。
本发明为实现上述目的所采取的技术方案为：
一种酒石酸溴莫尼定杂质E的制备方法，包括以下步骤：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
；
Figure 577476DEST_PATH_IMAGE004
。
步骤（1）：式Ⅲ示化合物和式Ⅳ化合物溶解在第一溶剂中，在银盐催化下于第一温度中反应一定时间得到式Ⅴ所示化合物；
步骤（2）：式Ⅴ所示化合物在第二溶剂中，在酸作用下脱保护得到酒石酸溴莫尼定杂质E（式Ⅱ）。
进一步的，步骤（1）中所述第一溶剂为二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种，优选为二甲亚砜，且加入的溶剂的体积与式Ⅲ示化合物的质量比（V/M）为：10~20:1，优选为15。
进一步的，步骤（1）中所述银盐催化剂为硫酸银、氟化银、乙酸银、硝酸银、三氟甲烷磺酸银中的一种，优选为三氟甲烷磺酸银。
进一步的，步骤（1）中所加入的银盐催化剂与Ⅲ示化合物的摩尔比为1：1。
进一步的，步骤（1）中所述的反应时间为10~24小时，优选为18~20小时。
进一步的，步骤（1）中所述的反应温度为40~80℃，优选为50~60℃。
进一步的，步骤（2）中所述第二溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇和乙醇中的一种，且加入的溶剂的体积与式Ⅴ所示化合物的质量比（V/M）为：10~20:1，优选为15。
进一步的，步骤（2）中所述的酸为三氟乙酸、三氟甲磺酸、甲磺酸、甲酸中的一种，且酸与Ⅴ所示化合物的摩尔比为5-15：1，优选为10。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：本发明的一个目的在于提供一种酒石酸溴莫尼定杂质E的制备方法，该方法具有操作简单、制备周期短、成本低廉且环保的优点，制备得到的酒石酸溴莫尼定杂质杂质E纯度高，无明显杂质点，符合杂质对照品要求，可作为酒石酸溴莫尼定杂质E标准品，应用于酒石酸溴莫尼定的定性、定量研究和检测，对酒石酸溴莫尼定原料药及其相关制剂的质量控制具有一定的意义。
本发明采用了上述技术方案提供的一种酒石酸溴莫尼定杂质E的制备方法，弥补了现有技术的不足，设计合理，操作方便。
附图说明
图1是本发明实施例2中酒石酸溴莫尼定杂质E的MS谱图；
图2是本发明实施例2中酒石酸溴莫尼定杂质E的1HNMR谱图；
图3是本发明实施例2中酒石酸溴莫尼定杂质E的HPLC谱图。
具体实施方式
本发明允许各种修改及变形，其特定实施例进行了举例，下面进行详细说明。但并非要把本发明限定于公开的特别形态之意，相反，本发明包括与由权利要求项所定义的本发明思想一致的所有修改、均等及替代。
这些实施例只用于更具体地说明本发明，根据本发明的要旨，本发明的范围并非限定于这些实施例，这是所属技术领域的技术人员不言而喻的。
下面用实施例来进一步说明本发明，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但本发明并不受其限制。
实施例1：中间体化合物Ⅴ的制备
往250 ml三口瓶中加入Ⅲ（4.0 g，17.8 mmol），Ⅳ(5.2 g,17.8 mmol)，三氟甲磺酸银 （4.5 g,17.8 mmol）和二甲亚砜（60 mL）。氮气保护下升温至50℃，搅拌反应20小时。降至室温，将反应液倒入冰水中，加入乙酸乙酯（20 mL）萃取两次，合并有机层，饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥后除去溶剂，残留物用硅胶柱层析纯化得到中间体化合物Ⅴ（4.2 g, 11.5 mmol），黄色固体，收率64.6%。
实施例2：酒石酸溴莫尼定杂质E的制备
将中间体化合物Ⅴ (1.83 g,5.0mmol )溶解在二氯甲烷（27 mL ）中，冰浴下加入三氟乙酸(5.7 g,50mmol )，然后恢复室温搅拌6 h。浓缩除去溶剂，残留物通过反相快速柱纯化得到酒石酸溴莫尼定杂质E（1.20 g, 4.5mmol），淡黄色固体，收率90%。
酒石酸溴莫尼定杂质E的分子式为：C9H8BrN5；
酒石酸溴莫尼定杂质E的分子量为：266.10。
采用质谱仪对合成产物酒石酸溴莫尼定杂质E进行分析，其MS谱图如图1所示，在质谱图中，m/z=266.0的峰为酒石酸溴莫尼定杂质E的分子离子峰M+H+，与酒石酸溴莫尼定杂质E的分子量吻合。
采用核磁共振仪对合成产物酒石酸溴莫尼定进行分析，其的1HNMR谱图如图2所示，1HNMR(400MHz,DMSO-d6): δ 10.25(s,1H), 9.11(d,1H), 9.06(d,1H), 8.18~8.20(d,1H), 7.88~7.90(d,1H), 7.72 (s,3H)。
合成产物酒石酸溴莫尼定杂质E的纯度分析采用HPLC检测方法，HPLC检测方法的条件如下：色谱柱：Column：Topsil C18 4.6×150 mm, 5μm；流速：1.0 mL/min；检测波长：Sig=215nm；进样量：5µL；柱温：35℃；流动相：A：10mM 磷酸二氢钠水溶液；B：100％甲醇；按表1进行等度洗脱程序；时间：30min。图3是合成产物酒石酸溴莫尼定杂质E的HPLC谱图，HPLC 谱图中各峰分析结果如表2，可以看出，合成产物酒石酸溴莫尼定杂质E的纯度为99.64%。
表1 流动相比例
Time(Min) A(%) B(%)
0.00 80 20
30.00 80 20
表2 HPLC 谱图中各峰分析结果
Peak# RetTime (min) Area Height Area%
1 2.308 5432 1091 0.038
2 2.632 18204 3084 0.128
3 3.899 11679 1425 0.082
4 11.205 14228781 324176 99.752
Totals 14264096 329776 100.000
实施例3：中间体化合物Ⅴ的制备
往250 ml三口瓶中加入Ⅲ（4.0 g，17.8 mmol），Ⅳ(5.2 g,17.8 mmol)，氟化银（2.26 g,17.8 mmol）和N-甲基吡咯烷酮（40 mL）。氮气保护下升温至70℃，搅拌反应16小时。降至室温，将反应液倒入冰水中，加入乙酸乙酯（20 mL）萃取两次，合并有机层，饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥后除去溶剂，残留物用硅胶柱层析纯化得到中间体化合物Ⅴ（3.8 g, 10.4 mmol），黄色固体，收率58.4%。
实施例4：酒石酸溴莫尼定杂质E的制备
将中间体化合物Ⅴ (1.83 g,5.0mmol )溶解在乙酸乙酯（36 mL ）中，冰浴下加入三氟甲磺酸(3.75 g,25mmol )，然后恢复室温搅拌6 h。浓缩除去溶剂，残留物通过反相快速柱纯化得到酒石酸溴莫尼定杂质E（1.00 g, 3.8mmol），淡黄色固体，收率76%。
实施例5：中间体化合物Ⅴ的制备
往250 ml三口瓶中加入Ⅲ（4.0 g，17.8 mmol），Ⅳ(5.2 g,17.8 mmol)，乙酸银（2.97 g,17.8 mmol）和N，N-二甲基甲酰胺（80 mL）。氮气保护下升温至60℃，搅拌反应24小时。降至室温，将反应液倒入冰水中，加入乙酸乙酯（20 mL）萃取两次，合并有机层，饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥后除去溶剂，残留物用硅胶柱层析纯化得到中间体化合物Ⅴ（3.5 g, 9.6 mmol），黄色固体，收率53.7%。
实施例6：酒石酸溴莫尼定杂质E的制备
将中间体化合物Ⅴ (1.83 g,5.0mmol )溶解在四氢呋喃（18 mL ）中，冰浴下加入甲磺酸(4.80 g,50mmol )，然后恢复室温搅拌6 h。浓缩除去溶剂，残留物通过反相快速柱纯化得到酒石酸溴莫尼定杂质E（1.10 g, 4.5mmol），淡黄色固体，收率82.7%。
实施例7：中间体化合物Ⅴ的制备
往250 ml三口瓶中加入Ⅲ（4.0 g，17.8 mmol），Ⅳ(5.2 g,17.8 mmol)，硫酸银（5.55 g,17.8 mmol）和二甲亚砜（40 mL）。氮气保护下升温至40℃，搅拌反应10小时。降至室温，将反应液倒入冰水中，加入乙酸乙酯（20 mL）萃取两次，合并有机层，饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥后除去溶剂，残留物用硅胶柱层析纯化得到中间体化合物Ⅴ（3.2 g,8.7 mmol），黄色固体，收率49.1%。
实施例8：酒石酸溴莫尼定杂质E的制备
将中间体化合物Ⅴ (1.83 g,5.0mmol )溶解在甲醇（27 mL ）中，冰浴下加入甲酸(3.45 g,75mmol )，然后恢复室温搅拌6 h。浓缩除去溶剂，残留物通过反相快速柱纯化得到酒石酸溴莫尼定杂质E（1.08 g, 4.0mmol），淡黄色固体，收率80%。
对比实施例：中间体化合物Ⅴ的制备
往250 ml三口瓶中加入Ⅲ（4.0 g，17.8 mmol），Ⅳ(5.2 g,17.8 mmol)和二甲亚砜（60 mL）。氮气保护下升温至50℃，搅拌反应20小时。降至室温，将反应液倒入冰水中，加入乙酸乙酯（20 mL）萃取两次，合并有机层，饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥后除去溶剂，残留物用硅胶柱层析纯化得到中间体化合物Ⅴ（0.2 g, 0.55 mmol），黄色固体，收率3.1%。
上述实施例中的常规技术为本领域技术人员所知晓的现有技术，故在此不再详细赘述。
以上实施方式仅用于说明本发明，而并非对本发明的限制，本领域的普通技术人员，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，还可以做出各种变化和变型。因此，所有等同的技术方案也属于本发明的范畴，本发明的专利保护范围应由权利要求限定。

Claims (8)

1.一种酒石酸溴莫尼定杂质E的制备方法，包括以下步骤：
（1）式Ⅲ示化合物和式Ⅳ化合物溶解在第一溶剂中，在银盐催化下于第一温度中反应一定时间得到式Ⅴ所示化合物；（2）式Ⅴ所示化合物在第二溶剂中，在酸作用下脱保护得到酒石酸溴莫尼定杂质E（式Ⅱ），其反应式如下：
Figure 567181DEST_PATH_IMAGE002
Figure 484321DEST_PATH_IMAGE003
。
2.根据权利要求1所述的一种酒石酸溴莫尼定杂质E的制备方法，其特征在于：步骤（1）中所述第一溶剂为二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种，优选为二甲亚砜，且加入的溶剂的体积与式Ⅲ示化合物的质量比（V/M）为：10~20:1，优选为15。
3.根据权利要求1所述的一种酒石酸溴莫尼定杂质E的制备方法，其特征在于：步骤（1）所述银盐催化剂为硫酸银、氟化银、乙酸银、硝酸银、三氟甲烷磺酸银中的一种，优选为三氟甲烷磺酸银。
4.根据权利要求1所述的一种酒石酸溴莫尼定杂质E的制备方法，其特征在于：步骤（1）中所加入的银盐催化剂与Ⅲ示化合物的摩尔比为1：1。
5.根据权利要求1所述的一种酒石酸溴莫尼定杂质E的制备方法，其特征在于：步骤（1）中所述的反应时间为10~24小时，优选为18~20小时。
6.根据权利要求1所述的一种酒石酸溴莫尼定杂质E的制备方法，其特征在于：步骤（1）所述的反应温度为40~80℃，优选为50~60℃。
7.根据权利要求1所述的一种酒石酸溴莫尼定杂质E的制备方法，其特征在于：步骤（2）中所述第二溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇和乙醇中的一种，且加入的溶剂的体积与式Ⅴ所示化合物的质量比（V/M）为：10~20:1，优选为15。
8.根据权利要求1所述的一种酒石酸溴莫尼定杂质E的制备方法，其特征在于：步骤（2）所述的酸为三氟乙酸、三氟甲磺酸、甲磺酸、甲酸中的一种，且酸与Ⅴ所示化合物的摩尔比为5-15：1，优选为10。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN117571883A (zh) * 2024-01-15 2024-02-20 四川智强医药科技开发有限公司 一种酒石酸溴莫尼定滴眼液的质量检测方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999055321A1 (en) * 1998-04-24 1999-11-04 Mitokor Compounds and methods for treating mitochondria-associated diseases
US20030036529A1 (en) * 1997-10-10 2003-02-20 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions and methods for inhibiting arginase activity
CN112390762A (zh) * 2019-08-19 2021-02-23 鲁南制药集团股份有限公司 一种溴莫尼定中间体的制备方法
CN112538074A (zh) * 2020-12-24 2021-03-23 艾希尔（深圳）药物研发有限公司 一种溴莫尼定脱溴杂质的制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030036529A1 (en) * 1997-10-10 2003-02-20 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions and methods for inhibiting arginase activity
WO1999055321A1 (en) * 1998-04-24 1999-11-04 Mitokor Compounds and methods for treating mitochondria-associated diseases
CN112390762A (zh) * 2019-08-19 2021-02-23 鲁南制药集团股份有限公司 一种溴莫尼定中间体的制备方法
CN112538074A (zh) * 2020-12-24 2021-03-23 艾希尔（深圳）药物研发有限公司 一种溴莫尼定脱溴杂质的制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ACHEAMPONG, A. A.: "Characterization of brimonidine metabolism with rat, rabbit, dog, monkey and human liver fractions and rabbit liver aldehyde oxidase", 《 XENOBIOTICA》, vol. 26, no. 10, pages 1035 - 1055 *
S. A. MUNK, ET AL: "Analogs of UK 14, 304: structural features responsible for α2 adrenoceptor activity", BIOORGANIC MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 5, no. 15, pages 1745 - 1750, XP004135419, DOI: 10.1016/0960-894X(95)00295-5 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN117571883A (zh) * 2024-01-15 2024-02-20 四川智强医药科技开发有限公司 一种酒石酸溴莫尼定滴眼液的质量检测方法
CN117571883B (zh) * 2024-01-15 2024-03-19 四川智强医药科技开发有限公司 一种酒石酸溴莫尼定滴眼液的质量检测方法

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