CN111056932A - 一种制备光学活性香茅醛的方法 - Google Patents

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CN111056932A CN201911247140.8A CN201911247140A CN111056932A CN 111056932 A CN111056932 A CN 111056932A CN 201911247140 A CN201911247140 A CN 201911247140A CN 111056932 A CN111056932 A CN 111056932A
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陈志刚
刘文妮
于磊
方文娟
张永振
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Abstract

本发明提供一种制备光学活性香茅醛的方法，该方法通过过渡金属催化剂催化底物发生不对称氢化反应，得到所述光学活性香茅醛，其中底物为橙花醛和/或香叶醛，催化剂是过渡金属化合物与包含两个磷原子的光学活性配体反应而获得，通过控制不对称氢化反应底物的过氧化值≤500ppm和/或水解氯≤10ppm，显著提高催化剂的催化活性，同时显著提高该催化剂的使用寿命实现更高的周转数，适合工业化生产。

Description

一种制备光学活性香茅醛的方法
技术领域
本发明属于光学活性化合物制备方法，具体涉及一种制备光学活性香茅醛的方法。
背景技术
光学活性的醛化合物是重要的中间体化合物，具有合成及药用价值，并且很多化合物本身就是重要的香精香料成分。
欧洲公开专利EP0000315公开了一种通过在催化剂配合物存在下氢化香叶醛或橙花醛而制备光学活性的R-香茅醛的方法，所述催化剂配合物溶于反应体系且由铑和手性膦组成，其中手性膦配体为简单的2,3-双(二苯膦基)丁烷配体，此均相体系的化学选择性及立体选择性不高，并且催化剂用量较大。
Journal of Molecular Catalysis.16(1982)P51-59研究了α,β-不饱和醛的均相催化氢化，并将该方法用于制备光学活性的R-香茅醛。该研究所用催化剂为羰基铑和手性膦的配合物，使用此方法实现了较高的化学选择性，但立体选择性提高有限，并且氢化效率低。
中国专利CN103044204、CN105541579公开了一种使用二氢吡啶衍生物为负氢源，并以手性胺/手性胺盐作为手性辅剂，催化不对称氢化柠檬醛合成R-香茅醛的方法，但该法由于氢源限制，难以实现工业化生产。
WO2009068444公开了使用羰基铑和手性膦的配合物均相催化氢化橙花醛制备光学活性的R-香茅醛，催化剂先经过CO与H2混合气预制，反应在混有少量CO的H2中进行。采用此催化剂可有效提高产物化学及立体选择性，但存在氢化效率低的弊端，特别是在高底物/催化剂的条件下，催化剂转化频率明显降低，导致催化剂需要多次循环套用，工艺操作复杂，并且催化剂寿命短，容易发生贵金属偶联失活等缺点。
因此，需要寻找一种用于α,β-不饱和醛不对称氢化制光学活性醛的方法，尤其是香叶醛和/或橙花醛不对称氢化制光学活性香茅醛的方法，实现催化剂的高周转数，从而降低催化剂成本至工业化规模生产可以接受的程度。
发明内容
本发明的目的在于提供一种制备光学活性香茅醛的方法，该方法可以显著减少原料中微量杂质在高周转数下对催化剂的累积毒化作用，提高用于均相催化的不对称氢化的光学活性过渡金属催化剂的催化稳定性，一方面显著提高该催化剂的催化活性，另一方面显著提高该催化剂的使用寿命。
为实现上述发明目的和达到上述技术效果，本发明采用的技术方案如下：
一种制备光学活性香茅醛的方法，该方法通过过渡金属催化剂催化底物发生不对称氢化反应，得到所述光学活性香茅醛，其中所述底物为式(I)的橙花醛和/或式(II)的香叶醛，所述催化剂是过渡金属化合物与包含两个磷原子的光学活性配体反应而获得，所述不对称氢化反应底物的过氧化值≤500ppm和/或水解氯≤10ppm，以底物总质量计，所述光学活性的香茅醛为如下式(Ⅲ)的光学活性的R-香茅醛，
Figure BDA0002307866710000031
本发明中，所述过氧化值低于500ppm和/或水解氯低于10ppm的橙花醛和/或香叶醛由硫酸亚铁、抗坏血酸等具有还原性的物质预处理后精馏所得，所述精馏操作是已知的且充分在文献中描述或可由本领域熟练技术人员类似于已知工艺条件实现。
本发明中，所述底物可以是橙花醛或香叶醛也可以是橙花醛和香叶醛的混合物，优选不对称氢化橙花醛/香叶醛至少90:10的橙花醛或香叶醛/橙花醛至少90:10的香叶醛制备光学活性香茅醛，能得到的光学纯度取决于原料中橙花醛与香叶醛的比例、手性配体的种类和纯度。
本发明中，所述催化剂中的光学活性配体选自通式(Ⅳ)、通式(Ⅴ)和通式(Ⅵ)中的一种或多种：
Figure BDA0002307866710000032
其中
R1、R2各自独立地为具有1-20个碳原子的未支化烷基、支化烷基或环状烷基，并可任选地带有一个或多个烯属双键，和/或任选地带有一个或多个相同或不同的选自OR9、NR10R11、卤素、C6-C10芳基和C3-C9杂芳基的取代基，且R1和R2可一起形成含有一个或多个氧原子的4-20元环；
R3、R4各自独立地为氢或直链C1-C4烷基或支化的C1-C4烷基；
R5、R6、R7、R8各自为C6-C10芳基，其各自可任选带有一个或多个选自C1-C4烷基、C6-C10芳基、C1-C4烷氧基和氨基中一种或多种的取代基；
R9、R10、R11各自独立地为氢、C1-C4烷基、C6-C10芳基、C7-C12芳烷基或C7-C12烷基芳基，其中R10、R11也可一起为具有2-5个碳原子且可由N或O插入的亚烷基链。
例举的，如下化合物或其对映异构体为优选使用的包含两个磷原子的光学活性配体：
Figure BDA0002307866710000041
其中Ph指苯基，Ph2是指与P相连的两个苯基。
本发明中，所述过渡金属化合物可溶于所述不对称氢化反应的反应混合物。
本发明中，所述过渡金属化合物选自过渡金属卤化物，过渡金属碳酸盐和过渡金属配合物中的一种或多种，其中过渡金属配合物包含过渡金属与羰基化合物、乙酰丙酮化合物、羟基化合物、环辛二烯、降冰片二烯、环辛烯、甲氧基化合物、乙酰基化合物、脂肪族羧酸和芳香族羧酸中一种或多种配位形成的配合物，优选过渡金属卤化物、过渡金属与羰基化合物配位的配合物、过渡金属与环辛二烯配位的配合物和过渡金属与乙酰基化合物配位的配合物中的一种或多种。
本发明中，所述过渡金属化合物中的过渡金属为元素周期表中第VIII族的金属，优选为铑、铱、钌、钯和铂中的一种或多种，更优选为铑。
优选的，所述过渡金属化合物选自RhCl3、Rh(OAc)3、Rh(cod)2BF4、[Rh(cod)Cl]2、Rh(CO)2acac、[Rh(cod)OH]2、[Rh(cod)OMe]2、Rh4(CO)12和Rh6(CO)16中的一种或多种，其中，“acac”为乙酰丙酮配体，“cod”为环辛二烯配体。
本发明中，所述过渡金属化合物中过渡金属原子与光学活性配体的摩尔比为(0.5-10)：1，优选为(0.5-2)：1。
本发明中，所述催化剂中过渡金属化合物的用量(以过渡金属原子的摩尔量计)为0.0001mol％-0.1mol％，以底物计总量。
本发明中，所述不对称氢化的反应将包含100ppm-10,000ppm一氧化碳的氢气用于所述不对称氢化。
本发明中，所述不对称氢化的反应压力绝压为0.1-10MPa，优选5-8MPa；反应温度为0-120℃，优选25-90℃；反应时间1-150h，优选5-24h。
本发明中，所述不对称氢化在无溶剂条件下或有溶剂条件下进行，所述溶剂为烷烃、芳烃、卤代烃、醚类、酮类和脂类溶剂中的一种或多种，优选为无溶剂条件下反应。
本发明中，所述过氧化值是底物中双键被氧化程度的一种指标。
本发明中，所述过氧化值通过滴定法测定，优选过氧化值通过底物与碘化钾反应后用硫代硫酸钠标准溶液滴定进行测定。本领域公知，通过各种化学滴定方法或仪器分析方法所获得的过氧化值的测试结果差异在测试误差范围内，可等同采用。
本发明中，通过使用还原性物质预处理和精馏纯化的手段，可以控制所述底物中的过氧化值。
本发明中，所述水解氯是指可以与水反应的氯化物含量的一种指标。
本发明中，所述水解氯通过滴定法测定，优选水解氯通过底物与甲醇反应后使用硝酸银标准溶液滴定进行测定。本领域公知，通过各种化学滴定方法或仪器分析方法所获得的水解氯的测试结果差异在测试误差范围内，可等同采用。
本发明中，通过使用还原性物质预处理和精馏纯化的手段，可以控制所述底物中的水解氯指标。
本发明中的橙花醛/香叶醛是含有碳碳双键的不饱和醛，化学性质活泼，极易被环境中微量的氧气或者具有氧化性的物质氧化，生成含有过氧化物的杂质。橙花醛/香叶醛含有的过氧化物杂质很容易与过渡金属催化剂发生氧化反应，使得膦配体转化成膦氧化物(举例：式(Ⅳ)的膦配体会被氧化转化为式(ⅩⅢ)的膦氧化物)，从而破坏催化剂的结构，造成催化剂的逐渐失活。市售人工合成的橙花醛/香叶醛大都是以异戊烯醇和异戊烯醛为原料在含氯酸性催化剂的作用下发生缩合反应生成相应缩醛，再经过裂解和重排反应得到的，在此过程中引入的氯会以可水解氯的杂质的形式残留在橙花醛/香叶醛中。可水解氯的杂质很容易与过渡金属催化剂发生氧化加成反应,结果使催化剂失去配体而转化成氯化物(举例：式(ⅩⅣ)的氯化物)。从而破坏催化剂的结构，造成催化剂的逐渐失活。通过控制原料中的过氧化值和/或水解氯值，可以显著减少原料中微量含过氧化物杂质和/或微量含可水解氯杂质在高周转数下对催化剂的累积毒化作用，提高用于均相催化的不对称氢化的光学活性过渡金属催化剂的催化稳定性，一方面显著提高该催化剂的催化活性，另一方面显著提高该催化剂的使用寿命，有利于该均相催化剂的可再使用性，从而实现更高的周转数。
Figure BDA0002307866710000071
本发明中，可以通过本身为本领域技术人员已知的方法通过对催化剂进行循环套用，例如通过蒸馏从该反应混合物中取出所得反应产物，并且留下的催化剂可用于进一步反应过程催化剂可以达到的总周转数为100,000-2,000,000，并可稳定地使所述过渡金属催化剂周转数大于50,000。
本发明中，不对称氢化的产物化学选择性最高可达99.8％，转化率最高可达到99.9％。
适合进行本发明的不对称氢化的反应器原则上为所有允许在所述条件，尤其是压力和温度下反应且适合氢化反应的那些容器，例如高压釜、管式反应器、泡罩塔等。
本发明中所述压力均为绝对压力。
本发明的另一目的在于提供一种具有光学活性的香茅醛。
一种具有光学活性的香茅醛，采用所述不对称氢化反应方法制备获得。
本发明方法的显著优势在于：
通过控制原料中的过氧化值和/或水解氯值，显著减少了原料中上述微量杂质在高周转数下对催化剂的累积毒化作用，提高催化剂的催化稳定性，既显著提高催化剂的催化活性，又显著提高该催化剂的使用寿命实现更高的周转数，可稳定地使催化剂周转数大于50,000。因此，本发明方法可间歇、半连续或连续地操作，且尤其适合工业化的规模生产。
具体实施方式
以下通过具体实施例对本发明方法做进一步说明，但本发明不限于所列出的实施例，还应包括在本发明的权利要求范围内其他任何公知的改变。
分析仪器：
气相色谱仪：Agilent7890，色谱柱DB-5(转化率测定)，色谱柱Supelcoβ-DEXTM 225(光学纯度测定)，进样口温度：300℃；分流比50:1；载气流量：52.8ml/min；升温程序：95℃下保持40min，以10℃/min的速率升至180℃，保持40min，检测器温度：280℃。
转化率：
转化率＝1-(气相色谱中橙花醛峰面积+气相色谱中香叶醛峰面积)/气相色谱中总峰面积(除溶剂)。
光学纯度：
光学纯度ee％＝(气相色谱中R-香茅醛峰面积-气相色谱中S-香茅醛峰面积)/(气相色谱中R-香茅醛峰面积+气相色谱中S-香茅醛峰面积)。
产率：
产率＝气相色谱中香茅醛峰面积/气相色谱中总峰面积(除溶剂)。
周转数：
周转数＝反应得到的香茅醛摩尔量/所用催化剂中铑的摩尔量。
试剂：
原料(橙花醛)：99％，百灵威；
原料(香叶醛)：99％，百灵威；
Rh(CO)2acac、[Rh(cod)OH]2、[Rh(cod)OMe]2、Rh4(CO)12、Rh6(CO)16，98wt％，Aldrich；
式(Ⅶ)-式(Ⅻ)化合物及式(Ⅶ)化合物的异构体(式(Ⅶ)化合物具体为(R,R)-chiraphos，其对映异构体为(S,S)-chiraphos)，99wt％，百灵威。
抗坏血酸：99％，国药试剂；
硫酸亚铁：99％，国药试剂。
过氧化值测定方法：GB 5009.227-2016。
水解氯测定方法：GBT12009.2-2016。
实施例7-20中所用的具体过氧化值和水解氯含量的底物，参照实施例1-6中所示例的预处理工艺获得。
实施例1(底物原料预处理)
向500g纯度为99％的橙花醛中加入硫酸亚铁1g，30℃下搅拌2小时后使用精馏塔进行间歇精馏处理。所述精馏塔由长1米、内径50毫米的真空夹套精馏柱构成，内部设置有直径1.5毫米三角螺旋散堆填料，使用十氢萘顺反异构体混合物(顺反异构体的摩尔比是1:1)在1000Pa的顶部压力下进行的分离效能测量中，测出整塔的分离效能为41块理论塔板。该塔装备有油加热的薄膜蒸发器(蒸发面积为0.07m2)和用冷却水冷却的冷凝器。在1000Pa的顶部压力下，塔底薄膜蒸发器的加热温度为100℃，顶部冷凝器温度为20℃。全回流1小时建立塔平衡后调节回流比为40:1进行塔顶采出，塔顶采出37g前馏分后切换至橙花醛产品收集罐，持续采出280g后停止精馏，精馏得到的橙花醛测得过氧化值为500ppm，水解氯为20ppm。
实施例2(底物原料预处理)
向500g纯度为99％的香叶醛中加入抗坏血酸1g，50℃下搅拌2小时后使用实施例1中所述的精馏塔进行间歇精馏处理。在1000Pa的顶部压力下，塔底薄膜蒸发器的加热温度为100℃，顶部冷凝器温度为20℃。全回流1小时建立塔平衡后调节回流比为80:1进行塔顶采出，塔顶采出80g前馏分后切换至香叶醛产品收集罐，持续采出250g后停止精馏，精馏得到的香叶醛测得过氧化值为100ppm，水解氯为15ppm。
实施例3(底物原料预处理)
向500g纯度为99％的橙花醛中加入抗坏血酸5g，50℃下搅拌2小时后使用实施例1中所述的精馏塔进行间歇精馏处理。在1000Pa的顶部压力下，塔底薄膜蒸发器的加热温度为100℃，顶部冷凝器温度为20℃。全回流1小时建立塔平衡后调节回流比为40:1进行塔顶采出，塔顶采出90g前馏分后切换至橙花醛产品收集罐，持续采出280g后停止精馏，精馏得到的橙花醛测得过氧化值为100ppm，水解氯为13ppm。
实施例4(底物原料预处理)
向500g纯度为99％的橙花醛中加入硫酸亚铁5g，50℃下搅拌2小时后使用实施例1中所述的精馏塔进行间歇精馏处理。在1000Pa的顶部压力下，塔底薄膜蒸发器的加热温度为100℃，顶部冷凝器温度为20℃。全回流1小时建立塔平衡后调节回流比为20:1进行塔顶采出，塔顶采出80g前馏分后切换至橙花醛产品收集罐，持续采出400g后停止精馏，精馏得到的橙花醛测得过氧化值为1000ppm，水解氯为10ppm。
实施例5(底物原料预处理)
向500g纯度为99％的香叶醛中加入硫酸亚铁3g，40℃下搅拌2小时后使用实施例1中所述的精馏塔进行间歇精馏处理。在1000Pa的顶部压力下，塔底薄膜蒸发器的加热温度为100℃，顶部冷凝器温度为20℃。全回流1小时建立塔平衡后调节回流比为50:1进行塔顶采出，塔顶采出70g前馏分后切换至香叶醛产品收集罐，持续采出400g后停止精馏，精馏得到的香叶醛测得过氧化值为800ppm，水解氯为3ppm。
实施例6(底物原料预处理)
向500g纯度为99％的橙花醛中加入硫酸亚铁5g，50℃下搅拌2小时后使用实施例1中所述的精馏塔进行间歇精馏处理。在1000Pa的顶部压力下，塔底薄膜蒸发器的加热温度为100℃，顶部冷凝器温度为20℃。全回流1小时建立塔平衡后调节回流比为100:1进行塔顶采出，塔顶采出90g前馏分后切换至橙花醛产品收集罐，持续采出380g后停止精馏，精馏得到的橙花醛测得过氧化值为600ppm，水解氯为3ppm。
实施例7(制备R-香茅醛)
在氩气气体气氛下将7.5mg Rh(CO)2acac和18.6mg(R,R)-chiraphos(式(Ⅶ)化合物)(二者摩尔比0.66：1)溶于500g来自实施例1的过氧化值为500ppm、水解氯为20ppm的橙花醛(橙花醛/香叶醛双键异构体的摩尔比例＝99:1；底物/催化剂(以催化剂中过渡金属计)的摩尔比例＝113,158:1)，并将其转移至已预先用一氧化碳和氢气(1:1体积/体积)混合物吹扫3次的1000mL高压釜中。在0.8MPa的1:1(体积/体积)CO/H2压力和60℃下将混合物搅拌3h，并随后将其冷却至室温。通过注入包含1000ppm一氧化碳的氢气将反应压力调节至8MPa。为降低CO分压，将压力降低至0.8MPa三次并通过注射包含1000ppm一氧化碳的氢气恢复至8MPa三次。升温至80℃反应5h后，使用气相色谱法测得转化率为93％，光学纯度为88ee％的R-香茅醛的产率为93％。
基于R-香茅醛与Rh(CO)2acac整个反应的周转数为104,105。
实施例8(制备R-香茅醛)
在氩气气体气氛下将7.5mg Rh(CO)2acac和18.6mg(S,S)-chiraphos二者摩尔比0.66：1)溶于500g来自实施例2的过氧化值为100ppm、水解氯为15ppm的香叶醛(香叶醛/橙花醛双键异构体的摩尔比例＝99:1；底物/催化剂(以催化剂中过渡金属计)的摩尔比例＝113,158:1)，并将其转移至已预先用一氧化碳和氢气(1:1体积/体积)混合物吹扫3次的1000mL高压釜中。在0.8MPa的1:1(体积/体积)CO/H2压力和60℃下将混合物搅拌3h，并随后将其冷却至室温。通过注入包含1000ppm一氧化碳的氢气将反应压力调节至8MPa。为降低CO分压，将压力降低至0.8MPa三次并通过注射包含1000ppm一氧化碳的氢气恢复至8MPa三次。升温至60℃反应8h后，使用气相色谱法测得转化率为93％，光学纯度为89ee％的R-香茅醛的产率为92％。
蒸出产物后，加入500g过氧化值为100ppm、水解氯为15ppm的香叶醛(香叶醛/橙花醛双键异构体的摩尔比例＝99:1并在8MPa合成气体(H2/CO＝1:1，体积/体积)压力和60℃下将其在高压釜中搅拌20h。通过注入包含1000ppm一氧化碳的氢气将反应压力调节至6MPa。为降低CO分压，将压力降低至0.6MPa三次并通过注射包含1000ppm一氧化碳的氢气恢复至6MPa三次。升温至60℃反应10h后，使用气相色谱法测得转化率为92％，光学纯度为85ee％的R-香茅醛的产率为93％。
再次蒸出产物后，加入500g过氧化值为100ppm、水解氯为15ppm的香叶醛(香叶醛/橙花醛双键异构体的摩尔比例＝99:1并在8MPa合成气体(H2/CO＝1:1，体积/体积)压力和60℃下将其在高压釜中搅拌20h。通过注入包含1000ppm一氧化碳的氢气将反应压力调节至8MPa。为降低CO分压，将压力降低至0.8MPa三次并通过注射包含1000ppm一氧化碳的氢气恢复至8MPa三次。在30℃反应24h后，使用气相色谱法测得转化率为89％，光学纯度为96ee％的R-香茅醛的产率为88％。
基于R-香茅醛与Rh(CO)2acac整个反应的周转数为306,658。
实施例9(制备R-香茅醛)
串联的高压釜1和高压釜2中，在高压釜1中引入已在60℃和8MPa 1:1CO/H2(体积/体积)压力下，通过预先搅拌溶于500g来自实施例3的过氧化值为100ppm、水解氯为13ppm的橙花醛(橙花醛/香叶醛双键异构体的摩尔比例＝99:1)的400mg Rh(CO)2acac和350mg(R,R)-chiraphos(式(Ⅶ)化合物)(二者摩尔比1.88：1)，(混合物底物/催化剂(以催化剂中过渡金属计)的摩尔比例＝2121:1)，然后将釜中的气体混合物调节至氢气(8MPa)中有10,000ppm一氧化碳，温度调为60℃。在与高压釜1串联的高压釜2中，设置氢气(8MPa)中有1000ppm一氧化碳的气体混合物和80℃的温度。
将过氧化值为100ppm、水解氯为13ppm的橙花醛(橙花醛/香叶醛双键异构体的摩尔比例＝99:1)的进料调节为70g/h。依次经过串联的高压釜1和高压釜2后进入蒸馏釜，在绝压1KPa的条件下以70g/h的速率连续蒸出含有产物的馏分。在145天的生产过程中，获得222,300g光学纯度为85ee％的R-香茅醛。
基于R-香茅醛与Rh(CO)2acac整个反应的周转数为943,312。
实施例10(制备R-香茅醛)
在氩气气体气氛下将7.5mg Rh(CO)2acac和18.6mg(R,R)-chiraphos(式(Ⅶ)化合物)(二者摩尔比0.66:1)溶于500g来自实施例4的过氧化值为1000ppm、水解氯为10ppm的橙花醛(橙花醛/香叶醛双键异构体的摩尔比例＝99:1；底物/催化剂(以催化剂中过渡金属计)的摩尔比例＝113,158:1)，并将其转移至已预先用一氧化碳和氢气(1:1体积/体积)混合物吹扫3次的1000mL高压釜中。在0.8MPa的1:1(体积/体积)CO/H2压力和60℃下将混合物搅拌3h并随后将其冷却至室温。通过注入包含1000ppm一氧化碳的氢气将反应压力调节至8MPa。为降低CO分压，将压力降低至0.8MPa三次并通过注射包含1000ppm一氧化碳的氢气恢复至8MPa三次。升温至40℃反应15h后，使用气相色谱法测得转化率为96％，光学纯度为93ee％，R-香茅醛的产率为95％。
基于R-香茅醛与Rh(CO)2acac整个反应的周转数为107,500。
实施例11(制备R-香茅醛)
在氩气气体气氛下将7.5mg Rh(CO)2acac和18.6mg(S,S)-chiraphos(二者摩尔比0.66:1)溶于500g来自实施例5的过氧化值为800ppm、水解氯为3ppm的香叶醛(香叶醛/橙花醛双键异构体的摩尔比例＝99:1；底物/催化剂(以催化剂中过渡金属计)比例＝113,158:1)，并将其转移至已预先用一氧化碳和氢气(1:1体积/体积)混合物吹扫3次的1000mL高压釜中。在0.8MPa的1:1CO/H2压力和60℃下将混合物搅拌3h并随后将其冷却至室温。通过注入包含1000ppm一氧化碳的氢气将反应压力调节至8MPa。为降低CO分压，将压力降低至0.7MPa三次并通过注射包含1000ppm一氧化碳的氢气恢复至7MPa三次。升温至70℃反应6h后，使用气相色谱法测得转化率为98％，光学纯度为89ee％的R-香茅醛的产率为97％。
蒸出产物后，加入500g过氧化值为800ppm、水解氯为3ppm的香叶醛(香叶醛/橙花醛双键异构体的摩尔比例＝99:1)，并在8MPa合成气体(H2/CO＝1:1，体积/体积)压力和60℃下将其在高压釜中搅拌20h。通过注入包含1000ppm一氧化碳的氢气将反应压力调节至8MPa。为降低CO分压，将压力降低至0.5MPa三次并通过注射包含1000ppm一氧化碳的氢气恢复至5MPa三次。升温至80℃反应10h后，使用气相色谱法测得转化率为94％，光学纯度为87ee％，R-香茅醛的产率为93％。
再次蒸出产物后，加入500g过氧化值为800ppm、水解氯为3ppm的香叶醛(香叶醛/橙花醛双键异构体的摩尔比例＝99:1)并在8MPa合成气体(H2/CO＝1:1，体积/体积)压力和60℃下将其在高压釜中搅拌20h。通过注入包含1000ppm一氧化碳的氢气将反应压力调节至8MPa。为降低CO分压，将压力降低至0.8MPa三次并通过注射包含1000ppm一氧化碳的氢气恢复至8MPa三次。在90℃反应12h后，使用气相色谱法测得转化率为96％，光学纯度为85ee％，R-香茅醛的产率为95％。
基于R-香茅醛与Rh(CO)2acac整个反应的周转数为322,500。
实施例12(制备R-香茅醛)
在串联的高压釜1和高压釜2中，在高压釜1中引入已在60℃和8MPa 1:1CO/H2(体积/体积)压力下预先搅拌溶于500g来自实施例6的过氧化值为600ppm、水解氯为3ppm的橙花醛(橙花醛/香叶醛双键异构体的摩尔比例＝99:1)的400mg Rh(CO)2acac和600mg(R,R)-chiraphos(式(Ⅶ)化合物)(二者摩尔比1.1:1)(底物/催化剂(以催化剂中过渡金属计)的摩尔比例＝2121:1)的混合物，然后将釜中的气体混合物调节至氢气(8MPa)中有10,000ppm一氧化碳，温度调为60℃。在串联的高压釜2中，设置氢气(8MPa)中有1000ppm一氧化碳的气体混合物和80℃的温度。
将过氧化值为600ppm、水解氯为3ppm的橙花醛(橙花醛/香叶醛双键异构体的摩尔比例＝99:1)的进料调节为70g/h。依次经过串联的高压釜1和高压釜2后进入蒸馏釜，在绝压1KPa的条件下以70g/h的速率连续蒸出含有产物的馏分。在145天的生产过程中，获得217,600g光学纯度为90ee％的R-香茅醛。
基于R-香茅醛与Rh(CO)2acac整个反应的周转数为923,368。
实施例13(制备R-香茅醛)
在氩气气体气氛下将3.75mg Rh(CO)2acac和9.3mg(R,R)-chiraphos(式(Ⅶ)化合物)(二者摩尔比0.66:1)溶于800g过氧化值为500ppm、水解氯为10ppm的橙花醛(橙花醛/香叶醛双键异构体的摩尔比例＝99:1；底物/催化剂(以催化剂中过渡金属计)的摩尔比例＝362,105:1)，并将其转移至已预先用一氧化碳和氢气(1:1体积/体积)混合物吹扫3次的1000mL高压釜中。在0.8MPa的1:1(体积/体积)CO/H2压力和60℃下将混合物搅拌3h，并随后将其冷却至室温。通过注入包含1000ppm一氧化碳的氢气将反应压力调节至8MPa。为降低CO分压，将压力降低至0.8MPa三次并通过注射包含1000ppm一氧化碳的氢气恢复至8MPa三次。升温至50℃反应15h后，使用气相色谱法测得转化率为94％，光学纯度为92ee％，R-香茅醛的产率为93％。
基于R-香茅醛与Rh(CO)2acac整个反应的周转数为336,758。
实施例14(制备R-香茅醛)
在氩气气体气氛下将3.75mg Rh(CO)2acac和9.3mg(R,R)-chiraphos(式(Ⅶ)化合物)(二者摩尔比0.66:1)溶于800g过氧化值为100ppm、水解氯为5ppm的橙花醛(橙花醛/香叶醛双键异构体的摩尔比例＝99:1；底物/催化剂(以催化剂中过渡金属计)的摩尔比例＝362,105:1)并将其转移至已预先用一氧化碳和氢气(1:1体积/体积)混合物吹扫3次的1000mL高压釜中。在0.8MPa的1:1(体积/体积)CO/H2压力和60℃下将混合物搅拌3h并随后将其冷却至室温。通过注入包含1000ppm一氧化碳的氢气将反应压力调节至8MPa。为降低CO分压，将压力降低至0.8MPa三次并通过注射包含1000ppm一氧化碳的氢气恢复至8MPa三次。升温至80℃反应7h后，使用气相色谱法测得转化率为99.9％，光学纯度为87ee％，R-香茅醛的产率为99％。
基于R-香茅醛与Rh(CO)2acac整个反应的周转数为358,484。
实施例15-20(制备R-香茅醛)
在氩气气体气氛下将0.015mmol过渡金属化合物(具体见下表1)和0.03mmol两个磷原子的光学活性配体(具体见下表1的“配体”)溶于500g过氧化值为500ppm、水解氯为10ppm的橙花醛(橙花醛/香叶醛双键异构体的摩尔比例＝99:1；底物/催化剂(以催化剂中过渡金属计)的摩尔比例＝219,298:1)，并将其转移至已预先用一氧化碳和氢气(1:1体积/体积)混合物吹扫3次的1000mL高压釜中。在0.8MPa的1:1(体积/体积)CO/H2压力和60℃下将混合物搅拌3h并随后将其冷却至室温。通过注入包含一定浓度(具体见下表1的“CO浓度”)的一氧化碳的氢气将反应压力调节至一定压力(具体见下表1的“压力”)。为降低CO分压，将压力降低至0.8MPa三次并通过注射包含一定浓度(具体见下表1的“CO浓度”)的一氧化碳的氢气恢复至一定压力(具体见下表1的“压力”)三次。升温至一定温度(具体见下表1的“温度”)，反应结束后，使用气相色谱法测得R-香茅醛的产率，基于生成R-香茅醛的摩尔量与所用过渡金属化合物的摩尔量计算整个反应的周转数，具体的工艺参数和实验结果列于下表中：
Figure BDA0002307866710000181
对比例1
在氩气气体气氛下将7.5mg Rh(CO)2acac和18.6mg(R,R)-chiraphos(式(Ⅴ)化合物)溶于441.8g过氧化值为800ppm、水解氯为15ppm的橙花醛(橙花醛/香叶醛双键异构体的摩尔比例＝99:1；底物/催化剂的摩尔比例＝100,000:1)并将其转移至已预先用一氧化碳和氢气(1:1体积/体积)混合物吹扫3次的1000mL高压釜中。在0.8MPa的1:1CO/H2压力和60℃下将混合物搅拌3h并随后将其冷却至室温。通过注入包含1000ppm一氧化碳的氢气将反应压力调节至8MPa。为降低CO分压，将压力降低至0.8MPa三次并通过注射包含1000ppm一氧化碳的氢气恢复至8MPa三次。升温至60℃反应18h后，使用气相色谱法测得转化率为21％，光学纯度为80ee％的R-香茅醛的产率为15％。
基于R-香茅醛与Rh(CO)2acac整个反应的周转数为15,000。
本领域技术人员可以理解，在本说明书的教导之下，可对本发明做出一些修改或调整。这些修改或调整也应当在本发明权利要求所限定的范围之内。

Claims (10)

1.一种制备光学活性香茅醛的方法，该方法通过过渡金属催化剂催化底物发生不对称氢化反应，得到所述光学活性香茅醛，其中所述底物为式(I)的橙花醛和/或式(II)的香叶醛，所述催化剂是过渡金属化合物与包含两个磷原子的光学活性配体反应而获得，其特征在于，所述不对称氢化反应底物的过氧化值≤500ppm和/或水解氯≤10ppm，以底物总质量计，
Figure FDA0002307866700000011
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述光学活性的香茅醛为如下式(Ⅲ)的光学活性的R-香茅醛：
Figure FDA0002307866700000012
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述催化剂中的光学活性配体选自通式(Ⅳ)、通式(Ⅴ)和通式(Ⅵ)中的一种或多种：
Figure FDA0002307866700000013
其中
R1、R2各自独立地为具有1-20个碳原子的未支化烷基、支化烷基或环状烷基，并可任选地带有一个或多个烯属双键，和/或任选地带有一个或多个相同或不同的选自OR9、NR10R11、卤素、C6-C10芳基和C3-C9杂芳基的取代基，且R1和R2可一起形成含有一个或多个氧原子的4-20元环；
R3、R4各自独立地为氢或直链C1-C4烷基或支化的C1-C4烷基；
R5、R6、R7、R8各自为C6-C10芳基，其各自可任选带有一个或多个选自C1-C4烷基、C6-C10芳基、C1-C4烷氧基和氨基中一种或多种的取代基；
R9、R10、R11各自独立地为氢、C1-C4烷基、C6-C10芳基、C7-C12芳烷基或C7-C12烷基芳基，其中R10、R11也可一起为具有2-5个碳原子且可由N或O插入的亚烷基链。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其特征在于，所述过渡金属化合物可溶于所述不对称氢化反应的反应物；
和/或，所述过渡金属化合物选自过渡金属卤化物，过渡金属碳酸盐和过渡金属配合物中的一种或多种，其中过渡金属配合物包含过渡金属与羰基化合物、乙酰丙酮化合物、羟基化合物、环辛二烯、降冰片二烯、环辛烯、甲氧基化合物、乙酰基化合物、脂肪族羧酸和芳香族羧酸中一种或多种配位形成的配合物，优选过渡金属卤化物、过渡金属与羰基化合物配位的配合物、过渡金属与环辛二烯配位的配合物和过渡金属与乙酰基化合物配位的配合物中的一种或多种；
和/或，所述过渡金属化合物中的过渡金属为元素周期表中第VIII族的金属，优选为铑、铱、钌、钯和铂中的一种或多种，更优选为铑；
优选的，所述过渡金属化合物选自RhCl3、Rh(OAc)3、Rh(cod)2BF4、[Rh(cod)Cl]2、Rh(CO)2acac、[Rh(cod)OH]2、[Rh(cod)OMe]2、Rh4(CO)12和Rh6(CO)16中的一种或多种，其中，“acac”为乙酰丙酮配体，“cod”为环辛二烯配体；
和/或，所述过渡金属化合物中过渡金属原子与光学活性配体的摩尔比为(0.5-10)：1，优选为(0.5-2)：1。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其特征在于，所述催化剂中过渡金属化合物的用量(以过渡金属原子的摩尔量计)为0.0001mol％-0.1mol％，以底物计总量。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其特征在于，所述不对称氢化的反应将包含100ppm-10,000ppm一氧化碳的氢气用于所述不对称氢化；
和/或，所述不对称氢化的反应压力绝压为0.1-10MPa，优选5-8MPa；反应温度为0-120℃，优选25-90℃；反应时间1-150h，优选5-24h；
和/或，所述不对称氢化在无溶剂条件下或有溶剂条件下进行，所述溶剂为烷烃、芳烃、卤代烃、醚类、酮类和脂类溶剂中的一种或多种，优选为无溶剂条件下反应。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其特征在于，所述过氧化值是底物中双键被氧化程度的一种指标；
和/或，过氧化值通过滴定法测定，优选过氧化值通过底物与碘化钾反应后用硫代硫酸钠标准溶液滴定进行测定；
和/或，通过使用还原性物质预处理和精馏纯化的手段，可以控制底物中的过氧化值。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其特征在于，所述水解氯是指可以与水反应的氯化物含量的一种指标；
和/或，水解氯通过滴定法测定，优选水解氯通过底物与甲醇反应后使用硝酸银标准溶液滴定进行测定；
和/或，通过使用还原性物质预处理和精馏纯化的手段，可以控制底物中的水解氯指标。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其特征在于，所述过渡金属催化剂周转数大于50,000。
10.一种具有光学活性的香茅醛，采用权利要求1-9中任一项所述的不对称氢化反应方法制备获得。
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