CN112979480A - 一种沙丁胺醇杂质的制备方法及应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种沙丁胺醇杂质的制备方法及应用，该制备方法采用的工艺路线如下：

是以2‑乙酰氧基‑5‑(2‑溴乙酰基)苄基乙酸酯(ABBA)为起始原料，先与N‑苄基叔丁胺发生反应得到中间体1；中间体1再发生脱苄及还原反应得到沙丁胺醇杂质(IMP‑C)。沙丁胺醇杂质可以应用在沙丁胺醇质量评价中。本发明采用的技术方案合成步骤短，操作便捷，使用制备沙丁胺醇的起始物料ABBA经取代和一步还原直接得到化合物沙丁胺醇杂质C，与文献中报道的合成方法相比，大大缩短制备过程所用的时间，并且反应条件温和可控，反应稳定性高，产品纯度高，成为一种高效制备沙丁胺醇杂质C的方法。应用该方法制备的化合物纯度较高，可以作为硫酸沙丁胺醇质量控制的杂质对照品。

Description

一种沙丁胺醇杂质的制备方法及应用

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种沙丁胺醇杂质的制备方法及应用。

背景技术

沙丁胺醇作为一种强效选择性β₂受体激动剂，临床上广泛用于哮喘性支气管炎、支气管哮喘和肺气肿等各种呼吸道疾病的治疗，其商品名为Ventolin，由英国葛兰素史克(GSK)公司开发，于1968年首次上市，并于1988年在我国注册。虽然治疗该疾病的药品种类很多，但是沙丁胺醇至今仍发挥着不可替代的作用，近几年来在世界药品市场的销售额均名列前20位。沙丁胺醇的剂型也很多，包括片剂、胶囊剂、吸入剂和注射剂等。

原料药质量是药品质量控制的关键和源头，其中，杂质的研究与控制事关药品的临床安全性，因而成为原料药质量控制的关键环节之一。药品临床使用中的不良反应除了取决于药品本身的药理活性外，有时还与药品中的杂质密切相关，需要严格控制。

沙丁胺醇杂质C是沙丁胺醇原料药合成过程中的一个主要杂质，目前有文献报道过该杂质的制备过程，以3-甲基-4-羟基苯乙酮为起始原料，经过溴化铜溴代，与N-苄基叔丁胺发生取代反应，再经过氢化还原脱苄，最后用硼氢化钠还原羰基得到目标化合物沙丁胺醇杂质C(IMP-C)。

该方法步骤较长，经过溴代、亲核取代和两次还原反应，并使用柱层析分离，操作繁琐，总收率50.7％，得到沙丁胺醇杂质C未经纯化纯度为88.59％。若继续纯化至纯度95％以上，使得总收率偏低，收率为32.3％。

发明内容

有鉴于此，本发明针对现有技术存在的问题，提供了一种沙丁胺醇杂质的制备方法及应用，简化工艺过程的同时提升沙丁胺醇杂质的总收率和产品纯度。本发明的技术方案为：

一种沙丁胺醇杂质的制备方法，采用的工艺路线如下：

是以2-乙酰氧基-5-(2-溴乙酰基)苄基乙酸酯(ABBA)为起始原料，先与N-苄基叔丁胺发生反应得到中间体1；中间体1再发生脱苄及还原反应得到沙丁胺醇杂质(IMP-C)。

进一步地，所述制备方法包括以下步骤：

(a)将起始原料ABBA溶于溶剂一中，加入N-苄基叔丁胺发生取代反应，反应结束后过滤出固体，将固体依次经洗涤、萃取、酸化后得到中间体1；

(b)将中间体1溶于溶剂二中，在催化氢化作用下发生脱苄及还原反应，过滤出固体，将滤液浓缩后再用溶剂三进行精制，即得。

本发明对于ABBA的来源无特殊限定，可以为一般市售，或者按照本领域技术人员熟知的方法制备。

在本发明的一些实施例中，所述步骤(a)中溶剂一为芳香烃、酮类、醇类、醚类中的至少一种。本发明优选地采用异丙醇、二氧六环、正丁醇、四氢呋喃、2-丁酮和甲苯中的至少一种，更优选的采用甲苯或2-丁酮。

在本发明的一些实施例中，所述步骤(a)中取代反应的控制参数为：ABBA与N-苄基叔丁胺的摩尔比为1:(2～4)，反应温度为60℃～120℃，反应时间为1～3h。

优选地，所述步骤(a)中取代反应的控制参数为：ABBA与N-苄基叔丁胺的摩尔比为1:2，反应温度为88℃～92℃，反应时间为1.5～2.0。

在本发明的一些实施例中，所述步骤(a)中洗涤用试剂可以采用乙醚、甲苯等非极性溶剂。

在本发明的一些实施例中，所述步骤(a)中萃取用试剂为2M HCl水溶液。

在本发明的一些实施例中，所述步骤(a)中酸化用试剂为质量分数为36～38％的浓盐酸。

在本发明的一些实施例中，所述步骤(b)中溶剂二为醇类、醚类、酰胺类、烷烃类中的至少一种，本发明优选地采用甲醇、乙醇、异丙醇、二甲基甲酰胺、四氢呋喃中的至少一种，更优选地采用甲醇或乙醇。

在本发明的一些实施例中，所述步骤(b)中催化剂为钯炭或氢氧化钯炭，优选地采用钯炭。

在本发明的优选实施例中，所述步骤(b)中脱苄及还原反应的控制参数为：中间体1与钯炭(以无水计)的质量比为1:(0.3～0.5)，反应温度为20℃～40℃，反应时间为不小于3h。

更为优选地，所述步骤(b)中脱苄及还原反应的控制参数为：中间体1与钯炭(以无水计)的质量比为1:(0.35～0.40)，反应温度为28℃～32℃，反应时间为4～6h。

在脱苄及还原反应中，钯炭的用量过低或反应时间低于3h，则苄位羟基不能被还原为甲基。

在本发明的一些实施例中，所述步骤(b)中溶剂三为醇类、醚类或酯类中的至少一种，本发明优选地采用酯类，更优选的采用乙酸乙酯。

具体地，所述溶剂三的用量为8～12mL/g中间体1。

本发明对所述过滤的方式并无特殊限定，可以为本领域技术人员熟知的方式，比如抽滤、压滤等。

通过本发明的制备方法获得沙丁胺醇杂质后，可以按照本领域技术人员熟知的方法进行沙丁胺醇的质量标定。

本发明还提供了上述制备方法获得的沙丁胺醇杂质在沙丁胺醇质量评价中的应用。

本发明采用的技术方案合成步骤短，操作便捷，使用制备沙丁胺醇的起始物料ABBA经取代和一步还原直接得到化合物沙丁胺醇杂质C，与文献中报道的合成方法相比，大大缩短制备过程所用的时间，并且反应条件温和可控，反应稳定性高，成为一种高效制备沙丁胺醇杂质C的方法。应用该方法制备的化合物纯度较高，可以作为硫酸沙丁胺醇质量控制的杂质对照品。

附图说明

此处所说明的附图用来提供对本申请的进一步理解，构成本申请的一部分，本申请的示意性实施例及其说明用于解释本申请，并不构成对本申请的不当限定。在附图中：

图1是本发明实施例4获得的IMP-C质谱图。

图2是本发明实施例4获得的IMP-C核磁氢谱图。

图3是本发明实施例4获得的IMP-C核磁碳谱图。

图4是本发明实施例4获得的IMP-C HPLC检测色谱图。

图5是本发明实施例5获得的IMP-C HPLC检测色谱图。

图6是本发明实施例6获得的IMP-C HPLC检测色谱图。

图7是对比例1获得的HPLC检测色谱图。

图8是对比例2获得的HPLC检测色谱图。

图9是对比例3获得的沙丁胺醇杂质C粗品的HPLC检测色谱图。

图10是对比例3获得的沙丁胺醇杂质C的HPLC检测色谱图。

具体实施方式

本发明实施例采用的ABBA购自杭州扬德医药科技有限公司。

在本发明的描述中，需要说明的是，实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。以下实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想，并不用以限制本发明，应当指出，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

本发明提供一种沙丁胺醇杂质的制备方法，采用的工艺路线如下：

是以ABBA为起始原料，先与N-苄基叔丁胺发生反应得到中间体1；中间体1再发生脱苄及还原反应得到沙丁胺醇杂质(IMP-C)。

下面结合附图和具体的实施例对本发明做进一步详细说明，所述是对本发明的解释而不是限定。

在本发明的实施例和对比例中，测定纯度的方法为：

(1)取供试品样品，用稀释剂溶解，配制供试品溶液；

(2)采用高效液相色谱法进行检测，以庚烷磺酸钠溶液-乙腈(78:22)为流动相，进样体积20μl，将供试品溶液注入高效液相色谱仪。

(3)采用紫外检测器，检测波长为220nm，记录色谱图。

(4)采用面积归一化法计算供试品纯度。

上述检测方法中，所述的紫外检测器的检测波长为254nm。

实施例1

中间体1制备和纯化

向圆底烧瓶中依次加入甲苯50mL，50gABBA和50g的N-苄基叔丁胺，搅拌，先升温至60℃反应30min后，再升温至90℃反应1.5h，降至室温，抽滤，滤饼用50mL甲苯淋洗，合并滤液，向滤液中加入10mL 2M的盐酸水溶液，搅拌15min后分液，保留水相；有机相再用5mL 2N的盐酸水溶液洗涤一次，分液，保留水相，弃去有机相，并将两次洗涤所得到的水相合并，加入100mL的甲苯，搅拌10min，分液，保留水相，并向水相中加入15mL的浓盐酸，室温搅拌过夜，冷却析晶，抽滤，得到白色固体45g，即式1化合物，收率81.3％，纯度98.95％。

实施例2

中间体1制备和纯化

向圆底烧瓶中依次加入甲苯50mL，50gABBA和75g的N-苄基叔丁胺，搅拌，升温至60℃反应3h，降至室温，抽滤，滤饼用50mL甲苯淋洗，合并滤液，向滤液中加入15mL 2N的盐酸水溶液，搅拌15min后分液，保留水相；有机相再用5mL 2N的盐酸水溶液洗涤一次，分液，保留水相，弃去有机相，并将两次洗涤所得到的水相合并，加入120mL的甲苯，搅拌10min，分液，保留水相，并向水相中加入18mL的浓盐酸，室温搅拌过夜，冷却析晶，抽滤，得到白色固体46g，即式1化合物，收率83.3％，纯度98.94％。

实施例3

中间体1制备和纯化

向圆底烧瓶中依次加入甲苯50mL，50gABBA和100g的N-苄基叔丁胺，搅拌，60℃反应30min后，再升温至120℃反应30min，降至室温，抽滤，滤饼用50mL甲苯淋洗，合并滤液，向滤液中加入20mL 2N的盐酸水溶液，搅拌15min后分液，保留水相；有机相再用5mL 2N的盐酸水溶液洗涤一次，分液，保留水相，弃去有机相，并将两次洗涤所得到的水相合并，加入150mL的甲苯，搅拌10min，分液，保留水相，并向水相中加入20mL的浓盐酸，室温搅拌过夜，冷却析晶，抽滤，得到白色固体43g，即式1化合物，收率77.9％，纯度98.14％。

实施例4

IMP-C的制备和纯化

向圆底烧瓶中依次加入实施例1获得的中间体1 10.0g，100mL乙醇，搅拌至溶解，缓慢加入钯炭(无水)1.5g，氢气置换三次后，升温至30℃，反应5h。过滤除去钯炭，并将溶剂减压蒸除，得类白色固体，加入50mL乙酸乙酯打浆30min后，过滤，得5.1g白色固体，即沙丁胺醇杂质C(IMP-C)，收率71.4％，纯度为98.73％。

将本实施例获得的IMP-C进行质谱、核磁、HPLC分析，分析结果分别如图1-4所示，其中IMP-C的核磁数据表征如下：

MS(m/z):224.20[M+H]⁺

¹H NMR(600MHz,MeOD)δ:7.051(s,1H),6.974-6.991(dd,1H),6.651-6.665(d,1H),4.678-4.770(dd,1H),2.904-2.994(m,2H),2.094(s,3H),1.289(s,9H)。

¹³C NMR(600MHz,MeOD)δ:155.3553,131.4376,128.0626,124.4138,124.0829,114.1253,69.1348,56.5546,48.3143,24.2926,14.7580。

实施例5

IMP-C的制备和纯化

向圆底烧瓶中依次加入实施例2获得的中间体1 4.0g，100mL乙醇，搅拌至溶解，缓慢加入钯炭(无水)1.2g，氢气置换三次后，室温下(约20℃)，反应8h。过滤除去钯炭，并将溶剂减压蒸除，得类白色固体，加入50mL乙酸乙酯打浆30min后，过滤，得2.1g白色固体，即沙丁胺醇杂质C(IMP-C)，收率73.7％，纯度为98.36％，如图5所示。

实施例6

IMP-C的制备和纯化

向圆底烧瓶中依次加入实施例3获得的中间体1 4.0g，100mL乙醇，搅拌至溶解，缓慢加入钯炭(无水)2.0g，氢气置换三次后，室温下(约20℃)，反应3h。过滤除去钯炭，并将溶剂减压蒸除，得类白色固体，加入50mL乙酸乙酯打浆30min后，过滤，得2.0g白色固体，即沙丁胺醇杂质C(IMP-C)，收率70.2％，纯度为97.94％，如图6所示。

实施例4～6获得的IMP-C可以直接用于硫酸沙丁胺醇原料药分析方法学成品检验的系统适用性实验，并作为对照品检测硫酸沙丁胺醇原料药中IMP-C的含量。

对比例1

本对比例和实施例4的区别在于：中间体1与钯炭(以无水计)的质量比为1:0.2，结果苄位羟基不能被还原为甲基(剩余61.47％)，产物生成仅30.31％，HPLC检测结果如图7所示。

对比例2

本对比例和实施例4的区别在于：反应时间为2h。，结果苄位羟基不能被还原为甲基(剩余57.34％)，产物生成仅36.07％，HPLC检测结果如图8所示。

对比例3

按照背景技术中文献(朱晓丹，童元峰，杨慧，吴松；沙丁胺醇中两种杂质的合成，中国药物化学杂志，2011年第21卷第4期，P295～297)的方法进行重复，制备IMP-C的具体过程如下：

(1)将15g 3-甲基-4羟基苯乙酮溶于三氯甲烷中并加入到热的溴化铜/乙酸乙酯溶液中，回流反应5h，反应完毕后降温，过滤，滤液减压浓缩后经柱层析分离得到淡粉色粉末固体21.1g，收率92.1％。

(2)将以上全批量固体粉末溶于丁酮中，滴加N-苄基叔丁基胺，回流反应6h，反应完毕后降温，过滤，浓缩，盐酸调pH至2～3，乙醚萃取，碳酸氢钠溶液调pH至7～8，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到黄色油状物26.0g，收率90.6％。

(3)将以上全批量黄色油状物溶于甲醇中，加入10％钯炭，通入氢气常压反应，反应完毕后，过滤，浓缩，95％乙醇重结晶，得到淡黄色固体粉末14.2g，收率76.9％。

(4)将以上全批量黄色固体粉末溶于甲醇中，分批加入硼氢化钠，室温反应，反应完毕后，减压浓缩，加稀盐酸调pH至5～6，再用氨水调pH至9，加入乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到类白色固体沙丁胺醇杂质C粗品11.3g，收率78.9％。以上步骤总收率50.7％，沙丁胺醇杂质C粗品HPLC纯度88.59％，如图9所示。

为了更好的和本发明进行比较，申请人进一步将以上沙丁胺醇杂质C粗品进行精制，具体为：将以上沙丁胺醇杂质C粗品加入到乙酸乙酯中打浆30min，过滤，得到白色固体粉末沙丁胺醇杂质C 7.2g，收率63.7％。以上步骤总收率32.3％，沙丁胺醇杂质C的HPLC纯度97.65％，如图10所示。

综上，本发明使用制备沙丁胺醇的起始物料ABBA经取代和一步还原直接得到化合物沙丁胺醇杂质C，与文献中报道的合成方法相比，大大缩短制备过程所用的时间，并且反应条件温和可控，反应稳定性高，成为一种高效制备沙丁胺醇杂质C的方法。应用该方法制备的化合物纯度和收率均较高，并且可以直接作为硫酸沙丁胺醇质量控制的杂质对照品。

上述说明示出并描述了发明的若干优选实施例，但如前所述，应当理解发明并非局限于本文所披露的形式，不应看作是对其他实施例的排除，而可用于各种其他组合、修改和环境，并能够在本文所述发明构想范围内，通过上述教导或相关领域的技术或知识进行改动。而本领域人员所进行的改动和变化不脱离发明的精神和范围，则都应在发明所附权利要求的保护范围内。

Claims (10)

1.一种沙丁胺醇杂质的制备方法，其特征在于，采用的工艺路线如下：

是以2-乙酰氧基-5-(2-溴乙酰基)苄基乙酸酯(ABBA)为起始原料，先与N-苄基叔丁胺发生反应得到中间体1；中间体1再发生脱苄及还原反应得到沙丁胺醇杂质(IMP-C)。

2.如权利要求1所述的一种沙丁胺醇杂质的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：

(a)将起始原料ABBA溶于溶剂一中，加入N-苄基叔丁胺发生取代反应，反应结束后过滤出固体，将固体依次经洗涤、萃取、酸化后得到中间体1；

(b)将中间体1溶于溶剂二中，在催化氢化作用下发生脱苄及还原反应，过滤出固体，将滤液浓缩后再用溶剂三进行精制，即得。

3.如权利要求2所述的一种沙丁胺醇杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)中溶剂一为芳香烃、酮类、醇类、醚类中的至少一种。

4.如权利要求2所述的一种沙丁胺醇杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)中取代反应的控制参数为：ABBA与N-苄基叔丁胺的摩尔比为1:(2～4)，反应温度为60℃～120℃，反应时间为1～3h。

5.如权利要求2所述的一种沙丁胺醇杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)中萃取用试剂为2M HCl水溶液。

6.如权利要求2所述的一种沙丁胺醇杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤(b)中溶剂二为醇类、醚类、酰胺类、烷烃类中的至少一种，本发明优选地采用甲醇、乙醇、异丙醇、二甲基甲酰胺、四氢呋喃中的至少一种，更优选地采用甲醇或乙醇。

7.如权利要求2所述的一种沙丁胺醇杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤(b)中催化剂为钯炭或氢氧化钯炭。

8.如权利要求2所述的一种沙丁胺醇杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤(b)中脱苄及还原反应的控制参数为：中间体1与钯炭(以无水计)的质量比为1:(0.3～0.5)，反应温度为20℃～40℃，反应时间为不小于3h。

9.如权利要求2所述的一种沙丁胺醇杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤(b)中溶剂三为醇类、醚类或酯类中的至少一种。

10.权利要求1～9任意一项所述的制备方法获得的沙丁胺醇杂质在沙丁胺醇质量评价中的应用。

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