CN110156614A - 一种左旋（-）特布他林的制备方法及其抗哮喘的应用 - Google Patents

一种左旋（-）特布他林的制备方法及其抗哮喘的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种高光学纯和高化学纯左旋(‑)特布他林的制备方法。本发明的方法，原料药价廉易得，操作简单，反应周期短，适合工业化生产，提高了总产率，同时得到高化学纯和光学纯的产品。使用在本发明中高光学纯和高化学纯的左旋(‑)特布他林进行了抗哮喘和肺阻病的药效研究。结果显示本发明中左旋(‑)特布他林与市售消旋体相比，可以成倍提高抗哮喘药效，为哮喘相关疾病提供一种新的优选治疗方案。

Description

一种左旋(-)特布他林的制备方法及其抗哮喘的应用
技术领域
本发明涉及一种β2受体激动剂的化学拆分法，尤其是涉及一种左旋(-)特布他林及其药学上的盐的制备方法与其抗哮喘的应用。
背景技术
特布他林是一种主要用于治疗支气管哮喘、哮喘型支气管和慢性阻塞性肺部疾病时的支气管痉挛的药物。化学名(±)α-[(叔丁氨基)甲基]-3,5-二羟基苯甲醇，分子式C12H19NO3，分子量为225，结构式如下图：该药物是一种短效的肾上腺受体激动剂，可选择性激动β2受体，而舒张支气管平滑肌、抑制内源性致痉挛物质的释放，提高支气管粘膜纤毛上皮廓清能力，也可舒张子宫平滑肌。该药物中有一个手性C原子，目前国内外上市的药品都是其外消旋的硫酸盐。
手性药物各个对映体的理化性质相似，仅仅是旋光性有所不同，但这种旋光性的差异却有可能导致不同对映体之间药动学、药效学和毒理学的巨大差异。大量研究表明，很多具有手性中心的药物，其中一种构型的活性往往比另一种构型的活性高，因而减少了人体的摄入量，减轻了人体肝脏的负担以及对人体的毒副反应，也减少了对环境的污染。1992年，美国食品和药物管理委员会(FDA)通过决议，鼓励具有手性中心的药物以光学纯的形式上市。关于特布他林单一光学构型的研究表明，左旋体(-)是发挥药效的主要成份，右旋体(+)却是无效的。例如，Wetterlin(J.Med.Chem.,1972Vol.15(11))研究表明在气管肌条体外试验特布他林(-)构型对肾上腺素β2受体的作用超出(+)构型的许多倍,但没有光学纯的检测；Borgstrom etal.,(Br.J.Clin.Pharmac.,1989Vol.27)的药代动力学数据表明，特布他林(-)构型和特布他林(+)构型的吸收和消除存在明显差异。但现有文献没有采用哮喘或肺阻病模型进行特布他林(-)构型的药效研究。
对于左旋(-)特布他林的制备方法，文献报道的主要包括化学全合成法、化学拆分法、化学酶法和不对称金属离子催化，以及利用环糊精及环糊精衍生物对外消旋体进行拆分的方法。其次，有的研究所用的化学试剂如氢化铝锂有潜在的危险。1972年，Wetterlin第一次报道利用(-)-DBTA对消旋特布他林进行拆分，得到左旋(-)特布他林氢溴酸盐，产率低于10％，但光学纯度未提及；1999年，邓金根等的专利(申请号99117313.9)提出用酒石酸组合拆分，通过加入(+)-DBTA与(+)-DTTA成盐，用丙酮重结晶三次后仅得到左旋特布他林与酒石酸盐的结合物，没有进一步得到游离的左旋特布他林及其在药学上对应的盐。综上，目前还没有建立完善的技术路线用以制备同时达到药用要求的高化学纯(大于99％)和光学纯(大于99％)的左旋(-)特布他林的方法并具有较高的总产率。此外，现有技术也没有使用高化学纯(大于99％)和光学纯(大于99％)或(大于99.5％)的左旋(-)特布他林验证其对抗哮喘或肺阻塞性疾病的治疗作用。由于劣映体可能有毒性，因此优映体的光学纯度的提高可以减少药物毒性。所以高光学纯度药物是药物监管部门的必须要求。但是通过合成方法获得高光学纯度特别是ee值大于99％或99.5％的药物，一直是手性拆分的难题。迄今高光学纯的左旋(-)特布他林就未见报道。
因此，本发明的目的主要在于提供一种左旋(-)特布他林及其药学上的盐的制备方法，特别是为了制备同时达到药用要求的高化学纯(大于99％或更优)和光学纯(大于99％或更纯)的左旋特布他林及其药学上的盐的合成方法并具有较高的总产率，为单一光学纯药物在药学应用上提供保证。同时第一次使用哮喘和肺阻病整体动物模型，发现使用上述高光学纯度的左旋(-)特布他林其在上述疾病的治疗作用与消旋体相比有成倍的疗效。
发明内容
本发明提供了一种左旋(-)特布他林及其药学上的盐的制备方法，该方法操作简单，成本低，产率高、杂质生成少，化学纯度和光学纯度高，易于工业放大生产。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
一种左旋(-)特布他林及其药学上的盐的制备方法，包括以下步骤：
(1)将消旋硫酸特布他林溶解于甲醇或甲醇与水的混合体系中，加入碱反应，得到化合物(Ⅰ)。
反应时间为1-12小时，反应温度为25-80℃，反应通式如下：
(2)化合物(Ⅰ)与光学纯的有机酸A反应后，在溶剂中进行重结晶拆分，得到化合物(Ⅱ)。
反应时间为1-4小时，反应温度为-4-100℃，反应通式如下：
所说的溶剂为甲醇、二氯甲烷或甲醇、丙酮或三者的混合。
(3)在化合物(Ⅱ)中加入碱，水解，用有机溶剂萃取，得到化合物(Ⅲ)。
反应时间为0.1-2小时，反应温度为10-50℃，反应通式如下：
(4)化合物(Ⅲ)在溶剂中，加入在药学上可接受盐的对应酸溶液，得到化合物(IV)。
反应时间为2-12小时，反应温度为-10-25℃，反应pH为0.5-5，反应通式如下：
优选地，步骤(1)中所用的溶剂为甲醇或甲醇与水为10～15:1的混合，所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠中的一种或任意两种的组合，溶剂与物料比为5～10:1。
优选地，步骤(2)中所用的光学纯的有机酸A为D-扁桃酸、D-酒石酸、D-酒石酸衍生物及其两种及两种以上的组合。步骤(2)中所述的的溶剂为甲醇、二氯甲烷或甲醇、丙酮或三者的混合，其过程为：将有机酸A溶解于丙酮中，加入化合物(Ⅰ)的浓缩溶液中，搅拌反应约10-60min，过滤收集析出物，冷丙酮润洗几次；按溶剂物料比1～5:1加入甲醇/二氯甲烷或甲醇/丙酮或三者的混合体系，在65-100℃回流1-4h，冷至室温，于-4-25℃放置1-12h，过滤，收集析出物，此过程可重复多次，得到化合物(Ⅱ)。
优选地，步骤(3)中所用的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾或氨水中的一种或任意两种的组合物，碱与化合物(Ⅱ)的摩尔比为1.5～4:1，最优条件为加入2摩尔的氢氧化钠溶液水解有机酸A。步骤(3)中所用的有机溶剂为乙酸乙酯、异丙醇、二氯甲烷或任意两者混合，有机溶剂与水溶液的比例为2～4:1。
优选地，步骤(4)中所用的溶剂为乙醇、甲醇或两者的混合，其过程为：将化合物(Ⅲ)溶于干燥的乙醇或甲醇溶液中，加入～15-20％HCl乙醇溶液调节pH至0.5-5，-10-25℃搅拌2-12h，得到纯度高的左旋(-)特布他林盐酸盐。
优选地，步骤(4)中化合物(Ⅲ)左旋(-)特布他林在硫酸乙醇的条件下得到左旋(-)特布他林硫酸盐，及其他不同条件下得到左旋(-)特布他林在药学上可接受的盐，包括硫酸氢盐、氢溴酸盐、醋酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯磺酸盐等得到高化学纯和光学纯的化合物(IV)。
以所得到的99.9％ee，99.7％化学纯的左旋(-)特布他林盐酸盐为目标化合物，将其溶于生理盐水中，配制成1.25mg/mL的左旋(-)特布他林盐酸盐溶液，进行了体内外的肺部吸入药效学评价。
附图说明
图1左旋(-)特布他林化学纯度检测色谱图
图2左旋(-)特布他林光学纯度检测色谱图
具体实施案例
左旋(-)特布他林光学纯度检测方法：
高效色谱仪：Shimadzu LC-20A
色谱柱：Chiracel OJ-H手性柱(250×4.6mm，5μm)
流动相：以正己烷-无水乙醇-三氟乙酸-三乙胺(95:5:0.05:0.02)为流动相
检测波长：276nm；流速：1mL/min；进样量：20μL；柱温：室温
左旋(-)特布他林化学纯度检测方法：
高效色谱仪：Shimadzu LC-20A
色谱柱：Agilent ZORBAX Eclipse XDS-C18色谱柱(150×4.6mm，5μm)
流动相：以己烷磺酸钠溶液[取己烷磺酸钠4.23g与甲酸铵3.15g，加水溶解并稀释至800mL，用10％磷酸溶液调节pH值至3.00±0.05]-甲醇(77:23)为流动相；检测波长：276nm；流速：1mL/min；进样量：20μL；柱温：40℃
实施例一：
将外消旋的硫酸特布他林(5.0g，9.12mmol)与无水碳酸钾(1.3g，9.42mmol)溶于31.5ml甲醇中，70℃回流反应约2h，反应毕，停止加热，搅拌冷却至室温，抽滤，收集滤液。
向滤液中加入D-(+)-DTTA(7.0g，18.1mmol)，置于80℃进行重结晶，加入二氯甲烷约10ml，回流2h后，室温静置24h析晶，抽滤得到左旋(-)特布他林酒石酸盐粗品，重复此操作三次，得到约2.6g左旋(-)特布他林酒石酸盐，其光学纯为99.8％，收率为47％。
取2g左旋(-)特布他林酒石酸盐，加入10％K2CO3溶液约10ml，用乙酸乙酯30ml萃取四次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，旋干溶剂，将固体粉末用无水乙醇溶解，约加5ml，再滴加盐酸乙醇溶液调节pH至2.0，冰浴2h，析出结晶，抽滤得到盐酸左旋(-)特布他林0.2g。结构确证图同附图。
实施例二：
将外消旋的硫酸特布他林(5.0g，9.12mmol)与无水碳酸钾(1.3g，9.42mmol)溶于31.5ml甲醇中，70℃回流反应约2h，反应毕，停止加热，搅拌冷却至室温，抽滤，收集滤液。
向滤液中加入D-(+)-DTTA(7.0g，18.1mmol)，置于80℃进行重结晶，加入二氯甲烷约15ml，回流2h后，室温静置24h析晶，抽滤得到左旋(-)特布他林酒石酸盐粗品，重复此操作三次，得到约2.7g左旋(-)特布他林酒石酸盐，其光学纯为99.8％，收率为47％。
取2g左旋(-)特布他林酒石酸盐溶于10ml水中，加入氨水溶液约1ml，用乙酸乙酯40ml萃取四次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，旋干溶剂，将固体粉末用无水乙醇溶解，约加5ml，再滴加盐酸乙醇溶液调节PH至2.0，冰浴2h，析出结晶，抽滤得到盐酸左旋(-)特布他林0.4g。结构确证图同附图。
实施例三：
将外消旋的硫酸特布他林(10.0g，18.24mmol)与无水碳酸钾(2.6g，18.84mmol)溶于63ml甲醇中，70℃回流反应约2h，反应毕，停止加热，搅拌冷却至室温，抽滤，收集滤液。
向滤液中加入D-(+)-DTTA(14.0g，36.2mmol)，置于80℃进行重结晶，加入二氯甲烷约30ml，回流2h后，室温静置24h析晶，抽滤得到左旋(-)特布他林酒石酸盐粗品，重复此操作三次，得到约5.6g左旋(-)特布他林酒石酸盐，其光学纯为99.8％，收率为50％。
取2g左旋(-)特布他林酒石酸盐，加入饱和K2CO3溶液溶液约10ml，用异丙醇：二氯甲烷(1:3)40ml萃取四次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，旋干溶剂，将固体粉末用无水乙醇溶解，约加5ml，再滴加盐酸乙醇溶液调节pH至2.0，冰浴2h，析出结晶，抽滤得到盐酸左旋(-)特布他林0.6g。结构确证图同附图。
实施例四：
取2g左旋(-)特布他林酒石酸盐，加入饱和K2CO3溶液溶液约10ml，用异丙醇：二氯甲烷(1:3)40ml萃取四次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，旋干溶剂，将固体粉末用无水乙醇溶解，约加5ml，再滴加盐酸乙醇溶液调节pH至2.0，冰浴2h，析出结晶，抽滤得到盐酸左旋(-)特布他林0.6g。结构确证图同附图。
实施例五：
将外消旋的硫酸特布他林(10.0g，18.24mmol)与无水碳酸钾(2.6g，18.84mmol)溶于63ml甲醇中，70℃回流反应约2h，反应毕，停止加热，搅拌冷却至室温，抽滤，收集滤液。
向滤液中加入D-(+)-DBTA(14.0g，36.2mmol)，置于80℃进行重结晶，加入二氯甲烷约30ml，回流2h后，室温静置24h析晶，抽滤得到左旋(-)特布他林酒石酸盐粗品，重复此操作三次，得到约5.0g左旋(-)特布他林酒石酸盐，其光学纯为99.8％，收率为46％。
实施例六：
将外消旋的硫酸特布他林(20.0g，36.48mmol)与无水碳酸钾(5.2g，37.68mmol)溶于126ml甲醇中，70℃回流反应约2h，反应毕，停止加热，搅拌冷却至室温，抽滤，收集滤液。
向滤液中加入D-(+)-DTTA(28.0g，72.4mmol)，置于80℃进行重结晶，加入二氯甲烷约50ml，回流2h后，室温静置24h析晶，抽滤得到左旋(-)特布他林酒石酸盐粗品，重复此操作三次，得到约10.6g左旋(-)特布他林酒石酸盐，其光学纯为99.8％，收率为48％。
实施例七：
取左旋(-)特布他林酒石酸盐(0.1g,0.16mmol)，分别溶于不同的碱液中，分别为NaHCO3(摩尔比1:0.5,1:1,1:1.5,1:2,1:2.5,1:3,1:4)，Na2CO3(摩尔比1:0.25,1:1,1:2,1:3,1:4,1:5,1:6)，NaOH(摩尔比1:0.5,1:1,1:1.5,1:2,1:2.5,1:3,1:4)，K2CO3(摩尔比1:0.25,1:1,1:2,1:3,1:4,1:5,1:6)，加纯水0.3mL溶解搅拌反应10min，然后用乙酸乙酯1.2mL萃取两次，每次试验重复三次，计算不同碱液对左旋(-)特布他林酒石酸盐水解的影响。结果显示，1.5摩尔NaOH、4摩尔Na2CO3和K2CO3的可以达到较好的产率，分别为79％、63％和67％。
实施例八：
取左旋(-)特布他林酒石酸盐(1g,1.6mmol)，分别溶于两种的碱液中，分别为NaOH(1:2)和K2CO3(1:4)，加纯水3mL溶解搅拌反应10min，然后用乙酸乙酯12mL萃取四次，计算不同碱液对左旋(-)特布他林酒石酸盐水解的影响。结果显示，2摩尔NaOH溶液可以显著提高乙酸乙酯对游离左旋(-)特布他林的萃取率，为91％，相比于4摩尔K2CO3为70％。
实施例九：
取消旋硫酸特布他林(40g,73mmol)溶于260mL甲醇中，加入无水K2CO3(12g,88mmol)，70℃搅拌反应2h，反应完毕，停止加热，冷至室温后过滤，收集滤液，滤液浓缩至10-20mL。取D-DTTA(56g,146mmol)溶于100mL丙酮中，将该溶液加入上述浓缩液中，搅拌反应10-20min后，过滤，用冷丙酮润洗几次滤渣，滤渣用甲醇/二氯甲烷重结晶三次(4:1，10:1，20:1)，得左旋(-)特布他林DTTA 36.53g，产率81.9％，99.48％ee，[α]D 20＝+73.6(c＝0.8in MeOH),1H-NMR(600MHz,MeOD)δ1.32(s,9H),2.39(s,6H),2.91(dd,J＝12.3,10.4Hz,1H),3.07(dd,J＝12.4,2.9Hz,1H),4.74(dd,J＝10.3,2.8Hz,1H),5.89(s,2H),6.21(t,J＝2.2Hz,1H),6.36(d,J＝2.1Hz,2H),7.27(d,J＝8.0Hz,4H),8.00(d,J＝8.2Hz,4H).
将36.53g(60mmol)左旋(-)特布他林DTTA盐混悬于44mL纯水中，室温下加入4.8g,(120mmol)NaOH溶解于44mL水的水溶液，反应约10-20min，用200mL乙酸乙酯萃取3次，有机相合并干燥，真空浓缩，得到12.4g左旋(-)特布他林(产率：92％)。将12.4g(55mmol)左旋(-)特布他林溶解于无水乙醇15mL中，0℃滴加～15-20％HCl乙醇溶液，搅拌约1h，加入约40mL正己烷，过滤收集析出物，用无水乙醇/丙酮精制1次，得到左旋(-)特布他林盐酸盐10.26g(产率71.2％，99.9％ee，99.7％化学纯度)，[α]D 20＝-38.5(c＝1.0in MeOH),HRMS(ESI+,m/z):calculated for[M+H]+226.1443,found 226.1438；1H NMR(600MHz,MeOD)δ1.40(s,9H),2.99(dd,J＝12.4,10.3Hz,1H),3.12(dd,J＝12.4,2.9Hz,1H),4.81(dd,J＝10.2,2.4Hz,1H),6.23(t,J＝2.2Hz,1H),6.40(d,J＝2.1Hz,1H).13C NMR(151MHz,MeOD)δ25.82(×3),49.83,58.26,70.60,103.40,105.37(×2),144.75,159.91(×2).
实施例十：
将所得到的光学纯ee值为99.9％，化学纯为99.7％的左旋(-)特布他林盐酸盐溶于生理盐水中，配制成1.25mg/mL的左旋(-)特布他林盐酸盐溶液。按照中国药典(2015版)第四部通则0951项下要求，通过百瑞压缩式雾化器进行雾化，对自制左旋(-)特布他林盐酸盐与消旋硫酸特布他林雾化溶液(博利康尼，2.5mg/mL)分别进行粒度分布检测，并比较其检测结果的差异，结果显示，左旋(-)特布他林溶液雾化后MMAD为3.28±0.20μm，FPF(％)为74.14±3.26，与市售消旋体(MMAD,3.38±0.03μm；FPF,70.08±0.54(％))的比较，表明自制左旋(-)特布他林盐酸盐与消旋特布他林在体外空气动力学特性相似，无显著性差异。
实施例十一：
将所得到的99.9％ee，99.7％化学纯的左旋(-)特布他林盐酸盐溶于生理盐水中，配制成1.25mg/mL的左旋(-)特布他林盐酸盐溶液。建立豚鼠的急性哮喘模型，对自制左旋(-)特布他林与消旋特布他林(博利康尼，2.5mg/mL)进行体内初步药效学试验。取豚鼠12只，每组各6只，按文献报道方法给药进行肺功能指标Raw％、Cdyn％测试，结果显示，左旋(-)特布他林组直接给予组胺刺激后，豚鼠产生气道高反应性Raw％278.96±113.22、Cdyn％-69.63±12.54，加倍剂量消旋组Raw％297.72±72.86、Cdyn％-73.16±7.23，给予低剂量左旋(-)特布他林后Raw％为156.42±67.65、Cdyn％为-61.63±15.42，给予中剂量左旋(-)特布他林后Raw％为80.54±24.93、Cdyn％为-55.01±11.98，给予高剂量左旋(-)特布他林后Raw％为20.32±15.16、Cdyn％为-37.38±17.03，给予加倍剂量市售消旋高剂量为Raw％17.00±7.68Cdyn％-34.98±11.84。表明给予低、中、高剂量的左旋(-)特布他林能逐渐提高对豚鼠气道的药效作用，从而降低豚鼠由组胺刺激引起的高气道反应。与对应加倍剂量的市售消旋体相比，左旋(-)特布他林可以达到其相同的气道保护作用，成倍提高抗哮喘药效。

Claims (12)

1.一种高光学纯度和高化学纯度的左旋(-)特布他林及其药学上的盐的制备方法，其特征在于，制备包括以下步骤：
(1)将消旋硫酸特布他林溶解于甲醇或甲醇与水的混合体系中，加入碱反应，得到化合物(Ⅰ)。
反应时间为1-12小时，反应温度为25-80℃，反应通式如下：
(2)化合物(Ⅰ)与光学纯的有机酸A反应后，在溶剂中进行重结晶拆分，得到化合物(Ⅱ)。
反应时间为1-4小时，反应温度为-4-100℃，反应通式如下：
所指溶剂为甲醇、二氯甲烷或甲醇、丙酮或三者的混合。
(3)在化合物(Ⅱ)中加入碱，水解，用有机溶剂萃取，得到化合物(Ⅲ)。
反应时间为0.1-2小时，反应温度为10-50℃，反应通式如下：
(4)化合物(Ⅲ)在溶剂中，加入在药学上可接受盐的对应酸溶液，得到化合物(IV)。
反应时间为2-12小时，反应温度为-10-25℃，反应pH为0.5-5，反应通式如下：
。
2.根据权利要求1所述的左旋(-)特布他林及其药学上的盐的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的溶剂为甲醇或甲醇与水为10～15:1的混合，所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠中的一种或任意两种的组合，溶剂与物料比为5～10:1。
3.根据权利要求1所述的左旋(-)特布他林及其药学上的盐的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述的光学纯的有机酸A有如下几种：
。
4.根据权利要求1所述的左旋(-)特布他林及其药学上的盐的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述的的溶剂为甲醇、二氯甲烷或甲醇、丙酮或三者的混合，其过程为：将有机酸A溶解于丙酮中，加入化合物(Ⅰ)的浓缩溶液中，搅拌反应约10-60min，过滤收集析出物，冷丙酮润洗几次；按溶剂物料比1～5:1加入甲醇/二氯甲烷或甲醇/丙酮或三者的混合体系，在65-100℃回流1-4h，冷至室温，于-4-25℃放置1-12h，过滤，收集析出物，此过程可重复多次，得到化合物(Ⅱ)。
5.根据权利要求1所述的左旋(-)特布他林及其药学上的盐的制备方法，其特征在于：步骤(3)中所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾或氨水中的一种或任意两种的组合物，碱与化合物(Ⅱ)的摩尔比为1.5～4:1，最优条件为加入2摩尔的氢氧化钠溶液水解有机酸A。
6.根据权利要求1所述的左旋(-)特布他林及其药学上的盐的制备方法，其特征在于：步骤(3)中所述的有机溶剂为乙酸乙酯、异丙醇、二氯甲烷或任意两者混合，有机溶剂与水溶液的比例为2～4:1。
7.根据权利要求1所述的左旋(-)特布他林及其药学上的盐的制备方法，其特征在于：步骤(4)中所述的溶剂为甲醇、乙醇或两者的混合，所述的精制方法为无水乙醇、正己烷、丙酮、四氢呋喃或醚的任意组合，精制的体系温度为40～70℃。
8.根据权利要求1所述的左旋(-)特布他林及其药学上的盐的制备方法，其特征在于：步骤(4)中所述的化合物(Ⅳ)左旋(-)特布他林在药学上可接受的盐，R包括盐酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、氢溴酸盐、醋酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯磺酸盐等。
9.根据权利要求1所述的化合物(Ⅳ)左旋(-)特布他林在药学上可接受的盐，其特征在于，其化学纯度在99-100％，光学纯度达到99-100％。
10.根据权利要求1所述的化合物(Ⅳ)左旋(-)特布他林在药学上可接受的盐，其特征在于，其化学纯度在99.5-100％，光学纯度达到99.5-100％。
11.根据权利要求1-8所述的方法所制的化学纯和光学纯均在99-100％范围内的左旋(-)特布他林及其药学上的盐在用于制备抗哮喘及慢性阻塞性肺病疾病的药物上的用途。
12.一种使用权利要求1中化合物制成的制剂，其特征在于：所述的制剂为片剂、静脉注射剂、胶囊剂、颗粒剂、外用膏剂、吸入制剂或体腔内的栓剂，或各类缓释制剂。
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