CN115286521A - 一种盐酸左沙丁胺醇的合成方法 - Google Patents

一种盐酸左沙丁胺醇的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种盐酸左沙丁胺醇的合成方法，包括：以2‑乙酰氧基‑5‑(2‑溴乙酰基)苄基乙酸酯(化合物1)为起始物料，与N‑叔丁基苄胺(化合物2)进行亲核取代反应得到苄基沙丁胺酮盐酸盐(化合物3)，苄基沙丁胺酮盐酸盐(化合物3)精制后经Pd/C催化氢化脱苄得到沙丁胺酮(化合物4)或其盐酸盐，沙丁胺酮(化合物4)或其盐酸盐通过催化剂催化不对称还原后成盐、精制得到盐酸左沙丁胺醇。与现有工艺技术相比，本工艺技术不对称还原的转化率≥99.9、e.e.值达到99.3％，远高于现有技术水平；后续仅需简单纯化即可得到符合美国药典要求的盐酸左沙丁胺醇产品；生产过程不使用毒性较大易挥发、价格昂贵的催化剂，生产过程无需高压反应，生产安全性更高，生产成本更低。

Description

一种盐酸左沙丁胺醇的合成方法
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种盐酸左沙丁胺醇的合成方法。
背景技术
哮喘是目前世界上最常见的呼吸系统疾病，仅我国20岁及以上人群哮喘患病率高达4.2％，患者总数达4570万。哮喘目前控制性药物主要有β2受体激动剂、糖皮质激素、全身用激素等，其中β2受体激动剂是临床应用最为广泛的抗哮喘药物，约占抗哮喘药物市场份额的60％。
目前在国内外支气管哮喘病的治疗中，消旋沙丁胺醇占有着举足轻重的地位。体外研究表明，沙丁胺醇左旋体与β受体的亲和力较右旋体强100倍，消旋体的生理学作用大部分是由左旋体提供；此外右旋沙丁胺醇会引起头痛、头晕、心悸、手指颤抖等不良反应。临床研究表明，与其消旋体相比，盐酸左旋沙丁胺醇具有疗效高，副作用轻微，以及耐受性好的优点。1999年3月，美国食品和药品监督管理局(FDA)批准用盐酸左旋沙丁胺醇替代外消旋的沙丁胺醇用作治疗哮喘病，因此用单一旋光体取代已有的消旋体药物是临床用药的必然趋势。
盐酸左沙丁胺醇药物的结构式如下：
Figure BDA0003738634830000011
目前关于左沙丁胺醇有如下合成路线报道：
1、外消旋体拆分方法。专利WO 99/42460、陈杨(盐酸左旋沙丁胺醇的制备，中国医药工业杂志，2006,37(6)：376-377))，沙丁胺醇先在丙酮中缩醛化得到2-叔丁氨基-1-(2，2-二甲基-4-苯并[1，3]二氧杂环己基)乙醇，使羟基得到保护，再用D-(+)-二苯甲酰酒石酸拆分后经碱游离，加盐酸脱保护制得盐酸左旋沙丁胺醇，收率仅为28.5％，收率偏低。具体步骤如反应方程式(1)所示：
Figure BDA0003738634830000021
2、金属催化不对称合成。中国专利CN1705634A以及何炜(中国药物化学杂质，2006,16(4)：222-225)，以铑配合物为催化剂，通过三步法成功合成了左旋沙丁胺醇。但该反应需要在20bar的高压下进行，反应危险性较大，同时使用昂贵的铑催化剂，光学纯度仅为70％e.e.；很难进行工业化推广，具体反应过程如式(2)所示：
Figure BDA0003738634830000022
3、美国专利US5442118公开了以α-亚胺酮前驱体不对称还原制备R或S沙丁胺醇，以手性恶唑硼烷为催化剂，以硼烷-二甲硫醚还原制备R或S沙丁胺醇；但该专利报道使用的硼烷溶液易挥发且毒性较大，工业化生产存在较大安全隐患，还会给后续的毒物处理工作带来较大负担，因此也很难进行推广。具体反应过程如式(3)所示：
Figure BDA0003738634830000031
4、中国专利CN106380409公开了以4-羟基-3-羟甲基苯乙酮为原料，与溴反应生成酰基或烷基保护的4-羟基-3-羟甲基溴代苯乙酮，在R，S-茚醇为催化剂存在下以硼烷-四氢呋喃或二甲硫醚溶液对上述结构中的羰基进行手性还原，再与叔丁基胺反应直接制备左旋沙丁胺醇；一方面该工艺需要柱层析不利于工业化生产，另一方面也使用了毒性较大的硼烷溶液反应，因此，同样不适合工业化生产；反应过程如式(4)所示：
Figure BDA0003738634830000032
5，程青芳等(cheng Q F，Wang Q F，Xu X Y，etal.Enantioselective Synthesisof R-Salbutamol Hydrochloride.有机化学，2007,27(12)：1558-1561.)以自制的手性龙脑基β-二酮铁络合物为催化剂催化起始原料3-乙酰氧基甲基-4-乙酰基苯乙烯的不对称环氧化；该路线所采用的的起始物料非商业化市售产品，那么还需要进行原料的合成以及相关杂质定性定量，一方面会导致生产成本过高，另一方面也会存在左沙丁胺醇中杂质定性定量问题；具体路线如式(5)所示：
Figure BDA0003738634830000033
6，水解动力学拆分。沈凯圣等(有机化学.2003,23(6)：542-545)以对羟基苯甲醛为起始原料，经过、环氧化、拆分、开环反应、酸水解得到左旋沙丁胺醇，该方法步骤繁多，并且使用了拆分方法，最终产品收率较低，且ee值仅为93％；具体路线如式(6)所示：
Figure BDA0003738634830000041
综上，目前盐酸左沙丁胺醇原料药生产成本较高，现有技术生产的品质不高，生产安全风险较大，并且对国外进口的依赖性较强，有必要开发盐酸左沙丁胺醇的新合成方法以解决这些问题。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题，本发明提供一种盐酸左沙丁胺醇的合成方法，该方法不对称催化还原选择性高，产品质量高，生产过程安全稳定，起始物料廉价易得，生产成本低。本发明的技术方案为：
一种盐酸左沙丁胺醇的合成方法，包括：以2-乙酰氧基-5-(2-溴乙酰基)苄基乙酸酯(化合物1)为起始物料，与N-叔丁基苄胺(化合物2)进行亲核取代反应得到苄基沙丁胺酮盐酸盐(化合物3)，苄基沙丁胺酮盐酸盐(化合物3)精制后经Pd/C催化氢化脱苄得到沙丁胺酮(化合物4)或其盐酸盐，沙丁胺酮(化合物4)或其盐酸盐通过催化剂催化不对称还原后成盐、精制得到盐酸左沙丁胺醇；所涉及的反应方程式如式(7)所示：
Figure BDA0003738634830000051
进一步的，所述制备方法包括如下步骤：
(a)、将化合物1和化合物2溶于反应溶剂一中，于60～95℃反应，反应结束后过滤，保留有机相，进行后处理，得到化合物3；
(b)、将化合物3直接溶于反应溶剂二或用碱将化合物3游离后加入反应溶剂二，加入Pd/C或Pd(OH)2/C，氢气氛围下于-5～15℃脱苄基，得到化合物4的盐酸盐或化合物4；
(c)、将甲酸盐和反应溶剂三混合后，依次加入钌催化剂、化合物4或其盐酸盐，于30～58℃反应，反应完毕后浓缩除去反应溶剂三，加入结晶溶剂升温溶解后与氯化氢溶液成盐析晶，过滤出沉淀，沉淀精制后过滤并干燥，得到盐酸左沙丁胺醇。
本发明对于化合物1的来源无特殊限定，可以为一般市售，或者按照本领域技术人员熟知的方法制备。
步骤(a)中的后处理包括浓缩、萃取、水解、析晶、过滤、重结晶等处理手段。
本发明的一些实施例中，步骤(a)中反应溶剂一为芳香烃类、醚类和酮类溶剂中的至少一种；本发明优选采用甲苯、二甲苯、二氧六环、四氢呋喃和2-丁酮中的一种。更优选采用甲苯或2-丁酮中的一种。
本发明的一些实施例中，步骤(a)中萃取剂为盐酸溶剂，其浓度为1～5M/L，优选浓度2～3M/L。
本发明的一些实施例中，步骤(a)中重结晶溶剂为稀盐酸溶液，优选稀盐酸浓度为0.1～2.0M/L，更优选稀盐酸浓度为0.4～0.8M/L。
本发明的一些实施例中，步骤(b)中反应溶剂二为水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇的一种或混合溶剂。
本发明的一些实施例中，步骤(b)中氢气氛围压力为0.1～0.6MPa，优选为0.2～0.4MPa。
本发明的一些实施例中，步骤(c)中钌催化剂为(S，S)-N-(对甲苯磺酰)-1，2-二苯乙烷二胺(对异丙基苯)氯化钌，钌催化剂的CAS号：192139-90-5。
本发明的一些实施例中，步骤(c)中钌催化剂与化合物4的摩尔比为0.5％～10.0％，优选比例为1.5～5.0％。
本发明的一些实施例中，步骤(c)中甲酸盐为甲酸铵、甲酸钠、甲酸/三乙胺。
本发明的一些实施例中，步骤(c)中甲酸盐与化合物4的摩尔比为3∶1～10∶1，优选摩尔比为5∶1～8∶1。
本发明的一些实施例中，步骤(c)中甲酸盐若为甲酸/三乙胺，甲酸/三乙胺/化合物4的摩尔比为3～40∶2～10∶1，优选摩尔比为5～18∶3～8∶1。
本发明的一些实施例中，步骤(c)中反应溶剂为甲酸、甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种。
本发明的一些实施例中，步骤(c)中若甲酸盐为甲酸/三乙胺时也可为无溶剂反应。
本发明的一些实施例中，步骤(c)中结晶溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、氯仿中一种或多种混合溶剂；优选为乙醇和乙酸乙酯按照体积比1∶3混合。
本发明的一些实施例中，步骤(c)中氯化氢溶液中的溶剂选自：甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中、乙酸乙酯、乙酸异丙酯中的一种或多种混合。
本发明的一些实施例中，步骤(c)中精制溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、2-丁酮、二氯甲烷、氯仿中一种或多种混合溶剂。
与现有技术对比，本发明的有益效果如下：
(1)与现有工艺技术相比，本工艺技术在不对称还原过程的转化率≥99.9、ee达到99.3％，远高于现有工艺技术水平；后续仅需简单纯化即可得到符合美国药典要求的盐酸左沙丁胺醇产品；生产过程不使用毒性较大易挥发、价格昂贵的催化剂，生产过程无需高压反应，生产安全性更高，生产成本更低。
(2)与现有技术的手性拆分技术相比，避免了右旋沙丁胺醇的大量产生，从而减少了沙丁胺醇右旋体的浪费，不仅提高了产品收率，而且更符合绿色化学理念。
(3)本发明采用的起始原料2-乙酰氧基-5-(2-溴乙酰基)苄基乙酸酯来源广泛，为普通市售产品，其制备工艺成熟、市场供应充足，廉价易得。
附图说明
此处所说明的附图用来提供对本发明的进一步理解，构成本发明的一部分，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：
图1：实施例1化合物3的的1H NMR(600MHz，MeOD-d4)图谱。
图2：实施例3化合物4的1H NMR(600MHz，DMSO-d6)图谱。
图3：实施例4化合物4的盐酸盐1H NMR(600MHz，DMSO-d6)图谱。
图4：实施例5化合物5的有关物质纯度图谱。
图5：实施例5化合物5的异构体纯度图谱。
图6：实施例5化合物5的1H NMR(600MHz，DMSO-d6)图谱。
图7：实施例5化合物5的反应液手性纯度图谱。
图8：实施例6化合物5的有关物质纯度图谱。
图9：实施例6化合物5的异构体纯度图谱。
图10：实施例6化合物5的反应液手性纯度图谱。
图11：实施例7化合物3的HPLC纯度图谱。
图12：实施例7化合物4盐酸盐的HPLC纯度图谱。
图13：实施例7化合物5的HPLC纯度图谱。
图14：实施例7化合物5的异构体纯度图谱。
具体实施方式
本发明实施例采用的钌催化剂为(S，S)-N-(对甲苯磺酰)-1，2-二苯乙烷二胺(对异丙基苯)氯化钌，钌催化剂的CAS号：192139-90-5。
在本发明的描述中，需要说明的是，实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。以下实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想，并不用以限制本发明，应当指出，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
本发明具体实施例采用的盐酸左沙丁胺醇的合成方法，包括：
(a)、将化合物1和化合物2溶于反应溶剂一中，于80～95℃反应，反应结束后过滤，保留有机相，依次萃取、水解、析晶、过滤、重结晶，得到化合物3；
(b)、将化合物3直接溶于反应溶剂二或用碱将化合物3游离后加入反应溶剂二，加入Pd/C或Pd(OH)2/C，氢气氛围下于-5～15℃脱苄基，得到化合物4的盐酸盐或化合物4；
(c)、将甲酸盐和反应溶剂三混合后，依次加入钌催化剂、化合物4或其盐酸盐，于30～40℃反应，反应完毕后浓缩除去反应溶剂三，加入结晶溶剂升温溶解后与氯化氢溶液成盐析晶，过滤出沉淀，沉淀精制后过滤并干燥，得到盐酸左沙丁胺醇；
所涉及的反应方程式如式(7)所示：
Figure BDA0003738634830000091
在本发明的实施例和对比例中，测定纯度的方法为：
稀释剂：甲醇：乙腈：磷酸二氢钠溶液(称取3.45g磷酸二氢钠一水合物，用0.05％三乙胺水溶液1L溶解，磷酸调节其pH至3.0)＝35∶65∶900。
取本品，加稀释剂溶解并稀释制成每1ml中含4.0μg的溶液作为供试品溶液。
色谱柱：Thermo Hypersil BDS C83μm 4.6×150mm；
柱温：30℃；
流动相：流动相A：磷酸二氢钠溶液(称取3.45g磷酸二氢钠一水合物，用0.05％三乙胺水溶液1L水溶解，磷酸调节其pH至3.10)
流动相B：甲醇∶乙腈(V∶V)＝35∶65；
流速：1.0mL/min；
检测波长：220nm；
进样量：20μL；
样品盘温度：4℃±2℃；
照以上色谱条件试验，面积归一化法计算。
下面结合附图和具体的实施例对本发明做进一步详细说明，所述是对本发明的解释而不是限定。
实施例1
化合物3的制备
称取50.0g化合物1和50.0g化合物2溶于100mL甲苯中，升温90℃搅拌反应2小时，降温，过滤，以150mL 2.5M/L盐酸分次萃取、合并水相，加入50mL甲苯洗涤水相，分液，水相加入15mL浓盐酸室温搅拌16小时，过滤，滤饼用500mL 0.7M/L盐酸重结晶得到化合物348.9g，收率88.5％。其中化合物3的1H NMR(600MHz，MeOD-d4)图谱如图1所示，1H NMR(600MHz，MeOD-d4)δ(ppm)7.80(s，1H)，7.62(d，J＝8.5Hz，1H)，7.56(d，J＝6.6Hz，2H)，7.25(d，J＝6.6Hz，3H)，6.81(d，J＝8.5Hz，1H)，4.86-4.76(m，3H)，4.63(s，2H)，4.26(d，J＝12.7Hz，1H)，1.66(s，9H)。
实施例2
化合物3的制备
称取50.0g化合物1和50.0g化合物2溶于100mL 2-丁酮中，升温60℃搅拌反应2小时，降温，过滤，浓缩至无馏分馏出，加入150mL 2.5M/L盐酸溶解，加入100mL甲苯搅拌30min，静置，分液，再加入50mL甲苯搅拌30min，静置，分液水相加入15mL浓盐酸室温搅拌16小时，过滤，滤饼用500mL 0.7M/L盐酸重结晶得到化合物350.5g，收率91.4％。
实施例3
化合物4的制备
称取化合物340.0g加入到250mL 5％碳酸钠溶液中，搅拌20分钟，加入240mL乙酸乙酯分次萃取，合并有机相，减压浓缩得到淡黄色油状物，将淡黄色油状物溶于240mL乙醇中，加入1.2g Pd/C催化剂，氮气置换，通入氢气，0～5℃，保持0.3MPa反应5小时，TLC检测，反应毕，过滤除去Pd/C，减压浓缩得到淡黄色固体，加入200mL乙酸乙酯精制，过滤，得类白色粉末化合物426.8g，摩尔收率93.1％。其中化合物4的1H NMR(600MHz，DMSO-d6)图谱如图2所示，1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.03(s，1H)，7.84(d，J＝7.4Hz，1H)，6.93(d，J＝8.1Hz，1H)，4.52(s，2H)，4.39(s，2H)，1.25(s，9H)。
实施例4
化合物4盐酸盐的制备
称取化合物340.0g溶于240mL乙醇中，加入1.2g Pd/C，氮气置换，通入氢气，5～10℃，保持0.3MPa反应4.5小时，TLC检测，反应毕，过滤除去Pd/C，减压浓缩得到淡黄色固体，加入乙醇60mL和150mL乙酸乙酯打浆精制，过滤得到类白色固体粉末化合物426.6g，摩尔收率88.4％。其中化合物4盐酸盐的核磁图谱如图3所示，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.91(s，1H)，9.04(s，2H)，8.08(d，J＝4.0Hz，1H)，7.91(dd，J＝8.1Hz，8.0Hz，1H)，7.05(d，J＝8.0Hz，1H)，5.25(s，1H)，4.55(s，2H)，4.52(s，2H)，1.37(s，9H)。
实施例5
化合物5的制备
取50.0g三乙胺加入到三口瓶中，缓慢滴加45.0g甲酸，滴加完毕后加入50mL甲醇，升温至35℃，依次加入1.24g钌催化剂和25.0g化合物4，40℃反应，HPLC检测反应，反应完毕后减压浓缩至无馏分馏出，加入50mL乙醇和150mL乙酸乙酯溶解，滴加氯化氢乙醇溶液至pH2-3，过滤，滤饼加入50mL甲醇和100mL乙酸乙酯精制，过滤，得到白色固体粉末化合物518.6g，纯度99.79％，含量99.1％(与标准品对照计算结果)，S异构体0.06％，摩尔收率73.9％，反应液e.e.为99.2％，其中化合物5的HPLC有关物质纯度谱图见图4、异构体纯度见图5，1H NMR图谱见图6所示，反应液监测图谱见图7。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.37-9.44(m，2H)，8.51(s，1H)，7.34(s，1H)，7.08(dd，J＝4.0Hz，4.0Hz，1H)，7.09(dd，J＝4.0Hz，4.0Hz，1H)，6.81(dd，J＝4.0Hz，4.0Hz，1H)，5.97(s，1H)，5.02-5.05(m，1H)，4.90(d，J＝8.0Hz，1H)，4.49(d，J＝8.0Hz2H)，2.83-2.95(m，2H)，1.32(s，9H)。
实施例6
化合物5的制备
取55.0g三乙胺加入到三口瓶中，缓慢滴加50.0g甲酸，滴加完毕后加入100mL甲醇，升温至35℃，依次加入1.24g钌催化剂和25.0g化合物4盐酸盐，40℃反应，HPLC检测反应，反应完毕后减压浓缩至无馏分馏出，加入50mL乙醇和150mL乙酸乙酯溶解，滴加氯化氢乙醇溶液至pH2-3，过滤，滤饼加入500mL二氯甲烷打浆，过滤，得到白色固体粉末21.1g，纯度99.87％，含量99.1％，S异构体0.14％，反应液e.e.为99.3％，摩尔收率84.3％，其中化合物5的HPLC纯度谱图见图8、异构体纯度见图9、反应液监测图谱见图10。
实施例7
化合物5制备的小试放大试验
称取2.4kg化合物1和2.4kg化合物2溶于4.0kg甲苯中，升温90℃搅拌反应2小时，降温，过滤，以1.4kg 2.5M/L盐酸分次萃取、合并水相，加入4.0kg甲苯洗涤水相，分液，水相加入1kg浓盐酸室温搅拌16小时，过滤，滤饼用24kg 0.7M/L盐酸重结晶得到化合物2.4kg，收率90.5％，纯度98.49％，其中化合物3的HPLC纯度谱图见图11。
称取化合物32.4kg溶于11.4kg乙醇中，加入0.072kgPd/C，氮气置换，通入氢气，保持0.3MPa反应4.5小时，TLC检测，反应毕，过滤除去Pd/C，减压浓缩得到淡黄色固体，加入乙醇2.8kg和7.2kg乙酸乙酯打浆精制，过滤得到类白色固体粉末化合物4盐酸盐1.6kg，纯度99.40％，摩尔收率88.4％。其中化合物4盐酸盐的HPLC纯度谱图见图12。
取3.5kg三乙胺加入到三口瓶中，缓慢滴加2.4kg甲酸，滴加完毕后加入5.1kg甲醇，升温至35℃，依次加入0.08kg钌催化剂和1.6kg化合物4盐酸盐，40℃反应，HPLC检测反应，反应完毕后减压浓缩至无馏分馏出，加入2.5kg乙醇和7.6kg乙酸乙酯溶解，滴加氯化氢乙醇溶液至pH2-3，过滤，滤饼加入42.6kg二氯甲烷打浆，过滤，得到白色固体粉末化合物51.4kg，纯度99.79％，S异构体0.09％，反应液e.e.为99.1％，摩尔收率87.5％，其中化合物5的HPLC纯度谱图见图13、异构体纯度见图14。
可见，本实施例在进行放大试验后，盐酸左沙丁胺醇的制备过程以及收率、纯度、ee值结果仍然比较稳定，因此本发明具有很好的工业化前景。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.一种盐酸左沙丁胺醇的合成方法，其特征在于：包括：以2-乙酰氧基-5-(2-溴乙酰基)苄基乙酸酯(化合物1)为起始物料，与N-叔丁基苄胺(化合物2)进行亲核取代反应得到苄基沙丁胺酮盐酸盐(化合物3)，苄基沙丁胺酮盐酸盐(化合物3)精制后经Pd/C催化氢化脱苄得到沙丁胺酮(化合物4)或其盐酸盐，沙丁胺酮(化合物4)或其盐酸盐通过催化剂催化不对称还原后成盐、精制得到盐酸左沙丁胺醇；所涉及的反应方程式如式(7)所示：
Figure FDA0003738634820000011
2.根据权利要求1所述的一种盐酸左沙丁胺醇的合成方法，其特征在于：所述制备方法包括如下步骤：
(a)、将化合物1和化合物2溶于反应溶剂一中，于60～95℃反应，反应结束后过滤，保留有机相，进行后处理，得到化合物3；
(b)、将化合物3直接溶于反应溶剂二或用碱将化合物3游离后加入反应溶剂二，加入Pd/C或Pd(OH)2/C，氢气氛围下于-5～15℃脱苄基，得到化合物4的盐酸盐或化合物4；
(c)、将甲酸盐和反应溶剂三混合后，依次加入钌催化剂、化合物4或其盐酸盐，于30～58℃反应，反应完毕后浓缩除去反应溶剂三，加入结晶溶剂升温溶解后与氯化氢溶液成盐析晶，过滤出沉淀，沉淀精制后过滤并干燥，得到盐酸左沙丁胺醇。
3.根据权利要求2所述的一种盐酸左沙丁胺醇的合成方法，其特征在于：步骤(a)中反应溶剂一为芳香烃类、醚类和酮类溶剂中的至少一种。
4.根据权利要求2所述的一种盐酸左沙丁胺醇的合成方法，其特征在于：步骤(a)中重结晶溶剂为稀盐酸溶液。
5.根据权利要求2所述的一种盐酸左沙丁胺醇的合成方法，其特征在于：步骤(b)中反应溶剂二为水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇的一种或混合溶剂。
6.根据权利要求2所述的一种盐酸左沙丁胺醇的合成方法，其特征在于：步骤(c)中钌催化剂为(S，S)-N-(对甲苯磺酰)-1，2-二苯乙烷二胺(对异丙基苯)氯化钌。
7.根据权利要求2所述的一种盐酸左沙丁胺醇的合成方法，其特征在于：步骤(c)中甲酸盐为甲酸铵、甲酸钠、甲酸/三乙胺。
8.根据权利要求2所述的一种盐酸左沙丁胺醇的合成方法，其特征在于：步骤(c)中反应溶剂为甲酸、甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种。
9.根据权利要求2所述的一种盐酸左沙丁胺醇的合成方法，其特征在于：步骤(c)中结晶溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、氯仿中一种或多种混合溶剂。
10.根据权利要求2所述的一种盐酸左沙丁胺醇的合成方法，其特征在于：步骤(c)中氯化氢溶液中的溶剂选自：甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中、乙酸乙酯、乙酸异丙酯中的一种或多种混合。
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