CN1768070A - 由非手性二醇桥连的旋光二亚磷酸酯制备的不对称催化剂 - Google Patents

由非手性二醇桥连的旋光二亚磷酸酯制备的不对称催化剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及不对称加氢甲酰基化(hf)方法，其中前手性或手性化合物在旋光金属－配体络合物催化剂的存在下接触以制造旋光醛或由旋光醛衍生的产物。本发明包括在此方法中使用的新型配体和催化剂。

Description

由非手性二醇桥连的旋光二亚磷酸酯制备的不对称催化剂
发明简述
技术领域
本发明涉及不对称加氢甲酰基化(hf)方法，其中前手性或手性化合物与一氧化碳和氢在旋光金属-配体络合物催化剂的存在下反应，以制造旋光醛或旋光醛的衍生产物。本发明包括在此方法中使用的新型配体和催化剂。
发明背景
在例如制药工业中，由于常常只有一种旋光异构体(对映体)具有药用活性，因此不对称合成是重要的。此类药用产品的一个例子是非甾族抗炎药萘普生。其(S)-对映体是一种有效的抗关节炎药物，而(R)-对映体是一种肝脏毒素。因此选择性生产一种超过其镜像的特定对映体，这常常是所期望的。
已经知道，由于倾向于制造非旋光的外消旋混合物，其是等量的两种镜像对映体，其相反的旋光性彼此抵消，因此必须特别防备以确保制造所期望的对映体。为了由此类外消旋混合物制得期望的对映体或镜像立体异构体，必须将外消旋混合物分离为旋光成分。必须通过实际的物理分类、外消旋混合物的直接结晶或其它本领域已知的方法实现此类分离，这种分离称为光学离析。此类光学离析步骤通常费力且昂贵，并对期望的对映体有害。由于这些困难，已经提高了对不对称合成法的关注，在该方法中，以明显更高的量制得对映体的一种。
由于该反应是确定手性中心的一碳同系化，烯烃的不对称加氢甲酰基化对于旋光产品的合成尤其有价值。有效的不对称加氢甲酰基化合意地能够控制区域选择性(支链/直链比例)和对映体选择性。通过随后的反应步骤，或经由与其它反应物原位反应，在不对称hf中制造的旋光醛可以被进一步加工为其它官能团。
在本领域内已经描述了各种不对称加氢甲酰基化催化剂，参见vanLeeuwen，P.W.N.M和Claver，C.，“Rhodium Catalyzed Hf”，KluwerAcademic Publishers，Dordrecht，2000。例如，Stille，John K等人，Organometallics 1991，10，1183-1189涉及含有手性配体1-(叔丁氧基羰基)-(2S，4S)-2[(二苯基膦)甲基]-4-(二苯并phospholyl)吡咯烷、1-(叔丁氧基羰基)-(2S，4S)-2-[(二苯并phospholyl)甲基]-4-(二苯基膦)吡咯烷和1-(叔丁氧基羰基)-(2S，4S)-4-(二苯并phospholyl)-2-[(二苯并phospholyl)甲基]吡咯烷的铂(II)的三种络合物的合成。在氯化亚锡作为催化剂存在的情况下，使用这三种配体的铂络合物研究了苯乙烯的不对称加氢甲酰基化。获得多种支链/直链比例(0.5-3.2)和对映体过量值(12-77％)。在原甲酸三乙酯的存在下完成反应时，所有四种催化剂获得了事实上完全的对映体选择性(ee＞96％)和相似的支链/直链比例。但是，由于铂加氢甲酰基化催化剂的低催化能力，以及需要高CO-H2(即合成气体)压力，其功效受到限制。
用于不对称加氢甲酰基化法中时，亚磷酸酯配体尤其有效。例如，Wink，Donald J.等人，Inorg.Chem.1990，29，5006-5008公开了通过chlorodioxaphospholane中间体合成螯合的bis(dioxaphospholane)配体，以及双(亚磷酸酯)铑阳离子的催化能力的证明。作为烯烃加氢甲酰基化中的前驱体，试验了由二氢苯偶姻衍生的络合物，但是制得了醛产物的外消旋混合物。
Takaya，H.等人，J.Am.Chem.Soc.1993，115，7033报道了使用混合的膦-亚磷酸酯配体BINAPHOS用于铑催化的hf。对苯乙烯加氢甲酰基化观察到了高至96％的对映体选择性，尽管区域选择性(支链/直链)相对较低。Lanbers-Verstappen，M.H.L和de Vries.J.G,Adv.Synth.Catal.2003，345，478-482报道了BINAPHOS用于烯丙基腈的加氢甲酰基化；该方法仅为适度选择，制得具有66％ee和72∶28的支链/直链比例的手性醛产物。混合的膦-亚磷酸酯配体比它们的对称配对物更难于合成。
授予Union Carbide的美国专利US 5,491,266公开了用于不对称hf的高效手性二亚磷酸酯配体。由桥连两个磷原子的旋光二醇制备的配体尤其可用于多种烯烃底物。由旋光(2R，4R)-戊二醇和取代联苯酚制备优选的配体，例如被称为Chiraphite的原型配体。对芳烯底物观察到最高的区域选择性和对映体选择性(＞85％ee)。其它底物以较低的选择性被加氢甲酰基化。
美国专利US 5,491,266中所述二亚磷酸酯配体在桥连位置均含有旋光二醇酯部分。联苯基团采用非平面、手性构造，其能通过绕联芳基键的旋转而互变。van Leeuwen(Organometallics，1997，16，2929)通过使用结构稳定的联萘酚作为附加的旋光成分的方法研究了桥连旋光二醇的结构与联芳基单元的结构的匹配作用。所得的旋光二亚磷酸酯非对映异构体在催化活性、区域选择性和对映体选择性方面表现出明显的差异。作者断定“2，4-戊二醇配体骨架的绝对构型和手性联萘酚取代基决定了铑络合物的稳定性和催化(性能)”。Bakos，J.等人，CanadianJournal of Chemistry，2001，79，725报道了类似结果，使用具有由旋光桥连二醇和旋光联萘酚制备的二亚磷酸酯配体的铂-锡催化剂。
本领域内始终在探求更为有效的不对称加氢甲酰基化方法。期望在无需光学离析的情况下提供旋光产品收率良好的不对称hf方法。进一步期望提供具有高立体选择性、高区域选择性和良好反应速率的特性的不对称hf方法。其它期望的特征是能够轻易地合成大量结构不同的催化剂，以便与多种不同的烯烃底物一起使用，尤其是迄今为止尚未报道在反应性、产率、区域和立体选择性方面获得可用于合成的结果的底物。此类底物包括，但不限于乙酸乙烯酯和烯丙基腈。进一步的其它期望的特征在于，用于制备催化剂的合成路线可以轻易地改进以便以经济的方式放大规模，以便推动工业应用。
发明概述
本发明的一方面涉及一种不对称加氢甲酰基化的方法，其中前手性或手性化合物与一氧化碳和氢在旋光金属-配体络合物催化剂的存在下反应，以制造旋光醛或旋光醛的衍生产物，其中该配体是一种下面结构式(1)确定的新型化合物。
本发明的方法的特点在于，在无需光学离析的情况下令人满意地生产具有高立体选择性、高区域选择性和良好的反应速率的旋光产品。本发明的方法对映体选择性地制造手性中心。本发明的一个优点在于可以由非旋光反应物合成旋光产物。另一个优点在于，可以充分降低与制造不需要的对映体相关的产量损失。
本发明的不对称合成法可用于制造多种旋光有机化合物，例如，醛、醇、醚、酯、胺、酰胺、羧酸等，其具有广泛的用途。
本发明的另一方面涉及具有结构式(1)的新型旋光配体。
Figure A20048000854900111
其中每个W独立地为氧或烷基氨基(-NR)、芳基氨基(-NAr)、硅烷基氨基(-NSiR3)或-NH；每个Z与Y相同或不同，是除氢之外的取代基；每个Z’和Y’相同或不同，选自氢、通过碳、氮、氧或硅连接到联芳基部分上的取代基、或卤素；Z和Z’可以任选桥连以构成取代的或未取代的环烃残基；X是取代的或未取代的烃类残基，使得相应的HW-X-WH是非旋光的。配体的取代的联芳基部分的前驱体，例如2，2’-联芳基二醇，是旋光的。
本发明进一步涉及旋光金属-配体络合物催化剂，其含有与结构式(1)的旋光配体络合的金属。
本发明再进一步涉及由本发明的不对称合成法制造的旋光产物。
详细说明
本发明的主题涉及不对称加氢甲酰基化，其包括在旋光醛的生产中使用旋光金属-磷配体络合物催化剂和任选的结构式(1)的自由配体，其中前手性或手性烯化合物与一氧化碳和氢反应。制造的旋光醛相应于通过将羰基加到原材料中的烯属不饱和碳原子上、同时将烯键饱和的方法制得的化合物。本发明的处理技术符合前文中在传统加氢甲酰基化反应中使用的任何一种已知的处理技术。
例如，不对称hf方法可以以连续、半连续或分批的方式进行，并可根据需要包括液体循环和/或气体循环操作。本发明的方法优选以分批方式进行。同样，加入反应组分、催化剂和溶剂的方式或次序并非关键，并可以以任何传统方式实现。
通常，在含有旋光催化剂的溶剂的液态反应介质中进行不对称hf反应，优选在包括催化剂的反应组分中的一种是可以充分溶解的。可替代的是，可以在不含附加的、化学惰性溶剂的纯液态烯烃中进行该反应。
可用于本发明的某些不对称hf方法中的烯烃原材料反应物的例子包括那些末端或内部不饱和，并具有直链、支链或环状结构的烯烃。此类烯烃含有4到40个碳原子或更多，可以含有一个或一个以上烯键式不饱和基团。此外，此类烯烃可以含有基本不会不利地干扰不对称hf方法的基团或取代基，例如羰基、羰氧基、氧代、羟基、氧代羰基、氰基、卤素、烷氧基、芳基、卤代烷基等等。烯属不饱和化合物的例子包括取代的和未取代的端烯烃、内烯烃、烷基链烯酸酯、烯基链烯酸酯、烯基烷基醚、烯醇等等，例如1-丁烯、1-戊烯、1-己烯、1-辛烯、1-癸烯、1-十二烯、1-十八烯、2-丁烯、异戊烯、2-戊烯、2-己烯、3-己烯、2-庚烯、环己烯、丙烯二聚物、丙烯三聚物、丙烯四聚物、2-乙基己烯、3-苯基-1-丙烯、1，4-己二烯、1，7-辛二烯、3-环己基-1-丁烯、烯丙醇、己-1-烯-4-醇、辛-1-烯-4-醇、乙酸乙烯酯、乙酸烯丙酯、乙酸3-丁烯酯、丙烯乙烯酯、丙酸烯丙酯、丁酸烯丙酯、甲基丙烯酸甲酯、乙酸-3-丁烯酯、乙烯基乙基醚、乙烯基甲基醚、烯丙基乙基醚、7-辛烯酸正丙酯、3-丁烯腈、5-己酰胺、苯乙烯、降冰片烯、α-甲基苯乙烯等等。优选烯属不饱和化合物的例子包括p-异丁基苯乙烯、2-乙烯基-6-甲氧基萘撑、苯基乙烯基醚、氯乙烯、烯丙基腈、乙酸乙烯酯、α-(p-三氟甲基苯氧基)苯乙烯等等。当然，如果需要的话可以通过本发明的不对称hf方法采用不同烯类原材料的混合物，这是可以理解的。更优选地，通过将含有4到40个碳原子或更多的端烯烃和含有4到40个碳原子或更多的内烯烃以及此类α-烯烃与内烯烃的原材料混合物加氢甲酰基化的方法，本发明尤其可用于制造旋光醛。
可用于本发明方法中的前手性和手性烯烃的例子包括由下面的结构式表示的那些：
Figure A20048000854900131
其中R1、R2、R3和R4相同或不同(只要R1不同于R2或R3不同于R4)，并选自氢；烷基；取代烷基，所述取代基选自氨基(包括例如苯甲基氨基和二苯甲基氨基的烷基氨基或二烷基氨基)、羟基、例如甲氧基和乙氧基的烷氧基、例如乙酰氧基的酰氧基、卤素、硝基、腈、硫、羰基、酰胺基、羧醛、羧基、羧酸酯；芳基，包括苯基；包括苯基的取代芳基，所述取代基选自烷基、氨基，包括例如苯甲基氨基和二苯甲基氨基的烷基氨基和二烷基氨基、羟基、例如甲氧基和乙氧基的烷氧基、例如乙酰氧基的酰氧基、卤素、腈、硝基、羧基、羧醛、羧酸酯、羰基和硫，所述芳基取代为少于4个取代基；例如甲氧基和乙氧基的烷氧基；氨基，包括例如苯甲基氨基和二苯甲基氨基的烷基氨基和二烷基氨基；例如乙酰基苄基氨基和二乙酰基氨基的酰氨基和二酰氨基；硝基；羰基；腈；羧基；酰胺基；羧醛；羧酸酯；或例如甲巯基的烷基巯基。
可以理解的是，此定义的前手性和手性烯烃也包括上述通式的分子，其中R基团相连以形成例如3-甲基-1-环己烯等的环状化合物。
可用于本发明的旋光催化剂包括旋光金属-配体络合物催化剂，其中结构式(1)的配体是旋光的，优选为旋光纯的。构成旋光金属-配体络合物的可用的金属包括选自铑(Rh)、钴(Co)、铱(Ir)、钌(Ru)、铁(Fe)、镍(Ni)、钯(Pd)、铂(Pt)、锇(Os)或其混合物的第VIII族金属，优选的金属为铑、钴、铱和钌，更优选为铑和钌，尤其是铑。其它可用的金属包括选自铜(Cu)、银(Ag)、金(Au)或其混合物的第IB族的金属，以及选自铬(Cr)、钼(Mo)、钨(W)或其混合物的第VIB族的金属。选自第VIII族、第IB族和第VIB族的金属的混合物可以用于本发明。应注意的是，本发明成功的实例不取决于旋光金属-配体络合物的确切结构，也不以之为基础，该络合物可以以单核、双核或更高核数的形式存在，只要该配体是旋光的。毫无疑问，确切的旋光结构是未知的。
在本文中和在权利要求中使用的术语“络合物”指的是由一个或一个以上能独立存在的富电子分子或原子的结合与一个或多个缺电子分子或原子构成的配位化合物，其中每一个缺电子分子或原子能独立存在。例如，在本文中可用的优选的旋光配体，即磷配体，可以拥有一个或一个以上磷供电子原子，每个磷供电子原子均具有一个可用的或未共享的电子对，其均能够独立地构成配位共价键，或能够与金属协同(例如，通过螯合)构成配位共价键。由上面的讨论可以推知，一氧化碳(适当地将其分类为配体)可以存在，并与金属络合。旋光络合物催化剂的最终组成可以含有附加的配体，例如，氢或满足配位位点或金属核电荷的阴离子。当然可以理解的是，旋光络合物优选不含任何能够令催化剂中毒或对催化剂性能有不适当的不良影响的附加有机配体或阴离子。在本发明的铑催化的不对称加氢甲酰基化反应中，优选活性催化剂不含直接与铑相连的卤素和硫，尽管这并非绝对必要。
此类金属的有效配位位点数在本领域内是众所周知的。因此，旋光物质在它们的单体的、二聚的或更高核数的形式中可以含有络合物催化剂混合物，其特征优选为与每一分子铑络合的至少一个含磷分子。如上所述，在不对称加氢甲酰基化的过程中，考虑到不对称加氢甲酰基化方法所用的一氧化碳和氢气，除旋光磷配体外，本发明中采用的优选的铑催化剂的旋光物质可以与一氧化碳和氢络合。
此外，与是否在加入反应区域前预成型旋光络合物催化剂或是否在反应过程中原位制备活性物质无关，不对称加氢甲酰基化反应可以在自由配体的存在下实现，尽管这并非绝对必要。
本发明还涉及具有结构式(1)的前述的旋光配体
其中每个W独立地为氧或烷基氨基(-NR)、芳基氨基(-NAr)、硅烷基氨基(-NSiR3)或-NH；每个Z与Y相同或不同，是除氢之外的取代基；Z’、Y和Y’相同或不同，选自氢、通过碳、氮、氧或硅连接到联芳基部分上的取代基、或卤素；Z和Z’可以任选桥连以构成取代的或未取代的环烃残基；X是取代的或未取代的烃类残基，使得相应的HW-X-WH前驱体是非旋光的。配体的取代的联芳基部分是旋光的。
当然，可以进一步理解，上述结构式中的联芳基部分可以用任何不会对本发明的方法产生不适当的不良影响的取代基取代。取代基的例子包括含有1到18个碳原子的基团，例如烷基、芳基、芳烷基、烷芳基、环烷基基团；烷氧基基团；例如-SiR3和-Si(OR)3的硅烷基团；例如-NR2的氨基基团；例如-C(O)R的酰基基团；例如-OC(O)R的酰氧基；例如-COOR的羧基(carbonyloxy)；例如-C(O)NR2和-N(R)COR的酰氨基；例如-SO2R的磺酰基；例如-SOR2的亚磺酰基；例如-SR的亚硫酰基；例如-P(O)R2的膦酰基；以及卤素、硝基、氰基、三氟甲基和羟基基团等等，其中每个R为一价的烃类基团，例如烷基、芳基、烷芳基、芳烷基和环烷基基团，其附带条件是在例如-NR2的氨基取代基中联系在一起的每个R含有与氮原子一起构成杂环基团的二价桥连基团，在例如-C(O)NR2和-N(R)COR的酰氨基中，每个与N相连的R可以是氢，以及在例如-P(O)R2的膦酰基中，一个R可以是氢。应该理解的是，在特定取代基中的每个R基团可以相同或不同。该烃类取代基由能够被例如上文所述的取代基取代，只要任何此类取代不会对本发明的方法产生不适当的不良影响。在上文结构中的芳基部分上，至少一个选自羧酸或磺酸的盐的离子部分可以被取代。
由上文结构式中的Z、Z’、Y和Y’代表的一价烃类残基的例子包括含有1到30个碳原子的取代的或未取代的一价烃类基团，选自取代的或未取代的烷基、芳基、烷芳基、芳烷基或脂环基团。当所给结构式中每个Z、Z’、Y和Y’基团个别地相同或不同，对于每个联芳基部分它们优选为相同的。
由Z、Z’、Y和Y’代表的一价烃类残基的更具体的例子包括例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基、仲戊基、叔戊基、异辛基、2-乙基己基、异壬基、异癸基、十八基等的伯、仲和叔链烷基；例如苯基、萘基、蒽基等的芳基基团；例如苯甲基、苯乙基等的芳烷基基团；例如甲苯基、二甲苯基、对烷基苯基等的烷芳基基团；以及例如环戊基、环己基、环辛基、环己基乙基、1-甲基环己基等的脂环基。未取代烷基优选可含有1到18个碳原子，更优选为1到10个碳原子，未取代的芳基、芳烷基、烷芳基和脂环基优选含有6到18个碳原子。更优选的Z、Z’、Y和Y’残基为叔丁基基团。
此外，由上文结构式的Z、Z’、Y和Y’代表的上述基团可以被任何不会对本发明的合意后果产生不适当的不良影响的取代基进一步取代。取代基的例子是具有1到约18个碳原子的一价烃类基团，例如烷基、芳基、烷芳基、芳烷基、环烷基和如上所述的其它基团。另外，各种可存在的其它基团包括，例如，卤素，优选为氯或氟、-NO2、-CN、-CF3、-OH、-Si(CH3)3、-Si(OCH3)3、-Si(C3H7)3、-C(O)CH3、-C(O)C2H5、-OC(O)C6H5、-C(O)OCH3、-N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-NH(C2H5)、-CONH2、-CON(CH3)2、-S(O)2C2H5、-OCH3、-OC2H5、-OC6H5、-C(O)C6H5、-O(t-C4H9)、-SC2H5、-OCH2CH2OCH3、-(OCH2CH2)2OCH3、-(OCH2CH2)3OCH3、-SCH3、-S(O)CH3、-SC6H5、-P(O)(C6H5)2、-P(O)(CH3)2、-P(O)(C2H5)2、-P(O)(C3H7)2、-P(O)(C4H9)2、-P(O)(C6H13)2、-P(O)CH3(C6H5)、-P(O)(H)(C6H5)、-NHC(O)CH3等等。此外，在任意给出的配体分子中，每个Z、Y、Ar、Y’和Y”基团可以含有一个或一个以上可以相同或不同的此类取代基。优选的取代基基团包括含有1到18个碳原子的烷基和烷氧基基团，更优选为1到10个碳。
关于结构式(1)中的桥连单元W-X-W，HW-X-WH类型的前驱体包括二醇(其中每个W＝O)、双胺(其中每个W＝NR，此类R基团为取代或未取代的烃类残基，并且在所给配体中是相同的或不同的)和氨基醇双胺(其中一个W＝O，另一个W＝NR；此类R基团为取代的或未取代的烃类残基)。基团X的例子包括CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2、2，2’-联苯基、2，2’-联苯基二甲基、CH2CMe2CH2、1，2-C6H4、1，2-(CH2)C6H4、1，3-(CH2)C6H4。HW-X-WH类型的优选前驱体包括乙二醇、1，3-丙二醇、1，4-丁二醇、2，2’-联苯酚、2，2’-联苯二甲醇、新戊二醇、邻苯二酚、1，2-苯二甲醇、1，3-苯二甲醇、乙二胺、N，N’-二甲基乙二胺、N，N’-二苯甲基乙二胺、N，N’-二苯基乙二胺、N，N’-二甲基-1，3-丙二胺、N，N’-二甲基-1，4-丁二胺、2，2’-二氨基-1.1’-联苯、N，N’-二甲基-2，2’-二氨基-1，1’-联苯、1，2-二氨基苯、1，2-N，N’-二甲基二氨基苯、1，2-双(N-甲基氨基甲基)苯、乙醇胺、3-氨基丙醇、邻氨基苯酚和2-羟基-2’-氨基联苯。
优选的旋光配体的示例性但非限制性例子包括：
Figure A20048000854900181
Figure A20048000854900191
在本发明的络合物催化剂中使用的旋光配体是唯一适用并适于不对称hf的。例如，除对允许的所有类型烯烃的不对称加氢甲酰基化提供良好的催化活性之外，旋光磷配体还可以提供极佳的铑络合物稳定性。此外，其独特的化学结构提供具有抵御例如在不对称加氢甲酰基化过程中以及在储存过程中被水解的副反应的极佳稳定性的配体。
可以通过本领域内已知的方法制备可用于本发明的属类的新型旋光配体的类型。例如，可以通过一系列传统的卤化磷-醇或胺缩合反应制备可用于本发明的旋光磷配体，其中醇或胺成分的至少一种为旋光的，或旋光纯的。此类缩合反应及其进行的方式在本领域内是众所周知的。此外，可以通过传统的分析技术，例如质子-1和/或磷-31核磁共振波谱法和快原子轰击质谱法，轻易地确认并表征本文中可用的磷配体。
如上所述，旋光配体既可以作为旋光金属-配体络合物催化剂的配体、又可作为能在本发明的方法的反应介质中存在的自由配体使用。此外，应当理解，当金属-配体络合物催化剂的旋光配体和优选存在于本发明所给方法中的任何过量的自由配体通常是相同类型的配体，而且如果需要的话，在任何给定方法中可以使用不同类型的旋光配体和两种或两种以上不同的旋光配体的混合物用于各自的目的。
可以通过本领域内已知的方法生成本发明的旋光金属-配体络合物催化剂。例如参见美国专利US 5,491,266，并在本文中用作参考。例如，可以制备预形成的金属氢化-羰基催化剂并将其引入到不对称合成法的反应介质中。更优选地，本发明的金属-配体络合物催化剂可以由金属催化剂前驱体衍生制得，该前驱体可加入到反应介质中以便原位生成活性催化剂。例如，可以将例如二羰基乙酰丙酮铑、Rh2O3、Rh4(CO)12、Rh6(CO)16、Rh(NO3)3等的铑催化剂前驱体与配体一起加入到反应介质中，以便原位生成活性催化剂。在一种优选具体实施方式中，使用二羰基乙酰丙酮铑作为铑前驱体，并在溶剂的存在下与磷配体化合物反应，生成催化的铑-磷络合物前驱体，其任选与过量的自由磷配体一起加入到反应器中，用于原位生成活性催化剂。无论怎样，对本发明的目的来说，理解旋光金属-配体络合物催化剂在不对称加氢甲酰基化法的条件下存在于反应介质中就已经足够了。
此外，存在于本发明的方法的反应介质中的旋光络合物催化剂的量仅是提供希望采用的所给金属浓度所必须的最小量，而且其将供给至少催化合意的特定不对称hf法所必须的金属的催化量的基本成分，这是明显的。通常，按自由金属计算，金属浓度在大约1ppm到大约10,000ppm之间，催化剂中配体对金属的摩尔比在大约0.5∶1到大约200∶1之间，对于大多数不对称合成法来说应当是足够的。此外，在本发明的铑催化不对称加氢甲酰基化法中，按自由金属计算，通常优选使用大约10到1000ppm的铑，更优选为25到750ppm的铑。
本发明的再一个方面可以描述为基本上由溶解的金属-配体络合物前驱体催化剂、有机溶剂和自由配体组成的催化剂前驱体组合物在不对称hf中的用途。可以通过形成如金属氧化物、氢化物、羰基金属或盐(例如硝酸盐)之类可以或不可以与旋光配体络合结合的金属原材料、有机溶剂和如上定义的自由配体的溶液的方法制备此类前驱体组合物。可以使用任何适宜的金属原材料，例如，二羰基乙酰丙酮铑、Rh2O3、Rh4(CO)12、Rh6(CO)16、Rh(NO3)3、二亚磷酸铑羰基氢化物、羰基铱、二亚磷酸铱羰基氢化物、卤化锇、chlorosmic acid、羰基锇、氢化钯、卤化亚钯、铂酸、卤化亚铂、羰基钌、以及其它金属的其它盐类和C2-C16酸的羧酸盐，例如氯化钴、硝酸钴、醋酸钴、辛酸钴、乙酸铁、硝酸铁、氟化镍、硫酸镍、醋酸钯、辛酸锇、硫酸铱、硝酸钌等等。当然，可以使用任何适宜的溶剂，例如在期望进行的不对称hf方法中可用的那些溶剂。可替代的是，可以在不含附加的、化学惰性溶剂的纯液态烯烃中进行该反应。期望的不对称hf方法当然也可以控制前驱体溶液中存在的金属、溶剂和旋光配体的不同的量。如果旋光配体还没有与最初的金属络合，可以在不对称合成过程前与该金属络合，或在不对称合成过程中原位与该金属络合。
为了举例说明，由于优选的金属是铑，优选的旋光配体为磷配体，优选的本发明的催化剂前驱体组合物含有溶解的羰基铑磷络合物前驱体催化剂、有机溶剂和磷配体，其是通过生成二羰基乙酰丙酮铑、有机溶剂和本文中定义的旋光磷配体的溶液的方法制备的。在室温下磷轻易地取代了一个或两个铑-乙酰丙酮络合物前驱体的羰基配体，这观察到一氧化碳气体的释放。如果需要的话，可以通过加热溶液的方法促进该取代反应。可以使用任何二羰基乙酰丙酮铑络合物前驱体和铑磷络合物前驱体可以溶解在其中的适宜的有机溶剂。因此，存在于此类催化剂前驱体组合物中的铑络合物催化剂前驱体、有机溶剂和旋光磷配体以及它们的优选具体实施方式的量明显地与那些可以用在本发明的不对称加氢甲酰基化法中并已经在本文中论述过的量一致。可以相信，在不对称加氢甲酰基化过程开始后，该前驱体催化剂的乙酰丙酮配体被一种不同的配体、例如氢或一氧化碳所取代以形成如上所述的旋光铑络合物催化剂。可以将加氢甲酰基化条件下从前驱体催化剂中释放的乙酰丙酮与产品醛一起从反应介质中移出，由此决不会对不对称加氢甲酰基化方法不利。使用此类优选铑络合物催化前驱体组合物因此可以提供一种简单、经济并有效地处理铑前驱体金属和加氢甲酰基化反应的启动的方法。
旋光催化剂可任选被负载。负载的催化剂的优点包括易于分离催化剂和回收配体。载体的例子包括氧化铝、硅胶、离子交换树脂、聚合物载体等等。
实现本发明的不对称加氢甲酰基化方法的反应条件可以是那些迄今已知按惯例使用的条件，并可以包括反应温度在大约-25℃或更低到大约200℃之间，压力在大约1到10,000psia之间。此外，可以在比通常优选的温度低的温度下进行不对称hf反应以有效地提高产品的对映体选择性。
如说明的那样，本发明的优选方法包括通过前手性或手性烯属不饱和化合物与一氧化碳和氢在旋光金属-磷配体络合物催化剂和任选的自由磷配体、尤其是旋光铑-磷配体络合物催化剂的存在下的不对称加氢甲酰基化反应制造旋光醛。
当然，应当理解，获得最佳结果所需的反应条件最优化取决于在本发明的运用中的个人经验，对于确定对于给定的情况来说为最优的这些条件，仅需要实验的可靠测量数据，而且此类数据应该在本领域技术人员的知识中是熟知的，并可以遵循本发明中所解释的本发明更优选方面和/或通过简单的常规实验法轻易地获得这些数据。
例如，本发明的不对称加氢甲酰基化法的氢和一氧化碳的总气压可以在大约1到大约10,000psia之间。然而更优选地，在不对称加氢甲酰基化前手性烯烃以制造旋光醛中，优选在低于大约1500psia、更优选在低于大约1000psia的氢和一氧化碳总气压下进行该方法。反应物的总压力最小值并非特别关键，并主要受限于获得期望的反应速率所需反应物的量。通常，氢气对一氧化碳的摩尔比在大约1∶10到100∶1或更高之间，更优选的氢气对一氧化碳的摩尔比在大约1∶1到大约1∶10之间。更高的一氧化碳对氢气的摩尔比通常易于导致更高的支链/直链比例。
进一步如上所述，可以在大约-25℃或更低到大约200℃的反应温度下进行本发明的优选的不对称加氢甲酰基化法。在所给方法中采用的优选反应温度当然取决于所采用的特定的烯烃原材料和旋光金属-配体络合物催化剂，以及期望的效率。较低的反应温度通常易于导致较高的对映体过量(ee)和支链/直链比例。通常，对于所有类型的烯烃原材料来说，在大约0℃到大约120℃的反应温度下的不对称加氢甲酰基化是优选的。更为优选地，可以在大约0℃到大约90℃的温度下有效地将α-烯烃加氢甲酰基化，即使反应性低于传统的线形α-烯烃和内烯烃以及α-烯烃和内烯烃混合物的烯烃也可以在大约25℃到大约120℃的温度下被有效地并优选地加氢甲酰基化。事实上，在铑催化的本发明的不对称加氢甲酰基化法中，在高于120℃的反应温度下进行反应并无实际的利益，这不是所期望的。
该过程进行一段时间以足以制造旋光产品。采用的准确的反应时间部分取决于例如温度、原材料的性质和比例等的因素。反应时间通常在大约半小时到大约200小时或更久之间，优选在小于大约1小时到大约10小时之间。
如上所述，本发明的不对称hf法可以在液态或气态中进行，包括分批式系统、连续液体或气体循环系统或此类系统的结合。实施本发明的方法优选分批式系统。本发明的不对称加氢甲酰基化法优选包括分批式均相催化法，其中如上文中进一步所述的那样，在自由磷配体和任何适宜的传统溶剂均存在的情况下进行加氢甲酰基化。
本发明的不对称加氢甲酰基化方法可以在用于旋光金属-配体络合物催化剂的有机溶剂的存在下进行。取决于所用的特定的催化剂和反应物，适宜的有机溶剂包括例如醇、烷烃、烯烃、炔烃、醚、醛、酮、酯、酸、酰胺、胺、芳香族化合物等等。可以使用不会不适当地干扰预期的不对称合成过程的任何适宜的溶剂，此类溶剂包括那些迄今为止在已知的金属催化法中普遍使用的溶剂。提高溶剂的介电常数或极性通常导致反应速率提高。当然，如果需要的话可以使用一种或一种以上不同的溶剂的混合物。所用溶剂的量对本发明来说并非关键，且为仅需要足以获得具有所给方法所需的特定金属浓度的反应介质的量。通常，所用溶剂的量在反应介质总重量的大约5wt％到大约95wt％或更多之间。
如上所述，本发明的不对称加氢甲酰基化法可以在自由配体、即不与所用的旋光金属-配体络合物催化剂的金属络合的配体的存在下进行。虽然优选使用与金属-配体络合物催化剂的配体相同的自由配体，此类配体不必与所给方法中的相同，但如果需要的话可以不同。当以任意过量的期望的自由配体进行本发明的不对称加氢甲酰基化过程时，自由配体的使用并非绝对必要。因此，通常，存在于反应介质中的配体量为每摩尔金属(例如，铑)大约2到大约100或更高(如需要的话)摩尔，这对于大多数目标来说是适宜的，所用配体的所述量是与存在的金属相连(络合)的配体的量和现有的自由(未络合)配体的量的总和。当然，如果需要的话，可以在任何时候、以任何方式向不对称加氢甲酰基化法的反应介质中提供补给配体，使得反应介质中的自由配体保持预先确定的水平。
本发明有益的一面在于能够在自由配体的存在下实现本发明，其中，本发明消除了使用极低的精确配体浓度的临界性，这是某些络合物催化剂的要求，在处理过程中、尤其是涉及大规模工业操作时，即使存在任意量的自由配体时这种催化剂的活性均会降低，由此有助于提供具有更大处理范围的操作参数。
本发明的方法的旋光产品具有多种在本领域内众所周知并有文件可证明的用途，例如，这些产品尤其可用于医药品、调味剂、香料、农用化学品等等。治疗用途的例子包括例如非甾族抗炎药、ACE抑制剂、β-阻断药、镇痛剂、支气管扩张药、解痉药、抗组胺药、抗生素、抗抑郁药、抗肿瘤药等等。
本发明的方法可以提供具有极高对映体选择性和区域选择性的旋光手性醛产品。为了可用于商业用途，方法必须满足这两种选择性标准。通过本发明的方法可以获得优选高于50％、更优选高于75％、最优选高于90％的对映体过量。通过本发明的方法可以获得优选高于4∶1、更优选高于10∶1、最优选高于20∶1的支链/直链摩尔比。取决于前手性烯烃的结构，线形醛产品可以是手性的，其中通过本发明的方法可以获得优选高于4∶1、更优选高于10∶1、最优选高于20∶1的直链/支链比例。本发明的方法还可以以适于工业应用的非常适合需要的反应速率进行。
可以以任何传统方式回收期望的旋光产品，例如，醛。适宜的分离技术包括例如溶剂萃取、结晶、蒸馏、蒸发、刮膜蒸发、降膜蒸发等等。当通过使用如WO 88/08835中所述的收集剂生成旋光产品时，从反应系统中移出旋光产品，这可以是合意的。可以通过US 5,430,194中所述的重结晶、或通过衍生物的重结晶提高对映体过量和/或支链/直链比例。
通过本发明的不对称hf法生产的旋光产品可以进一步反应以提供其期望的衍生物。可以按照本领域内已知的传统方法实现此类允许的衍生反应。可以以hf产品离析后单独合成操作的方式，或通过原位方法实现衍生。对于原位衍生法，例如还原或还原性胺化，可以在不对称加氢甲酰基化过程之后、或与不对称加氢甲酰基化过程同时实施衍生作用。对于通过不对称加氢甲酰基化制备的旋光醛，衍生反应的例子包括例如氧化为羧酸、还原为醇、醇醛缩合、还原性胺化为胺、胺化为胺等等。此外，通过本发明生产的旋光醛可以与存在于产品中的其它的反应性官能团进行分子间或分子内反应。例如，经烯烃的加氢甲酰基化制备的醛，其含有侧链的醇取代基，可以进行分子内环化形成手性内半缩醛衍生物。不倾向于以任何方式通过允许的衍生反应限制本发明。
如上文显示的那样，可以以分批或连续的方式进行本发明的方法，并在需要的时候重复利用未消耗的原材料。可以在单一反应区域或在多个串联或并联的反应区域内进行该反应，或者可以分批或连续地在拉长的管状区域或一系列此类区域内进行该反应。所用的结构材料应当在反应期间对原材料是惰性的，而且设备的构成应当能够经受反应的温度和压力。可以在过程中按照惯例采用引入和/或调节起始材料或组分的数量的手段以便保持期望的原材料摩尔比，该起始材料或组分在反应过程中分批或连续地引入到反应区域中。可以将原材料中的一种递增地加入到其余原材料中，由此实施反应步骤。同样，可以通过将原材料联合加入到旋光金属-配体络合物催化剂中的方法合并反应步骤。当完全转化不是所期望或不可实现的时候，可以从产品中分离原材料，随即令其循环回到反应区域中。
可以在搪瓷(glass lined)、不锈钢或类似类型的反应设备中进行该方法。反应区域可以装配一个或多个内置式和/或外置式热交换装置，以便控制不适当的温度波动，或预防任何可能的“失控”反应温度。
在本发明的一种优选具体实施方式中，烯丙基腈在结构式(1)的配体的铑络合物作为催化剂的存在下进行不对称加氢甲酰基化反应。在筛选实验中，在并非最佳的方法条件下使用一系列此类催化剂，以测定对映体选择性(％ee)、区域选择性(b/l)和底物的转化百分比。结果列示在表1中(实施例部分)，与对比实施例并排，在对比实施例中使用了Chiraphite和BINAPHOS配体的Rh络合物。这些结果，尤其是表项目25证明了本发明的新型配体对于这些复杂的hf底物的意料不到的功效和出众的性能。
在本发明的另一种优选具体实施方式中，乙酸乙烯酯在结构式(1)的配体的铑络合物作为催化剂的存在下进行不对称加氢甲酰基化反应。在筛选实验中，在并非最佳的方法条件下使用一系列此类催化剂，以测定对映体选择性(％ee)、区域选择性(b/l)和底物的转化百分比。结果列示在表2中(实施例部分)，与对比实施例并排，在对比实施例中使用了Chiraphite和BINAPHOS配体的Rh络合物。在表项目32中的结果证明了本发明的新型配体对于这些复杂的hf底物的意料不到的功效和出众的性能。
如本文中使用的那样，下列术语具有标明的含意：手性—具有一个或一个以上不对称的中心或轴，并与其镜像不可重叠的分子
非手性—不显示旋光性的分子或方法。
前手性—具有在特定方法中转化为手性产品的能力的分子。
手性中心—分子的任何一种结构特征，其为不对称的位点。
外消旋化合物—手性化合物的两种对映体的50/50混合物。
立体异构体—具有相同的化学结构、但原子或基团在空间的排列不同的化合物。
对映体—互为不可重叠的镜像的立体异构体。
立体选择性—制造有利于对立物的特定立体异构体的方法。
对映体过量(ee)—存在于一种产品中的两种对映体的相对量，可以通过方程式[主要对映体的量—镜像对映体的量]/[主要对映体的量+镜像对映体的量]来计算ee。
旋光性—存在于所给产品中的立体异构体的相对量的间接测量法。手性化合物能够旋转平面偏振光。当一种对映体的量超过另一种时，混合物为旋光性的。
旋光—由于立体异构体中一种的量超过了另一种，因而能够旋转平面偏振光的立体异构体的混合物。
旋光纯—旋转平面偏振光的单一的立体异构体化合物。
区域异构体—具有相同分子式、但原子的连接性不同的化合物。
区域选择性—有利于生产特定的区域异构体超过所有其它异构体的方法。
对本发明来说，按照元素周期表(CAS版，Handbook of Chemistryand Physics，67th Ed，1986-87，内侧封面)确定化学元素。而且对本发明来说，术语“烃”想要包括所有允许的具有至少一个氢和一个碳原子的化合物。从广义来看，允许的烃包括脂肪族和环状的、支链的和非支链的、碳环的和杂环的、芳香族的和非芳香族的有机化合物，其可以为取代的或未取代的。
如本文中使用的那样，术语“取代的”打算包括所有允许的有机化合物的取代基。从广义来看，允许的取代基包括脂肪族的和环状的、支链的和非支链的、碳环的和杂环的、芳香族的和非芳香族的有机化合物的取代基。取代基的例子包括例如那些上文中描述过的。对于适当的有机化合物来说，允许的取代基可以是一个或一个以上，可以是相同的或不同的。对本发明来说，如氮之类杂原子可以具有氢取代基和/或任何本文中所述的允许的有机化合物的取代基，其满足杂原子的化合价。不能以任何方式通过允许的有机化合物的取代基限制本发明。
实施例
提供下列实施例以便进一步阐述本发明。
实施例1 制备(R)-(BIPHEN)PBr
(R)-BIPHEN-H2(从Strem Chemical获得，4.06克，11.45毫摩尔)溶解在100毫升甲苯中。加入三乙胺(3.25毫升，23.31毫摩尔)。将三溴化磷(1.1毫升，11.6毫摩尔)加入到反应混合物中，随即搅拌18小时。将悬浮液过滤，将滤液蒸发制得具有下列结构的白色固体(R)-(BIPHEN)bromidite(3.41克，7.87毫摩尔，收率69％)：
31P{1H}NMR(C6D6)δ184：1H NMR(C6D6)δ7.18(s，1H)，7.08(s，1H)，1.93(s，3H)，1.92(s，3H)，1.57(s，3H)，1.56(s，3H)，1.48(s，9H)，1.39(s，9H)。
实施例2 制备(R)-BIPHEN-联苯酚-二亚磷酸酯(I)
将2，2’-联苯酚(212毫克，1.14毫摩尔)和300微升Et3N在15毫升甲苯中的溶液加入到[(R)-(BIPHEN)]PBr(983毫克，2.27毫摩尔)在20毫升甲苯中的溶液中。溶液在室温下搅拌18小时，随即过滤。将滤液蒸发为白色固体，并与MeCN一起研磨。倒出上清液并在真空下干燥固体产物(737毫克，收率68％)。31P{1H}NMR(C6D6)δ134：1HNMR(C6D6)δ7.48(dd，2H)，7.31(d，2H)，7.25(s，2H)，7.23(s，2H)，7.03(dt，2H)，6.86(dt，2H)，2.17(s，6H)，2.09(s，6H)，1.83(s，6H)，1.76(s，6H)，1.49(s，18H)，1.46(s，18H)。NMR特性显示产品具有以下结构：
Figure A20048000854900282
实施例3 制备(R)-BIPHEN-乙二醇-二亚磷酸酯(II)
将乙二醇(36.6毫克，0.589毫摩尔)和240微升Et3N在5毫升甲苯中的溶液加入到[(R)-(BIPHEN)]PBr(522毫克，1.20毫摩尔)在10毫升甲苯中的溶液中。溶液在室温下搅拌18小时，随即过滤。将滤液蒸发为无色油状物，并与MeCN一起研磨。倒出上清液并在真空下干燥油质固体产物(480毫克，收率98％)。NMR特性显示产品具有以下结构：
实施例4 制备(R)-BIPHEN-新戊二醇-二亚磷酸酯(III)
将新戊二醇(71.0毫克，0.68毫摩尔)和260微升Et3N在5毫升甲苯中的溶液加入到[(R)-(BIPHEN)]PBr(583毫克，1.34毫摩尔)在10毫升甲苯中的溶液中。溶液在室温下搅拌2小时，随即过滤。将滤液蒸发为白色固体，并在真空下干燥(0.59克，收率99％)。NMR特性显示产品具有以下结构：
实施例5 制备(R)-BIPHEN-(N-甲基二乙醇胺)-二亚磷酸酯(IV)
将N-甲基二乙醇胺(77.8毫克，0.653毫摩尔)和300微升Et3N在5毫升甲苯中的溶液加入到[(R)-(BIPHEN)]PBr(550毫克，1.27毫摩尔)在10毫升甲苯中的溶液中。溶液在室温下搅拌18小时，随即过滤。将滤液蒸发为白色固体，并在真空下干燥(425毫克，收率74％)。NMR特性显示产品具有以下结构：
Figure A20048000854900293
实施例6 制备(R)-BIPHEN-(1，2-苯二甲醇)-二亚磷酸酯(V)
将1，2-苯二甲醇(82.5毫克，0.598毫摩尔)和240微升Et3N在5毫升甲苯中的溶液加入到[(R)-(BIPHEN)]PBr(527毫克，1.22毫摩尔)在10毫升甲苯中的溶液中。溶液在室温下搅拌2.5小时，随即过滤。将滤液蒸发为无色固体，并在真空下干燥(0.543克，收率49％)。NMR特性显示产品具有以下结构：
Figure A20048000854900301
实施例7 制备(R)-BIPHEN-(2，2’-二苯基二甲醇)-二亚磷酸酯(VI)
将2，2’-二苯基二甲醇(147.1毫克，0.686毫摩尔)和240微升Et3N在5毫升甲苯中的溶液加入到[(R)-(BIPHEN)]PBr(596毫克，1.38毫摩尔)在10毫升甲苯中的溶液中。溶液在室温下搅拌3.5小时，随即过滤。将滤液蒸发为白色固体，并在真空下干燥(0.670克，收率98％)。NMR特性显示产品具有以下结构：
实施例8 制备(R)-BIPHEN-1，3-丙二醇-二亚磷酸酯(VII)
将1，3-丙二醇(46.0毫克，0.604毫摩尔)和220微升Et3N在5毫升甲苯中的溶液加入到[(R)-(BIPHEN)]PBr(524毫克，1.21毫摩尔)在10毫升甲苯中的溶液中。溶液在室温下搅拌18小时，随即过滤。将滤液蒸发为白色固体，并在真空下干燥(0.500克，收率98％)。NMR特性显示产品具有以下结构：
Figure A20048000854900311
实施例9 制备(R)-BIPHEN-(1，1’-亚甲基联萘酚)-二亚磷酸酯(VIII)
将1，1’-亚甲基联萘酚(208.0毫克，0.692毫摩尔)和240微升Et3N在10毫升甲苯中的溶液加入到[(R)-(BIPHEN)]PBr(606毫克，1.40毫摩尔)在10毫升甲苯中的溶液中。溶液在室温下搅拌18小时，随即过滤。将滤液蒸发为粉红色固体，并与8毫升MeCN一起研磨以制得白色固体，在真空下干燥(0.688克，收率93％)。NMR特性显示产品具有以下结构：
Figure A20048000854900312
实施例10 制备(R)-BIPHEN-2，2’-亚甲基双(4-氯苯酚)-二亚磷酸酯(IX)
将1，1’-亚甲基-5，5’-二氯联苯酚(185毫克，0.687毫摩尔)和240微升Et3N在10毫升甲苯中的溶液加入到[(R)-(BIPHEN)]PBr(589毫克，1.36毫摩尔)在10毫升甲苯中的溶液中。溶液在室温下搅拌4小时，随即过滤。将滤液蒸发为白色固体，并与MeCN一起研磨以制得白色固体，在真空下干燥(0.533克，收率75％)。NMR特性显示产品具有以下结构：
实施例11 制备(R)-BIPHEN-(2-羟基苯甲醇)-二亚磷酸酯(X)
将2-羟基苯甲醇(70.7毫克，0.570毫摩尔)和240微升Et3N在10毫升甲苯中的溶液加入到[(R)-(BIPHEN)]PBr(502毫克，1.16毫摩尔)在10毫升甲苯中的溶液中。溶液在室温下搅拌14小时，随即过滤。将滤液蒸发为白色泡沫，将其溶解在沸腾的MeCN中。溶液在-35℃下储藏，生成白色固体，在真空下干燥(0.372克，收率72％)。NMR特性显示产品具有以下结构：
Figure A20048000854900321
实施例12 制备[(R)-BIPHEN]-(联苯甲酸)-二亚磷酸酯(XI)
将联苯甲酸(145毫克，0.600毫摩尔)和240微升Et3N在10毫升甲苯中的溶液加入到[(R)-(BIPHEN)]PBr(522毫克，1.20毫摩尔)在10毫升甲苯中的溶液中。溶液在室温下搅拌14小时，随即过滤。将滤液蒸发为浅黄色固体，并与MeCN一起研磨。所得白色固体在真空下干燥(0.445克，收率74％)。NMR特性显示产品具有以下结构：
Figure A20048000854900322
实施例13 制备(R)-BIPHEN-(丁二酸)-二亚磷酸酯(XII)
将丁二酸(74.7毫克，0.632毫摩尔)和240微升Et3N在10毫升甲苯中的溶液加入到[(R)-(BIPHEN)]PBr(546毫克，1.26毫摩尔)在10毫升甲苯中的溶液中。溶液在室温下搅拌1小时，随即过滤。将滤液蒸发为白色固体(0.551克，收率98％)。NMR特性显示产品具有以下结构：
Figure A20048000854900331
实施例14 制备(S)-(3，3’-Me3Si-BINOL)bromidite
将(S)-3，3’-Me3Si-BINOL-H2(按照van Leeuwen等人所述的方法制备，Organometallics，1997，16，2929；5.90克，14.0毫摩尔)溶解在20毫升甲苯中。加入三乙胺(3.8毫升)。将该溶液加入到三溴化磷(3.78克)在200毫升甲苯中的溶液中。所得悬浮液搅拌1小时，随即过滤。将滤液蒸发，制得浅黄色固体(S)-(3，3’-Me3Si-BINOL)PBr(7.16克，收率95％)，其具有如下结构：
Figure A20048000854900332
实施例15 制备(S)-(3，3’-Me3Si-BINOL)-新戊二醇-二亚磷酸酯(XIII)
将新戊二醇(64.2毫克，0.616毫摩尔)和260微升Et3N在5毫升甲苯中的溶液加入到(S)-(3，3’-Me3Si-BINOL)PBr(669毫克，1.24毫摩尔)在10毫升甲苯中的溶液中。溶液在室温下搅拌3小时，随即过滤。将滤液蒸发为浅黄色泡沫状固体，并与3毫升MeCN一起研磨，随即在真空下干燥(0.503克，收率80％)。NMR特性显示产品具有以下结构：
Figure A20048000854900333
实施例16 制备(S)-(3，3’-Me3Si-BINOL)-联苯酚-二亚磷酸酯(XIV)
将2，2’-联苯酚(107.6毫克，0.578毫摩尔)和240微升Et3N在5毫升甲苯中的溶液加入到(S)-(3，3’-Me3Si-BINOL)PBr(646毫克，1.20毫摩尔)在10毫升甲苯中的溶液中。溶液在室温下搅拌3小时，随即过滤。将滤液蒸发为浅茶色固体，并与3毫升MeCN一起研磨。所得白色固体在真空下干燥(0.59克，收率92％)。NMR特性显示产品具有以下结构：
实施例17 制备(S)-(3，3’-Me3Si-BINOL)-乙二醇-二亚磷酸酯(XV)
将乙二醇(29.4毫克，0.473毫摩尔)和160微升Et3N在5毫升甲苯中的溶液加入到(S)-(3，3’-Me3Si-BINOL)PBr(512毫克，0.949毫摩尔)在10毫升甲苯中的溶液中。溶液在室温下搅拌2小时，随即过滤。将滤液蒸发为无色的油(0.423克，收率91％)。NMR特性显示产品具有以下结构：
Figure A20048000854900342
实施例18 制备[(R)-(BIPHEN)]-1，3-苯二甲醇-二亚磷酸酯(XVI)
将1，3-苯二甲醇(89.4毫克，0.647毫摩尔)和240微升Et3N在10毫升甲苯中的溶液加入到[(R)-(BIPHEN)]PBr(569毫克，1.31毫摩尔)在10毫升甲苯中的溶液中。溶液在室温下搅拌18小时，随即过滤。将滤液蒸发为白色固体(0.576克，收率98％)。NMR特性显示产品具有以下结构：
Figure A20048000854900351
实施例19 制备(S)-(3，3’-Me3Si-BINOL)-1，4-丁二醇-二亚磷酸酯(XVII)
将1，4-丁二醇(33.4毫克，0.370毫摩尔)和140微升Et3N在5毫升甲苯中的溶液加入到(S)-(3，3’-Me3Si-BINOL)PBr(410毫克，0.761毫摩尔)在10毫升甲苯中的溶液中。溶液在室温下搅拌3小时，随即过滤。将滤液蒸发为油质白色固体(0.359克，收率96％)。NMR特性显示产品具有以下结构：
实施例20 制备[(R)-(BIPHEN)]-1，4-丁二醇二亚磷酸酯(XIII)
将1，4-丁二醇(55毫克，0.61毫摩尔)和200微升Et3N在5毫升甲苯中的溶液加入到[(R)-(BIPHEN)]PBr(529毫克，1.22毫摩尔)在10毫升甲苯中的溶液中。溶液在室温下搅拌2小时，随即过滤。将滤液蒸发为白色固体(0.506克，收率97％)。NMR特性显示产品具有以下结构：
Figure A20048000854900353
实施例21 制备[(R)-(BIPHEN)]邻苯二酚二亚磷酸酯(XIX)
将邻苯二酚(169毫克，1.53毫摩尔)和460微升Et3N在15毫升甲苯中的溶液加入到[(R)-(BIPHEN)]PBr(1.329克，3.07毫摩尔)在10毫升甲苯中的溶液中。溶液在室温下搅拌18小时，随即过滤。将滤液蒸发为白色固体，并与乙腈一起研磨。所得白色固体在真空下干燥(0.779克，收率58％)。NMR特性显示产品具有以下结构：
Figure A20048000854900361
实施例22 制备[(R)-(BIPHEN)]-(N，N’-二甲基-1，3-二氨基丙烷)-bisphosphoramidite(XX)
将347毫克(0.68毫摩尔)的(R-BIPHEN)PI(通过(R-BIPHEN)PBr与Me3SiI在甲苯中的反应制备)加入到N，N’-二甲基-N，N’-双-三甲基硅烷基丙烷-1，3-二胺(83.8毫克，0.34毫摩尔)的4毫升甲苯溶液中。溶液搅拌18小时。将溶液浓缩至大约2毫升，接着加入4毫升己烷。搅拌30分钟后，通过过滤收集白色固体。在减压下干燥固体，制得246毫克(收率83％)产物。31P{1H}(C6D6)δ140.9。NMR特性显示产品具有以下结构：
实施例23 制备(S)-(3，3’-Me3Si-BINOL)-(N，N’-二甲基-1，3-二氨基丙烷)bisphosphoramidite(XXI)
将(S)-(3，3’-Me3Si-BINOL)PBr溶解在4毫升甲苯中。加入N，N’-二甲基-N，N’-双-三甲基硅烷基-丙烷-1，3-二胺。反应物搅拌18小时，随即除去溶剂，留下0.359毫克灰白色固体产物。收率101.6％。31P{1H}(C6D6)δ149.5。NMR特性显示产品具有如下结构：
实施例(24-44) 使用旋光Rh催化剂的不对称加氢甲酰基化
这些实施例均采用相同的普通程序进行。在氮气气氛下将Rh(CO)2(acac)(5.6毫克，0.022毫摩尔)和待检测配体(1.1等价物/Rh)溶解在丙酮(5毫升)中。将0.5毫升烯烃加入到所得溶液中。将溶液转移到由八个并联的、机械搅拌的压力反应器组成的反应器系统中。并联的反应器均具有单独的温度和压力控制装置。每个反应器的总体积为15毫升。充入催化剂溶液时，将反应器加热至所需温度，随即用150psi的1∶1 H2/CO加压。反应在恒定压力下搅拌3小时，随后将反应器打开至大气压。随即取出样品，通过手性固定相气相色谱法进行分析。使用能够分解对映体2-乙酰氧基丙醛和3-乙酰氧基丙醛的SuperlcoBETA Dex-225(30米×0.25毫米，薄膜厚度250微米)柱分析乙酸乙烯酯加氢甲酰基化样品以确定对映体过量(％ee)和区域选择性(b/l)。使用能够分解对映体3-甲酰基丁腈和4-甲酰基丁腈的Chiraldex A-TA(30米×0.25毫米，薄膜厚度250微米)柱分析烯丙基腈加氢甲酰基化样品以确定对映体过量(％ee)和区域选择性(b/l)。在表1和2中给出这些数据。
对比实施例1 使用Chiraphite-Rh催化剂的不对称加氢甲酰基化
在氮气气氛下将Rh(CO)2(acac)(5.6毫克，0.022毫摩尔)和Chiraphite(1.1等价物/Rh)溶解在丙酮(5毫升)中。将0.5毫升烯烃加入到所得溶液中。将溶液转移到由八个并联的、机械搅拌的压力反应器组成的反应器系统中。充入催化剂溶液时，将反应器加热至所需温度，随即用150psi的1∶1 H2/CO加压。反应在恒定压力下搅拌3小时，随后将反应器打开至大气压。随即取出样品，通过手性固定相气相色谱法进行分析。使用能够分解对映体2-乙酰氧基丙醛和3-乙酰氧基丙醛的Superlco BETA Dex-225(30米×0.25毫米，薄膜厚度250微米)柱分析乙酸乙烯酯加氢甲酰基化样品以确定对映体过量(％ee)和区域选择性(b/l)。使用能够分解对映体3-甲酰基丁腈和4-甲酰基丁腈的Chiraldex A-TA(30米×0.25毫米，薄膜厚度250微米)柱分析烯丙基腈加氢甲酰基化样品以确定对映体过量(％ee)和区域选择性(b/l)。在表1和2中给出这些数据。
对比实施例2 使用BINAPHOS-Rh催化剂的不对称加氢甲酰基化
在氮气气氛下将Rh(CO)2(acac)(5.6毫克，0.022毫摩尔)和BINAPHOS(1.1等价物/Rh)溶解在丙酮(5毫升)中。将0.5毫升烯烃加入到所得溶液中。将溶液转移到由八个并联的、机械搅拌的压力反应器组成的反应器系统中。充入催化剂溶液时，将反应器加热至所需温度，随即用150psi的1∶1 H2/CO加压。反应在恒定压力下搅拌3小时，随后将反应器打开至大气压。随即取出样品，通过手性固定相气相色谱法进行分析。使用能够分解对映体2-乙酰氧基丙醛和3-乙酰氧基丙醛的Superlco BETA Dex-225(30米×0.25毫米，薄膜厚度250微米)柱分析乙酸乙烯酯加氢甲酰基化样品以确定对映体过量(％ee)和区域选择性(b/l)。使用能够分解对映体3-甲酰基丁腈和4-甲酰基丁腈的ChiraldexA-TA(30米×0.25毫米，薄膜厚度250微米)柱分析烯丙基腈加氢甲酰基化样品以确定对映体过量(％ee)和区域选择性(b/l)。在表1和2中给出这些数据。
              表1 烯丙基腈的不对称加氢甲酰基化
  实施例   烯烃   配体   温度(℃)   ％ee   b/l   ％转化率
  对比1   烯丙基腈   Chiraphite   30   14   6.1   14
  对比2   烯丙基腈   Binaphos   45   71   2.6   94
  24   烯丙基腈   X   30   45   7.7   44
  25   烯丙基腈   I   30   65   19   73
  26   烯丙基腈   II   30   16   4.4   1
  27   烯丙基腈   VI   30   19   6.1   na
  28   烯丙基腈   XI   30   7   4.1   na
  29   烯丙基腈   XII   30   20   3.8   na
  30   烯丙基腈   XIII   30   1   6.6   96
  31   烯丙基腈   XIV   30   45   4.4   71
              表2 乙酸乙烯酯的不对称加氢甲酰基化
  实施例   烯烃   配体   温度(℃)   ％ee   b/l   ％转化率
  对比1   VA   Chiraphite   30   65   41   3
  对比2   VA   Binaphos   30   50   10   43
  32   VA   I   30   90   208   10
  33   VA   IV   30   32   232   74
  34   VA   IX   30   49   21   33
  35   VA   X   30   38   175   33
  36   VA   XI   30   58   27   4
  37   VA   XII   30   4   11   17
  38   VA   XIV   30   67   90   7
  39   VA   XIII   30   8   11   24
  40   VA   XV   30   9   69   94
  41   VA   XVI   30   50   106   5
  42   VA   XVII   30   10   12   28
  43   VA   XVIII   30   47   40   69
  44   VA   XIX   30   78   11   56
实施例45 使用配体I的纯烯丙基腈加氢甲酰基化
将Rh(CO)2(acac)(31.6毫克，0.122毫摩尔)和二亚磷酸酯I(159毫克，0.167毫摩尔)装入25毫升机械搅拌高压釜中。与氮气一起喷射加入烯丙基腈以去除溶解的氧，随即加入到高压釜中。反应器用1∶1H2/CO冲洗，随即加压到108psia。在108psia H2/CO下，在30℃下将反应混合物搅拌18小时。使用Chiraldex A-TA(30米×0.25毫米，薄膜厚度250微米)柱的手性GC分析表明具有79％ee和19∶1b/l的完全转化。
实施例46 使用配体I的丙烯基腈的加氢甲酰基化
在氮气气氛下将Rh(CO)2(acac)(5.6毫克，0.022毫摩尔)和二亚磷酸酯I(29.2毫克，0.031毫摩尔)溶解在丙酮(5毫升)中。将0.5毫升丙烯基腈加入到所得溶液中。将溶液转移到由八个并联的、机械搅拌的压力反应器组成的反应器系统中。将反应器加热至30℃，随即用150psi的1∶1 H2/CO加压。反应在恒定压力下搅拌3小时，随后将反应器打开至大气压。使用Chiraldex A-TA(30米×0.25毫米，薄膜厚度250微米)柱的手性GC分析表明，生成了75％ee的3-甲酰基丁腈。通过GC没有检测到线型区域异构体。
尽管通过一些前述实施例阐述了本发明，但本发明并不能被解释为因此受到限制；而是本发明包括前文中公开的一般范围。可以在不离开本发明的主旨和范围的情况下制造各种变体和具体实施方式。

Claims (44)

1.一种加氢甲酰基化的方法，其包括前手性或手性烯属不饱和有机化合物与一氧化碳和氢在旋光金属-配体络合物催化剂的存在下反应，以制造旋光醛产物，所述旋光金属-配体络合物催化剂含有与具有下列结构式的旋光配体络合的金属：
其中每个W独立地为氧或烷基氨基(-NR)、芳基氨基(-NAr)、硅烷基氨基(-NSiR3)或-NH；每个Z和Y相同或不同，是除氢之外的取代基；每个Z’和Y’相同或不同，选自氢、通过碳、氮、氧或硅连接到联芳基部分上的取代基、或卤素；Z和Z’可以任选桥连以构成取代的或未取代的环烃残基；X是取代的或未取代的烃类残基，使得相应的HW-X-WH前驱体是非旋光的；根据权利要求1所述的方法，其中每个W为氧。
2.根据权利要求1所述的方法，其中每个Y相同，并且是选自叔烷基、三烷基硅烷基或芳基的取代基。
3.根据权利要求1所述的方法，其中每个Y为叔烷基。
4.根据权利要求1所述的方法，其中每个Y为叔丁基。
5.根据权利要求1所述的方法，其中W-X-W由2，2’-二羟基联苯衍生制得。
6.根据权利要求1所述的方法，其中Y为叔丁基，W-X-W由2，2’-二羟基联苯衍生制得，Z和Z’为甲基。
7.根据权利要求1所述的方法，其中旋光金属-配体络合物中的金属选自第VIII族、第IB族或第VIB族的金属。
8.根据权利要求1所述的方法，其中旋光金属-配体络合物中的金属为第VIII族金属。
9.根据权利要求1所述的方法，其中第VIII族的金属选自铑(Rh)、钴(Co)、铱(Ir)、钌(Ru)、铁(Fe)、镍(Ni)、钯(Pd)、铂(Pt)、锇(Os)或它们的混合物。
10.根据权利要求1所述的方法，其中第VIII族金属为铑。
11.根据权利要求1所述的方法，其中旋光金属-配体络合物催化剂进一步与一氧化碳络合。
12.根据权利要求1所述的方法，其在附加的自由配体存在下进行。
13.根据权利要求1所述的方法，其中前手性或手性烯属不饱和有机化合物包括取代或未取代的烯烃。
14.根据权利要求1所述的方法，其中烯烃为以下结构：
Figure A2004800085490003C1
15.根据权利要求1所述的方法，其中烯烃为以下结构：
Figure A2004800085490003C2
16.根据权利要求1所述的方法，其中烯烃为以下结构：
Figure A2004800085490004C1
17.根据权利要求1所述的方法，其中烯烃为以下结构：
Figure A2004800085490004C2
18.根据权利要求1所述的方法，其中取代或未取代烯烃选自p-异丁基苯乙烯、2-乙烯基-6-甲氧基萘撑、3-乙烯基苯基苯酮、4-乙烯基苯基-2-噻吩基酮、4-乙烯基-2-氟联苯、4-(1，3-二氢-1-氧基-2H-异吲哚-2-基)苯乙烯、2-乙烯基-5-苯甲酰基噻吩、3-乙烯基苯基苯醚、丙烯基苯、异丁基-4-丙烯基苯、苯基乙烯基醚、烯丙基腈、乙酸乙烯酯、丁烯腈、α-(p-三氟甲基苯氧基)苯乙烯或氯乙烯。
19.根据权利要求1所述的方法，其中烯烃是烯丙基腈。
20.根据权利要求1所述的方法，其中烯烃是乙酸乙烯酯。
21.根据权利要求1所述的方法，其中烯烃是丁烯腈。
22.根据权利要求1所述的方法，其中旋光产物具有高于50％的对映体过量。
23.根据权利要求1所述的方法，其中旋光产物具有高于75％的对映体过量。
24.根据权利要求1所述的方法，其中旋光产物具有高于90％的对映体过量。
25.根据权利要求1所述的方法，其中手性烯属不饱和有机化合物是一种单取代端烯烃，支链对直链产物的比例高于4∶1。
26.根据权利要求1所述的方法，其中手性烯属不饱和有机化合物是一种单取代端烯烃，支链对直链产物的比例高于10∶1。
27.根据权利要求1所述的方法，其中手性烯属不饱和有机化合物是一种单取代端烯烃，支链对直链产物的比例高于20∶1。
28.根据权利要求1所述的方法，进一步包括旋光产物的衍生化。
29.根据权利要求1所述的方法，进一步包括旋光产物的衍生化，其中衍生反应包括氧化、还原、缩合、胺化、酯化、烷基化或酰化反应。
30.具有以下结构的旋光配体：
Figure A2004800085490005C1
其中每个W独立地为氧或烷基氨基(-NR)、芳基氨基(-NAr)、硅烷基氨基(-NSiR3)或-NH；每个Z和Y相同或不同，是除氢之外的取代基；每个Z’和Y’相同或不同，选自氢、通过碳、氮、氧或硅连接到联芳基部分上的取代基、或卤素；Z和Z’可以任选桥连以构成取代的或未取代的环烃残基；X是取代的或未取代的烃类残基，使得相应的HW-X-WH是非旋光的。
31.根据权利要求30所述的配体，其中每个W为氧。
32.根据权利要求30所述的配体，其中每个Y相同，并且是选自叔烷基、三烷基硅烷基或芳基的取代基。
33.根据权利要求31所述的配体，其中每个Y为叔烷基。
34.根据权利要求30所述的配体，其中每个Y为叔丁基。
35.根据权利要求30所述的配体，其中W-X-W由2，2’-二羟基联苯衍生制得。
36.根据权利要求30所述的配体，其中Y为叔丁基，W-X-W由2，2’-二羟基联苯衍生制得，Z和Z’为甲基。
37.一种旋光金属-配体络合物催化剂，其含有与具有下列结构式的旋光配体络合的金属：
Figure A2004800085490006C1
其中每个W独立地为氧或烷基氨基(-NR)、芳基氨基(-NAr)、硅烷基氨基(-NSiR3)或-NH；每个Z和Y相同或不同，是除氢之外的取代基；每个Z’和Y’相同或不同，选自氢、通过碳、氮、氧或硅连接到联芳基部分上的取代基、或卤素；Z和Z’可以任选桥连以构成取代的或未取代的环烃残基；X是取代的或未取代的烃类残基，使得相应的HW-X-WH是非旋光的。
38.根据权利要求37所述的旋光金属-配体络合物催化剂，其中旋光金属-配体络合物中的金属选自第VIII族、第IB族或第VIB族的金属。
39.根据权利要求37所述的旋光金属-配体络合物催化剂，其中金属为第VIII族金属。
40.根据权利要求37所述的旋光金属-配体络合物催化剂，其中金属是第VIII族的金属，选自铑(Rh)、钴(Co)、铱(Ir)、钌(Ru)、铁(Fe)、镍(Ni)、钯(Pd)、铂(Pt)、锇(Os)或它们的混合物。
41.根据权利要求37所述的旋光金属-配体络合物催化剂，其中金属为铑。
42.根据权利要求37所述的旋光金属-配体络合物催化剂，其进一步与一氧化碳络合。
43.一种旋光金属-配体络合物催化剂前驱体组合物，含有
(i)旋光金属-配体络合物催化剂，其含有一种与具有根据权利要求30所述的结构式的旋光配体络合的金属；
(ii)一种有机溶剂；以及
(iii)根据权利要求29所述的自由配体。
44.通过根据权利要求1所述的方法制造的旋光产物。
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