CN112661762B

CN112661762B - 一种依匹斯汀杂质a的制备方法

Info

Publication number: CN112661762B
Application number: CN202011569432.6A
Authority: CN
Inventors: 尹科; 郑镇东; 张现涛; 何盛江; 谭斌
Original assignee: Guangzhou Egg Biotechnology Co ltd
Current assignee: Guangzhou Egg Biotechnology Co ltd
Priority date: 2020-12-26
Filing date: 2020-12-26
Publication date: 2023-03-17
Anticipated expiration: 2040-12-26
Also published as: CN112661762A

Abstract

本申请属于医药的技术领域，尤其涉及一种依匹斯汀杂质A的制备方法。本申请提供了一种依匹斯汀杂质A的制备方法包括：步骤1、依匹斯汀游离碱、加氢催化剂和反应溶剂混合，加热反应，制得反应物1；步骤2、将所述反应物1过滤，除去所述加氢催化剂后进行浓缩，制得反应物2；步骤3、将所述反应物2与打浆溶剂混合后打浆处理，然后过滤和干燥，制得依匹斯汀杂质A；所述依匹斯汀游离碱具有如式Ⅰ结构。本申请提供了一种依匹斯汀杂质A的制备方法，能有效解决现有依匹斯汀杂质A制备方法副反应多或者反应转化率低导致制得的依匹斯汀杂质A纯度不高，收率低的技术缺陷。

Description

一种依匹斯汀杂质A的制备方法

技术领域

本申请属于医药的技术领域，尤其涉及一种依匹斯汀杂质A的制备方法。

背景技术

盐酸依匹斯汀(3-氨基-9,13b-二氢-1H-二苯[c,f]咪唑并[1,5-a]氮杂卓盐酸盐，

)是组胺H1受体拮抗剂，对组胺、白三烯C4、PAF、5-羟色胺均有抑制作用，还能抑制组胺、慢反应物质A(SRS-A)化学介质的释放，临床可用于过敏性鼻炎、荨麻疹、湿疹、皮炎、皮肤瘙痒症、痒诊、伴有瘙痒的寻常型银屑病及过敏性支气管哮喘的防治。常见的不良反应有过敏、嗜睡、消化系统症状和肝功能异常。

欧洲药典8.7版收录的盐酸依匹斯汀的标准，包含两个已知杂质：杂质A(3-氨基-9H-二苯[c,f]咪唑并[1,5-a]氮杂卓，

)和杂质B(13bRS-3-氨基-9,13b-二氢-1H-二苯[c,f]咪唑并[1,5-a]氮杂卓，

)。盐酸依匹斯汀稳定性实验中发现杂质A的含量会随留样时间延长而增长，为确保药品质量可控，有必要检测、控制盐酸依匹斯汀原料药和制剂中杂质A的含量，使药品符合申报和临床要求。

常用的依匹斯汀杂质A检测方法是高效液相色谱法，以依匹斯汀为对照品，通过杂质A的相对保留时间(杂质A相对保留时间/依匹斯汀保留时间)确定杂质A色谱位置，计算杂质A的含量。在该方法中，因仪器、色谱柱、试剂纯度等客观因素影响，相对保留时间并不完全准确，杂质A的定位可能出现偏差；此外，杂质A和依匹斯汀存在紫外相应差异，含量测定过程中也存在误差。以杂质A为对照品的高效液相色谱法能直接定位杂质A色谱峰的位置，显著降低或消除相对保留时间、紫外响应差异带来的影响，杂质A含量测定更直接、更准确，在该方法中需要高纯度的杂质A作为对照品。

但是，传统的依匹斯汀杂质A制备方法由于副反应多或者反应转化率低导致制得的依匹斯汀杂质A纯度不高，收率低。

发明内容

有鉴于此，本申请提供了一种依匹斯汀杂质A的制备方法，能有效解决现有依匹斯汀杂质A制备方法副反应多或者反应转化率低导致制得的依匹斯汀杂质A纯度不高，收率低的技术缺陷。

本申请提供了一种依匹斯汀杂质A的制备方法包括：

步骤1、依匹斯汀游离碱、加氢催化剂和反应溶剂混合，加热反应，制得反应物1；

步骤2、将所述反应物1过滤，除去所述加氢催化剂后进行浓缩，制得反应物2；

步骤3、将所述反应物2与打浆溶剂混合后打浆处理，然后过滤和干燥，制得依匹斯汀杂质A；

所述依匹斯汀游离碱具有如式Ⅰ结构；

另一实施例中，所述加氢催化剂选自钯碳或/和铂碳。

另一实施例中，所述反应溶剂选自酯类溶剂、醇类溶剂或芳香烃类溶剂。

另一实施例中，所述酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯和乙酸丁酯中的一种或多种；所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇和正丁醇中的一种或多种；所述芳香烃类溶剂选自苯、甲苯、二甲苯和乙苯中的一种或多种。

另一实施例中，所述反应溶剂为甲苯。

另一实施例中，所述加热反应的温度为30℃～200℃。

另一实施例中，所述加热反应的时间为1～72h。

另一实施例中，所述打浆溶剂选自酮类溶剂、卤代烃或酯类。

另一实施例中，所述打浆溶剂为丙酮。

另一实施例中，步骤3中，所述干燥为真空干燥。

具体的，本申请公开的依匹斯汀杂质A的合成路线如下：

本申请以依匹斯汀游离碱为原料，通过加氢催化剂催化脱氢芳构化形成杂质A，其过程无需使用氧化剂。反应完后仅需通过简单的过滤浓缩和打浆便可获得纯度高达99％以上的依匹斯汀杂质A。

可见，相比于纯度不高的氧化法制备依匹斯汀杂质A，本申请采用加氢催化剂在加热条件下脱氢构建芳香环结构，从而使得依匹斯汀游离碱脱氢后形成纯度高达99％以上的具有稳定芳香环结构的杂质A。本申请的制备方法过程简单，操作方便，收率高，纯度高。本申请制备得到的依匹斯汀杂质A可作为杂质对照品用于盐酸依匹斯汀及其相关制剂的质量控制的应用，控制盐酸依匹斯汀原料药或者其制剂的纯度。

附图说明

为了更清楚地说明本申请实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。

图1为本申请公开的依匹斯汀杂质A的合成路线；

图2为本申请实施例制得的产物进行HPLC谱图分析；

图3为本申请实施例制得的产物进行核磁氢谱谱图分析；

图4为本发明实施例制得的产物进行质谱谱图分析；

图5为本发明对比例1制得的产物进行HPLC谱图分析。

具体实施方式

本申请提供了一种及其制备方法，用于解决现有技术中的技术缺陷。

下面将对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。

其中，以下实施例所用原料或试剂均为市售或自制；下述实施例的依匹斯汀游离碱具有如式Ⅰ结构；

实施例

本申请实施例提供了一种依匹斯汀杂质A，其制备方法包括：

步骤1：反应瓶中加入7.9g依匹斯汀游离碱，6.0g Pd/C，200mL甲苯，加热至110℃回流反应26h，制得反应物1。

步骤2：将步骤1的反应物1依次进行过滤、洗涤，得到除去Pd/C后的物质进行浓缩处理，制得反应物2。

步骤3：将步骤2的反应物2加入丙酮打浆，过滤后再真空干燥，制得类白色固体的产物。

将本申请实施例的产物进行HPLC谱图、核磁氢谱谱图和质谱谱图分析，结果如图1～图3所示。从图1～图3可知，本申请实施例制得的产物为依匹斯汀杂质A。上述经丙酮打浆得到的依匹斯汀杂质A质量为4.5g，且依匹斯汀杂质A的HPLC纯度为99.880％。

对比例1

本申请对比例提供了一种对照依匹斯汀杂质A，其制备方法包括：

在反应瓶中加入1.0g依匹斯汀游离碱和5mL醋酸，溶解后加入30％双氧水，30℃反应5天。反应液倒入冰水中，调pH＞10，然后采用二氯甲烷萃取，浓缩，柱层析得0.04g的依匹斯汀杂质A，将本对比例的依匹斯汀杂质A进行纯度分析，纯度结果见图5，可见，本对比例的依匹斯汀杂质A纯度较低，收率低。

对比例2

本申请对比例提供了一种依匹斯汀杂质A的制备方法，包括：

在反应瓶中加入1.0g依匹斯汀游离碱，5mL 10％的NaOH水溶液，5mL异丙醇，搅拌溶解，加入1g高锰酸钾固体，室温搅拌过夜。然后采用硅藻土过滤，加水稀释后使用二氯甲烷萃取浓缩，柱层析得0.06g的主要点，检测得知该点并非依匹斯汀杂质A。

对比例3

本申请对比例提供了一种依匹斯汀杂质A的制备方法，包括：

在反应瓶中加入1.0g依匹斯汀游离碱，10mL甲苯，搅拌溶解，加入0.5g新制二氧化锰，反应未进行。

对比例1～3可知，依匹斯汀游离碱采用氧化方法都无法制备依匹斯汀杂质A或者高纯度的依匹斯汀杂质A。

综上所述，本申请以依匹斯汀游离碱为原料，通过加氢催化剂催化脱氢芳构化形成杂质A，其过程无需使用氧化剂。反应完后仅需通过简单的过滤浓缩和打浆便可获得纯度高达99％以上的依匹斯汀杂质A。

因此，本申请的制备方法过程简单，操作方便，收率高，纯度高。本申请制备得到的依匹斯汀杂质A可作为杂质对照品，用于盐酸依匹斯汀有关物质的检查。

以上所述仅是本申请的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本申请原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本申请的保护范围。

Claims

1.一种依匹斯汀杂质A的制备方法，其特征在于，包括：

步骤1、将依匹斯汀游离碱、加氢催化剂和反应溶剂混合，加热反应，制得反应物1；

所述依匹斯汀游离碱具有如式Ⅰ结构；

式Ⅰ；

所述加氢催化剂选自钯碳或/和铂碳；

所述反应溶剂为甲苯；

所述加热反应的温度为110℃；

所述打浆溶剂为丙酮；

所述依匹斯汀杂质A具有如式Ⅲ结构；

式Ⅲ。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述加热反应的时间为1~72 h。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3中，所述干燥为真空干燥。