CN113912507A - 一种沙丁胺醇杂质的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种沙丁胺醇杂质的制备方法，属于药物杂质标准品的制备技术领域，包括以下步骤：往加压釜中加入沙丁胺醇，然后加入溶剂使其溶解，再加入一定量的催化剂，再用氮气置换两次，然后再用氢气置换三次，然后使反应体系保持在一定压力范围中，置于一定温度下搅拌反应若干小时，所得反应液通过液相制备纯化制得沙丁胺醇杂质。本发明具有操作简单、制备周期短、成本低廉且环保的优点，解决了该杂质对照品短缺的问题，同时为沙丁胺醇原料药及制剂成品的质量控制提供标准对照品。
Description
技术领域
本发明属于药物杂质标准品的制备技术领域，具体涉及一种沙丁胺醇杂质的制备方法。
背景技术
沙丁胺醇，化学名为1-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-(叔丁氨基)乙醇，分子式为C13H21NO3，分子量为339.32，其化学结构式见式Ⅰ，商品名为Ventolin，由英国葛兰素史克(GSK)公司开发，于1968年首次上市，并于1988年在中国注册申报。硫酸沙丁胺醇是一种非常有效的β2受体激动剂，其作用机制是通过有选择性地激动β2受体，使支气管平滑肌舒张。临床上用于哮喘性支气管炎，支气管哮喘和肺气肿患者的支气管痉挛等呼吸道疾病的治疗。虽然该药上市已有50多年的历史，但作为临床上治疗哮喘的一线药物，一直发挥着不可替代的作用。
药品的质量是药物品质的一个重要指标，杂质对药品的质量控制十分重要，杂质的存在可能直接影响到药品的质量及安全性，必须加以控制。许多国家在药品质量研究指导中对药品杂质研究提出明确的技术要求，在进行质量研究时要得到其杂质标准品。
沙丁胺醇杂质（式Ⅱ），是沙丁胺醇的工艺杂质，可能由其合成工艺过程中产生，与沙丁胺醇有较为相似的结构，它的存在可能会影响药物本身的药理活性，甚至产生不良反应。因此，对该杂质的制备和研究对沙丁胺醇原料药和制剂工艺研究及质量控制有着非常重要的意义，而目前还未见有相关文献对其制备方法进行报道。
为此，特提出本发明。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种具有操作简单、制备周期短、成本低廉且环保的沙丁胺醇杂质的制备方法，解决该杂质对照品短缺的问题，同时对沙丁胺醇原料药及制剂成品的质量控制提供标准对照品。
本发明为实现上述目的所采取的技术方案为：
一种沙丁胺醇杂质的制备方法，包括以下步骤：往加压釜中加入沙丁胺醇，然后加入溶剂使其溶解，再加入一定量的催化剂，再用氮气置换两次，然后再用氢气置换三次，然后使反应体系保持在一定压力范围中，置于一定温度中搅拌反应若干小时，所得反应液通过液相制备纯化制得沙丁胺醇杂质，其反应式如下：
进一步的，步骤中所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃中的一种，优选为甲醇。
进一步的，步骤中所加入的溶剂的体积与沙丁胺醇（式Ⅰ）的质量比（V/M）为：5~10:1，优选为7。
进一步的，步骤中所述催化剂为钯/碳、氢氧化钯/碳、雷尼镍中的一种，优选为10%含量的钯/碳。
进一步的，步骤中所加入的催化剂的质量与沙丁胺醇（式Ⅰ）的质量比（M/M）为：0.1~0.30，优选为0.15。
进一步的，步骤中所述的压力为5~8Mpa，优选为6MPa。
进一步的，步骤中所述的反应温度为30~70℃，优选为50~60℃。
进一步的，所述的反应时间为18~36小时，优选为20~26小时。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：本发明的一个目的在于提供一种沙丁胺醇杂质的制备方法，该方法具有操作简单、制备周期短、成本低廉且环保的优点，制备得到的沙丁胺醇杂质杂质纯度高，无明显杂质点，符合杂质对照品要求，可作为沙丁胺醇杂质标准品，应用于沙丁胺醇杂质的定性、定量研究和检测，对沙丁胺醇原料药及其相关制剂的质量控制具有一定的意义。
本发明采用了上述技术方案提供的一种沙丁胺醇杂质的制备方法，弥补了现有技术的不足，设计合理，操作方便。
附图说明
图1是本发明实施例1中沙丁胺醇杂质的MS谱图；
图2是本发明实施例1中沙丁胺醇杂质的1HNMR谱图；
图3是本发明实施例1中沙丁胺醇杂质的HPLC谱图。
具体实施方式
本发明允许各种修改及变形，其特定实施例进行了举例，下面进行详细说明。但并非要把本发明限定于公开的特别形态之意，相反，本发明包括与由权利要求项所定义的本发明思想一致的所有修改、均等及替代。
这些实施例只用于更具体地说明本发明，根据本发明的要旨，本发明的范围并非限定于这些实施例，这是所属技术领域的技术人员不言而喻的。
下面用实施例来进一步说明本发明，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但本发明并不受其限制。
实施例1：沙丁胺醇杂质的制备
往加压釜中加入沙丁胺醇(2.39 g, 10 mmol, 1.0 eq），然后加入甲醇(16.8 mL)使其溶解，再加入10%钯/碳（358 mg），再用氮气置换两次，然后再用氢气置换三次，然后使反应体系保持在6MPa，50℃搅拌反应24小时，所得反应液通过液相制备纯化制得沙丁胺醇杂质(780 mg, 3.49 mmol），白色固体，收率34.9%。
沙丁胺醇杂质的分子式：C13H21NO2；
沙丁胺醇杂质的分子量：223.16。
采用质谱仪对合成产物沙丁胺醇杂质进行分析，其MS谱图如图1所示，在质谱图中，m/z=224.0的峰为沙丁胺醇杂质的分子离子峰M+H+，与沙丁胺醇杂质的分子量吻合。
采用核磁共振仪对合成产物沙丁胺醇杂质进行分析，其的1HNMR谱图如图2所示，1HNMR(400MHz,DMSO-d6): δ 7.09(s,1H), 6.84-6.87(dd,1H), 6.67(d,1H), 4.44(s,2H),2.63-2.65(t,2H), 2.53-2.56(t,2H), 1.01(s,9H)。
合成产物沙丁胺醇杂质的纯度分析采用HPLC检测方法，HPLC检测方法的条件如下：色谱柱：Luna C18(3) 4.6×250 mm, 10μm；流速：1.0 mL/min；检测波长：Sig=210nm；进样量：5µL；柱温：35℃；流动相：A：100％甲醇；B：10mM 磷酸二氢铵+0.1%磷酸水溶液；按表1进行等度洗脱程序；时间：30min。图3是合成产物沙丁胺醇杂质的HPLC谱图，HPLC 谱图中各峰分析结果如表2，可以看出，合成产物沙丁胺醇杂质的纯度为99.64%。
表1 流动相比例
| Time(Min) | A(%) | B(%) |
| 0.00 | 15 | 85 |
| 30.00 | 15 | 85 |
表2 HPLC 谱图中各峰分析结果
| Peak# | RetTime (min) | Area | Height | Area% |
| 1 | 2.850 | 1540 | 290 | 0.012 |
| 2 | 3.056 | 1855 | 294 | 0.014 |
| 3 | 9.042 | 2195 | 96 | 0.017 |
| 4 | 9.790 | 2304 | 159 | 0.017 |
| 5 | 11.152 | 13149815 | 580725 | 99.643 |
| 6 | 11.845 | 22598 | 1674 | 0.171 |
| 7 | 17.292 | 16620 | 301 | 0.126 |
| Totals | 13196928 | 583538 | 100.000 |
实施例2：沙丁胺醇杂质的制备
往加压釜中加入沙丁胺醇(2.39 g, 10 mmol, 1.0 eq），然后加入乙醇(24 mL)使其溶解，再加入10%钯/碳（478 mg），再用氮气置换两次，然后再用氢气置换三次，然后使反应体系保持在5MPa，50℃搅拌反应30小时，所得反应液通过液相制备纯化制得沙丁胺醇杂质(739 mg, 3.31 mmol），白色固体，收率33.1%。
实施例3：沙丁胺醇杂质的制备
往加压釜中加入沙丁胺醇(2.39 g, 10 mmol, 1.0 eq），然后加入乙酸乙酯(12mL)使其溶解，再加入10%氢氧钯/碳（358 mg），再用氮气置换两次，然后再用氢气置换三次，然后使反应体系保持在8MPa，40℃搅拌反应24小时，所得反应液通过液相制备纯化制得沙丁胺醇杂质(750 mg, 3.21 mmol），白色固体，收率32.1%。
对比实施例1：沙丁胺醇杂质的制备
往加压釜中加入沙丁胺醇(2.39 g, 10 mmol, 1.0 eq），然后加入甲醇(16.8 mL)使其溶解，再加入10%钯/碳（358 mg），再用氮气置换两次，然后再用氢气置换三次，然后使反应体系保持在4MPa，20℃搅拌反应16小时，所得反应液通过液相制备纯化制得沙丁胺醇杂质(380 mg, 1.70 mmol），白色固体，收率17.0%。
对比实施例2：沙丁胺醇杂质的制备
往加压釜中加入沙丁胺醇(2.39 g, 10 mmol, 1.0 eq），然后加入甲醇(16.8 mL)使其溶解，再加入10%钯/碳（358 mg），再用氮气置换两次，然后再用氢气置换三次，然后使反应体系保持在9MPa，75℃搅拌反应40小时，所得反应液通过液相制备纯化制得沙丁胺醇杂质(420 mg, 1.80 mmol），白色固体，收率18.0%。
上述实施例中的常规技术为本领域技术人员所知晓的现有技术，故在此不再详细赘述。
以上实施方式仅用于说明本发明，而并非对本发明的限制，本领域的普通技术人员，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，还可以做出各种变化和变型。因此，所有等同的技术方案也属于本发明的范畴，本发明的专利保护范围应由权利要求限定。
Claims (8)
1.一种沙丁胺醇杂质的制备方法，包括以下步骤：
往加压釜中加入沙丁胺醇（式Ⅰ），然后加入溶剂使其溶解，再加入一定量的催化剂，再用氮气置换两次，然后再用氢气置换三次，然后使反应体系保持在一定压力范围中，置于一定温度中搅拌反应若干小时，所得反应液通过液相制备纯化制得沙丁胺醇杂质（式Ⅱ），其反应式如下：
2.根据权利要求1所述的一种沙丁胺醇杂质的制备方法，其特征在于：步骤中所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃中的一种。
3.根据权利要求1所述的一种沙丁胺醇杂质的制备方法，其特征在于：步骤中所加入的溶剂的体积与沙丁胺醇（式Ⅰ）的质量比（V/M）为：5~10:1。
4.根据权利要求1所述的一种沙丁胺醇杂质的制备方法，其特征在于：步骤中所述催化剂为钯/碳、氢氧化钯/碳、雷尼镍中的一种。
5.根据权利要求1所述的一种沙丁胺醇杂质的制备方法，其特征在于：步骤中所加入的催化剂的质量与沙丁胺醇（式Ⅰ）的质量比（M/M）为：0.1~0.30。
6.根据权利要求1所述的一种沙丁胺醇杂质的制备方法，其特征在于：步骤中所述的压力为5~8Mpa。
7.根据权利要求1所述的一种沙丁胺醇杂质的制备方法，其特征在于：步骤中所述的反应温度为30~70℃。
8.根据权利要求1所述的一种沙丁胺醇杂质的制备方法，其特征在于：步骤中所述的反应时间为18~36小时。
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