CN111718250A - 一种制备r-香茅醛的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种制备R‑香茅醛的方法。包括以下步骤：(1)柠檬醛与氮杂环苯基手性砌块合成含有顺反异构体的手性不饱和化合物；(2)手性不饱和化合物在低温下结晶分离，得到顺式异构体和反式异构体；(3)顺式异构体在R,R‑型手性金属催化剂作用下进行不对称氢化制备R‑型手性饱和化合物；和/或，反式异构体在S,S‑型手性金属催化剂作用下进行不对称氢化制备R‑型手性饱和化合物；(4)R‑型手性饱和化合物发生水解反应得到R‑香茅醛。本发明所用柠檬醛无需进行预处理分离，合成路线总收率高，氮杂环苯基手性砌块和手性金属催化剂的协同作用使产品选择性极高，缩合及水解反应过程原子利用率高，适于手性香茅醛的工业化生产。

Description

一种制备R-香茅醛的方法
技术领域
本发明属于香精香料领域，具体涉及到一种制备手性香茅醛的方法，特别是R-香茅醛的方法。
背景技术
香茅醛，学名3,7-二甲基-6-辛烯醛，分子式C10H18O，是链状的单萜醛。香茅醛天然存在于香茅油和柠檬桉油，具有强烈、新鲜的青柑橘气息，香茅醛可以配制柑橘和樱桃类香精，也用作调制皂用香精，但是这两方面的用量较小；更多的香茅醛被用于合成薄荷醇、薄荷酰胺等凉味剂。因其分子结构中有一个手性中心，香茅醛具有两种光学异构体—(R)-香茅醛和(S)-香茅醛，其中(R)-香茅醛可以用于天然L-薄荷醇的合成，因而具有更高的经济价值。
由于其重要的经济价值，(R)-香茅醛的手性合成很早就引起了人们的关注，经过多年努力，化学家发展了多种(R)-香茅醛的手性合成方法，橙花醛或香叶醛不对称氢化法，即采用手性催化剂对橙花醛或香叶醛进行不对称氢化，从而得到手性香茅醛(J.Mol.Cat.1982,16,51；Helv.Chim.Acta.2001,84,230.)。由于橙花醛和香叶醛是一对双键顺反异构体，采用同一构型的催化剂，二者加氢分别得到(R)-香茅醛和(S)-香茅醛，因此二者的混合物直接氢化得到的是消旋的香茅醛；要选择性的得到(R)-香茅醛，必须以纯净的橙花醛或香叶醛为原料。由于橙花醛和香叶醛物理性质十分相似，沸点仅差1℃左右，化学性质又比较活泼，分离二者得到纯净的橙花醛或香叶醛比较困难，目前大多数使用的精馏方式进行的分离总收率低，进而导致成本昂贵(EP0000315、CN101039894A、CN101675020A、CN101932543A)。
Figure BDA0002558887890000021
Journal of Molecular Catalysis.16(1982)51-59研究了α,β-不饱和醛的均相催化氢化，并将该方法用于制备光学活性的R-香茅醛。该研究所用催化剂为羰基铑和手性膦的配合物，使用此方法实现了较高的化学选择性，但立体选择性提高有限，并且氢化效率低。WO2009068444公开了使用羰基铑和手性膦的配合物均相催化氢化橙花醛制备光学活性的R-香茅醛，催化剂先经过CO与H2混合气预制，反应在混有少量CO的H2中进行。采用此催化剂可有效提高产物化学及立体选择性，但存在氢化效率低的弊端，特别是在高底物/催化剂的条件下，催化剂转化频率明显降低，导致催化剂需要多次循环套用，工艺操作复杂，并且催化剂寿命短，容易发生贵金属偶联失活等缺点。
早在1991年，Tani等人就报道了以1mol％的R-BINAP-Rh为催化剂，催化香叶醇异构合成手性的香茅醛，但是仅得到70％的收率和37％的ee值(Otsuka,S.；Tani,K.Synthesis 1991,665.)。2001年，针对橙花醇或香叶醇异构合成香茅醛，Chapuis等人筛选了多个轴手性、二茂铁手性双膦配体，转化率可以达到90％，但是ee值最高仅有61％(Chapuis,C.；Barthe,M.；LauMer,J.D.S.Helv.Chim.Acta.2001,84,230)。2010年，Mazet等人报道了一系列的手性N,P配体，这些配体和金属Ir配位后可以有效催化烯丙醇的异构反应，对香叶醇的效果较好，得到49％的收率和82％的ee值，但是催化剂用量高达7.5mol％(Mantilli,L.；Gerard,D.；Torche,S.；Besnard,C.；Mazet,C.Chem.Eur.J.2010,16,12736.)。2011年，Andersson等人也使用Ir-N,P催化剂，催化香叶醇异构，产物香茅醛的ee高达94％，但是收率仅有11％(Li,J.Q.；Peters,B.；Andersson,P.G.Chem.-Eur.J.2011,17,11143.)。
Figure BDA0002558887890000031
综上所述，手性香茅醛不但是有用的香料，而且又是清凉剂L-薄荷醇的重要合成中间体，具有重要的经济价值。需要一种更高收率和ee值制备手性香茅醛产物的方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种制备R-香茅醛的方法。柠檬醛(顺反异构体混合)先与氮杂环苯基手性砌块合成手性不饱和化合物，所得手性不饱和化合物包含顺反异构体，根据两种顺反异构体的溶解度不同将二者通过结晶法分离，二者分别在不同手性金属催化剂作用下进行不对称氢化，随后水解，得到手性香茅醛。原料转化率高，产品收率高，ee值高，氮杂环苯基手性砌块可回用。
为实现上述发明目的和达到上述技术效果，本发明的技术方案如下：
一种制备R-香茅醛的方法，包括以下步骤：
(1)柠檬醛与氮杂环苯基手性砌块合成含有顺反异构体的手性不饱和化合物；
(2)手性不饱和化合物在低温下结晶分离，得到顺式异构体和反式异构体；
(3)顺式异构体在R,R-型手性金属催化剂作用下进行不对称氢化制备R-型手性饱和化合物；反式异构体在S,S-型手性金属催化剂作用下进行不对称氢化制备R-型手性饱和化合物；
(4)R-型手性饱和化合物发生水解反应得到R-香茅醛。
本发明中，所述的氮杂环苯基手性砌块选自以下化合物中的一种或多种：(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷、(R)-(+)-N-苄基-3-羟基吡咯烷、(3R)-(-)-1-苄基-3-(乙氨基)吡咯烷、(3R)-(+)-1-苄基-3-(叔丁氧羰基氨基)吡咯烷、(R)-(-)-1-苄基-3-羟基哌啶、(R)-1-苄基-3-甲氨基吡咯烷、(R)-3-氨基-1-苄基哌啶，优选(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷。
本发明所述氮杂环苯基手性砌块与柠檬醛的摩尔比为1.0～2.4：1，优选1.1～2.1：1。
本发明所述步骤(1)在布朗斯特酸催化剂的存在下进行，所述布朗斯特酸催化剂优选对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸和磷酸中的一种或多种，更优选磷酸；所述布朗斯特酸催化剂的用量为柠檬醛的2.0～5.0wt％，优选2.0～3.0wt％。
作为优选的方案，本发明所述步骤(1)在溶剂的存在下进行，所述溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯和1,4-二氧六环中的一种或多种，优选乙酸乙酯；所述柠檬醛在溶剂中的浓度为0.5～1.0mol/L。
本发明所述步骤(1)的反应温度为60～80℃，优选65～75℃；反应时间为2-4小时。
本发明所述步骤(2)中，结晶采用梯度降温的方式，从10～30℃降温至0℃，保持0.5～1.5h，然后开始梯度降温，降幅为0.2℃/min，最低温度为-30～-5℃，保持1～3h。
本发明所述的步骤(1)中，柠檬醛的两种顺反异构体均与氮杂环苯基手性砌块发生缩合反应，生成包含顺式异构体、反式异构体的手性不饱和化合物，顺式异构体、反式异构体结构极其相似，溶解度亦十分接近，本发明中以梯度降温的方式为推动力进行结晶，该方法利用了溶液浓度中微小扰动选择性的控制了晶体生长的竞争过程，使结构中含有R型手性砌块的顺式异构体优先结晶，实现了二者的分离。
本发明中所述步骤(3)的R,R-型手性金属催化剂包括金属前体和R,R-型手性双膦配体。所述金属前体选自[Ir(COD)OMe]2(甲氧基(环辛二烯)合铱二聚体)和/或[Ir(COD)2BRAF](双(1,5-环辛二烯)铱(I)四[3,5-双(三氟甲基)苯基]硼酸)，优选[Ir(COD)OMe]2；所述R,R-型手性双膦配体选自(R,R)-(-)-2,3-双(叔丁基甲基膦基)喹喔啉、(R,R)-1,2-双[(2-甲氧基苯基)苯基膦基]乙烷、(2R,4R)-(+)-2,4-双(二苯基磷)戊烷等中的一种或多种，优选(R,R)-(-)-2,3-双(叔丁基甲基膦基)喹喔啉。其中，R,R-型手性双膦配体与金属前体的摩尔比为1：1。
本发明所述的R,R-型手性金属催化剂的制备方法，包括以下步骤：在惰性气体气氛下，R,R-型手性双膦配体、金属前体、手性不饱和化合物的顺式异构体室温下搅拌混合10～20分钟。其中，R,R-型手性双膦配体与金属前体的摩尔比为1：1；步骤(2)所得顺式异构体与R,R-型手性双膦配体的质量比为5～15：1，用做R,R-型手性金属催化剂的溶剂。
本发明中所述步骤(3)的S,S-型手性金属催化剂包括金属前体和S,S-型手性双膦配体。所述金属前体选自[Ir(COD)OMe]2和/或[Ir(COD)2BRAF]，优选[Ir(COD)OMe]2；所述S,S-型手性双膦配体选自(S,S)-(-)-2,3-双(叔丁基甲基膦基)喹喔啉、(S,S)-1,2-双[(2-甲氧基苯基)苯基膦基]乙烷、(2S,4S)-(+)-2,4-双(二苯基磷)戊烷等中的一种或多种，优选(S,S)-(-)-2,3-双(叔丁基甲基膦基)喹喔啉。其中，S,S-型手性双膦配体与金属前体的摩尔比为1：1。
本发明所述的S,S-型手性金属催化剂的制备方法，包括以下步骤：在惰性气体气氛下，S,S-型手性双膦配体、金属前体、手性不饱和化合物的反式异构体室温下搅拌混合10～20分钟。其中，S,S-型手性双膦配体与金属前体的摩尔比为1：1；步骤(2)所得反式异构体与S,S-型手性双膦配体的质量比为5～15：1，用做S,S-型手性金属催化剂的溶剂。
本发明所述步骤(3)中，R,R-型手性金属催化剂的用量以金属前体和R,R-型手性双膦配体的质量和计为手性不饱和化合物的顺式异构体质量的0.1～1.0wt％。
本发明所述步骤(3)中，S,S-型手性金属催化剂的用量以金属前体和S,S-型手性双膦配体的质量和计为手性不饱和化合物的反式异构体质量的0.1～1.0wt％。
本发明所述步骤(3)中，手性不饱和化合物的顺式异构体在氮杂环苯基手性砌块携带的手性碳诱导作用及R,R-型手性金属催化剂的双重作用下，氢原子绝大多数从碳碳双键所在平面位阻较小的方向攻击从而完成不对称加氢，生成R-型手性饱和化合物。
本发明所述步骤(3)中，手性不饱和化合物的反式异构体在氮杂环苯基手性砌块携带的手性碳诱导作用及S,S-型手性金属催化剂的双重作用下，氢原子绝大多数从碳碳双键所在平面位阻较小的方向攻击完成不对称加氢，生成R-型手性饱和化合物。
作为优选的方案，本发明中所述步骤(3)中，不对称加氢反应温度为30-100℃，优选50-80℃；反应时间为1-12小时，优选6-10小时；反应表压为1-7MPa，优选3-5MPa。
作为优选的方案，本发明中所述步骤(4)中，水解反应在水解催化剂的存在下进行，所述水解催化剂选自H2SO4、H3PO4、HClO4、HCl、HBr和HI中的一种或多种，优选H2SO4；所述水解催化剂的用量为R-型手性饱和化合物的1.0～5.0wt％，优选2.0～3.0wt％。
本发明所述步骤(4)中，水解反应在有机溶剂和水组成的混合溶剂中进行，其中有机溶剂选自四氢呋喃、甲醇、乙醇和丙酮中的一种或多种，优选乙醇；R-型手性饱和化合物在混合溶剂中的浓度为0.5～0.8mol/L。
本发明所述步骤(4)中，所述水解反应的温度为60～80℃；反应时间为1～2小时。
氮杂环苯基手性砌块以(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷为例，下式为合成R-香茅醛的反应式：
Figure BDA0002558887890000081
本发明中，所述压力均为表压。
本发明具有以下有益效果：
(1)直接以柠檬醛为原料，不需要进行预处理将其分成橙花醛与香叶醛，极大地降低了原料浪费；
(2)氮杂环苯基手性砌块与手性金属催化剂双手性物质协同作用，产品选择性极高；
(3)氮杂环苯基手性砌块常温下为固体与产品极易分离回收方便，可重复利用，原子经济性高。
具体实施方式
柠檬醛，R-香茅醛标品，巴斯夫股份公司；
(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷、(R)-(+)-N-苄基-3-羟基吡咯烷、(3R)-(-)-1-苄基-3-(乙氨基)吡咯烷、(3R)-(+)-1-苄基-3-(叔丁氧羰基氨基)吡咯烷、(R)-(-)-1-苄基-3-羟基哌啶、(R)-1-苄基-3-甲氨基吡咯烷、(R)-3-氨基-1-苄基哌啶等手性砌块，TCI(上海)化成工业发展有限公司；
(R,R)-(-)-2,3-双(叔丁基甲基膦基)喹喔啉、(R,R)-1,2-双[(2-甲氧基苯基)苯基膦基]乙烷、(2R,4R)-(+)-2,4-双(二苯基磷)戊烷、(S,S)-(-)-2,3-双(叔丁基甲基膦基)喹喔啉、(S,S)-1,2-双[(2-甲氧基苯基)苯基膦基]乙烷、(2S,4S)-(+)-2,4-双(二苯基磷)戊烷，TCI(上海)化成工业发展有限公司。
[Ir(COD)OMe]2和[Ir(COD)2BRAF]，上海贤鼎生物科技有限公司。
气相色谱测试条件如下：
仪器型号：BETA-DEX-225，色谱柱：DB-5(30m×0.25mm×0.25μm)，柱温：起始温度120℃，以20℃/min升温至240℃，保持35min，进样口温度：220℃，FID检测器温度：280℃，分流进样，分流比100:1，进样量：2.0μL，N2流量：88.7mL/min，H2流量：35.0mL/min。
旋光仪测试条件如下：
仪器：Digipol-P930全自动数字旋光仪，测量模式：旋光度，光源：LED冷光源+高精度的干涉滤光片，工作波长：589.3nm，最小读数：0.001°/0.0001°，温度：20℃，控温精度：±0.1℃。
液相色谱HPLC定量检测条件如下：
仪器：Agilent 1290，色谱柱Agilent Eclipse plus-C18 1.8um 2.1*150mm，流动相：水和甲醇，检测器：UV检测器210nm，进样量1uL，洗脱方式：梯度洗脱。
核磁共振仪：Bruker-400型核磁共振仪。
高效质谱仪器配置：Thermo U3000超高效液相色谱，Thermo QE-FOCUS串联质谱。
实施例1
在装有冷凝管的3000mL圆底烧瓶中，加入152.2g柠檬醛、193.93g(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷、3.04g磷酸及2000mL乙酸乙酯，氮气置换三次后，在氮气保护下，温度65℃反应2.5h。将反应液冷却至室温，用Na2CO3饱和溶液(1000.0mL)及NaCl饱和溶液(1000.00mL)各洗涤两次，无水Na2SO4干燥，用旋转蒸发仪蒸除溶剂，得到手性不饱和化合物，HRMS-EI M+calcd for C21H30N2:310.48，found 310.50，1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ5.20(ppm,1H),4.81(ppm,1H)
Figure BDA0002558887890000101
液相色谱出峰位置14.055’，14.749’，称重为309.44g，收率99.66％。
将粗产品放入1000mL结晶系统中，从25℃开始降温至0℃后保持1小时后，以0.2℃/min的速度降至-10℃并保持2小时，待结晶结束后，过滤得到固体为顺式异构体154.60g，收率99.92％，液相色谱出峰位置14.076’；液体为反式异构体154.44g，收率99.82％，液相色谱出峰位置14.776’。
取顺式异构体6.20g加入50mL烧瓶中，加入(R,R)-(-)-2,3-双(叔丁基甲基膦基)喹喔啉与[Ir(COD)OMe]2(摩尔比1:1)共0.62g，在氮气环境中室温下搅拌混合15分钟，合成R,R-手性金属催化剂-1，加入500mL加氢反应釜#1中，并加入剩余148.40g顺式异构体，氮气置换三次后，氢气置换三次，在3.0MPa氢气氛围下，80℃，反应6小时，得到R-型手性饱和化合物155.21g，收率99.75％，1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ5.20(ppm,1H)(4.81(ppm,1H加氢后消失)
Figure BDA0002558887890000111
液相色谱出峰位置11.642'。
取反式异构体6.20g加入50mL烧瓶中，加入(S,S)-(-)-2,3-双(叔丁基甲基膦基)喹喔啉与[Ir(COD)OMe]2(摩尔比1:1)共0.62g，在氮气环境中室温下搅拌混合15分钟，合成S,S-手性金属催化剂-1，加入500mL加氢反应釜#2中，并加入剩余148.24g反式异构体，氮气置换三次后，氢气置换三次，在3.0MPa氢气氛围下，80℃，反应6小时，得到R-型手性饱和化合物155.08g，收率99.77％，1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ5.20(ppm,1H)(4.81(ppm,1H)加氢后消失)
Figure BDA0002558887890000112
液相色谱出峰位置11.621'。
在装有冷凝管的3000mL圆底烧瓶中，加入310.29g R-型手性饱和化合物，29.35g盐酸(37％)及1985.8mL乙醇水混合溶剂(其中水100mL)，氮气置换三次后，在氮气保护下温度70℃反应1.5h，用旋转蒸发仪蒸除溶剂，过滤将固液相分开，固相为氮杂环苯基手性砌块回收套用，液相通过精馏分离得到目标产物与标品进行气相色谱分析对比确认为R-香茅醛152.86g，产物ee值经旋光仪测定为99.36％。
实施例2
在装有冷凝管的3000mL圆底烧瓶中，加入152.2g柠檬醛、372.12g(R)-(+)-N-苄基-3-羟基吡咯烷、3.81g甲磺酸及1000mL四氢呋喃，氮气置换三次后，在氮气保护下，温度60℃反应2h。将反应液冷却至室温，用Na2CO3饱和溶液(1000.0mL)及NaCl饱和溶液(1000.00mL)各洗涤两次，无水Na2SO4干燥，用旋转蒸发仪蒸除溶剂，得到手性不饱和化合物，HRMS-EI M+calcd for C32H44N2O2:488.60，found 488.57，1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ5.21(ppm,1H),4.84(ppm,1H)，液相色谱出峰位置17.057’，17.699’，称重为486.69g，收率99.61％。
将粗产品放入2000mL结晶系统中，从10℃开始降温至0℃后保持1小时后，以0.2℃/min的速度降至-15℃并保持2小时，待结晶结束后，过滤得到固体为顺式不饱和化合物242.88g，收率99.81％，液相色谱出峰位置17.066’；液体为反式不饱和化合物242.69g，收率99.73％，液相色谱出峰位置17.716’。
取顺式异构体7.30g加入50mL烧瓶中，加入(R,R)-1,2-双[(2-甲氧基苯基)苯基膦基]乙烷与[Ir(COD)OMe]2(摩尔比1:1)共0.73g，在氮气环境中室温下搅拌混合15分钟，合成R,R-手性金属催化剂-2，加入1000mL加氢反应釜#1中，并加入剩余235.58g顺式异构体，氮气置换三次后，氢气置换三次，在1.0MPa氢气氛围下，30℃，反应1小时，得到R-型手性饱和化合物243.24g，收率99.74％，1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ5.22(ppm,1H)(4.82(ppm,1H)加氢后消失)，液相色谱出峰位置13.713'。
取反式异构体7.30g加入50mL烧瓶中，加入(S,S)-1,2-双[(2-甲氧基苯基)苯基膦基]乙烷与[Ir(COD)OMe]2(摩尔比1:1)共0.73g，在氮气环境中室温下搅拌混合15分钟，合成S,S-手性金属催化剂-2，加入1000mL加氢反应釜#2中，并加入剩余235.39g反式异构体，氮气置换三次后，氢气置换三次，在1.0MPa氢气氛围下，30℃，反应1小时，得到R-型手性饱和化合物242.90g，收率99.68％，1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ5.26(ppm,1H)(4.82(ppm,1H)加氢后消失)，液相色谱出峰位置13.741'。
在装有冷凝管的3000mL圆底烧瓶中，加入486.15g R-饱和化合物，14.88g硫酸(98％)及1238.7mL乙醇水混合溶剂(其中水100mL)，氮气置换三次后，在氮气保护下温度60℃反应1h，用旋转蒸发仪蒸除溶剂，过滤将固液相分开，固相回收套用，液相通过精馏分离得到目标产物与标品进行气相色谱分析对比确认为R-香茅醛152.10g，产物ee值经旋光仪测定为99.27％。
实施例3
在装有冷凝管的3000mL圆底烧瓶中，加入152.2g柠檬醛、449.46g(3R)-(-)-1-苄基-3-(乙氨基)吡咯烷、4.57g三氟甲磺酸及1667mL甲苯，氮气置换三次后，在氮气保护下，温度70℃反应3h。将反应液冷却至室温，用Na2CO3饱和溶液(1000.0mL)及NaCl饱和溶液(1000.00mL)各洗涤两次，无水Na2SO4干燥，用旋转蒸发仪蒸除溶剂，得到手性不饱和化合物，HRMS-EI M+calcd for C36H54N4:542.83，found 542.79，1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ5.21(ppm,1H),4.85(ppm,1H)，液相色谱出峰位置18.255’，18.949’，称重为540.68g，收率99.61％。
将粗产品放入2000mL结晶系统中，从30℃开始降温至0℃后保持1小时后，以0.2℃/min的速度降至-5℃并保持2小时，待结晶结束后，过滤得到固体为顺式不饱和化合物269.67g，收率99.75％，液相色谱出峰位置18.276’；液体为反式不饱和化合物269.45g，收率99.67％，液相色谱出峰位置18.776’。
取顺式异构体5.40g加入50mL烧瓶中，加入(2R,4R)-(+)-2,4-双(二苯基磷)戊烷与[Ir(COD)OMe]2(摩尔比1:1)共0.54g，在氮气环境中室温下搅拌混合15分钟，合成R,R-手性金属催化剂-3，加入1000mL加氢反应釜#1中，并加入剩余264.27g顺式异构体，氮气置换三次后，氢气置换三次，在2.0MPa氢气氛围下，40℃，反应12小时，得到R-型手性饱和化合物269.79g，收率99.68％，1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ5.23(ppm,1H)(4.85(ppm,1H)加氢后消失)，液相色谱出峰位置14.622'。
取反式异构体5.40g加入50mL烧瓶中，加入(2S,4S)-(+)-2,4-双(二苯基磷)戊烷与[Ir(COD)OMe]2(摩尔比1:1)共0.54g，在氮气环境中室温下搅拌混合15分钟，合成S,S-手性金属催化剂-3，加入1000mL加氢反应釜#2中，并加入剩余264.05g反式异构体，氮气置换三次后，氢气置换三次，在2.0MPa氢气氛围下，40℃，反应12小时，得到R-型手性饱和化合物269.66g，收率99.71％，1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ5.21(ppm,1H)(4.82(ppm,1H)加氢后消失)，液相色谱出峰位置14.674'。
在装有冷凝管的3000mL圆底烧瓶中，加入539.45g R-饱和化合物，21.58g磷酸及1800.3mL甲醇水混合溶剂(其中水100mL)，氮气置换三次后，在氮气保护下温度65℃反应2h，用旋转蒸发仪蒸除溶剂，过滤将固液相分开，固相回收套用，液相通过精馏分离得到目标产物与标品进行气相色谱分析对比确认为R-香茅醛152.30g，产物ee值经旋光仪测定为99.12％。
实施例4
在装有冷凝管的3000mL圆底烧瓶中，加入152.2g柠檬醛、635.72g(3R)-(+)-1-苄基-3-(叔丁氧羰基氨基)吡咯烷、5.33g对甲苯磺酸及1429mL 1,4-二氧六环，氮气置换三次后，在氮气保护下，温度75℃反应3.5h。将反应液冷却至室温，用Na2CO3饱和溶液(1000.0mL)及NaCl饱和溶液(1000.00mL)各洗涤两次，无水Na2SO4干燥，用旋转蒸发仪蒸除溶剂，得到手性不饱和化合物，HRMS-EI M+calcd for C42H62N4O4:687.02，found 687.11，1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ5.24(ppm,1H),4.87(ppm,1H)，液相色谱出峰位置18.432’，18.789’，称重为685.08g，收率99.72％。
将粗产品放入3000mL结晶系统中，从15℃开始降温至0℃后保持1小时后，以0.2℃/min的速度降至-20℃并保持2小时，待结晶结束后，过滤得到固体为顺式不饱和化合物341.92g，收率99.82％，液相色谱出峰位置18.476’；液体为反式不饱和化合物341.65g，收率99.74％，液相色谱出峰位置18.779’。
取顺式异构体3.40g加入50mL烧瓶中，加入(R,R)-(-)-2,3-双(叔丁基甲基膦基)喹喔啉与[Ir(COD)2BRAF](摩尔比1:1)共0.34g，在氮气环境中室温下搅拌混合15分钟，合成R,R-手性金属催化剂-4，加入2000mL加氢反应釜#1中，并加入剩余338.52g顺式异构体，氮气置换三次后，氢气置换三次，在4.0MPa氢气氛围下，60℃，反应3小时，得到R-型手性饱和化合物341.24g，收率99.51％，1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ5.23(ppm,1H)(4.83(ppm,1H)加氢后消失)，液相色谱出峰位置14.754'。
取反式异构体3.40g加入50mL烧瓶中，加入(S,S)-(-)-2,3-双(叔丁基甲基膦基)喹喔啉与[Ir(COD)2BRAF](摩尔比1:1)共0.34g，在氮气环境中室温下搅拌混合15分钟，合成S,S-手性金属催化剂-4，加入2000mL加氢反应釜#2中，并加入剩余338.25g反式异构体，氮气置换三次后，氢气置换三次，在4.0MPa氢气氛围下，60℃，反应3小时，得到R-型手性饱和化合物341.37g，收率99.63％，1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ5.22(ppm,1H)(4.81(ppm,1H)加氢后消失)，液相色谱出峰位置14.712'。
在装有冷凝管的3000mL圆底烧瓶中，加入682.61g R-饱和化合物，24.38g高氯酸(70％)及1651.2mL乙醇水混合溶剂(其中水100mL)，氮气置换三次后，在氮气保护下温度75℃反应1.5h，用旋转蒸发仪蒸除溶剂，过滤将固液相分开，固相回收套用，液相通过精馏分离得到目标产物与标品进行气相色谱分析对比确认为R-香茅醛152.4g，产物ee值经旋光仪测定为99.24％。
实施例5
在装有冷凝管的3000mL圆底烧瓶中，加入152.2g柠檬醛、459.12g(R)-(-)-1-苄基-3-羟基哌啶、6.09g甲磺酸及1250mL甲苯，氮气置换三次后，在氮气保护下，温度80℃反应4h。将反应液冷却至室温，用Na2CO3饱和溶液(1000.0mL)及NaCl饱和溶液(1000.00mL)各洗涤两次，无水Na2SO4干燥，用旋转蒸发仪蒸除溶剂，得到手性不饱和化合物，HRMS-EI M+calcd for C34H48N2O2:516.80，found 516.85，1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ5.27ppm,1H),4.85(ppm,1H)，液相色谱出峰位置19.741’，19.949’，称重为515.09g，收率99.67％。
将粗产品放入2000mL结晶系统中，从20℃开始降温至0℃后保持1小时后，以0.2℃/min的速度降至-25℃并保持2小时，待结晶结束后，过滤得到固体为顺式不饱和化合物256.93g，收率99.76％，液相色谱出峰位置19.776’；液体为反式不饱和化合物256.75g，收率99.69％，液相色谱出峰位置19.956’。
取顺式异构体15.40g加入50mL烧瓶中，加入(R,R)-1,2-双[(2-甲氧基苯基)苯基膦基]乙烷与[Ir(COD)2BRAF](摩尔比1:1)共1.54g，在氮气环境中室温下搅拌混合15分钟，合成R,R-手性金属催化剂-5，加入1000mL加氢反应釜#1中，并加入剩余241.53g顺式异构体，氮气置换三次后，氢气置换三次，在5.0MPa氢气氛围下，90℃，反应5小时，得到R-型手性饱和化合物256.94g，收率99.62％，1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ5.25(ppm,1H)(4.84(ppm,1H)加氢后消失)，液相色谱出峰位置15.373'。
取反式异构体15.4g加入50mL烧瓶中，加入(S,S)-1,2-双[(2-甲氧基苯基)苯基膦基]乙烷与[Ir(COD)2BRAF](摩尔比1:1)共1.54g，在氮气环境中室温下搅拌混合15分钟，合成S,S-手性金属催化剂-5，加入1000mL加氢反应釜#2中，并加入剩余241.35g反式异构体，氮气置换三次后，氢气置换三次，在5.0MPa氢气氛围下，90℃，反应5小时，得到R-型手性饱和化合物256.69g，收率99.59％，1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ5.25(ppm,1H)(4.84(ppm,1H)加氢后消失)，液相色谱出峰位置15.341'。
在装有冷凝管的3000mL圆底烧瓶中，加入513.63g R-饱和化合物，21.4g氢溴酸(48％)及1523.1mL乙醇水混合溶剂(其中水100mL)，氮气置换三次后，在氮气保护下温度65℃反应1h，用旋转蒸发仪蒸除溶剂，过滤将固液相分开，固相回收套用，液相通过精馏分离得到目标产物与标品进行气相色谱分析对比确认为R-香茅醛152.17g，产物ee值经旋光仪测定为99.13％。
实施例6
在装有冷凝管的3000mL圆底烧瓶中，加入152.2g柠檬醛、418.66g(R)-1-苄基-3-甲氨基吡咯烷、6.85g三氟甲磺酸及1111mL四氢呋喃，氮气置换三次后，在氮气保护下，温度60℃反应3.5h。将反应液冷却至室温，用Na2CO3饱和溶液(1000.0mL)及NaCl饱和溶液(1000.00mL)各洗涤两次，无水Na2SO4干燥，用旋转蒸发仪蒸除溶剂，得到手性不饱和化合物，称重为512.84g，收率99.62％，HRMS-EI M+calcd for C34H50N4:514.80，found514.82，1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ5.23(ppm,1H),4.81(ppm,1H)，液相色谱出峰位置18.355’，18.549’。
将粗产品放入2000mL结晶系统中，从25℃开始降温至0℃后保持1小时后，以0.2℃/min的速度降至-30℃并保持2小时，待结晶结束后，过滤得到固体为顺式不饱和化合物255.55g，收率99.66％，液相色谱出峰位置18.366’；液体为反式不饱和化合物255.91g，收率99.80％，液相色谱出峰位置18.556’。
取顺式异构体20.4g加入50mL烧瓶中，加入(2R,4R)-(+)-2,4-双(二苯基磷)戊烷与[Ir(COD)2BRAF](摩尔比1:1)共2.04g，在氮气环境中室温下搅拌混合15分钟，合成R,R-手性金属催化剂-6，加入1000mL加氢反应釜#1中，并加入剩余235.15g顺式异构体，氮气置换三次后，氢气置换三次，在6.0MPa氢气氛围下，100℃，反应8小时，得到R-型手性饱和化合物255.62g，收率99.64％，1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ5.24(ppm,1H)(4.82(ppm,1H)加氢后消失)，液相色谱出峰位置14.354'。
取反式异构体20.5g加入50mL烧瓶中，加入(2S,4S)-(+)-2,4-双(二苯基磷)戊烷与[Ir(COD)2BRAF](摩尔比1:1)共2.05g，在氮气环境中室温下搅拌混合15分钟，合成S,S-手性金属催化剂-6，加入1000mL加氢反应釜#2中，并加入剩余235.41g反式异构体，氮气置换三次后，氢气置换三次，在6.0MPa氢气氛围下，100℃，反应8小时，得到R-型手性饱和化合物255.98g，收率99.64％，1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ5.25(ppm,1H)(4.83(ppm,1H)加氢后消失)，液相色谱出峰位置14.381'。
在装有冷凝管的3000mL圆底烧瓶中，加入511.60g R-饱和化合物，41.86g氢碘酸(55％)及1414.2mL丙酮水混合溶剂(其中水100mL)，氮气置换三次后，在氮气保护下温度70℃反应1.5h，用旋转蒸发仪蒸除溶剂，过滤将固液相分开，固相回收套用，液相通过精馏分离得到目标产物与标品进行气相色谱分析对比确认为R-香茅醛152.14g，产物ee值经旋光仪测定为99.21％。
实施例7
在装有冷凝管的3000mL圆底烧瓶中，加入152.2g柠檬醛、190.30g(R)-3-氨基-1-苄基哌啶、7.61g磷酸及1250mL乙酸乙酯，氮气置换三次后，在氮气保护下，温度70℃反应2.5h。将反应液冷却至室温，用Na2CO3饱和溶液(1000.0mL)及NaCl饱和溶液(1000.00mL)各洗涤两次，无水Na2SO4干燥，用旋转蒸发仪蒸除溶剂，得到手性不饱和化合物，HRMS-EI M+calcd for C22H18N2:324.50，found 324.55，1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ5.23(ppm,1H),4.86(ppm,1H)，液相色谱出峰位置15.265’，15.959’，称重为323.36g，收率99.65％。
将粗产品放入1000mL结晶系统中，从20℃开始降温至0℃后保持1小时后，以0.2℃/min的速度降至-10℃并保持2小时，待结晶结束后，过滤得到固体为顺式不饱和化合物161.47g，收率99.87％，液相色谱出峰位置15.279’；液体为反式不饱和化合物161.33g，收率99.78％，液相色谱出峰位置15.976’。
取顺式异构体16.1g加入50mL烧瓶中，加入(R,R)-(-)-2,3-双(叔丁基甲基膦基)喹喔啉与[Ir(COD)OMe]2(摩尔比1:1)共1.61g，在氮气环境中室温下搅拌混合15分钟，合成R,R-手性金属催化剂-7，加入500mL加氢反应釜#1中，并加入剩余145.37g顺式异构体，氮气置换三次后，氢气置换三次，在7.0MPa氢气氛围下，70℃，反应9小时，得到R-型手性饱和化合物161.95g，收率99.68％，1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ5.24(ppm,1H)(4.82(ppm,1H)加氢后消失)，液相色谱出峰位置12.625'。
取反式异构体16.1g加入50mL烧瓶中，加入(S,S)-(-)-2,3-双(叔丁基甲基膦基)喹喔啉与[Ir(COD)OMe]2(摩尔比1:1)共1.61g，在氮气环境中室温下搅拌混合15分钟，合成S,S-手性金属催化剂-7，加入500mL加氢反应釜#2中，并加入剩余145.23g反式不饱和化合物，氮气置换三次后，氢气置换三次，在7.0MPa氢气氛围下，70℃，反应9小时，得到R-饱和化合物161.82g，收率99.69％，1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ5.20(ppm,1H)(4.81(ppm,1H)加氢后消失)，液相色谱出峰位置12.658'。
在装有冷凝管的2000mL圆底烧瓶中，加入323.76g R-饱和化合物，43.75g盐酸(37％)及1322.2mL甲醇水混合溶剂(其中水100mL)，氮气置换三次后，在氮气保护下温度80℃反应2h，用旋转蒸发仪蒸除溶剂，过滤将固液相分开，固相回收套用，液相通过精馏分离得到目标产物与标品进行气相色谱分析对比确认为R-香茅醛152.33g，产物ee值经旋光仪测定为99.14％。
对比例1
在装有冷凝管的3000mL圆底烧瓶中，加入152.2g柠檬醛、148.72g(R)-(+)-1-苯基丙胺、3.04g磷酸及2000mL乙酸乙酯，氮气置换三次后，在氮气保护下，温度65℃反应2.5h。将反应液冷却至室温，用Na2CO3饱和溶液(1000.0mL)及NaCl饱和溶液(1000.00mL)各洗涤两次，无水Na2SO4干燥，用旋转蒸发仪蒸除溶剂，得到不饱和化合物，称重为264.63g，收率98.23％。
将粗产品放入1000mL结晶系统中，从25℃开始降温至0℃后保持1小时后，以0.2℃/min的速度降至-10℃并保持2小时，待结晶结束后，过滤得到固体为不饱和化合物261.16g，该不饱和化合物为顺式及反式的混合物，即该方法无法将二者分开，该方法不可行。
结论：使用非氮杂环手性砌块进行缩合，生成不饱和化合物无法进行结晶分离，该方式不可行。
对比例2
在装有冷凝管的3000mL圆底烧瓶中，加入152.2g柠檬醛、195.91g D-(-)-酒石酸二甲酯、3.04g磷酸及2000mL乙酸乙酯，氮气置换三次后，在氮气保护下，温度65℃反应2.5h。将反应液冷却至室温，用Na2CO3饱和溶液(1000.0mL)及NaCl饱和溶液(1000.00mL)各洗涤两次，无水Na2SO4干燥，用旋转蒸发仪蒸除溶剂，得到不饱和化合物，称重为281.73g，收率90.21％。
将粗产品放入1000mL结晶系统中，从25℃开始降温至0℃后保持1小时后，以0.2℃/min的速度降至-10℃并保持2小时，待结晶结束后，过滤得到固体为不饱和化合物279.98g，该不饱和化合物为顺式及反式的混合物，即该方法无法将二者分开，该方法不可行。
结论：使用普通拆分剂进行缩合，生成不饱和化合物无法进行结晶分离，该方式不可行。
对比例3
在装有冷凝管的3000mL圆底烧瓶中，加入152.2g柠檬醛、193.93g(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷、3.04g磷酸及2000mL乙酸乙酯，氮气置换三次后，在氮气保护下，温度65℃反应2.5h。将反应液冷却至室温，用Na2CO3饱和溶液(1000.0mL)及NaCl饱和溶液(1000.00mL)各洗涤两次，无水Na2SO4干燥，用旋转蒸发仪蒸除溶剂，得到不饱和化合物，称重为309.20g，收率99.58％。
将粗产品放入1000mL结晶系统中，从25℃开始降温至-5℃后保持1小时后，以0.2℃/min的速度降至-10℃并保持2小时，待结晶结束后，过滤得到固体为顺式异构体154.47g，收率99.92％，液体为反式异构体154.32g，收率99.87％。
在500mL加氢反应釜#1中，加入154.47g顺式异构体，加入0.4％wt质量的(1,5-环辛二烯)二氯化铱(I)二聚体，氮气置换三次后，氢气置换三次，在3.0MPa氢气氛围下，80℃，反应6小时，得到R-型手性饱和化合物162.84g，收率99.11％，在500mL加氢反应釜#2中，加入154.32g反式异构体，加入0.4％wt质量的(1,5-环辛二烯)二氯化铱(I)二聚体，氮气置换三次后，氢气置换三次，在3.0MPa氢气氛围下，80℃，反应6小时，得到S-型手性饱和化合物162.88g，收率99.24。
结论：使用非手性铱催化剂，无法仅得到目标产物R-饱和化合物，该方法不可行。
最后应当说明的是，以上实施例仅用以本发明的优选实施方式进行描述，而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，对本发明的技术方案进行修改或者等同替换作出的各种变型和改进，均应落入本发明的权利要求书确定的保护范围内。

Claims (10)

1.一种制备R-香茅醛的方法，包括以下步骤：
(1)柠檬醛与氮杂环苯基手性砌块合成含有顺反异构体的手性不饱和化合物；
(2)手性不饱和化合物在低温下结晶分离，得到顺式异构体和反式异构体；
(3)顺式异构体在R,R-型手性金属催化剂作用下进行不对称氢化制备R-型手性饱和化合物；和/或，反式异构体在S,S-型手性金属催化剂作用下进行不对称氢化制备R-型手性饱和化合物；
(4)R-型手性饱和化合物发生水解反应得到R-香茅醛。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的氮杂环苯基手性砌块选自以下化合物中的一种或多种：(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷、(R)-(+)-N-苄基-3-羟基吡咯烷、(3R)-(-)-1-苄基-3-(乙氨基)吡咯烷、(3R)-(+)-1-苄基-3-(叔丁氧羰基氨基)吡咯烷、(R)-(-)-1-苄基-3-羟基哌啶、(R)-1-苄基-3-甲氨基吡咯烷、(R)-3-氨基-1-苄基哌啶，优选(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述氮杂环苯基手性砌块与柠檬醛的摩尔比为1.0～2.4：1，优选1.1～2.1：1。
4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)在布朗斯特酸催化剂的存在下进行，所述布朗斯特酸催化剂优选对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸和磷酸中的一种或多种，更优选磷酸；所述布朗斯特酸催化剂的用量为柠檬醛的2.0～5.0wt％，优选2.0～3.0wt％。
5.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中，结晶采用梯度降温的方式，从10～30℃降温至0℃，保持0.5～1.5h，然后开始梯度降温，降幅为0.2℃/min，最低温度为-30～-5℃，保持1～3h。
6.根据权利要求1-5任一项所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)的R,R-型手性金属催化剂包括金属前体和R,R-型手性双膦配体，所述金属前体选自[Ir(COD)OMe]2和/或[Ir(COD)2BRAF]，优选[Ir(COD)OMe]2；所述R,R-型手性双膦配体选自(R,R)-(-)-2,3-双(叔丁基甲基膦基)喹喔啉、(R,R)-1,2-双[(2-甲氧基苯基)苯基膦基]乙烷、(2R,4R)-(+)-2,4-双(二苯基磷)戊烷中的一种或多种，优选(R,R)-(-)-2,3-双(叔丁基甲基膦基)喹喔啉；优选的，R,R-型手性双膦配体与金属前体的摩尔比为1：1。
7.根据权利要求1-6任一项所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)的S,S-型手性金属催化剂包括金属前体和S,S-型手性双膦配体，所述金属前体选自[Ir(COD)OMe]2和/或[Ir(COD)2BRAF]，优选[Ir(COD)OMe]2；所述S,S-型手性双膦配体选自(S,S)-(-)-2,3-双(叔丁基甲基膦基)喹喔啉、(S,S)-1,2-双[(2-甲氧基苯基)苯基膦基]乙烷、(2S,4S)-(+)-2,4-双(二苯基磷)戊烷中的一种或多种，优选(S,S)-(-)-2,3-双(叔丁基甲基膦基)喹喔啉，优选的，S,S-型手性双膦配体与金属前体的摩尔比为1：1。
8.根据权利要求1-6任一项所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)中，R,R-型手性金属催化剂的用量以金属前体和R,R-型手性双膦配体的质量和计为手性不饱和化合物的顺式异构体质量的0.1～1.0wt％；和/或，S,S-型手性金属催化剂的用量以金属前体和S,S-型手性双膦配体的质量和计为手性不饱和化合物的反式异构体质量的0.1～1.0wt％。
9.根据权利要求1-8任一项所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)中，不对称加氢反应温度为30-100℃，优选50-80℃；反应时间为1-12小时，优选6-10小时；反应表压为1-7MPa，优选3-5MPa。
10.根据权利要求1-9任一项所述的方法，其特征在于，所述步骤(4)中，水解反应在水解催化剂的存在下进行，所述水解催化剂选自H2SO4、H3PO4、HClO4、HCl、HBr和HI中的一种或多种，优选H2SO4；所述水解催化剂的用量为R-型手性饱和化合物的1.0～5.0wt％，优选2.0～3.0wt％。
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