CN105330557A - 一种手性α-氨基酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种手性α-氨基酸的制备方法。本发明的起始原料为醛和N-酰基取代的甘氨酸，经过Erlenmeyer-Plochl环合、水解或者醇解、不对称催化氢化、酸水解得到手性α-氨基酸化合物。本发明的合成路线，反应条件温和，工艺操作简单，生产安全稳定，所得产物收率高、化学纯度和光学纯度佳，杂质少，应用范围广，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种手性α-氨基酸的制备方法。
背景技术
氨基酸是蛋白质的构成单元，也是十分重要的营养物质，它在人体及动物生命活动中起着无可替代的作用[中国制药信息，2014，30(1)，11-14.]。光学活性的α-氨基酸具有重要的生物活性和生理功能，是抗生素等手性药物、农业化学药品、食物及合成一系列肽的重要前体，也可以作为手性诱导剂应用于不对称合成中。
目前，氨基酸的生产在世界上已成为一个独立的产业。其主要的制备方法有微生物发酵法、化学合成法和化学-生物酶法[发酵科技通讯，2014，43(4).]。从理论上讲，几乎所有氨基酸产品都能用微生物发酵法进行工业化生产，发酵法也是当前最主要的氨基酸生产方法，但是受成本的限制，仍有多种氨基酸未能够使用该方法生产，其工艺化水平亦不是很高。
在化学合成法中，手性中心的构建是手性氨基酸制备的关键工艺，且影响了手性氨基酸的光学纯度和生产成本。一般构建氨基酸手性中心的方法主要有两种：一种是手性拆分技术。手性拆分技术在手性氨基酸的制备中被广泛的研究和应用[食品与药品，2012，14(1)，60-64；浙江工业大学学报，2010，38(2)，134-137.]，主要有化学拆分法、膜拆分法、色谱拆分法、酶拆分法、提取拆分法、诱导结晶法等。化学拆分法，常用的拆分剂为酒石酸、樟脑磺酸、扁桃酸及其衍生物等，作为最常用的拆分方法，其局限性也较明显，如拆分剂和溶剂的选择较为盲目，产物的收率和光学纯度不高，适用于手性拆分的氨基酸种类不多等；膜拆分法、色谱拆分法和提取拆分法来拆分氨基酸，虽然分离效果好，能耗低，光学纯度高，但是其应用范围小，产业化难；诱导结晶法利用氨基酸某一光学异构体在一定温度时较外消旋体溶解度小，易析出的性质，加入某种异构体作为晶种，诱使与晶种相同的异构体优先析出，达到分离的目的，该种方法适用范围小；酶拆分方法，在近几年得到了广泛的研究和发展，生物酶在一定条件下，作用外消旋体中的一个异构体发生反应而成为非对映体，从而将两个异构体分离，酶拆分法的优点是显而易见的，高转化率，高立体专一性，然而，其局限性也是显而易见的，反应条件苛刻，底物浓度过低都局限了酶拆分方法产业化的发展，目前也尚未见可用于工业生产的报道。
另一种是不对称催化合成技术。手性α-氨基酸的不对称合成是化学界研究和关注的焦点之一，在过去几十年间，化学家对各种化学键的形成反应如C-H、C-C、C-O和C-N键的形成反应等进行了深入系统的研究，并合成了各种各样的手性α-氨基酸[有机化学，2007，27(8)，925-936；应用化工，2006，35(11)，873-878.]。不对称形成C-C键合成手性α-氨基酸的反应有手性辅基诱导下的亲电取代反应、不对称Strecker反应、不对称Mannich反应、甘氨酸Shiff碱类似物饱和碳原子上的不对称亲电取代反应、烯丙基烷基化反应、Aldol反应、Diels-Alder及杂Diels-Alder反应等；不对称形成C-N键合成手性α-氨基酸的反应有羰基化合物和二氮烯反应、叠氮化手性恶唑烷酮衍生物、α,β-不饱和羰基化合物和氨的生物酶不对称催化反应等；不对称形成C-H键合成手性α-氨基酸的反应有α,β-脱氢氨基酸衍生物的不对称氢化催化反应、外消旋α-氨基-烷酰基乙酸(甲)乙酯的羰基不对称还原反应等。
由于发酵法、手性拆分法及生物酶法都或多或少的存在着一定的缺陷和局限性，在制备手性α-氨基酸工业化过程中，不对称催化合成技术显得尤为重要，特别是随着手性催化剂如手性膦与贵金属配位催化剂[CN97196420.3；CN98812155.7；CN200910137791.1]、手性双二茂铁二膦化合物催化剂[Organometallics，1995，14(10)，4549-4558.]、手性二亚膦酸酯催化剂[CN01819067.6]、手性salen型化合物催化剂[J.Am.Chem.Soc.，1990，112，2801-2803；TetrahedronLett.，1990，31，7345-7348；J.Am.Chem.Soc.，1991，113，6703-6704；Tetrahedron，1999，55,1063-1078.]、cinchona类手性相转移催化剂[J.Am.Chem.Soc.，1989，111(6)，2353-2355；TetrahedronLett.，1999，40，1385-1388；J.Am.Chem.Soc.，1997，119(12)，1244-1245；Tetrahedron，2005，61，1443-1447.]等的开发，大大提高了不对称合成的效率和应用的广泛性。
然而，在工业化的手性α-氨基酸生产中，不对称催化合成技术的应用仍不是很普遍，其原因有以下几点：(1)在结构简单的手性α-氨基酸的生产中，发酵法占据了绝对的优势。在结构复杂附加值较高的手性α-氨基酸的合成中，较长的合成路线，使得综合收率大大降低，成本增高。(2)手性催化剂的发展虽然快速，但是其价格也很昂贵，催化效率和催化剂使用量成正比，占据了整个工艺的主成本。(3)越是高效的手性催化剂，对作用底物和反应条件的要求越高，极易发生催化剂中毒而影响反应的进程，增加了工艺操作的难度。(4)目前报道的许多工艺路线的适用范围较窄，往往只适合一种或几种手性α-氨基酸的生产，实用性差，经济效益差。
因此，工艺路线的设计、手性催化剂的筛选、使用量的降低及与作用底物的匹配，再结合目前环保绿色化学的要求是不对称催化合成手性α-氨基酸的关键和发展趋势。
发明内容
本发明针对手性α-氨基酸工业化制备中存在的缺陷，分析现有技术及相关文献报道的产业化可行性及经济效益，选择以价廉易得的小分子氨基酸甘氨酸及其衍生物为原料，与亲电试剂醛发生Erlenmeyer-Plochl环合反应[AppliedCatalysisA:General，2009，352，208-213；Org.ProcessRes.Dev.，2014，18，198-204；Biochemistry，2005，44，5788-5793.]，增加碳链长度，再进行水解或者醇解、删选合适的手性催化剂进行不对称催化氢化反应，最后强酸水解制备结构复杂的高附加值的手性α-氨基酸及其衍生物。
本发明工艺简单，生产安全稳定可靠，反应收率高，光学纯度佳，成本低，三废少，适用范围广，可用于多种手性α-氨基酸及其衍生物的工业化生产，具有较高的经济效益和社会价值。
本发明具体采用如下技术方案：
一种手性α-氨基酸的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)式I所示的醛与式II所示的N-酰基甘氨酸，在醋酐和碱的存在下，进行Erlenmeyer-Plochl环合反应，生成式III所示的恶唑酮类化合物；
所述的碱优选为醋酸钾、醋酸钠、醋酸钙、醋酸铅、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾；所述的反应温度优选为40～120℃；所述式I所示的醛与式II所示的N-酰基甘氨酸、醋酐、碱的投料物质的量之比优选为1：0.7～1.5：1～5：0.7～1.5；
其中：R1为氢、C1～C5的烷基、C3～C6的环烷基、含有1～2个选自N、O和/或S杂原子的3～6元的杂环或苯基，所述苯基中1-3个H可各自独立地被卤素、C1～C4的烷基、烷氧基、羟基、苯基、硝基或CF3取代，含有0～3个选自N、O和S杂原子的5～15元芳香环，所述芳香环可随意被下列0～3个取代基任意取代：C1～C4的烷基、烷氧基、卤素、硝基、CF3等；
R2为C1～C4的烷基或苯基，所述苯基中1-3个H可各自独立地被C1～C4的烷基、苯基、卤素、硝基或CF3取代；(2)将步骤(1)所得的恶唑酮类化合物(式III)在催化剂作用下，进行水解或醇解，得到式IV所示的烯氨酸酯类化合物；
所述的催化剂优选为金属钠、氢氧化钠、氢氧化钾、醇钠或醇钾；所述催化剂的投料质量优选为式III所示恶唑酮化合物质量的0.1％～25％；所述的醇解中的醇优选为甲醇、乙醇、叔丁醇或苄醇；所述的水解或者醇解中的水或者醇的体积用量以底物式III所示恶唑酮化合物的质量计优选为2～6mL/g；所述的反应温度优选为20～100℃；
其中：R1和R2的定义同上；R3为氢、甲基、乙基、叔丁基或苯基；
(3)将步骤(2)所得的式IV所示的烯氨酸酯类化合物，在过渡金属-手性双膦配体络合物催化剂的作用下，进行不对称氢化反应，得到式V所示的手性氨基酸酯类化合物；
所述的过渡金属-手性双膦配体络合物催化剂为过渡金属-联萘类手性双膦配体络合物催化剂、过渡金属-手性双膦杂环类配体络合物催化剂、过渡金属-手性螺环型双氧膦配体络合物催化剂、过渡金属-手性二茂铁类双膦配体络合物催化剂；所述的过渡金属-手性双膦配体络合物催化剂与底物式(IV)所示烯氨酸酯化合物的投料物质的量之比为1：8,000～150,000；所述的反应条件，其中反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷或四氢呋喃，其体积用量以底物IV所示的烯氨酸酯化合物的质量计为3～7mL/g；反应温度为30～100℃；反应体系中氢气压力为0.5～5.0MPa；
其中：R1、R2和R3的同上；
(4)将步骤(3)所得式V所示的手性氨基酸酯类化合物，在加热回流的强酸水溶液中进行水解反应，得到式VI所示的手性α-氨基酸化合物及其酸盐；
其中：R1定义同上。
本发明所述的合成方法，步骤(1)中，所述的碱进一步优选为醋酸钾、醋酸钠或醋酸钙；所述的反应温度进一步优选为60～100℃；进一步优选所述的式I所示的醛与式II所示的N-酰基甘氨酸、醋酐、碱的投料物质的量之比为1：0.9～1.2：2～4：0.9～1.3。
步骤(2)中，进一步优选所述的催化剂的投料质量是式III所示恶唑酮化合物的1％～10％。
步骤(3)中，进一步优选所述的反应体系中氢气压力为1.0～3.0MPa；优选所述的过渡金属-手性双膦配体络合物催化剂为[Rh((S)-xyl-BINAP)(cod)]BF4、[Rh((S)-i-Pr-DuPhos)(cod)]BF4、[Rh((S)-SpirOP)(cod)]BF4和[Rh((R)-xyl-BINAP)(cod)]BF4、[Rh((R)-i-Pr-DuPhos)(cod)]BF4、[Rh((R)-SpirOP)(cod)]BF4；优选所述的过渡金属—手性双膦配体络合物催化剂与底物式(IV)所示烯氨酸酯化合物的投料物质的量之比为1：50,000～120,000；优选所述的反应温度为50～80℃。
步骤(4)中，进一步优选所述的强酸水溶液为20wt％～30wt％盐酸水溶液、25wt％～40wt％硫酸水溶液、15wt％～35wt％磷酸水溶液。
本发明所述的手性α-氨基酸(式VI)，即可以为(S)-α-氨基酸(式VIA)及其酸盐，也可以为(R)-α-氨基酸(式VIB)及其酸盐，其化学纯度和光学纯度均在99.0％以上(HPLC)。
同理，
式III所示的恶唑酮类化合物，要求其化学纯度在99.0％以上(HPLC)。
式IV所示的N-取代的烯氨酸酯类化合物，包含式IV-a所示的N-取代的丙烯氨酸类化合物，要求其化学纯度在99.0％以上(HPLC)，外观为白色固体，防止在不对称催化氢化步骤中，带入的杂质引起手性催化剂中毒，而影响催化剂的使用量和反应的进行。
式V所示的手性N-取代的氨基酸酯类化合物，即包含式VA所示的(S)-N-取代的氨基酸酯类化合物和式VA-a所示的(S)-N-取代的氨基酸化合物，又包含VB所示的(R)-N-取代的氨基酸酯类化合物和式VB-a所示的(R)-N-取代的氨基酸化合物，其化学纯度和光学纯度均在99.0％以上(HPLC)。
本发明所述的过渡金属-手性双膦配体络合物催化剂结构通式为M(P*)(L)X，其中，M为铑(Rh)、钌(Ru)、L为1,5-环辛二烯、X为BF4、Cl；P*为如下结构的手性双膦配体，主要有TCFP、BICP、联萘类手性双膦配体(BINAP)、手性双膦杂环类配体(BPE、DuPhos、DuanPhos、Binapine)、手性螺环型双氧膦配体(SpirOP)、手性二茂铁类双膦配体(Josiphos)等。
相对于现有技术，本发明合成方法的有益效果在于：
首先，本发明的合成方法是一条可以产业化的工艺路线。在工艺设计之初，通过对工艺路线选择、原材料成本、环保、反应安全稳定等各方面进行评估分析，其经济价值和社会效益很高。
其次，该条工艺路线虽偶见报道[CN201210384766.5；CN201180020648；CN200580045164.5]，但均没有真正实现产业化生产，其原因为价格昂贵的手性催化剂的使用量过大(与原料物质的量之比大于1：10,000)，从而使工艺成本增加，经济效益降低。通过对Erlenmeyer环合反应及水解或醇解反应的优化以及产物恶唑酮化合物以及烯氨酸酯类化合物的精制纯化，增强了手性催化剂对底物的选择性，大大降低了手性催化剂的使用量(与原料物质的量之比为1：50,000～120,000)，同时提高了产物的化学纯度(99.0％以上)和光学纯度(99.0％以上)。
第三，本发明删选了一系列过渡金属-手性双膦配体络合物催化剂，发现手性催化剂上连接有大结构基团(如萘基、联苯、二茂铁等等)或者增强催化剂结构的刚性强度(如螺环等)，有助于提高产物的ee值，但是考虑到催化剂价格，本发明选择价格和催化效率均相对适中的手性催化剂。
第四，本发明扩大了该合成路线的适用范围，合成了一系列手性α-氨基酸及其酸盐：
总之，本发明的合成路线短，所用的原材料均价廉易得，成本低，未涉及使用有毒有害物质或一些危险的特殊工艺。反应条件温和，工艺操作简单，生产安全稳定，产物收率高，纯度佳，三废少，能耗低，是一条非常适合产业化生产的工艺路线。
具体实施方式
以下通过具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：
反应式：
实施例1：(S)-丁氨酸盐酸盐
步骤1：(4Z)-亚乙基-2-苯基恶唑-5(4H)-酮
在氮气保护下，向1L三口烧瓶中依次投入N-苯甲酰甘氨酸(0.45mol，80.6g)、无水醋酸钾(0.55mol，54.0g)、醋酸酐(2mol，204.0g)，室温下机械搅拌30min。加入乙醛(0.5mol，22.0g)，加热升温至65℃，保持反应体系的温度在60～70℃。TLC跟踪(展开剂为正己烷：乙酸乙酯＝10:1)至原料点反应完全。关加热，冰浴降温至0～5℃，有大量黄色固体析出，静置析晶6h。抽滤，真空干燥，得黄色固体粗品。粗品用乙酸丁酯重结晶得纯品54.2g，收率64.3％，化学纯度99.2％。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.17(d,2H,J＝8.0Hz),7.31-7.60(m,3H),6.73(q,1H,J＝7.2Hz),2.25(d,3H,J＝7.2Hz).
步骤2：2-苯甲酰氨基-3-丁烯酸甲酯
在室温下，向1L三口烧瓶中通氮气保护，然后加入步骤1所得的产品(0.25mol，46.8g)和甲醇280mL，机械搅拌，加入甲醇钠2.34g，加热升温至70℃，回流反应，TLC跟踪(展开剂为正己烷：乙酸乙酯＝2:1)至原料点反应完全。冰浴冷却至0～5℃，静置析晶3h，抽滤，真空干燥，得白色固体粗品。粗品用甲醇重结晶得纯品48.8g，收率89.0％，化学纯度99.3％。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.10(s,1H),7.93(d,2H,J＝7.6Hz),7.47-7.59(m,3H),6.03(q,1H,J＝7.2Hz),3.78(s,3H),2.15(d,3H,J＝7.2Hz).
步骤3：(S)-N-苯甲酰基丙氨酸甲酯
在1L的高压反应釜中加入步骤2所得的产品(0.2mol,43.8g)和甲醇306mL，搅拌，通氮气置换氧气3次。置换完成后，继续通氮气保护。然后，在投料口投入手性催化剂[Rh((S)-xyl-BINAP)(cod)]BF4(4μmol，4.1mg)，迅速盖紧投料口。通氢气置换氮气3次。完成后，继续通氢气至2.0Mpa，设置加热温度在65℃，控制反应体系的温度在60～70℃。TLC(展开剂为正己烷：乙酸乙酯＝2:1)跟踪至原料点至反应完全。排去氢气，用氮气置换3次，然后，用氮气将物料压出至1L单口烧瓶中，减压浓缩得白色固体粗品。粗品用甲基叔丁基醚重结晶得纯品32.3g，收率73.0％，化学纯度99.5％，ee值99.0％。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.85(d,2H,J＝8.0Hz),7.43-7.56(m,3H),5.93(d,1H,J＝8.4Hz),5.01(dd,1H,J1＝J2＝7.2Hz),3.75(s,3H),1.98-2.01(m,1H),1.89-1.93(m,1H),1.08(dd,3H,J＝7.6Hz).
步骤4：(S)-丁氨酸盐酸盐
在500mL的三口烧瓶中加入步骤3所得的产品(0.14mol，31.0g)和新配制的20％盐酸水溶液186mL，加热回流。固体逐渐溶清，TLC(展开剂为氯仿：甲醇：三乙胺＝6:4:1)跟踪至原料点反应完全。减压浓缩，加入乙酸乙酯打浆，有大量白色固体析出。抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤三次，真空干燥，得白色固体粗品。粗品用乙酸乙酯重结晶得纯品13.4g，收率为68.6％，化学纯度99.3％，ee值99.4％。
1H-NMR(DMSO,400MHz)δ12.57(br,1H),8.12(br,3H),3.78(dd,1H,J＝7.6Hz)；1.79-1.83(m,2H)；0.93(dd,3H,J1＝J2＝7.2Hz).
实施例2：(S)-噻吩丙氨酸盐酸盐
步骤1：(4Z)-噻吩亚甲基-2-苯基-恶唑-5(4H)-酮
在氮气保护下，向1L三口烧瓶中依次投入N-苯甲酰甘氨酸(0.55mol，98.5g)、无水醋酸钠(0.5mol，41.0g)、醋酸酐(1.5mol，153.1g)，室温下机械搅拌30min。加入噻吩甲醛(0.5mol，56.1g)，加热升温至95℃，保持反应体系的温度在90～100℃。TLC跟踪(展开剂为正己烷：乙酸乙酯＝10:1)至原料点反应完全。关加热，冰浴降温至0～5℃，有大量黄色固体析出，静置析晶6h。抽滤，真空干燥，得黄色固体粗品。粗品用乙酸丁酯重结晶得纯品110.2g，收率86.3％，化学纯度99.0％。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.14-8.16(m,2H),7.70-7.72(m,1H),7.62(d,1H,J＝4Hz),7.56-7.59(m,1H),7.49-7.53(m,2H),7.47(s,1H),7.15(dd,1H,J1＝3.6Hz,J2＝5.2Hz).
步骤2：2-苯甲酰氨基-3-噻吩丙烯酸甲酯
在室温下，向1L三口烧瓶中通氮气保护，然后加入步骤1所得的产品(0.45mol，101.4g)和甲醇304mL，机械搅拌，少量分次加入金属钠1.0g，反应液升温至45～50℃，待平稳后，加热升温至70℃，回流反应，TLC跟踪(展开剂为正己烷：乙酸乙酯＝2:1)至原料点反应完全。冰浴冷却至0～5℃，静置析晶3h，抽滤，真空干燥，得白色固体粗品。粗品用甲醇重结晶得纯品118.1g，收率91.3％，化学纯度99.2％。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.94(d,2H,J＝7.6Hz),7.86(s,1H),7.55-7.58(m,1H),7.49(dd,2H,J1＝8Hz,J2＝6.8Hz),7.43(d,2H,J＝4.8Hz),7.32(d,1H,J＝3.6Hz),7.05(dd,1H,J1＝4.8Hz,J2＝3.6Hz),3.82(s,3H).
步骤3：(S)-N-苯甲酰基噻吩丙氨酸甲酯
在2L的高压反应釜中加入步骤2所得的产品(0.4mol,115.0g)和四氢呋喃460mL，搅拌，通氮气置换氧气3次。置换完成后，继续通氮气保护。然后，在投料口投入手性催化剂[Rh((S)-xyl-BINAP)(cod)]BF4(8μmol，8.2mg)，迅速盖紧投料口。通氢气置换氮气3次。完成后，继续通氢气至1.0Mpa，设置加热温度在55℃，控制反应体系的温度在50～60℃。TLC(展开剂为正己烷：乙酸乙酯＝2:1)跟踪至原料点至反应完全。排去氢气，用氮气置换3次，然后，用氮气将物料压出至1L单口烧瓶中，减压浓缩得白色固体粗品。粗品用甲基叔丁基醚重结晶得纯品96.9g，收率83.7％，化学纯度99.5％，ee值99.4％。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.89(d,2H,J＝7.6Hz),7.47-7.55(m,3H),7.40(d,1H,J＝4.8Hz),7.29(d,1H,J＝3.6Hz),7.05(dd,1H,J1＝4.8Hz,J2＝3.6Hz),6.73(d,1H,J＝7.6Hz),5.07(dd,1H,J1＝7.6Hz,J2＝7.2Hz),3.77(s,3H),3.45(dd,1H,J1＝7.2Hz,J2＝13.6Hz),3.32(dd,1H,J1＝7.6Hz,J2＝13.6Hz).
步骤4：(S)-噻吩丙氨酸盐酸盐
在1L的三口烧瓶中加入步骤3所得的产品(0.3mol，86.8g)和新配制的30％盐酸水溶液350mL，加热回流。固体逐渐溶清，TLC(展开剂为氯仿：甲醇：三乙胺＝6:4:1)跟踪至原料点反应完全。冰浴冷却至0～5℃，静置析晶5h，抽滤，真空干燥，得白色固体粗品。粗品用30％盐酸水溶液重结晶得纯品44.2g，收率为70.9％，化学纯度99.5％，ee值99.3％。
1H-NMR(DMSO,400MHz)δ13.01(br,1H),8.30(br,3H),7.38(d,1H,J＝4.8Hz),7.25(d,1H,J＝4.0Hz),6.93(dd,1H,J1＝4.8Hz,J2＝3.6Hz),4.23(dd,1H,J1＝7.6Hz,J2＝7.2Hz),3.29-3.35(m,2H).
实施例3：(S)-苯丙氨酸磷酸盐
步骤1：(4Z)-苯基亚甲基-2-苯基-恶唑-5(4H)-酮
在氮气保护下，向1L三口烧瓶中依次投入N-苯甲酰甘氨酸(0.6mol，107.5g)、无水醋酸钙(0.65mol，102.8g)、醋酸酐(1.0mol，102.1g)，室温下机械搅拌30min。加入苯甲醛(0.5mol，53.1g)，加热升温至85℃，保持反应体系的温度在80～90℃。TLC跟踪(展开剂为正己烷：乙酸乙酯＝10:1)至原料点反应完全。关加热，冰浴降温至0～5℃，有大量黄色固体析出，静置析晶6h。抽滤，真空干燥，得黄色固体粗品。粗品用乙酸丁酯重结晶得纯品115.3g，收率92.5％，化学纯度99.3％。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.16(d,2H,J＝8.0Hz),7.83(d,2H,J＝7.6Hz),7.67(s,1H),7.56(dd,1H,J1＝J2＝7.6Hz),7.52(dd,2H,J1＝7.6Hz,J2＝8.0Hz),7.48(dd,1H,J1＝7.6Hz,J2＝7.2Hz),7.45(dd,2H,J1＝7.2Hz,J2＝7.6Hz).
步骤2：2-苯甲酰氨基-3-苯丙烯酸乙酯
在室温下，向1L三口烧瓶中通氮气保护，然后加入步骤1所得的产品(0.45mol，112.2g)和乙醇225mL，机械搅拌，少量分次加入有乙醇钠11.2g，加热升温至85℃，回流反应，TLC跟踪(展开剂为正己烷：乙酸乙酯＝2:1)至原料点反应完全。冰浴冷却至0～5℃，静置析晶3h，抽滤，真空干燥，得白色固体粗品。粗品用乙醇重结晶得纯品118.2g，收率88.9％，化学纯度99.1％。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.03(s,1H),7.98(d,2H,J＝8.0Hz),7.52-7.63(m,5H),7.38-7.43(m,3H),6.93(s,1H),3.72(q,2H,J＝7.2Hz),1.25(t,3H,J＝7.2Hz).
步骤3：(S)-N-苯甲酰基苯丙氨酸乙酯
在2L的高压反应釜中加入步骤2所得的产品(0.35mol,104.1g)和乙醇420mL，搅拌，通氮气置换氧气3次。置换完成后，继续通氮气保护。然后，在投料口投入手性催化剂[Rh((S)-i-Pr-DuPhos)(cod)]BF4(4.4μmol，3.2mg)，迅速盖紧投料口。通氢气置换氮气3次。完成后，继续通氢气至3.0Mpa，设置加热温度在70℃，控制反应体系的温度在65～75℃。TLC(展开剂为正己烷：乙酸乙酯＝2:1)跟踪至原料点至反应完全。排去氢气，用氮气置换3次，然后，用氮气将物料压出至1L单口烧瓶中，减压浓缩得白色固体粗品。粗品用甲基叔丁基醚重结晶得纯品85.7g，收率82.3％，化学纯度99.3％，ee值99.3％。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.87(d,2H,J＝8.0Hz),7.65(dd,1H,J1＝J2＝7.6Hz),7.60(dd,2H,J1＝7.6Hz,J2＝8.0Hz),7.43(dd,2H,J1＝7.6Hz,J2＝7.2Hz),7.30-7.36(m,3H),6.82(d,1H,J＝8.0Hz),5.11(dd,1H,J1＝J2＝7.2Hz),3.70(q,2H,J＝7.2Hz),3.43(dd,1H,J1＝7.2Hz,J2＝13.6Hz),3.31(dd,J1＝7.2Hz,J2＝14.0Hz),1.23(t,3H,J＝7.2Hz).
步骤4：(S)-苯丙氨酸磷酸盐
在1L的三口烧瓶中加入步骤3所得的产品(0.25mol，74.3g)和新配制的25％磷酸水溶液370mL，加热回流。固体逐渐溶清，TLC(展开剂为氯仿：甲醇：三乙胺＝6:4:1)跟踪至原料点反应完全。减压浓缩，加入乙酸乙酯打浆，有大量白色固体析出。抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤三次，真空干燥，得白色固体粗品。粗品用乙酸乙酯重结晶得纯品46.7g，收率为71.0％，化学纯度99.2％，ee值99.5％。
1H-NMR(DMSO,400MHz)δ13.08(br,1H),8.30(br,3H),7.41(dd,2H,J1＝7.6Hz,J2＝7.2Hz),7.29-7.33(m,3H),4.21(dd,1H,J1＝7.2Hz,J2＝14.0Hz),3.30-3.37(m,2H).
实施例4：(S)-3-溴苯丙氨酸盐酸盐
步骤1：(4Z)-((3-溴苯基)亚甲基)-2-甲基恶唑-5(4H)-酮
在氮气保护下，向1L三口烧瓶中依次投入N-乙酰甘氨酸(0.45mol，52.7g)、无水醋酸钾(0.55mol，54.0g)、醋酸酐(2mol，204.0g)，室温下机械搅拌30min。加入间溴苯甲醛(0.5mol，92.5g)，加热升温至85℃，保持反应体系的温度在80～90℃。TLC跟踪(展开剂为正己烷：乙酸乙酯＝10:1)至原料点反应完全。关加热，冰浴降温至0～5℃，有大量黄色固体析出，静置析晶6h。抽滤，真空干燥，得黄色固体粗品。粗品用乙酸丁酯重结晶得纯品90.0g，收率75.2％，化学纯度99.2％。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.52(s,1H),7.38(d,1H,J＝7.6Hz),7.34(d,1H,J＝7.2Hz),7.29(s,1H),7.21(dd,1H,J＝8.4Hz,J＝8.0Hz),2.14(s,3H).
步骤2：2-乙酰氨基-3-间溴苯丙烯酸叔丁酯
在室温下，向1L三口烧瓶中通氮气保护，然后加入步骤1所得的产品(0.3mol，79.8g)和叔丁醇400mL，机械搅拌，加入叔丁醇钾2.4g，加热升温至90℃，回流反应，TLC跟踪(展开剂为正己烷：乙酸乙酯＝2:1)至原料点反应完全。冰浴冷却至0～5℃，静置析晶3h，抽滤，真空干燥，得白色固体粗品。粗品用异丙醇重结晶得纯品88.5g，收率86.7％，化学纯度99.3％。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.57(s,1H),7.42(d,1H,J＝7.6Hz),7.34(d,1H,J＝7.2Hz),7.28(s,1H),7.21(dd,1H,J1＝8.0Hz,J2＝7.6Hz),7.10(s,1H),2.13(s,3H),1.51(s,9H).
步骤3：(S)-N-乙酰氨基-3-间溴苯丙氨酸叔丁酯
在2L的高压反应釜中加入步骤2所得的产品(0.25mol,85.0g)和异丙醇400mL，搅拌，通氮气置换氧气3次。置换完成后，继续通氮气保护。然后，在投料口投入手性催化剂[Rh((S)-SpirOP)(cod)]BF4(2.1μmol，1.8mg)，迅速盖紧投料口。通氢气置换氮气3次。完成后，继续通氢气至2.0Mpa，设置加热温度在65℃，控制反应体系的温度在60～70℃。TLC(展开剂为正己烷：乙酸乙酯＝2:1)跟踪至原料点至反应完全。排去氢气，用氮气置换3次，然后，用氮气将物料压出至1L单口烧瓶中，减压浓缩得白色固体粗品。粗品用甲基叔丁基醚重结晶得纯品69.5g，收率81.2％，化学纯度99.2％，ee值99.3％。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.36-7.39(m,1H),7.24(dd,1H,J1＝4.8Hz,J2＝6.4Hz),7.16(dd,1H,J1＝8.0Hz,J2＝7.6Hz),7.02(d,1H,J＝7.6Hz),5.92(d,1H,J＝6.8Hz),4.84-4.89(m,1H),3.14(dd,1H,J1＝5.6Hz,J2＝13.6Hz),3.06(dd,1H,J1＝5.6Hz,J2＝13.6Hz),2.01(s,3H),1.43(s,9H).
步骤4：(S)-间溴苯丙氨酸盐酸盐
在1L的三口烧瓶中加入步骤3所得的产品(0.2mol，68.4g)和新配制的25％盐酸水溶液350mL，加热回流。固体逐渐溶清，TLC(展开剂为氯仿：甲醇：三乙胺＝6:4:1)跟踪至原料点反应完全。减压浓缩，加入乙酸乙酯打浆，有大量白色固体析出。冰浴冷却至0～5℃，静置析晶5h，抽滤，真空干燥，得白色固体粗品。粗品用25％盐酸水溶液重结晶得纯品46.4g，收率为82.7％，化学纯度99.5％，ee值99.2％。
1H-NMR(DMSO,400MHz)δ13.83(br,1H),8.47(br,3H),7.46-7.51(m,2H),7.29(d,2H,J＝4.8Hz),4.18-4.19(m,1H),3.14-3.15(m,2H).
实施例5：(S)-联苯丙氨酸盐酸盐
步骤1：(4Z)-联苯亚甲基-2-甲基-恶唑-5(4H)-酮
在氮气保护下，向1L三口烧瓶中依次投入N-乙酰甘氨酸(0.55mol，64.4g)、无水醋酸钠(0.5mol，41.0g)、醋酸酐(1.5mol，153.1g)，室温下机械搅拌30min。加入联苯甲醛(0.5mol，91.0g)，加热升温至95℃，保持反应体系的温度在90～100℃。TLC跟踪(展开剂为正己烷：乙酸乙酯＝10:1)至原料点反应完全。关加热，冰浴降温至0～5℃，有大量黄色固体析出，静置析晶6h。抽滤，真空干燥，得黄色固体粗品。粗品用乙酸丁酯重结晶得纯品131.6g，收率87.5％，化学纯度99.4％。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.15-8.17(m,2H),7.68-7.70(m,2H),7.64-7.66(m,2H),7.46-7.50(m,2H),7.38-7.42(m,1H),7.19(d,1H,J＝3.6Hz),2.18(s,3H).
步骤2：2-乙酰氨基-3-联苯丙烯酸
在室温下，向1L三口烧瓶中通氮气保护，然后加入步骤1所得的产品(0.4mol，105.3g)和水320mL，机械搅拌，加入氢氧化钠1.0g，加热升温至100℃，回流反应，TLC跟踪(展开剂为正己烷：乙酸乙酯＝2:1)至原料点反应完全。冰浴冷却至0～5℃，静置析晶3h，抽滤，真空干燥，得白色固体粗品。粗品用甲醇重结晶得纯品97.3g，收率86.5％，化学纯度99.3％。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ12.3(br,1H),7.53-7.60(m,6H),7.37-7.46(m,5H),2.15(s,3H).
步骤3：(S)-N-乙酰基联苯丙氨酸
在2L的高压反应釜中加入步骤2所得的产品(0.3mol,84.4g)和甲醇420mL，搅拌，通氮气置换氧气3次。置换完成后，继续通氮气保护。然后，在投料口投入手性催化剂[Rh((S)-xyl-BINAP)(cod)]BF4(6μmol，6.2mg)，迅速盖紧投料口。通氢气置换氮气3次。完成后，继续通氢气至2.0Mpa，设置加热温度在55℃，控制反应体系的温度在50～60℃。TLC(展开剂为正己烷：乙酸乙酯＝2:1)跟踪至原料点至反应完全。排去氢气，用氮气置换3次，然后，用氮气将物料压出至1L单口烧瓶中，减压浓缩得白色固体粗品。粗品用甲基叔丁基醚重结晶得纯品75.9g，收率89.3％，化学纯度99.3％，ee值99.6％。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ12.1(br,1H),7.52-7.59(m,4H),7.35-7.44(m,5H),6.10(d,1H,J＝8.0Hz),5.03(dd,1H,J1＝7.2Hz,J2＝6.8Hz),3.51(dd,1H,J1＝7.2Hz,J2＝14.0Hz),3.43(dd,1H,J1＝6.8Hz,J2＝14.0Hz),2.13(s,3H).
步骤4：(S)-联苯丙氨酸盐酸盐
在1L的三口烧瓶中加入步骤3所得的产品(0.25mol，70.83g)和新配制的30％盐酸水溶液300mL，加热回流。固体逐渐溶清，TLC(展开剂为氯仿：甲醇：三乙胺＝6:4:1)跟踪至原料点反应完全。冰浴冷却至0～5℃，静置析晶5h，抽滤，真空干燥，得白色固体粗品。粗品用30％盐酸水溶液重结晶得纯品63.3g，收率为91.1％，化学纯度99.5％，ee值99.6％。
1H-NMR(DMSO,400MHz)δ12.9(br,1H),8.53(br,3H),7.48-7.53(m,4H),7.34-7.43(m,5H),4.21(dd,1H,J1＝7.2Hz,J2＝6.8Hz),3.15-3.23(m,2H).
实施例6：(S)-色氨酸盐酸盐
步骤1：(4Z)-吲哚亚甲基-2-甲基-恶唑-5(4H)-酮
在氮气保护下，向1L三口烧瓶中依次投入N-乙酰甘氨酸(0.6mol，70.26g)、无水醋酸钙(0.65mol，102.8g)、醋酸酐(1.0mol，102.1g)，室温下机械搅拌30min。加入吲哚甲醛(0.5mol，72.58g)，加热升温至85℃，保持反应体系的温度在80～90℃。TLC跟踪(展开剂为正己烷：乙酸乙酯＝10:1)至原料点反应完全。关加热，冰浴降温至0～5℃，有大量黄色固体析出，静置析晶6h。抽滤，真空干燥，得黄色固体粗品。粗品用乙酸丁酯重结晶得纯品93.2g，收率82.4％，化学纯度99.0％。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.07(s,1H),7.82(s,1H),7.78(d,1H,J＝7.6Hz),7.65(d,1H,J＝7.2Hz),7.31-7.34(m,2H),7.02(s,1H),2.15(s,3H).
步骤2：2-乙酰氨基-3-吲哚丙烯酸甲酯
在室温下，向1L三口烧瓶中通氮气保护，然后加入步骤1所得的产品(0.4mol，90.5g)和甲醇450mL，机械搅拌，加入甲醇钠4.5g，加热升温至65℃，回流反应，TLC跟踪(展开剂为正己烷：乙酸乙酯＝2:1)至原料点反应完全。冰浴冷却至0～5℃，静置析晶3h，抽滤，真空干燥，得白色固体粗品。粗品用甲醇重结晶得纯品93.4g，收率90.4％，化学纯度99.0％。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.03(s,1H),7.71(d,1H,J＝7.6Hz),7.63(d,1H,J＝7.6Hz),7.53(s,1H),7.25-7.29(m,2H),7.12(s,1H),6.73(s,1H),3.73(s,3H),2.15(s,3H).
步骤3：(S)-N-乙酰基吲哚丙氨酸甲酯
在2L的高压反应釜中加入步骤2所得的产品(0.35mol,90.4g)和甲醇360mL，搅拌，通氮气置换氧气3次。置换完成后，继续通氮气保护。然后，在投料口投入手性催化剂[Rh((S)-SpirOP)(cod)]BF4(3.0μmol，2.5mg)，迅速盖紧投料口。通氢气置换氮气3次。完成后，继续通氢气至2.0Mpa，设置加热温度在70℃，控制反应体系的温度在65～75℃。TLC(展开剂为正己烷：乙酸乙酯＝2:1)跟踪至原料点至反应完全。排去氢气，用氮气置换3次，然后，用氮气将物料压出至1L单口烧瓶中，减压浓缩得白色固体粗品。粗品用甲基叔丁基醚重结晶得纯品79.4g，收率87.4％，化学纯度99.2％，ee值99.4％。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.05(s,1H),7.69(d,1H,J＝7.2Hz),7.61(d,1H,J＝7.6Hz),7.21-7.25(m,2H),6.68(s,1H),6.01(d,1H,J＝7.2Hz),4.96-5.01(m,1H),3.71(s,3H),3.41(dd,1H,J1＝7.6Hz,J2＝14.0Hz),3.12(dd,1H,J1＝7.2Hz,J2＝13.6Hz),2.13(s,3H).
步骤4：(S)-色氨酸盐酸盐
在1L的三口烧瓶中加入步骤3所得的产品(0.3mol，78.1g)和新配制的25％盐酸水溶液390mL，加热回流。固体逐渐溶清，TLC(展开剂为氯仿：甲醇：三乙胺＝6:4:1)跟踪至原料点反应完全。冰浴冷却至0～5℃，静置析晶5h，抽滤，真空干燥，得白色固体粗品。粗品用25％盐酸水重结晶得纯品64.5g，收率为89.3％，化学纯度99.0％，ee值99.2％。
1H-NMR(DMSO,400MHz)δ13.05(br,1H).8.52(br,3H),8.01(s,1H),7.32(d,1H,J＝7.6Hz),7.07-7.13(m,3H),6.21(s,1H),4.35(dd,1H,J1＝7.6Hz,J2＝7.2Hz),3.27-3.35(m,2H).
实施例7：(R)-邻溴苯丙氨酸盐酸盐
步骤1：(4Z)-((邻溴苯基)亚甲基)-2-苯基恶唑-5(4H)-酮
在氮气保护下，向1L三口烧瓶中依次投入N-苯甲酰甘氨酸(0.45mol，80.6g)、无水醋酸钾(0.55mol，54.0g)、醋酸酐(2mol，204.0g)，室温下机械搅拌30min。加入邻溴苯甲醛(0.5mol，92.5g)，加热升温至85℃，保持反应体系的温度在80～90℃。TLC跟踪(展开剂为正己烷：乙酸乙酯＝10:1)至原料点反应完全。关加热，冰浴降温至0～5℃，有大量黄色固体析出，静置析晶6h。抽滤，真空干燥，得黄色固体粗品。粗品用乙酸丁酯重结晶得纯品136.2g，收率92.2％，化学纯度99.0％。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.89-8.91(m,1H),8.15-8.17(m,2H),7.73(s,1H),7.61(dd,1H,J1＝7.2Hz,J2＝7.6Hz),7.52(dd,2H,J1＝8.0Hz,J2＝7.6Hz),7.44-7.46(m,1H),7.32-7.42(m,2H).
步骤2：2-苯甲酰氨基-3-邻溴苯丙烯酸甲酯
在室温下，向1L三口烧瓶中通氮气保护，然后加入步骤1所得的产品(0.4mol，131.3g)和甲醇500mL，机械搅拌，加入甲醇钠6.0g，加热升温至70℃，回流反应，TLC跟踪(展开剂为正己烷：乙酸乙酯＝2:1)至原料点反应完全。冰浴冷却至0～5℃，静置析晶3h，抽滤，真空干燥，得白色固体粗品。粗品用甲醇重结晶得纯品118.6g，收率82.3％，化学纯度99.3％。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.80(s,1H),7.76(d,2H,J＝7.2Hz),7.60(d,1H,J＝8.0Hz),7.49-7.52(m,2H),7.39-7.45(m,3H),7.19(dd,1H,J1＝7.2Hz,J2＝6.8Hz),7.12(dd,1H,J1＝7.6Hz,J2＝6.0Hz),3.88(s,3H).
步骤3：(R)-N-苯甲酰氨基-3-邻溴苯丙氨酸甲酯
在2L的高压反应釜中加入步骤2所得的产品(0.3mol,108.1g)和甲醇500mL，搅拌，通氮气置换氧气3次。置换完成后，继续通氮气保护。然后，在投料口投入手性催化剂[Rh((R)-SpirOP)(cod)]BF4(2.5μmol，2.1mg)，迅速盖紧投料口。通氢气置换氮气3次。完成后，继续通氢气至3.0Mpa，设置加热温度在55℃，控制反应体系的温度在50～60℃。TLC(展开剂为正己烷：乙酸乙酯＝2:1)跟踪至原料点至反应完全。排去氢气，用氮气置换3次，然后，用氮气将物料压出至1L单口烧瓶中，减压浓缩得白色固体粗品。粗品用甲基叔丁基醚重结晶得纯品62.1g，收率78.9％，化学纯度99.5％，ee值99.2％。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.72(d,2H,J＝7.2Hz),7.53(d,1H,J＝8.0Hz),7.47(dd,1H,J1＝7.2Hz,J2＝7.2Hz),7.38(dd,2H,J1＝7.6Hz,J2＝7.2Hz),7.20-7.25(m,2H),7.06-7.10(m,1H),6.74(d,1H,J＝7.6Hz),5.09(dd,1H,J1＝8.0Hz,J2＝14.0Hz),3.75(s,3H),3.43(dd,1H,J1＝6.0Hz,J2＝14.0Hz),3.33(dd,1H,J1＝7.6Hz,J2＝14.0Hz).
步骤4：(R)-邻溴苯丙氨酸盐酸盐
在1L的三口烧瓶中加入步骤3所得的产品(0.2mol，52.4g)和新配制的20％盐酸水溶液300mL，加热回流。固体逐渐溶清，TLC(展开剂为氯仿：甲醇：三乙胺＝6:4:1)跟踪至原料点反应完全。冰浴冷却至0～5℃，静置析晶5h，抽滤，真空干燥，得白色固体粗品。粗品用20％盐酸水溶液重结晶得纯品41.1g，收率为73.2％，化学纯度99.0％，ee值99.5％。
1H-NMR(DMSO400MHz)δ12.53(s,1H),8.66(s,3H),7.55(d,1H,J＝7.6Hz),7.35-7.42(dd,1H,J1＝7.6Hz,J2＝7.2Hz),7.21-7.24(m,2H),4.13(dd,1H,J1＝5.2Hz,J2＝14.0Hz),3.29-3.36(m,2H).
实施例8：(R)-邻氯苯丙氨酸硫酸盐
步骤1：(4Z)-((邻氯苯基)亚甲基)-2-甲基恶唑-5(4H)-酮
在氮气保护下，向1L三口烧瓶中依次投入N-乙酰甘氨酸(0.55mol，64.4g)、无水醋酸钠(0.5mol，41.0g)、醋酸酐(1.5mol，153.1g)，室温下机械搅拌30min。加入邻氯苯甲醛(0.5mol，70.3g)，加热升温至75℃，保持反应体系的温度在70～80℃。TLC跟踪(展开剂为正己烷：乙酸乙酯＝10:1)至原料点反应完全。关加热，冰浴降温至0～5℃，有大量黄色固体析出，静置析晶6h。抽滤，真空干燥，得黄色固体粗品。粗品用乙酸丁酯重结晶得纯品91.6g，收率82.7％，化学纯度99.2％。
1H-NMR(DMSO400MHz)δ8.64(d,1H,J＝7.6Hz),7.63(s,1H),7.43(d,1H,J＝9.2Hz),7.33(m,2H),2.41(s,3H).
步骤2：2-乙酰氨基-3-邻氯苯丙烯酸
在室温下，向1L三口烧瓶中通氮气保护，然后加入步骤1所得的产品(0.4mol，88.7g)和水350mL，机械搅拌，加入氢氧化钾1.0g，加热升温至100℃，回流反应，TLC跟踪(展开剂为正己烷：乙酸乙酯＝2:1)至原料点反应完全。冰浴冷却至0～5℃，静置析晶3h，抽滤，真空干燥，得白色固体粗品。粗品用甲醇重结晶得纯品89.2g，收率93.0％，化学纯度99.1％。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ12.61(br,1H),7.48(s,1H),7.39-7.41(m,2H),7.21-7.24(m,2H),7.16(s,1H),2.04(s,3H).
步骤3：(R)-N-乙酰氨基-3-邻氯苯丙氨酸
在2L的高压反应釜中加入步骤2所得的产品(0.35mol,83.9g)和二氯甲烷300mL，搅拌，通氮气置换氧气3次。置换完成后，继续通氮气保护。然后，在投料口投入手性催化剂[Rh((R)-xyl-BINAP)(cod)]BF4(7μmol，7.2mg)，迅速盖紧投料口。通氢气置换氮气3次。完成后，继续通氢气至1.0Mpa，设置加热温度在60℃，控制反应体系的温度在55～65℃。TLC(展开剂为正己烷：乙酸乙酯＝2:1)跟踪至原料点至反应完全。排去氢气，用氮气置换3次，然后，用氮气将物料压出至1L单口烧瓶中，减压浓缩得白色固体粗品。粗品用甲基叔丁基醚重结晶得纯品73.0g，收率86.3％，化学纯度99.2％，ee值99.0％。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ12.57(br,1H),7.33-7.35(m,1H),7.16-7.20(m,3H),6.04(d,1H,J＝6.4Hz),4.9(dd,1H,J1＝7.2Hz,J2＝13.6Hz),3.30(dd,1H,J1＝6.0Hz,J2＝13.6Hz),3.18(dd,1H,J1＝7.2Hz,J2＝13.6Hz),1.96(s,3H).
步骤4：(R)-邻氯苯丙氨酸硫酸盐
在1L的三口烧瓶中加入步骤3所得的产品(0.3mol，72.5g)和新配制的35％硫酸水溶液380mL，加热回流。固体逐渐溶清，TLC(展开剂为氯仿：甲醇：三乙胺＝6:4:1)跟踪至原料点反应完全。减压浓缩，加入乙酸乙酯打浆，有大量白色固体析出。抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤三次，真空干燥，得白色固体粗品。粗品用乙酸乙酯重结晶得纯品81.8g，收率为91.6％，化学纯度99.3％，ee值99.3％。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ13.59(br,1H),8.63(br,1H),7.38-7.40(m,2H),7.24-7.27(m,2H),4.00(t,1H,J＝7.6Hz),3.24-3.26(m,2H).
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。
Claims (10)
1.一种手性α-氨基酸的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
(1)式I所示的醛与式II所示的N-酰基甘氨酸，在醋酐和碱的存在下，进行Erlenmeyer-Plochl环合反应，生成式III所示的恶唑酮类化合物；
其中：R1为氢、C1～C5的烷基、C3～C6的环烷基、含有1～2个选自N、O和/或S杂原子的3～6元的杂环或苯基，所述苯基中1-3个H可各自独立地被卤素、C1～C4的烷基、烷氧基、羟基、苯基、硝基或CF3取代，含有0～3个选自N、O和S杂原子的5～15元芳香环，所述芳香环可随意被下列0～3个取代基任意取代：C1～C4的烷基、烷氧基、卤素、硝基、CF3等；
R2为C1～C4的烷基或苯基，所述苯基中1-3个H可各自独立地被C1～C4的烷基、苯基、卤素、硝基或CF3取代；
(2)将步骤(1)所得的恶唑酮类化合物(式III)在催化剂作用下，进行水解或醇解，得到式IV所示的烯氨酸酯类化合物；
其中：R1和R2的定义同上；R3为氢、甲基、乙基、叔丁基或苯基；
(3)将步骤(2)所得的式IV所示的烯氨酸酯类化合物，在过渡金属-手性双膦配体络合物催化剂的作用下，进行不对称氢化反应，得到式V所示的手性氨基酸酯类化合物；
其中：R1、R2和R3的定义同上；
(4)将步骤(3)所得式V所示的手性氨基酸酯类化合物，在加热回流的强酸水溶液中进行水解反应，得到式VI所示的手性α-氨基酸化合物及其酸盐；
其中：R1定义同上。
2.根据权利要求1所述的手性α-氨基酸的制备方法，其特征在于：
所述步骤(1)中，所述的碱为醋酸钾、醋酸钠、醋酸钙、醋酸铅、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾；所述的反应温度为40～120℃；所述式I所示的醛与式II所示的N-酰基甘氨酸、醋酐、碱的投料物质的量之比为1：0.7～1.5：1～5：0.7～1.5；
所述步骤(2)中，所述的催化剂为金属钠、氢氧化钠、氢氧化钾、醇钠或醇钾；所述催化剂的投料质量是式III所示恶唑酮化合物的0.1％～25％；所述醇解中的醇为甲醇、乙醇、叔丁醇或苄醇；所述的水解或者醇解中的水或者醇的体积用量以底物式III所示恶唑酮化合物的质量计为2～6mL/g；所述水解或醇解的反应温度为20～100℃；
所述步骤(3)中，所述的过渡金属-手性双膦配体络合物催化剂为过渡金属-联萘类手性双膦配体络合物催化剂、过渡金属-手性双膦杂环类配体络合物催化剂、过渡金属-手性螺环型双氧膦配体络合物催化剂、过渡金属-手性二茂铁类双膦配体络合物催化剂；所述的过渡金属-手性膦配体络合物催化剂与底物式(IV)所示烯氨酸酯化合物的投料物质的量之比为1：8,000～150,000；所述不对称氢化反应所用溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷或四氢呋喃，其体积用量以底物IV所示的烯氨酸酯化合物的质量计为3～7mL/g；反应温度为30～100℃；反应体系中氢气压力为0.5～5.0MPa；
所述步骤(4)中，所述的强酸水溶液为5wt％～30wt％盐酸水溶液、10wt％～40wt％硫酸水溶液、10wt％～40wt％磷酸水溶液、15wt％～45wt％对甲苯磺酸水溶液或15wt％～45wt％三氟乙酸水溶液；所述的强酸水溶液的体积用量以式V所示的底物的质量计为4～6mL/g。
3.根据权利要求2所述的手性α-氨基酸的制备方法，其特征在于步骤(1)中，所述的反应温度为60～100℃。
4.根据权利要求2所述的手性α-氨基酸的制备方法，其特征在于步骤(1)中，所述的式I所示的醛与式II所示的N-酰基甘氨酸、醋酐、碱的投料物质的量之比为1：0.9～1.2：2～4：0.9～1.3。
5.根据权利要求2所述的手性α-氨基酸的制备方法，其特征在于步骤(2)中，所述的催化剂的投料质量是式III所示恶唑酮化合物的1％～10％。
6.根据权利要求2所述的手性α-氨基酸的制备方法，其特征在于步骤(3)中，所述的反应体系中氢气压力为1.0～3.0MPa。
7.根据权利要求2所述的手性α-氨基酸的制备方法，其特征在于步骤(3)中，所述的过渡金属-手性双膦配体络合物催化剂为[Rh((S)-xyl-BINAP)(cod)]BF4、[Rh((S)-i-Pr-DuPhos)(cod)]BF4、[Rh((S)-SpirOP)(cod)]BF4和[Rh((R)-xyl-BINAP)(cod)]BF4、[Rh((R)-i-Pr-DuPhos)(cod)]BF4、[Rh((R)-SpirOP)(cod)]BF4。
8.根据权利要求2所述的手性α-氨基酸的制备方法，其特征在于步骤(3)中，所述的过渡金属—手性双膦配体络合物催化剂与底物式(IV)所示烯氨酸酯化合物的投料物质的量之比为1：50,000～120,000。
9.根据权利要求2所述的手性α-氨基酸的制备方法法，其特征在于步骤(3)中，所述的反应温度为50～80℃。
10.根据权利要求2所述的手性α-氨基酸的制备方法，其特征在于步骤(4)中，所述的强酸水溶液为20wt％～30wt％盐酸水溶液、25wt％～40wt％硫酸水溶液、15wt％～35wt％磷酸水溶液。
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