CN1273966A - 光学纯的肾上腺素类β－激动剂的组合拆分制备法 - Google Patents
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Abstract
本发明是制备光学纯的肾上腺素类β－激动剂的新方法——组合拆分法,根据组合化学的原理,以外消旋的β－激动剂为原料,用酒石酸及其衍生物中的一种或多种,进行拆分,分别制得e.e.值大于99%的两种构型的β－激动剂,且其收率均大于70%;还可以得到光学纯度大于99%e.e.、化学纯度大于99%的光学活性β－激动剂的无机酸盐。本发明的制备方法所用原料成本低,操作简单,副反应少;有简便、高效、低成本、易于工业化等优点。
Description
本发明(光学纯的肾上腺素类β-激动剂的组合拆分制备法)涉及根据组合化学的原理，通过组合拆分法由消旋肾上腺素类手性药物制备光学纯的肾上腺素类手性药物，特别是光学纯的β-肾上腺素受体激动剂(简称β-激动剂)的制备方法。
该类β-激动剂的分子结构式如下：
a.R1＝H，R2＝OH，R3＝CH2OH， R4＝t-Bu
b.R1＝H，R2＝OH，R3＝CH2OH，R4＝-(CH2)6-O-(CH2)4-C6H5
c.R1＝H，R2＝R3＝OH，R4＝CH3
d.R1＝H，R2＝R3＝OH，R4＝CH(CH3)2
e.R1＝H，R2＝R3＝p-CH3C6H4CO2，R4＝C(CH3)3
f.R1＝H，R2＝NH2，R3＝OH，R4＝C(CH3)3
g.R1＝R3＝OH，R2＝H，R4＝CH(CH3)2
h.R1＝R3＝OH，R2＝H，R4＝C(CH3)3
i.R1＝R3＝(CH3)2NCO2，R2＝H，R4＝C(CH3)3
j.R1＝R3＝Cl，R2＝NH2，R4＝C(CH3)3
该类β-激动剂都具有一个手性中心，因此具有两种光学异构体，它们是一类非常有用的气管炎抑制剂。其中沙丁胺醇(a型)、特布他林(g型)等对于β-1受体(存在于心脏)和β-2受体(存在于气管及支气管组织中)有很高的选择性，而且此类药物与其他的β-受体激动剂相比，其毒副作用较小，目前，该类药物被广泛用于哮喘的治疗。
大量研究表明，很多具有手性中心的药物，其中一种构型的活性往往比另一种构型的活性高，因而减少了人体的摄入量，减轻了人体肝脏的负担以及对人体的毒副作用，也减少了对环境的污染。1992年，美国食品和药物管理委员会(FDA)和欧洲药物专卖委员会通过决议，鼓励具有手性中心的药物以光学纯形式上市；1996年，FDA又计划在2000年以后，具有手性中心的药物必须以光学纯的形式上市。药物学研究表明，沙丁胺醇(R)-构型的药效超出其(S)-构型的80倍(Hartley and Middlemis，J.Med.Chem.14 895-896(1971))，而且(R)-构型在体内的吸收率要比(S)-构型高；特布他林(-)构型的药效超出(+)构型的200倍(Wetterlin，J.Med.Chem.15 1182-1183(1972))。所以，制备光学纯β-激动剂的方法的研究显得尤为必要。
目前，外消旋的沙丁胺醇、特布他林的合成方法较为成熟，并以投入大规模工业生产，而光学纯沙丁胺醇、特布他林的制备还比较困难。其中，对于光学纯的沙丁胺醇，即α-[[(1，1-二甲基乙基-)氨基]甲基]-4-羟基-1，3-苯二甲醇的研究相对较深入，文献报道制备光学纯沙丁胺醇的方法有两种：一种方法是直接拆分法，即直接拆分外消旋的沙丁胺醇；另一种是间接拆分法，即先拆分它的前体，光学纯的前体再经过硼烷氢化还原得到光学纯的沙丁胺醇。
直接拆分法：是以光学纯的萘普生(Naproxen)为拆分剂，通过成盐拆分法拆分外消旋的沙丁胺醇得到光学纯的沙丁胺醇，该方法所用拆分剂非常昂贵，所需成本高；而且其收率很低，只能达到15％(Sepc.Chem.15 249-253(1995))，很难实现工业化生产。
间接拆分法：是以光学0纯的DBTA(0，0，-二苯甲酰基-2R，3R-酒石酸)或DTTA(二-对-特丁基苯甲酰基-酒石酸)为拆分剂，通过成盐拆分法拆分外消旋的前体得到光学纯的前体，拆分得到的光学纯的前体需经过硼烷氢化还原，才能最后得到光学纯的沙丁胺醇((J.Med.Chem.14 895-896(1971)、专利US 5545745、US 5399765和WO95/32178)。该方法所用拆分剂相对萘普生(Naproxen)便宜，但是它必须经过硼烷氢化还原这一步，硼烷氢化还原步骤操作繁琐、成本较高，很难大规模生产。
关于制备光学纯特布他林的方法，有文献报道必须先保护苯环上的羟基，再以光学纯DBTA为拆分剂，通过成盐拆分法拆分得到光学纯的被苄基保护了的特布他林，然后经过Pd/C催化还原得到光学纯的特布他林(J.Med.Chem.15 1182-1183(1972))。该法须经过羟基的保护与去保护两个中间步骤，再者Pd/C催化还原操作比较繁琐，且其成本比较昂贵，很难大规模生产。目前，还没有找到制备光学纯β-激动剂的简便、有效的方法。
本发明的目的在于提供一种制备光学纯β-激动剂的新方法，特别是那些选择的β2-受体激动剂，既可获得高的光学纯度，又有好的收率，其工艺简单、成本低廉，易于工业化生产。
本发明的目的是通过如下技术方案来实现：
将一种或多种光学纯手性拆分剂与0.6～1.3倍摩尔的外消旋β-激动剂在30～120℃下溶于醇类或酮类或其混合溶剂或乙酸乙酯中，回流搅拌5分钟～6小时，冷至室温，放置1～40小时，析出一种异构体的非对映异构体盐或其包结络合物，过滤，将其分离出来，将固体盐或包结络合物和滤液分别用置换法进行分离，把光学纯手性拆分剂或β-激动剂分开，即可得到两种构型分别占优势的或光学纯的β-激动剂。
上述技术方案中，光学纯手性拆分剂最好是酒石酸或其衍生物，有如下几种：
D-酒石酸(TA) a.R＝H (DBTA)
b.R＝4-CH3(DTTA)
c.R＝OMe
d.R＝tBu
e.R＝3-CH3、5-CH3
f.R＝X(卤素)
本方案涉及的β-激动剂手性药物有如下十种：
I：Albuterol(沙丁胺醇) II：Terbutaline(特布他林)
III：Metaproterenol IV：Isoproterenol(异丙肾上腺素)
V：Epinephrine(肾上腺素) VI：Clenbuterol
VII.Bitolterol VIII.Bambuterol(斑布特罗)
IX.Salmeterol(沙美特罗) X.Cimaterol
上述方案中，光学纯手性拆分剂D-(+)-DBTA、D-(+)-DTTA、D-(-)-TA或其组合物拆分得到(R)-构型的沙丁胺醇及(-)-构型的特布他林；L-(-)-DBTA、L-(-)-DTTA、L-(+)-TA或其组合物包结得到(S)-构型的沙丁胺醇及(+)-构型的特布他林。
光学纯手性拆分剂与外消旋β-激动剂溶于溶剂时，溶剂用量为5～70ml/克β-激动剂；醇类溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇中的一种或多种，酮类溶剂为丙酮、丁酮。得到的非对映异构体盐或包结络合物可进行重结晶，其过程为：将非对映异构体盐或包结络合物在40℃～120℃下，按每克包结络合物或盐10～70ml溶剂的比例溶于醇、酮或其混合溶剂中，然后于50℃～120℃回流搅拌5min～6hr，冷至室温，于10℃～40℃放置1～40hr，析出固体，过滤，得到e.e.值更高的非对映异构体盐或包结络合物，此过程可重复多次，直至得到近光学纯的包结络合物或盐为止。重结晶时所用醇类溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇中的一种或多种，酮类溶剂为丙酮、丁酮。
将固体盐或包结络合物和滤液分别用置换法分离拆分剂时，可采用碱置换被拆分物或采用酸置换拆分剂，其中，采用碱置换被拆分物时，是将固体盐或包结络合物加入到无机碱水溶液中，置换出的光学纯β-激动剂用有机溶剂萃取；采用酸置换拆分剂时，是将固体盐或包结络合物溶于醇或酮溶剂中，再加入无机酸的醚溶液，析出β-激动剂无机酸盐。无机碱水溶液可以是氨水、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾或氢氧化钠的水溶液；有机萃取溶剂可以是乙酸乙酯、二氯甲烷或其混合溶剂；无机酸可以是盐酸、氢溴酸、硫酸或硫酸氢钾。
碱置换被拆分物后得的光学纯β-激动剂可进一步与无机酸成盐，其中，无几酸可以是盐酸、氢溴酸、硫酸或硫酸氢钾；其过程为：将光学纯β-激动剂溶于甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、丙酮、丁酮或其混合溶剂中，加入无机酸的醚溶液，得到光学纯β-激动剂无机酸盐。得到的光学纯β-激动剂无机酸盐按每克无机酸盐20～200ml溶剂的比例溶甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、丙酮、丁酮或其混合溶剂中，然后于室温搅拌1～10小时，得到纯度更高的无机酸盐，此过程可重复多次，直至化学纯度和光学纯度达到满意为止。外消旋β-激动剂：DBTA∶DTTA∶TA按摩尔比为3∶1～2∶1～2∶1。
得到的光学纯β-激动剂，特别是治疗哮喘病的光学纯选择性β2-受体激动剂和相应的盐，它们在药物中的应用。
本发明采用多种拆分剂进行组合拆分，一次可以从多种拆分剂中筛选出一种或多种有效的拆分剂或其组合。为了找到一种好的拆分剂，经典的方法是花大量时间用单个拆分剂逐一去尝试各种溶剂；组合拆分过程中，溶解度小的非对映异构体盐或包结络合物优先析出，省却了用各种拆分剂逐个去筛选所做的不必要的重复工作，大大缩短了拆分筛选过程所花费的时间，加快了晶体析出速度，节约了物料；而且，将那些单独使用时拆分效果不好的拆分剂组合在一起，可以提高拆分效果，甚至达到消旋体完全被拆分开来；对于制备光学纯β-激动剂类手性药物，该方法所用原料成本低，反应简单，副反应少。所以，本发明的制备方法具有简便、高效、低成本、易于工业化等优点。
下面是本发明的实施例。实施例中，固体的收率按1∶1成盐或包结络合物为基准计算，母液则以消旋体的一半与多余的主体之和为100％计算，两种构型的β-激动剂的收率则以消旋体的一半为基准计算。
实施例中，e.e.值(对映异构体过量)是通过高压液相色谱法进行测定的，具体的参数如下：
手性色谱柱：OA-4900 5μ 4.6×250mm
流动相：正己烷∶二氯甲烷∶甲醇∶三氟醋酸
240∶140∶20∶1
检测波长：280nm实施例一： 将(+)-DBTA(71.2mg，0.2mmol)、(+)-DTTA(77.2mg，0.2mmol)及(-)-TA(30mg，0.2mmol)溶于3.0ml乙醇，然后加入外消旋的沙丁胺醇(142.8mg，0.6mmol)，加热溶解，搅拌回流2hr，冷至室温，有白色固体析出。于室温下放置15hr，得到白色固体为(+)-DBTA、(+)-DTTA和R构型的沙丁胺醇的包结络合物108mg，其光学纯度为89.2％e.e.，收率为60.0％。取50mg固体，加入10％的K2CO3水溶液(1.0ml)游离拆分剂，用2.0ml Et2OAc萃取三次，合并有机相，再用1.0ml 10％的K2CO3水溶液洗涤一次，有机相用无水K2CO3干燥过夜，最后得16mg光学活性的(R)-构型的沙丁胺醇，萃取收率为80.8％。实施例二：将(+)-DBTA(106.8mg，0.3mmol)和(+)-DTTA(115.82mg，0.3mmol)溶于3.0ml乙醇，然后加入外消旋的沙丁胺醇(142.8mg，0.6mmol)，加热溶解，于75℃搅拌2hr，冷至室温，有白色固体析出。于室温下放置15hr，得到白色固体为(+)-DBTA、(+)-DTTA和(R)-构型的沙丁胺醇的包结络合物173mg，其光学纯度为83.4％e.e.，收率为94.8％。取50mg包结络合物，加入10％的K2CO3水溶液(1.0ml)游离拆分剂，用2.0ml Et2OAc萃取三次，合并有机相，再用1.0ml 10％的K2CO3水溶液洗涤一次，有机相用无水K2CO3干燥过夜，最后得15mg光学活性的沙丁胺醇，萃取收率为75.8％。取e.e.值为83.4％的包结络合物58mg，加入1.8ml乙醇，加热溶解，搅拌回流1.0hr，冷至室温，于室温下继续搅拌10hr，得白色的(+)-DBTA、(+)-DTTA和(R)-构型的沙丁胺醇的包结络合物45mg，其光学纯度为97.4％e.e.，重结晶收率为77.6％。实施例三：将(+)-DTTA(226.6mg，0.6mmol)和外消旋的沙丁胺醇(142.8mg，0.6mmol)溶于3.0ml乙醇，加热溶解，搅拌回流2hr，冷至室温，有白色固体析出。于室温下放置15hr，得到白色固体为(+)-DTTA和(R)-构型的沙丁胺醇的包结络合物127mg，光学纯度为92.0％e.e.，收率为67.8％。取e.e.值为92.0％的包结络合物30mg，加入1.0ml甲醇，加热溶解，搅拌回流1.0hr，冷至室温，于室温下继续搅拌10hr，得白色的(+)-DTTA和沙丁胺醇的包结络合物20mg，光学纯度为99.2％e.e.，重结晶收率为66.7％。实施例四：将(+)-DBTA(213.6mg，0.6mmol)和外消旋的沙丁胺醇(142.8mg，0.6mmol)溶于4.0ml乙醇，加热溶解，搅拌回流2hr，冷至室温，有白色固体析出。于室温下放置15hr，得到白色固体为(+)-DBTA和(R)-构型的沙丁胺醇的包结络合物184mg，光学纯度为84.7％e.e.，收率为104.7％。取e.e.值为84.7％的包结络合物83mg，加入2.5ml乙醇，加热溶解，搅拌回流1.0hr，冷至室温，于室温下继续搅拌10hr，得到白色的(+)-DBTA和(R)-构型的沙丁胺醇的包结络合物66mg，光学纯度为99.0％e.e.，重结晶收率为75.0％。取50mg重结晶后得到的包结络合物，加入10％的K2O3水溶液(1.0ml)游离沙丁胺醇，用2.0ml CH2Cl2萃取三次，合并有机相，再用1.0ml 10％的K2CO3水溶液洗涤一次，有机相用无水K2CO3干燥过夜，最后得8.6mg光学活性的(R)-构型的沙丁胺醇，萃取收率为40.7％。实施例五：将(+)-DBTA(170.9mg，0.48mmol)和(+)-DTTA(45.3mg，0.12mmol)溶于4.0ml乙醇，然后加入外消旋的沙丁胺醇(142.8mg，0.6mmol)，加热溶解，于65℃搅拌1hr，冷至室温，有白色固体析出。于室温下放置20hr，得到白色固体为(+)-DBTA、(+)-DTTA和(R)-构型的沙丁胺醇的包结络合物186mg，光学纯度为79.3％e.e.，收率为102.0％。取50mg包结络合物，加入10％的K2CO3水溶液(1.0ml)游离拆分剂，用2.0ml Et2OAc与CH2Cl2混合溶剂(体积比为2∶1)萃取三次，合并有机相，再用1.0ml 10％的K2C03水溶液洗涤一次，有机相用无水K2CO3干燥过夜，最后得18mg光学活性的(R)-构型的沙丁胺醇，萃取收率为90.9％。实施例六：将(+)-DBTA(106.8mg，0.3mmol)、(+)-DTTA(115.82mg，0.3mmol)及(-)-TA(45mg，0.3mmol)溶于3.0ml异丙醇，然后加入外消旋的沙丁胺醇(142.8mg，0.6mmol)，加热溶解，于80℃搅拌1hr，冷至室温，有白色固体析出。于室温下放置20hr，得到白色固体为(+)-DBTA、(+)-DTTA和(S)-构型的沙丁胺醇的包结络合物231mg，光学纯度为11.7％e.e.，收率为126.6％。取e.e.值为11.7％的包结络合物170mg，加入7.0ml乙醇，加热溶解，搅拌回流15min，冷至室温，于室温下继续搅拌10hr，得白色的(+)-DBTA、(+)-DTTA和(S)-构型的沙丁胺醇的包结络合物77mg，光学纯度为27.2％e.e.，重结晶收率为45.3％。实施例七：将(+)-DBTA(106.8mg，0.3mmol)、(+)-DTTA(115.82mg，0.3mmol)及(-)-TA(45mg，0.3mmol)溶于3.5ml丁酮，然后加入外消旋的沙丁胺醇(142.8mg，0.6mmol)，加热溶解，于80℃搅拌1hr，冷至室温，有白色固体析出。于室温下放置40hr，得到白色固体为(+)-DBTA、(+)-DTTA和(S)-构型的沙丁胺醇的包结络合物67mg，光学纯度为54.7％e.e.，收率为36.8％。取30mg包结络合物，加入10％的K2CO3水溶液(0.5ml)游离拆分剂，用2.0ml Et2OAc与CH2Cl2混合溶剂(体积比为2∶1)萃取三次，合并有机相，再用1.0ml 10％的K2CO3水溶液洗涤一次，有机相用无水K2CO3干燥过夜，最后得8.8mg光学活性的(S)-构型的沙丁胺醇，萃取收率为73.9％。实施例八：将(+)-DBTA(142.8mg，0.4mmol)和(+)-DTTA(77.2mg，0.2mmol)溶于3.5ml乙醇，然后加入外消旋的沙丁胺醇(142.8mg，0.6mmol)，加热溶解，搅拌回流1hr，冷至室温，有白色固体析出。于室温下放置20hr，得到白色固体为(+)-DBTA、(+)-DTTA和(R)-构型的沙丁胺醇的包结络合物180mg，光学纯度为77.3％e.e.，收率为98.7％。取50mg包结络合物，加入10％的K2CO3水溶液(0.5ml)游离沙丁胺醇，用2.0ml Et2OAc与CH2Cl2混合溶剂(体积比为2∶1)萃取三次，合并有机相，再用1.0ml10％的K2CO3水溶液洗涤一次，有机相用无水K2CO3干燥过夜，最后得17mg光学活性的(R)-构型的沙丁胺醇，萃取收率为85.0％。实施例九：将(+)-DBTA(142.8mg，0.4mmol)和(+)-DTTA(77.2mg，0.2mmol)溶于3.5ml乙醇，然后加入外消旋的沙丁胺醇(142.8mg，0.6mmol)，加热溶解，搅拌回流30min，冷至室温，有白色固体析出。于室温下放置20hr，得到白色固体为(+)-DBTA、(+)-DTTA和(R)-构型的沙丁胺醇的包结络合物171mg，光学纯度为81.2％e.e.，收率为93.5％。实施例十：将(+)-DBTA(142.8mg，0.4mmol)和(+)-DTTA(77.2mg，0.2mmol)溶于3.5ml乙醇，然后加入外消旋的沙丁胺醇(142.8mg，0.6mmol)，加热溶解，搅拌回流5min，冷至室温，有白色固体析出。于室温下放置20hr，得到白色固体为(+)-DBTA、(+)-DTTA和(R)-构型的沙丁胺醇的包结络合物188mg，光学纯度为75.6％e.e.，收率为102.9％。实施例十一：将(+)-DBTA(106.8mg，0.3mmol)和(+)-DTTA(57.9mg，0.15mmol)溶于3.0ml乙醇，然后加入外消旋的沙丁胺醇(142.8mg，0.6mmol)，加热溶解，搅拌回流1.0hr，冷至室温，有白色固体析出。于室温下放置20hr，得到白色固体为(+)-DBTA、(+)-DTTA和(R)-构型的沙丁胺醇的包结络合物162mg，光学纯度为70.2％e.e.，收率为88.8％。实施例十二：将(+)-DBTA(142.8mg，0.4mmol)和(+)-DTTA(77.2mg，0.2mmol)溶于4.0ml乙醇，然后加入外消旋的沙丁胺醇(142.8mg，0.6mmol)，加热溶解，搅拌回流2.0hr，冷至室温，有白色固体析出。于室温下放置20hr，得到白色固体为(+)-DBTA、(+)-DTTA和(R)-构型的沙丁胺醇的包结络合物185mg，光学纯度为83.4％e.e.，收率为100.7％。实施例十三：将(+)-DBTA(106.8mg，0.3mmol)、(+)-DTTA(115.8mg，0.3mmol)及(-)-TA(45mg，0.3mmol)溶于3.0ml乙醇，然后加入外消旋的沙丁胺醇(142.8mg，0.6mmol)，加热溶解，搅拌回流1hr，冷至室温，有白色固体析出。于室温下放置20hr，得到白色固体为(+)-DBTA、(+)-DTTA和(R)-构型的沙丁胺醇的包结络合物，148.8mg光学纯度为86.6％，收率为81.1％。实施例十四：将外消旋的沙丁胺醇(1.19g，5.0mmol)溶于30.0ml乙醇，加入(+)-DBTA(1.187g，3.33mmol)和(+)-DTTA(0.645g，1.67mmol)，加热溶解，搅拌回流2hr，冷至室温，有白色固体析出。于室温下放置20hr，得到白色固体为(+)-DBTA、(+)-DTTA和(R)-构型的沙丁胺醇的包结络合物1.594g，光学纯度为80.7％，收率为104.7％。取e.e.值为80.7％的包结络合物1.465g，加入35.0ml乙醇，加热溶解，搅拌回流1.0hr，冷至室温，于室温下继续搅拌10hr，得到白色的(+)-DBTA、(+)-DTTA和(R)-构型的沙丁胺醇的包结络合物1.168g，光学纯度为98.6％，重结晶收率为79.7％。取e.e.值为98.6％的包结络合物0.53g，加入28.0ml乙醇，加热溶解，搅拌回流1.0hr，冷至室温，于室温下继续搅拌10hr，得到白色的(+)-DBTA、(+)-DTTA和(R)-构型的沙丁胺醇的包结络合物0.464g，光学纯度为99.7％e.e.，重结晶收率为87.5％。取0.5g第一次重结晶后的包结络合物，加入10％的K2CO3水溶液(6.0ml)游离沙丁胺醇，用30.0ml Et2OAc萃取三次，合并有机相，再用1.5ml 10％的K2CO3水溶液洗涤一次，有机相用无水K2CO3干燥过夜，最后得120mg光学活性的(R)-构型的沙丁胺醇。将120mg光学活性的(R)-构型的沙丁胺醇溶于0.7ml无水乙醇，冰水浴下加入0.32ml HCl的乙醚溶液(摩尔浓度为1.56N，pH为7，再加入0.4ml乙醚，得到97mg光学活性的(R)-构型沙丁胺醇的固体盐酸盐，光学纯度为99.7％e.e.，成盐收率为60.6％。实施例十五：将外消旋的沙丁胺醇(1.19g，5.0mmol)溶于30.0ml乙醇，加入(+)-DBTA(0.89g，2.5mmol)和(+)-DTTA(0.965g，2.5mmol)，加热溶解，搅拌回流2hr，冷至室温，有白色固体析出。于室温下放置12hr，冰水浴2小时，抽滤，得到白色固体为(+)-DBTA、(+)-DTTA和(R)-构型的沙丁胺醇的包结络合物1.46g，光学纯度为86.2％，收率为95.9％。取e.e.值为86.2％的包结络合物1.4g，加入52.0ml乙醇，加热溶解，搅拌回流15min，冷至室温，于室温下继续搅拌16hr，得到白色的(+)-DBTA、(+)-DTTA和(R)-构型的沙丁胺醇的包结络合物1.05g，光学纯度为98.4％，重结晶收率为75.7％。实施例十六：将外消旋的沙丁胺醇(1.19g，5.0mmol)溶于30.0ml乙醇，加入(+)-DTTA(1.93g，5.0mmol)，加热溶解，搅拌回流2hr，冷至室温，有白色固体析出。于室温下放置20hr，得到白色固体为(+)-DTTA和(R)-构型的沙丁胺醇的包结络合物1.128g，光学纯度为91.3％e.e.，收率为72.3％。取e.e.值为91.3％的包结络合物1.000g，加入15.0ml乙醇，加热溶解，搅拌回流1.0hr，冷至室温，于室温下继续搅拌10hr，得到白色的(+)-DTTA和(R)-构型的沙丁胺醇的包结络合物0.703g，光学纯度为99.2％e.e.，重结晶收率为70.3％。实施例十七：将外消旋的沙丁胺醇(1.19g，5.0mmol)溶于33.0ml乙醇，加入(+)-DBTA(1.78g，5.0mmol)，加热溶解，搅拌回流2hr，冷至室温，有白色固体析出。于室温下放置20hr，得到白色固体为(+)-DBTA和(R)-构型的沙丁胺醇的包结络合物1.735g，光学纯度为84.9％e.e.，收率为116.8％。取e.e.值为84.9％的包结络合物1.6g，加入48.0ml乙醇，加热溶解，搅拌回流1.0hr，冷至室温，于室温下继续搅拌10hr，得到白色的(+)-DBTA和(R)-构型的沙丁胺醇的包结络合物1.36g，光学纯度为97.6％e.e.，重结晶收率为85.6％。取e.e.值为98.6％的包结络合物1.25g，加入65.0ml乙醇，加热溶解，搅拌回流1.0hr，冷至室温，于室温下继续搅拌10hr，得到白色的(+)-DBTA和(R)-构型的沙丁胺醇的包结络合物1.04g，光学纯度为99.7％e.e.，重结晶收率为83.％。实施例十八：将外消旋的沙丁胺醇(10g，42.0mmol)溶于500.0ml乙醇，加入(+)-DBTA(14.95g，42.0mmol)，再加入20ml甲醇，加热溶解，搅拌回流2hr，冷至室温，有白色固体析出。于室温下放置20hr，得到白色固体为(+)-DBTA和(R)-构型的沙丁胺醇的包结络合物14.66g，光学纯度为82.5％，收率为117％。取e.e.值为82.5％的包结络合物14.6g，加入550.0ml乙醇，加热溶解，搅拌回流1.0hr，冷至室温，于室温下继续搅拌10hr，得到白色的(+)-DBTA和(R)-构型的沙丁胺醇的包结络合物12.02g，光学纯度为97.5％，重结晶收率为82.3％。取e.e.值为97.5％的包结络合物11.95g，加入500.0ml乙醇，加热溶解，搅拌回流1.0hr，冷至室温，于室温下继续搅拌10hr，得到白色的(+)-DBTA和(R)-构型的沙丁胺醇的包结络合物9.88g，光学纯度为99.6％e.e.，重结晶收率为82.7％。取3.0g e.e.值为99.6％e.e.的包结络合物，加入10％的K2CO3水溶液(36.0ml)游离沙丁胺醇，用60.0ml Et20Ac萃取三次，合并有机相，再用9.5ml 10％的K2C03水溶液洗涤一次，有机相用无水K2C03干燥过夜，最后得1.14g光学活性的(R)-构型的沙丁胺醇。将1.14g光学活性的(R)-构型的沙丁胺醇溶于15.0ml无水乙醇，冰水浴下加入8.0ml HCl的乙醚溶液(摩尔浓度为1.56N)，pH为7，再加入10.0ml乙醚，得到1.06g光学活性的(R)-构型沙丁胺醇的固体盐酸盐，光学纯度为99.7％e.e.，化学纯度为97.0％，成盐收率为72.5％。将0.6g光学纯度为99.7％e.e.，化学纯度为97.0％的(R)-构型沙丁胺醇的固体盐酸盐，加热条件下溶于6.0ml无水乙醇，稍冷后，加入3.5ml甲基叔丁基醚，搅拌条件下缓慢降温，析出固体，继续搅拌2.0hr，过滤，得到0.52g光学活性的(R)-构型沙丁胺醇的固体盐酸盐，光学纯度为99.9％e.e.，化学纯度为99.0％，重结晶收率为76.7％。实施例十九：将外消旋的沙丁胺醇(10g，42.0mmol)溶于400.0ml乙醇，加入(+)-DBTA(14.95g，42.0mmol)，加热溶解，搅拌回流2hr，冷至室温，有白色固体析出。于室温下放置20hr，得到白色固体为(+)-DBTA和(R)-构型的沙丁胺醇的包结络合物16.22g，光学纯度为77.8％，收率为130％。取e.e.值为77.8％的包结络合物16.15g，加入500.0ml乙醇，37.5ml甲醇，加热溶解，搅拌回流1.0hr，冷至室温，于室温下继续搅拌10hr，得到白色的(+)-DBTA和(R)-构型的沙丁胺醇的包结络合物12.83g，光学纯度为97.0％e.e.，重结晶收率为79.0％。取e.e.值为97.0％的包结络合物12.83g，加入500.0ml乙醇，10ml甲醇，加热溶解，搅拌回流1.0hr，冷至室温，于室温下继续搅拌10hr，得到白色的(+)-DBTA和(R)-构型的沙丁胺醇的包结络合物10.72g，光学纯度为99.7％e.e.，化学纯度为98.3％，重结晶收率为83.6％。取5.0g e.e.值为99.7％e.e.、化学纯度为98.3％的包结络合物，加热溶于50ml丙酮，加入14.0ml的HCl乙醚溶液(摩尔浓度为1.56N)，pH为7，再加入50.0ml乙醚，得到1.56g光学活性的(R)-构型沙丁胺醇的盐酸盐，光学纯度为99.7％e.e.，化学纯度为96.6％，成盐收率为72.3％。将0.6g光学纯度为99.7％e.e.，化学纯度为96.6％的(R)-构型沙丁胺醇的盐酸盐，加热条件下溶于6.0ml无水乙醇，稍冷后，加入3.5ml甲基叔丁基醚，搅拌条件下缓慢降温，析出固体，继续搅拌2.0hr，过滤，得到0.52g光学活性的(R)-构型沙丁胺醇的盐酸盐，光学纯度为99.9％e.e.，化学纯度为99.0％，重结晶收率为76.7％。实施例二十：将(+)-DBTA(106.8mg，0.3mmol)、(+)-DTTA(115.2mg，0.3mmol)及(-)-TA(45.0mg，0.3mmol)溶于2.0ml丙酮，然后加入外消旋的特布他林(135.8mg，0.6mmol)，加热溶解，搅拌回流2hr，冷至室温，有白色固体析出。于室温下搅拌15hr，得到白色固体为(+)-DBTA、(+)-DTTA和(R)-构型特布他林的包结络合物115mg，光学纯度为87.5％e.e.，收率为62.7％。实施例二十一：将外消旋的特布他林(135.8mg，0.6mmol)，溶于2.0ml丙酮，然后加入(+)-DBTA(213.6mg，0.6mmol)加热溶解，搅拌回流2hr，冷至室温，有白色固体析出。于室温下搅拌15hr，得到白色固体为(+)-DBTA和(R)-构型特布他林的包结络合物110mg，光学纯度为71.0％e.e.，收率为63.1％。实施例二十二：将外消旋的特布他林(135.8mg，0.6mmol)，溶于4.5ml丙酮，然后加入(+)-DTTA(235.0mg，0.6mmol)加热溶解，搅拌回流2hr，冷至室温，有白色固体析出。于室温下搅拌15hr，得到白色固体为(+)-DTTA和(R)-构型特布他林的包结络合物234mg，光学纯度为33.6％e.e.，收率为126.7％。实施例二十三：将外消旋的特布他林(0.9238g，4.1mmol)，溶于250ml丙酮，然后加入(+)-DBTA(0.747g，2.1mmol)、(+)-DTTA(810.6mg，2.1mmol)，加热溶解，冷至室温，于室温下搅拌15hr，得到白色固体为(+)-DBTA、(+)-DTTA和(R)-构型特布他林的包结络合物1.098g，光学纯度为74.6％e.e.，收率为89.8％。取e.e.值为74.6％的包结络合物1.08g，加入25.0ml丙酮，加热难溶解，再加入4.0ml甲醇，固体包结络合物溶解，冷至室温，继续搅拌10hr，过滤，得到白色固体为(+)-DBTA、(+)-DTTA和(R)-构型特布他林的包结络合物0.7g，光学纯度为97.9％e.e.，重结晶收率为70％。取e.e.值为97.9％的包结络合物0.65g，加入18.0ml丙酮，加热难溶解，再加入4.0ml甲醇，固体包结络合物溶解，冷至室温，继续搅拌10hr，过滤，得到白色固体为(+)-DBTA、(+)-DTTA和(R)-构型特布他林的包结络合物0.562g，光学纯度为99.8％e.e.，重结晶收率为86.5％。实施例二十四：将(+)-DBTA(106.8mg，0.3mmol)、(+)-DTTA(115.2mg，0.3mmol)及(-)-TA(45.0mg，0.3mmol)溶于2.0ml丙酮，然后加入外消旋的异丙肾上腺素(126.8mg，0.6mmol)，加热溶解，搅拌回流2hr，冷至室温，有白色固体析出。于室温下搅拌15hr，得到白色固体为(+)-DBTA、(+)-DTTA和(-)-构型异丙肾上腺素的包结络合物135mg，光学纯度为80.5％e.e.，收率为76.7％。实施例二十五：将(+)-DBTA(106.8mg，0.3mmol)、(+)-DTTA(115.2mg，0.3mmol)及(-)-TA(45.0mg，0.3mmol)溶于2.0ml异丙醇，然后加入外消旋的肾上腺素(109.8mg，0.6mmol)，加热溶解，于90℃搅拌2hr，冷至室温，有白色固体析出。于室温下搅拌15hr，得到白色固体为(+)-DBTA、(+)-DTTA和(-)-构型肾上腺素的包结络合物133.4mg，光学纯度为82.5％e.e.，收率为76.7％。
Claims (13)
1、一种光学纯肾上腺素类β-激动剂制备方法，其特征在于将一种或多种光学纯手性拆分剂与0.6～1.3倍摩尔的外消旋β-激动剂在30～120℃下溶于醇类或酮类或其混合溶剂或乙酸乙酯中，回流搅拌5分钟～6小时，冷至室温，放置1～40小时，析出一种异构体的非对映异构体盐或其包结络合物，过滤，将其分离出来，将固体盐或包结络合物和滤液分别用置换法进行分离，把光学纯手性拆分剂或β-激动剂分开，即可得到两种构型分别占优势的或光学纯的β-激动剂。
2、根据权利要求1所述的光学纯肾上腺素类β-激动剂制备方法，其特征在于光学纯手性拆分剂是酒石酸或其衍生物，有如下几种：
D-酒石酸(TA) a.R＝H (DBTA)
b.R＝4-CH3(DTTA)
c.R＝OMe
d.R＝tBu
e.R＝3-CH3、5-CH3
f.R＝X(卤素)
3、根据权利要求1所述的光学纯肾上腺素类β-激动剂制备方法，其特征在于β-激动剂手性药物为以下十种：
I：Albuterol(沙丁胺醇) II：Terbutaline(特布他林)
III：Metaproterenol IV：Isoproterenol(异丙肾上腺素)
V：Epinephrine(肾上腺素) VI：Clenbuterol
VII.Bitolterol VIII.Bambuterol(斑布特罗)
IX.Salmeterol(沙美特罗) X.Cimaterol
4、根据权利要求1或2或3所述的光学纯肾上腺素类β-激动剂制备方法，其特征在于光学纯手性拆分剂D-(+)-DBTA、D-(+)-DTTA、D-(-)-TA或其组合物拆分得到(R)-构型的沙丁胺醇和(-)-构型的特布他林；L-(-)-DBTA、L-(-)-DTTA、L-(+)-TA或其组合物包结得到(S)-构型的沙丁胺醇和(+)-构型的特布他林。
5、根据权利要求1或2或3所述的光学纯肾上腺素类β-激动剂制备方法，其特征在于光学纯手性拆分剂与外消旋β-激动剂溶于溶剂时，溶剂用量为5～70ml/克β-激动剂；醇类溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇中的一种或多种，酮类溶剂为丙酮、丁酮。
6、根据权利要求1所述的光学纯肾上腺素类β-激动剂制备方法，其特征在于得到的非对映异构体盐或包结络合物可进行重结晶，其过程为：将非对映异构体盐或包结络合物在40℃～120℃下，按每克包结络合物或盐10～70ml溶剂的比例溶于醇、酮或其混合溶剂中，然后于50℃～120℃回流搅拌5min～6hr，冷至室温，于10℃～40℃放置1～40hr，析出固体，过滤，得到e.e.值更高的非对映异构体盐或包结络合物，此过程可重复多次，直至得到近光学纯的包结络合物或盐为止。
7、根据权利要求6所述的光学纯肾上腺素类β-激动剂制备方法，其特征在于重结晶时所用醇类溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇中的一种或多种，酮类溶剂为丙酮、丁酮。
8、根据权利要求1所述的光学纯肾上腺素类β-激动剂制备方法，其特征在于将固体盐或包结络合物和滤液分别用置换法分离拆分剂时，可采用碱置换被拆分物或采用酸置换拆分剂，其中，采用碱置换被拆分物时，是将固体盐或包结络合物加入到无机碱水溶液中，置换出的光学纯β-激动剂用有机溶剂萃取；采用酸置换拆分剂时，是将固体盐或包结络合物溶于醇或酮溶剂中，再加入无机酸的醚溶液，析出β-激动剂无机酸盐。
9、根据权利要求8所述的光学纯肾上腺素类β-激动剂制备方法，其特征在于无机碱水溶液可以是氨水、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾或氢氧化钠的水溶液；有机萃取溶剂可以是乙酸乙酯、二氯甲烷或其混合溶剂；无机酸可以是盐酸、氢溴酸、硫酸或硫酸氢钾。
10、根据权利要求8所述的光学纯肾上腺素类β-激动剂制备方法，其特征在于碱置换被拆分物后得的光学纯β-激动剂可进一步与无机酸成盐，其中，无几酸可以是盐酸、氢溴酸、硫酸或硫酸氢钾；其过程为：将光学纯β-激动剂溶于甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、丙酮、丁酮或其混合溶剂中，加入无机酸的醚溶液，得到光学纯β-激动剂无机酸盐。
11、根据权利要求8所述的光学纯肾上腺素类β-激动剂制备方法，其特征在于得到的光学纯β-激动剂无机酸盐按每克无机酸盐20～200ml溶剂的比例溶甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、丙酮、丁酮或其混合溶剂中，然后于室温搅拌1～10小时，得到纯度更高的无机酸盐，此过程可重复多次，直至化学纯度和光学纯度达到满意为止。
12、根据权利要求1或3所述的光学纯的肾上腺素类β-激动剂制备方法，其特征在于外消旋β-激动剂：DBTA∶DTTA∶TA按摩尔比为3∶1～2∶1～2∶1。
13、根据权利要求1或2所述的光学纯的肾上腺素类β-激动剂制备方法，其特征在于得到的光学纯β-激动剂，特别是治疗哮喘病的光学纯选择性β2-受体激动剂和相应的盐，它们在药物中的应用。
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