CN109651039B - 一种甲基庚烯酮合成手性香茅醛的方法 - Google Patents

一种甲基庚烯酮合成手性香茅醛的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种甲基庚烯酮合成手性香茅醛的方法，该方法包括：(1)甲基庚烯酮首先和有机钛试剂发生亚甲基化反应，高收率得到2,6‑二甲基‑1,5‑庚二烯中间体；(2)庚二烯中间体在均相手性铑催化剂作用下，发生不对称氢甲酰化反应，得到手性香茅醛产物。本发明主要优点在于合成方法新颖，合成路线简短，仅需两步反应就得到了手性的香茅醛产品；其次，使用钛试剂进行甲基庚烯酮的亚甲基化反应，高收率得到2,6‑二甲基‑1,5‑庚二烯，高于目前已知的其他方法；最后，本发明创造性的利用均相手性铑催化剂，实现了2,6‑二甲基‑1,5‑庚二烯的不对称氢甲酰化反应，反应收率高，立体选择性优良。

Description

一种甲基庚烯酮合成手性香茅醛的方法
技术领域
本发明属于精细化工和香精香料领域，具体涉及一种由甲基庚烯酮快速、高效合成手性香茅醛的方法。
背景技术
香茅醛是天然香茅油和柠檬桉油的重要组分，具有强烈、新鲜的青柑橘气息。由于在其分子结构中有一个手性中心，香茅醛具有两种光学异构体—(R)-香茅醛和(S)-香茅醛；(R)-香茅醛可以用于清凉剂L-薄荷醇的合成，因而具有更高的经济价值。
目前，在已知文献报道中，(R)-香茅醛的合成主要有三种，分别是柠檬醛不对称氢化法、月桂烯法、手性香茅醇脱氢法。柠檬醛氢化法，即采用手性催化剂对柠檬醛进行不对称氢化合成手性香茅醛(J.Mol.Cat.1982,16,51；Helv.Chim.Acta.2001,84,230.)，但是柠檬醛自身是一对双键顺反异构体—橙花醛和香叶醛的混合物，采用同一构型的催化剂，二者加氢分别得到(R)-香茅醛和(S)-香茅醛；因此，要想选择性的得到(R)-香茅醛，必须首先分离得到纯净的橙花醛或香叶醛，但是橙花醛和香叶醛物理化学性质相似，沸点十分相近，分离十分困难，成本高昂(EP0000315,CN101039894A,CN101675020A,CN101932543A)。
Figure BDA0001922647610000011
月桂烯法有日本高砂公司发明(J.Chem.Soc.Chem.Comn.,1982,11,600；Topicsin Catalysis,1997,4,271.)，该路线以月桂烯为起始原料，首先和二乙基胺基锂反应得到烯丙胺中间体，烯丙胺在手性铑催化剂作用下，发生异构反应，得到手性烯胺，随后水解得到(R)-香茅醛(US4605750A,CN101602651A,CN102935384A,CN103254047A)。该路线目前已经实现放大生产，得到的(R)-香茅醛光学纯度高，ee值高达96-99％，成为经典的不对称反应放大实例。但是，该路线第一步反应需要用到胺基锂，不但价格昂贵，而且化学性质活泼，对水和氧气都极为敏感；该方法对生产装置标准要求高，实际生产中也存在较大的安全风险。
Figure BDA0001922647610000021
文献中报道比较多还有手性香茅醇脱氢法，即以手性的香茅醇为原料，经过脱氢反应得到手性香茅醛。该合成路线十分简短，反应收率高，选择性好，但是该方法并没有大规模工业化应用，主要原因是手性的香茅醇需要天然提取或复杂的合成工艺，因而产量十分小，价格昂贵。
Figure BDA0001922647610000022
综上所述，手性香茅醛既是有用的香料，又是清凉剂L-薄荷醇的重要合成中间体，手性香茅醛具有重要的经济价值。目前已知的手性香茅醛合成方法中，柠檬醛不对称氢化法、手性香茅醇脱氢法，原料成本高昂；月桂烯法合成工艺复杂，反应条件苛刻；因此，目前亟待发展手性香茅醛创新合成方法，满足原料简单易得、合成工艺简短、反应条件温和等要求，从而促进手性香茅醛的放大生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种由甲基庚烯酮高效、快速合成手性香茅醛的方法，该方法以廉价易得的甲基庚烯酮为原料，经过亚甲基化和不对称氢甲酰化反应，高收率、高立体选择性的得到手性香茅醛产物。
为实现上述目的和达到上述技术效果，本发明采用如下技术方案：
(1)甲基庚烯酮和有机钛试剂发生亚甲基化反应，得到2,6-二甲基-1,5-庚二烯中间体；
(2)庚二烯中间体在均相手性铑催化剂作用下，发生不对称的氢甲酰化反应，得到手性香茅醛产物。
反应路线如下所示：
Figure BDA0001922647610000023
本发明中，步骤(1)所述甲基庚烯酮和有机钛试剂反应亚甲基化反应得到2,6-二甲基-1,5-庚二烯，所述有机钛试剂可以是二甲基二茂钛、二茂钛三甲基氯化铝、二甲基二氯化钛、三异丙醇基甲基钛、三甲基环戊二烯钛等中的一种或多种，优选二甲基二茂钛；采用有机钛试剂，亚甲基化反应收率明显优于Wittig烯化、Peterson烯化等方法。
本发明中，步骤(1)所述有机钛试剂的用量可以是相对于甲基庚烯酮物质的量的120～600mol％，优选200～400mol％，更优选200～300mol％；优选，所用有机钛试剂为有机钛的甲苯溶液，浓度为质量分数10～20％。
本发明中，步骤(1)所述亚甲基化反应的温度为70～100℃，优选80～90℃，和/或，反应压力为常压，反应时间6～10小时。
本发明中，步骤(1)所述亚甲基化反应可以在乙醚、甲基叔丁醚、四氢呋喃、甲苯、苯、二甲苯等非质子型溶剂中进行，其中溶剂优选甲苯；溶剂用量可以为甲基庚烯酮质量的2.0～5.0倍，优选2.5～3.0倍。
本发明中，优选地，步骤(1)所述亚甲基化反应在氮气保护下进行。
本发明中，步骤(2)所述2,6-二甲基-1,5-庚二烯发生不对称氢甲酰化反应得到手性香茅醛，所述不对称氢甲酰化反应催化剂为手性均相铑催化剂，由金属前体和手性配体原位制备得到，金属前体和手性配体的摩尔比例1:0.8～15，进一步例如1:1.1～2.0；
本发明中，步骤(2)所述所述金属前体的用量可以为2,6-二甲基-1,5-庚二烯摩尔量的0.01～2.0mol％，优选0.1～1.0mol％；
本发明中，步骤(2)所述金属前体可以是但不限于[Rh(COD)Cl]2、[Rh(COD)OTf]2、[Rh(COD)BF4]2、[Rh(COD)(acac)]、[Rh(CO)2(acac)]、[Rh(CO)2Cl]2等中的一种或多种，优选[Rh(CO)2(acac)]。
本发明中，步骤(2)所述手性配体可以是但不限于手性双膦配体、手性亚膦酸配体、手性亚膦酰胺、手性氮膦配体等中的一种或多种，例如BINAP、Ph-BPE、BenzP*、Chiraphite、Binaphos、Kelliphite、Tangphos等，优选Kelliphite作为配体；
本发明中，步骤(2)所述不对称氢甲酰化反应在氢气和一氧化碳混合气中进行，氢气和一氧化碳的体积比1:1；反应压力可以是2.0～5.0MPa，优选3.0～4.0MPa；
本发明中，步骤(2)所述不对称氢甲酰化反应温度为70～100℃，优选80～90℃，和/或，反应时间8～16小时；
本发明中，步骤(2)所述不对称氢甲酰化反应可以在甲基叔丁醚、四氢呋喃、甲苯、苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、二氯甲烷、二氯乙烷等非质子型溶剂中进行，其中优选四氢呋喃作为反应溶剂；溶剂用量为甲基庚烯酮质量的2.0～5.0倍，优选2.5～3.0倍。
本发明采用上述技术方案，具有如下积极效果：
1、原料甲基庚烯酮简单易得，成本低廉；
2、有机钛试剂可以高效实现甲基庚烯酮的亚甲基化，反应条件温和，二烯收率明显高于已知文献报道方法；
3、成功实现了均相铑催化的2,6-二甲基-1,5-庚二烯的不对称氢甲酰化反应，香茅醛产物对映选择性高。
具体实施方式
下面通过实施例详述本发明，但本发明并不限于下述的实施例。
主要原料信息如下：
甲基庚烯酮，自制，99％(GC)；
二甲基二茂钛(10～20％甲苯溶液)，安耐吉化学；
二茂钛三甲基氯化铝，阿拉丁试剂，99％；
无水四氢呋喃、甲苯、甲醇，国药试剂，AR；
BINAP、Ph-BPE、BenzP*、Chiraphite、Binaphos、Kelliphite、Tangphos，欣诺科，99％；
[Rh(COD)Cl]2、[Rh(COD)OTf]2、[Rh(COD)BF4]2、[Rh(COD)(acac)]、[Rh(CO)2(acac)]、[Rh(CO)2Cl]2，欣诺科，98％。
本发明的气相色谱测试条件如下：
仪器型号：Agilent GC；色谱柱：Agilent cyclodex-B(30m×0.25mm×0.25μm)；柱温：起始温度40℃，以3℃/min升温至70℃，然后以10℃/min升温100℃，最后以12℃/min升温至200℃，保持6min；进样口温度：280℃；FID检测器温度：300℃；分流进样，分流比60:1；进样量：2.0μL；H2流量：40mL/min；空气流量：400mL/min。
实施例1：
甲基庚烯酮亚甲基化反应
氮气氛围中，室温下依次向2L三口瓶中加入甲基庚烯酮(38.24g,99％,0.3mol)、甲苯(95.60g)，开启搅拌，然后加入二甲基二茂钛(780.45g,0.75mol，20wt％甲苯溶液)，得到橙红色溶液。将三口瓶放入80℃油浴中，快速搅拌下反应。5小时后，将三口瓶从80℃油浴中移出，放入40℃油浴中，待反应液降至40℃后，滴加碳酸氢钠(38.19g,0.45mol)的甲醇(72.82g,2.25mol)、水(12.16g,0.675mol)溶液，滴加过程中反应液有气泡冒出，继续搅拌反应3小时，得到绿色悬浊液。后处理，首先使用硅藻土过滤，除去反应液中的不溶物，甲苯洗涤滤饼，所得滤液使用分液漏斗分液，有机相依次采用饱和碳酸氢钠水溶液、去离子水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤得粗产品液。将所得粗产品液旋转蒸发除去甲苯和甲醇，最后减压蒸馏得到产物2,6-二甲基-1,5-庚二烯36.25g，纯度98％，收率95.3％。
实施例2：
甲基庚烯酮亚甲基化反应
氮气氛围中，室温下依次向2L三口瓶中加入甲基庚烯酮(38.24g,99％,0.3mol)、甲苯(76.48g)，开启搅拌，然后加入二甲基二茂钛(624.36g,0.6mol，20wt％甲苯溶液)，得到橙红色溶液。将三口瓶放入80℃油浴中，快速搅拌下反应。6小时后，将三口瓶从100℃油浴中移出，放入40℃油浴中，待反应液降至40℃后，滴加碳酸氢钠(12.73g,0.15mol)的甲醇(48.55g,1.5mol)、水(8.11g,0.45mol)溶液，滴加过程中反应液有气泡冒出，继续搅拌反应4小时，得到绿色悬浊液。后处理，首先使用硅藻土过滤，除去反应液中的不溶物，甲苯洗涤滤饼，所得滤液使用分液漏斗分液，有机相依次采用饱和碳酸氢钠水溶液、去离子水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤得粗产品液。将所得粗产品液旋转蒸发除去甲苯和甲醇，最后减压蒸馏得到产物2,6-二甲基-1,5-庚二烯35.73g，纯度96％，收率93.0％。
实施例3：
甲基庚烯酮亚甲基化反应
氮气氛围中，室温下依次向2L三口瓶中加入甲基庚烯酮(38.24g,99％,0.3mol)、甲苯(191.21g)，开启搅拌，然后加入二甲基二茂钛(1248.72g,0.6mol，10wt％甲苯溶液)，得到橙红色溶液。将三口瓶放入70℃油浴中，快速搅拌下反应。5小时后，将三口瓶从70℃油浴中移出，放入40℃油浴中，待反应液降至40℃后，滴加碳酸氢钠(17.73g,0.15mol)的甲醇(48.55g,0.99mol)、水(8.11g,0.45mol)溶液，滴加过程中反应液有气泡冒出，继续搅拌反应1小时，得到绿色悬浊液。后处理，首先使用硅藻土过滤，除去反应液中的不溶物，甲苯洗涤滤饼，所得滤液使用分液漏斗分液，有机相依次采用饱和碳酸氢钠水溶液、去离子水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤得粗产品液。将所得粗产品液旋转蒸发除去甲苯和甲醇，最后减压蒸馏得到产物2,6-二甲基-1,5-庚二烯32.40g，纯度97％，收率84.3％。
实施例4：
甲基庚烯酮亚甲基化反应
氮气氛围中，室温下依次向2L三口瓶中加入甲基庚烯酮(38.24g,99％,0.3mol)、甲苯(95.60g)，开启搅拌，然后加入二茂钛三甲基氯化铝(853.74g,0.6mol，20wt％甲苯溶液)，得到橙红色溶液。将三口瓶放入80℃油浴中，快速搅拌下反应。5小时后，将三口瓶从80℃油浴中移出，放入40℃油浴中，待反应液降至40℃后，滴加碳酸氢钠(25.46g,0.30mol)的甲醇(48.55g,1.5mol)、水(8.11g,0.45mol)溶液，滴加过程中反应液有气泡冒出，继续搅拌反应1小时，得到绿色悬浊液。后处理，首先使用硅藻土过滤，除去反应液中的不溶物，甲苯洗涤滤饼，所得滤液使用分液漏斗分液，有机相依次采用饱和碳酸氢钠水溶液、去离子水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤得粗产品液。将所得粗产品液旋转蒸发除去甲苯和甲醇，最后减压蒸馏得到产物2,6-二甲基-1,5-庚二烯31.50g，纯度97％，收率82.0％。
实施例5：
甲基庚烯酮亚甲基化反应
氮气氛围中，室温下依次向2L三口瓶中加入甲基庚烯酮(38.24g,99％,0.3mol)、甲苯(95.60g)，开启搅拌，然后加入二甲基二茂钛(374.62g,0.36mol，20wt％甲苯溶液)，得到橙红色溶液。将三口瓶放入90℃油浴中，快速搅拌下反应。5小时后，将三口瓶从90℃油浴中移出，放入40℃油浴中，待反应液降至40℃后，滴加碳酸氢钠(5.09g,0.06mol)的甲醇(9.71g,0.3mol)、水(1.62g,0.09mol)悬浊液，滴加过程中反应液有气泡冒出，继续搅拌反应1小时，得到绿色悬浊液。后处理，首先使用硅藻土过滤，除去反应液中的不溶物，甲苯洗涤滤饼，所得滤液使用分液漏斗分液，有机相依次采用饱和碳酸氢钠水溶液、去离子水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤得粗产品液。将所得粗产品液旋转蒸发除去甲苯和甲醇，最后减压蒸馏得到产物2,6-二甲基-1,5-庚二烯28.56g，纯度97％，收率74.3％。
实施例6：
甲基庚烯酮亚甲基化反应
氮气氛围中，室温下依次向2L三口瓶中加入甲基庚烯酮(38.24g,99％,0.3mol)、甲苯(95.60g)，开启搅拌，然后加入二甲基二茂钛(1873.08g,1.8mol，20wt％甲苯溶液)，得到橙红色溶液。将三口瓶放入80℃油浴中，快速搅拌下反应。5小时后，将三口瓶从80℃油浴中移出，放入40℃油浴中，待反应液降至40℃后，滴加碳酸氢钠(127.28g,1.5mol)的甲醇(242.74g,7.5mol)、水(2.25g,2.25mol)悬浊液，滴加过程中反应液有气泡冒出，继续搅拌反应1小时，得到绿色悬浊液。后处理，首先使用硅藻土过滤，除去反应液中的不溶物，甲苯洗涤滤饼，所得滤液使用分液漏斗分液，有机相依次采用饱和碳酸氢钠水溶液、去离子水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤得粗产品液。将所得粗产品液旋转蒸发除去甲苯和甲醇，最后减压蒸馏得到产物2,6-二甲基-1,5-庚二烯35.86g，纯度97％，收率93.3％。
实施例7～20：
2,6-二甲基-1,5-庚二烯不对称氢甲酰化反应金属前体和配体考察
手套箱中，依次将[Rh(CO)2(acac)](0.05g,0.0002mol)、BINAP(0.138g,0.0002mol)和四氢呋喃(10.0g)加入到装有磁力搅拌子的单口瓶中，开启搅拌，金属前体和配体溶解、配位10分钟后，得到浅黄色的催化剂溶液，将单口瓶密封，出手套箱，氮气保护下用平流泵打入高压釜中，高压釜已提前用氮气置换，并加入底物2,6-二甲基-1,5-庚二烯(25.35g,0.2mol)和溶剂四氢呋喃(53.38g)。催化剂加入完毕，用合成气置换氮气三次，每次2.0MPa，最后充入3.0MPa的合成气，开启高压釜搅拌和伴热，当反应釜内温达到80℃时，开始计时，保温反应12小时，取样分析，GC检测反应的转化率和对映选择性。
进行实施例8～14时，金属前体为[Rh(CO)2(acac)]，将BINAP更换为相应的配体，其余反应条件保持不变；进行实施例15～20时，配体为Kelliphite，将[Rh(CO)2(acac)]更换为相应的金属前体，其余反应条件保持不变。
实施例6～19反应结果
编号 金属前体 配体 转化率/％ 对映选择性/％ee
7 [Rh(CO)<sub>2</sub>(acac)] BINAP 80.1 63.6
8 [Rh(CO)<sub>2</sub>(acac)] Ph-BPE 55.3 65.6
9 [Rh(CO)<sub>2</sub>(acac)] BenzP* 67.5 80.2
10 [Rh(CO)<sub>2</sub>(acac)] Chiraphite 90.4 76.1
11 [Rh(CO)<sub>2</sub>(acac)] Binaphos 89.1 77.9
12 [Rh(CO)<sub>2</sub>(acac)] Esphos 82.2 46.4
13 [Rh(CO)<sub>2</sub>(acac)] Kelliphite 96.3 86.8
14 [Rh(CO)<sub>2</sub>(acac)] Tangphos 76.9 65.1
15 [Rh(COD)Cl]<sub>2</sub> Kelliphite 86.2 86.7
16 [Rh(COD)OTf]<sub>2</sub> Kelliphite 76.8 86.8
17 [Rh(COD)BF<sub>4</sub>]<sub>2</sub> Kelliphite 75.6 86.6
18 [Rh(COD)(acac)] Kelliphite 83.3 86.5
19 [Rh(CO)<sub>2</sub>Cl]<sub>2</sub> Kelliphite 88.7 86.7
20 [Rh(PPh<sub>3</sub>)(CO)(acac)] Kelliphite 90.1 84.8
实施例21：
2,6-二甲基-1,5-庚二烯不对称氢甲酰化反应
手套箱中，依次将[Rh(CO)2(acac)](0.005g,0.00002mol)、Kelliphite(0.038g,0.00004mol)和四氢呋喃(10.0g)加入到装有磁力搅拌子的单口瓶中，开启搅拌，金属前体和配体溶解、配位10分钟后，得到浅黄色的催化剂溶液，将单口瓶密封，出手套箱，氮气保护下用平流泵打入高压釜中，高压釜已提前用氮气置换，并加入底物2,6-二甲基-1,5-庚二烯(25.35g,0.2mol)和溶剂四氢呋喃(40.70g)。催化剂加入完毕，用合成气置换氮气三次，每次2.0MPa，最后充入5.0MPa的合成气，开启高压釜搅拌和伴热，当反应釜内温达到100℃时，开始计时，保温反应16小时，取样分析，GC检测，反应转化率为98.5％，产物对映选择性为85.8％ee。
实施例22：
2,6-二甲基-1,5-庚二烯不对称氢甲酰化反应
手套箱中，依次将[Rh(CO)2(acac)](1.053g,0.004mol)、Kelliphite(4.223g,0.0044mol)和四氢呋喃(20.0g)加入到装有磁力搅拌子的单口瓶中，开启搅拌，金属前体和配体溶解、配位10分钟后，得到浅黄色的催化剂溶液，将单口瓶密封，出手套箱，氮气保护下用平流泵打入高压釜中，高压釜已提前用氮气置换，并加入底物2,6-二甲基-1,5-庚二烯(25.35g,0.2mol)和溶剂四氢呋喃(106.76g)。催化剂加入完毕，用合成气置换氮气三次，每次2.0MPa，最后充入2.0MPa的合成气，开启高压釜搅拌和伴热，当反应釜内温达到70℃时，开始计时，保温反应8小时，取样分析，GC检测，反应转化率为99.8％，产物对映选择性为86.8％ee。

Claims (23)

1.一种甲基庚烯酮合成手性香茅醛的方法，该方法包括以下步骤：
（1）甲基庚烯酮和有机钛试剂发生亚甲基化反应，得到2,6-二甲基-1,5-庚二烯中间体；
（2）庚二烯中间体在均相手性铑催化剂作用下，发生不对称的氢甲酰化反应，得到手性香茅醛产物，
其中步骤（2）所述的均相手性铑催化剂由金属前体和手性配体原位制备得到，金属前体选自[Rh(COD)Cl]2、[Rh(COD)OTf]2、[Rh(COD)BF4]2、[Rh(COD)(acac)]、[Rh(CO)2(acac)]、[Rh(CO)2Cl]2中的一种或多种；
手性配体选自BenzP*、Chiraphite、Binaphos、Kelliphite。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）中，所述有机钛试剂是二甲基二茂钛、二茂钛三甲基氯化铝、二甲基二氯化钛、三异丙醇基甲基钛、三甲基环戊二烯钛中的一种或多种。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述有机钛试剂是二甲基二茂钛。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其特征在于，步骤（1）所述有机钛试剂用量是相对于甲基庚烯酮摩尔量的120~600 mol%；所用有机钛试剂为有机钛的甲苯溶液，浓度为质量分数10~20%。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤（1）所述有机钛试剂用量是相对于甲基庚烯酮摩尔量的200~400 mol%。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤（1）所述有机钛试剂用量是相对于甲基庚烯酮摩尔量的200~300 mol%。
7.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其特征在于，步骤（1）所述亚甲基化反应的温度为70~100 oC，和/或，反应压力为常压，反应时间6~10小时。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤（1）所述亚甲基化反应的温度为80~90oC。
9.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其特征在于，步骤（1）中，所述亚甲基化反应在非质子型溶剂中进行。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，溶剂用量为甲基庚烯酮质量的2.0~5.0倍。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，溶剂用量为甲基庚烯酮质量的2.5~3.0倍。
12.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，非质子型溶剂选自乙醚、甲基叔丁醚、四氢呋喃、甲苯、苯、二甲苯中的一种或多种。
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，非质子型溶剂选自甲苯。
14.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其特征在于，金属前体和手性配体的摩尔比例1:0.8~15。
15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，金属前体和手性配体的摩尔比例1:1.1~2.0。
16.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，步骤（2）所述金属前体的用量为2,6-二甲基-1,5-庚二烯摩尔量的0.01~2.0 mol%。
17.根据权利要求16所述的方法，其特征在于，步骤（2）所述金属前体的用量为2,6-二甲基-1,5-庚二烯摩尔量的0.1~1.0 mol%。
18.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（2）所述金属前体选自 [Rh(CO)2(acac)]，所述手性配体选自Kelliphite。
19.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其特征在于，步骤（2）所述不对称氢甲酰化反应在氢气和一氧化碳混合气中进行，反应压力是2.0~5.0 MPa；和/或，
步骤（2）所述不对称氢甲酰化反应温度为70~100 oC，反应时间8~16小时。
20.根据权利要求19所述的方法，其特征在于，步骤（2）所述不对称氢甲酰化反应在氢气和一氧化碳混合气中进行，反应压力是3.0~4.0 MPa；和/或，
步骤（2）所述不对称氢甲酰化反应温度为80~90 oC。
21.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其特征在于，步骤（2）所述不对称氢甲酰化反应在非质子型溶剂中进行。
22.根据权利要求21所述的方法，其特征在于，非质子型溶剂选自甲基叔丁醚、四氢呋喃、甲苯、苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、二氯甲烷、二氯乙烷中的一种或多种；溶剂用量为甲基庚烯酮质量的2.0~5.0倍。
23.根据权利要求22所述的方法，其特征在于，非质子型溶剂选自四氢呋喃；溶剂用量为甲基庚烯酮质量的2.5~3.0倍。
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