CN104271553A - 杂环化合物和它们的使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及适用于拮抗血管紧张素II 2型(AT2)受体的杂环化合物。更具体来说，本发明涉及吡咯烷和氮杂环丁烷化合物、含有它们的组合物以及它们在治疗或预防与AT2受体功能相关的病症或疾病的方法中的用途，所述病症或疾病包括神经病变性疼痛、炎症性疼痛、与神经元超敏性相关的病状、神经传导速度受损、细胞增殖病症、与骨再吸收与骨形成之间的不平衡相关的病症和与神经再生异常相关的病症。

Description

杂环化合物和它们的使用方法
发明领域
本发明大体上涉及适用于拮抗血管紧张素II 2型(AT2)受体的化合物。更具体来说，本发明涉及式(I)杂环化合物和它们作为AT2受体拮抗剂的用途。描述包含所述化合物的药物组合物和它们在调节AT2受体方面及在需要调节AT2受体的疗法中的用途。
发明背景
尽管自1980年代开始就已知AT2受体，但关于它的生物功能的了解却比血管紧张素II 1型(AT1)受体要少得多，已研究所述血管紧张素II 1型受体对血管收缩、醛固酮释放及心血管生长的功能性影响[Wexler等,1996]。然而，更新近地，AT2受体已牵涉于神经元组织的分化和再生[Steckelings等,2005；Chakrabarty等,2008]、细胞增殖和血管生成[Clere等,2010]以及骨质的维持[Izu等,2009]中。
AT2受体拮抗剂新近也已与对疼痛，特别是炎症性疼痛[WO2007/106938]和神经病变性疼痛[WO 2006/066361]的治疗相关联，所述疼痛是难以治疗或减轻的两种类型的疼痛。神经传导速度受损也与神经损伤相关且已牵涉于外周神经病变、腕管综合征、尺骨神经病变、吉兰-巴雷综合征(Guillian-Barré Syndrome)、面肩胛肱骨肌肉萎缩(fascioscapulohumeral muscular dystrophy)和椎间盘突出中。神经传导速度受损可导致反射反应削弱和外周感觉改变，如感觉异常以及在一些情况下疼痛，且AT2受体拮抗剂已显示会恢复神经传导速度[WO2011/088504]。
尽管存在有效治疗伤害感受性疼痛的疗法，但炎症性疼痛和神经病变性疼痛常对这些疗法具有抗性。此外，神经病变性疼痛、炎症性疼痛、神经传导速度受损和难以治疗的其它类型的疼痛的当前疗法具有严重副作用，例如认知变化、镇静、恶心以及在麻醉药物的情况下耐受性和依赖性。对治疗或预防神经病变性疼痛、炎症性疼痛、神经传导速度受损和当前难以治疗的其它疼痛病状的其它疗法存在需要。
细胞增殖和血管生成是正常组织中的重要生物功能。然而，细胞增殖和血管生成不受控制可导致肿瘤和其它增生性病症。尽管存在一些可用于肿瘤的有效化学疗法，但许多化学疗法产生不合意的副作用及/或对正常细胞具有较高毒性。需要用于以受控方式降低或防止异常细胞增殖的其它疗法且AT2受体拮抗剂已显示具有抗增生活性[Clere等,2010]。
骨质疏松是年长群体中的一个显著问题，尤其是在绝经后女性中。用于骨质疏松的当前疗法依赖钙补充。然而，对骨形成和骨再吸收的控制是复杂的且需要用于改善骨质的其它疗法，且AT2受体拮抗剂已显示会增加骨质[Izu等,2009]。
AT2受体在调节神经元外生长方面的作用以及AT2受体拮抗剂对降低神经元外生长的相关影响指示AT2受体拮抗剂可为特征在于神经再生异常的疾病中的适用治疗剂[Chakrabarty等,2008]。
本发明部分地基于发现具有AT2受体拮抗剂活性的杂环氮杂环丁烷和吡咯烷化合物。
发明概述
在本发明的第一方面，提供一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
X不存在且Y是-CHR3CH2-、-CH2CHR3-、-CHR3CHR4CH2-、-CH2CHR3CHR4-、-CH2CH2CHR3-、-CR3＝CHCH2-、-CH＝CHR3CH2-或-CH2CH＝CR3-；或
X是-CHR5且Y是-CHR3-、-CHR3CHR4-、-CH2CHR3-、-CHR3CR4＝、-CR3＝CH-或-CH＝CR3-；其中当Y是-CHR3CR4＝时，R2b不存在；或
X是-CH2CHR5-或C(＝O)CHR5-且Y是-CHR3-；
R1是-C(＝O)CHR6R7、-C(＝O)NR6R7、-C(＝O)CH2CHR6R7、-C(＝O)CH＝CR6R7、-C(＝S)CHR6R7、-C(＝S)NR6R7、-C(＝S)CH2CHR6R7、-C(＝S)CH＝CR6R7、-C(＝NR8)CHR6R7、-C(＝NR8)NR6R7、-C(＝NR8)CH2CHR6R7及-C(＝NR8)CH＝CR6R7；
R2是-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-OR8、-SR8、-N(R8)2、-C(＝O)R8、-C(＝O)N(R8)2、-N(R8)C(＝O)R8、-N(R8)C(＝O)N(R8)2、-N(R8)SO2R8、-SO2N(R8)2、-N(R8)SO2N(R8)2、-W-环烷基、-W-环烯基、-W-芳基、-W-杂环基、-W-杂芳基、-W-Z-W-环烷基、-W-Z-W-环烯基、-W-Z-W-芳基、-W-Z-W-杂环基或-W-Z-W-杂芳基、＝CH-C(＝O)-J-R10、＝CHC(＝O)NH-J-R10、-OCH2CHR10CH2R10或-OCH2C(R10)＝CHR10；
R2b是氢；
R3是羧酸、-CH2CO2H、-C(＝O)C(＝O)OH、-CH2OH、-C(O)NH2、-CN、-CH2C(O)NH2、-CH2CN、-羧酸生物电子等排体或-CH2羧酸生物电子等排体；
R4是氢或R3和R4一起形成基团：
其中R11是羧酸、-CH2CO2H、-C(＝O)C(＝O)OH、-CH2OH、-C(O)NH2、-CN、-CH2C(O)NH2、-CH2CN、羧酸生物电子等排体或-CH2羧酸生物电子等排体；
R5是氢或连同R2一起形成任选被一个或两个选自以下的任选取代基取代的稠合芳基、杂环基或杂芳基环：-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂芳基、-C1-6亚烷基R10、-C2-6亚烯基R10、-C2-6亚炔基R10、-OCF3、-OCHF2、-OR9、-OC1-6亚烷基R10、-OC2-6亚烯基R10、-OC2-6亚炔基R10、-SO2NHR9、-NHSO2R9、-NHC(＝O)NHR9、-NHC(＝O)OR9或-CH(OH)CH(OH)R9；
R6和R7独立地是氢、-C1-6烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂芳基、-CH2芳基、-CH2环烷基、-CH2环烯基、-CH2杂环基或-CH2杂芳基；前提是R6和R7不都是氢；
R8是氢、-C1-8烷基、-C1-8氟烷基、芳基、-C1-8亚烷基芳基、-C2-8亚烯基芳基或-C2-8亚炔基芳基；
R9是-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂芳基、芳基环烷基-、芳基环烯基-、芳基芳基-、芳基杂环基-或芳基杂芳基-；
W是共价键、-O-、-S-、-SO-、-SO2--N(R8)-、-C(＝O)-、-N(R8)C(＝O)-、-C(＝O)N(R8)-、-C1-4亚烷基-、-C2-4亚烯基-、-C2-4亚炔基-、-C1-3亚烷基QC1-3亚烷基-、-QC1-4亚烷基-、-QC2-4亚烯基-、-QC2-4亚炔基-、-C1-4亚烷基Q-、-C2-4亚烯基Q-、-C2-4亚炔基Q--QC1-4亚烷基Q-、-QC2-4亚烯基Q-或-OC2-4亚炔基Q-；
Q是-O-、-S-、-SO-、-SO2--N(R8)-、-C(＝O)-、-N(R8)C(＝O)-、-C(＝O)N(R8)-，
Z是-环烷基-、-环烯基-、-芳基-、-杂环基-或-杂芳基-；
J是共价键或-C1-6亚烷基-、-C2-6亚烯基-或-C2-6亚炔基，其中所述亚烷基、亚烯基或亚炔基中的一个-CH2-基团可被-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2--N(R8)-、-C(＝O)-、-C(＝O)NH-或-NHC(＝O)-置换；
R10是环烷基、环烯基、芳基、杂环基或杂芳基；且
其中各环烷基、环烯基、芳基、杂环基和杂芳基可任选被取代。
在另一方面，本发明提供一种包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体的药物组合物。
在本发明的另一方面，提供一种治疗或预防受试者的神经病变性疼痛的方法，所述方法包括施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一方面，提供一种治疗或预防受试者的特征在于神经元超敏性的病状的方法，所述方法包括施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一方面，提供一种治疗或预防受试者的炎症性疼痛的方法，所述方法包括施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供一种治疗或预防受试者的神经传导速度受损的方法，所述方法包括施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一方面，提供一种在受试者中产生镇痛的方法，所述方法包括施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一方面，提供一种治疗或预防受试者的细胞增生性病症的方法，所述方法包括施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供一种治疗或预防受试者的与骨再吸收与骨形成之间的不平衡相关的病症的方法，所述方法包括施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供一种治疗受试者的与神经再生异常相关的病症的方法，所述方法包括施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
发明描述
定义
除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语都具有与由本发明所属领域普通技术人员通常理解的含义相同的含义。尽管在实施或测试本发明时可使用与本文所述的那些方法和材料类似或等效的任何方法和材料，但描述优选方法和材料。出于本发明的目的，下文定义以下术语。
冠词“一”在本文中用于指代冠词的一个或一个以上(即至少一个)语法对象。举例来说，“要素”是指一个要素或一个以上要素。
如本文所用，术语“约”是指数量、含量、数值、大小、尺寸或量相对于参照数量、含量、数值、大小、尺寸或量变化多达30％、25％、20％、15％或10％。
如本文所用，术语“AT2受体”是指可结合血管紧张素II及/或一种或多种其它配体的血管紧张素II 2型(AT2)受体多肽。术语“AT2受体”涵盖AT2受体家族成员的脊椎动物同源物，包括但不限于哺乳动物、爬行动物和禽类同源物。AT2受体家族成员的代表性哺乳动物同源物包括但不限于鼠类和人同源物。
如本文所用的术语“拮抗剂”是指降低或抑制AT2受体的生物活性和/或功能的化合物，包括结合AT2受体和阻断到达血管紧张素II的通路，抑制表达AT2受体的基因，或抑制该基因的表达产物。就术语“选择性”来说，其是指化合物结合和/或抑制AT2受体活性的程度大于结合和抑制AT1受体。在一些情况下，选择性是指在AT1受体处少许结合或不结合下结合和/或抑制AT2受体。
如本文所用的术语“异常性疼痛”是指由非有害刺激物引起的疼痛，即归因于通常不激起疼痛的刺激物的疼痛。异常性疼痛的实例包括但不限于冷异常性疼痛、触觉异常性疼痛(归因于轻微压力或触摸的疼痛)等。
术语“镇痛”在本文中用于描述疼痛感知减轻状态，包括不存在疼痛感觉以及对有害刺激物的敏感性降低或不存在状态。所述疼痛感知减轻或不存在状态是由施用一种或多种疼痛控制剂诱导且在不丧失意识下发生，如本领域中通常所了解。术语镇痛涵盖在本领域中用作动物模型中的镇痛或疼痛敏感性降低的定量量度的术语“抗伤害感受”。
术语“抗异常性疼痛”在本文中用于描述疼痛感知减轻状态，包括不存在疼痛感觉以及对非有害刺激物的敏感性降低或不存在状态。所述疼痛感知减轻或不存在状态是由施用一种或多种疼痛控制剂诱导且在不丧失意识下发生，如本领域中通常所了解。
如本文所用的术语“灼痛”是指在创伤性神经病变之后的灼伤疼痛、异常性疼痛和痛觉过敏，常连同有血管舒缩和催汗功能障碍以及随后营养变化。
就“复杂区域疼痛综合征”来说，其是指包括但不限于反射交感神经性营养不良、灼痛、交感神经维持性疼痛等的疼痛。
就“特征在于神经元超敏性的病状”来说，其是指具有与神经元超敏性和/或异常性疼痛相关的疼痛症状的病状。该类型的病状的实例包括纤维肌痛和肠易激综合征。
就“与神经再生异常相关的病症”来说，其是指神经元中存在异常轴索外生长的病症。这种异常外生长可与疼痛病状，包括乳房疼痛、间质性膀胱炎、外阴痛和癌症化学疗法诱发的神经病变相关。
在整篇本说明书中，除非上下文另外需要，否则用词“包含”将被理解成暗示包括一个所述步骤或要素或一组步骤或要素，但不排除任何其它步骤或要素或任何其它组步骤或要素。
就“痛觉过敏”来说，其是指对通常引起疼痛的刺激物的反应增加。痛觉过敏病状是与由通常不引起疼痛的刺激物引起的疼痛相关的病状。
就“神经病变性疼痛”来说，其是指由外周或中枢神经系统中的原发性病变或功能障碍引发或引起的任何疼痛综合征。神经病变性疼痛的实例包括但不限于热或机械痛觉过敏、热或机械异常性疼痛、糖尿病性疼痛、卡压疼痛等。
术语“伤害感受性疼痛”是指在不存在致敏作用下由位于非损伤皮肤、内脏和其它器官中的伤害感受器的活化所激起的正常急性疼痛感觉。
如本文所用，“炎症性疼痛”是指由炎症诱发的疼痛。所述类型的疼痛可为急性或慢性的，且可归因于特征在于炎症的许多病状，不加限制地包括灼伤，包括化学、摩擦或热灼伤；自体免疫性疾病，如类风湿性关节炎、骨关节炎和炎症性肠病(包括克罗恩氏病(Crohn'sdisease)和结肠炎)；以及其它炎症性疾病，包括心脏炎、皮炎、肌炎、神经炎和胶原蛋白血管疾病。
如本文所用的术语“疼痛”是以它的广义给出且包括与实际或潜在组织损伤相关或以所述损伤描述的不合意感觉和情绪感受，且包括由刺激专门化神经末梢引起的或多或少的局部不适、苦恼或痛苦感觉。存在许多类型的疼痛，包括但不限于闪电样疼痛、幻觉疼痛、射痛、急性疼痛、炎症性疼痛、神经病变性疼痛、复杂区域疼痛、神经痛、神经病变等(Dorland’s Illustrated Medical Dictionary,第28版,W.B.Saunders Company,Philadelphia,Pa.)。疼痛治疗的目标在于降低由治疗受试者感知的疼痛的严重程度。
就短语“NCV受损”或“神经传导速度受损”等来说，其是指可证明在相对于正常神经信号传导评估的任一参数方面存在异常的任何神经传导。通常由相关经过训练的临床医师对NCV的各种参数是否正常进行评估。为本领域人员所知的用于评估NCV的一般背景、术语和程序描述于以下中："Proper performance and interpretation ofelectrodiagnostic studies'Muscle Nerve.(2006)33(3):436-439和“Electrodiagnostic medicine listing of sensory,motor,and mixed nerves.”Appendix J of Current Procedural Terminology(CPT)2007，由美国神经肌肉和电诊断医学协会(The American Association of Neuromuscular&Electrodiagnostic Medicine)编写，且由美国医学协会(American MedicalAssociation)出版。神经传导速度受损或异常是神经功能障碍或损伤的症状，且可为许多疾病或病症(特别是展现反射反应削弱以及外周感觉改变，包括感觉异常的疾病或病症)的病因或症状。如本文所用，“感觉异常”是指受试者的皮肤的震颤、刺痛、衰弱或麻木感觉。其也称为“发麻(pin and needle)”或肢体“入睡(falling asleep)”。感觉异常可为短暂、急性或慢性的，且可单独发生或伴随有如疼痛的其它症状。
如本文所用，术语“细胞增生性病症”是指非所要或损伤细胞不由正常细胞过程移除的疾病或病状，或细胞经受异常、非所要或不当增殖的疾病或病状。特征在于不当细胞增殖的病症包括例如炎症性病状，如由包括例如急性肺损伤的急性组织损伤引起的炎症；癌症，包括特征在于肿瘤的癌症；自体免疫性病症；组织肥大等。
术语“与骨再吸收与骨形成之间的不平衡相关的病症”包括在再成型(remodelling)期间存在骨量产生不足、骨再吸收过度及骨形成不足的病症。与骨再吸收与骨形成之间的不平衡相关的示例性病症是骨质疏松。
如本文所用，术语“烷基”是指具有1至10个碳原子的直链或支链饱和烃基团。适当时，烷基可具有指定数目的碳原子，例如C1-6烷基包括具有1、2、3、4、5或6个呈直链或支链配置的碳原子的烷基。适合烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、4-甲基丁基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、5-甲基戊基、2-乙基丁基、3-乙基丁基、庚基、辛基、壬基和癸基。
如本文所用的术语“氟烷基”是指烷基的一个或多个氢原子用氟原子置换的烷基。适当时，烷基可具有指定数目的碳原子，例如C1-6氟烷基包括具有1、2、3、4、5或6个呈直链或支链配置的碳原子的氟烷基。氟烷基的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、1,1-二氟乙基、2,2-氟乙基、1,1,2-三氟乙基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2,2,2-五氟乙基、3-氟丙基、3,3-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、4-氟丁基、4,4-二氟丁基、4,4,4-三氟丁基、5-氟戊基、5,5-二氟戊基、5,5,5-三氟戊基、6-氟己基、6,6-二氟己基或6,6,6-三氟己基等。
如本文所用，术语“烯基”是指在碳原子之间具有一个或多个双键且具有2至10个碳原子的直链或支链烃基团。适当时，烯基可具有指定数目的碳原子。举例来说，如“C2-C6烯基”中的C2-C6包括具有2、3、4、5或6个呈直链或支链配置的碳原子的基团。适合烯基的实例包括但不限于乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、丁二烯基、戊烯基、戊二烯基、己烯基、己二烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基和癸烯基。
如本文所用，术语“炔基”是指具有一个或多个三键且具有2至10个碳原子的直链或支链烃基团。适当时，炔基可具有指定数目的碳原子。举例来说，如“C2-C6炔基”中的C2-C6包括具有2、3、4、5或6个呈直链或支链配置的碳原子的基团。适合炔基的实例包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。
如本文所用，术语“环烷基”是指饱和环烃。环烷基环可包括指定数目的碳原子。举例来说，3至8元环烷基包括3、4、5、6、7或8个碳原子。适合环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
如本文所用，术语“环烯基”是指不饱和环烃。环烯基环可包括指定数目的碳原子。举例来说，5至8元环烯基包括5、6、7或8个碳原子。环烯基具有一个或多个双键且当存在一个以上双键时，所述双键可为非共轭或共轭双键，然而，环烯基不是芳族。适合环烯基的实例包括但不限于环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚二烯基、环庚三烯基、环辛烯基、环辛二烯基和环辛三烯基环。
如本文所用，术语“芳基”意指在各环中具有多达7个原子的任何稳定单环、双环或三环碳环系统，其中至少一个环是芳族。所述芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、芴基、菲基、联苯和联萘。
如本文所用，术语“亚烷基”是指具有1至6个碳原子的二价饱和烃链。适当时，亚烷基可具有指定数目的碳原子，例如C1-6亚烷基包括具有1、2、3、4、5或6个呈直链配置的碳原子的亚烷基。适合亚烷基的实例包括但不限于-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-和-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-。
如本文所用，术语“亚烯基”是指具有2至6个碳原子和至少一个双键的二价不饱和烃链。适当时，亚烯基可具有指定数目的碳原子，例如C2-6亚烯基包括具有2、3、4、5或6个呈直链配置的碳原子的亚烯基。双键可呈E或Z构型。适合亚烯基的实例包括但不限于-CH＝CH-、-CH＝CHCH2-、-CH2CH＝CH-、-CH＝CHCH2CH2-、-CH2CH＝CHCH2-、-CH2CH2CH＝CH-、-CH＝CHCH2CH2CH2-、-CH2CH＝CHCH2CH2-、-CH2CH2CH＝CHCH2-、-CH2CH2CH2CH＝CH-、-CH＝CHCH2CH2CH2CH2--CH2CH＝CHCH2CH2CH2-、-CH2CH2CH＝CHCH2CH2-、-CH2CH2CH2CH＝CHCH2-和-CH2CH2CH2CH2CH＝CH-。
如本文所用，术语“亚炔基”是指具有2至6个碳原子和至少一个三键的二价不饱和烃链。适当时，亚炔基可具有指定数目的碳原子，例如C2-6亚炔基包括具有2、3、4、5或6个呈直链配置的碳原子的亚炔基。适合亚炔基的实例包括但不限于-C≡C-、-C≡CCH2-、-CH2C≡C-、-C≡CCH2CH2-、-CH2C≡CCH2-、-CH2CH2C≡C-、-C≡CCH2CH2CH2-、-CH2C≡CCH2CH2-、-CH2CH2C≡CCH2-、-CH2CH2CH2C≡C-、-C≡CCH2CH2CH2CH2--CH2C≡CCH2CH2CH2-、-CH2CH2C≡CCH2CH2-、-CH2CH2CH2C≡CCH2-和-CH2CH2CH2CH2C≡C-。
在一些实施方案中，亚烷基、亚烯基或亚炔基中的一个或多个“-CH2-”基团可被包括-O-、-S-、-NH-、-NR-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(＝O)-、-C(＝O)NH-和-NHC(＝O)-的杂原子或含有杂原子的基团置换。
术语“苯甲基”在本文中使用时是指苯基亚甲基C6H5CH2-。
如本文所用，术语“卤素”或“卤代”是指氟(氟代)、氯(氯代)、溴(溴代)和碘(碘代)。
如本文所用的术语“杂环”或“杂环基”是指1至4个碳原子已被独立地选自由N、N(R)、S、S(O)、S(O)2和O组成的组的杂原子置换的环烃。杂环可为饱和或不饱和的，但不为芳族。杂环基团也可为含有1、2或3个环，其中两个环呈“螺”配置的螺环基团的一部分。适合杂环基的实例包括氮杂环丁烷、四氢呋喃基、四氢苯硫基、吡咯烷基、2-氧代吡咯烷基、吡咯啉基、吡喃基、二氧杂戊环烷基、哌啶基、2-氧代哌啶基、吡唑啉基、咪唑啉基、噻唑啉基、二硫杂环戊二烯基、氧硫杂环戊二烯基、二氧杂环己烷基、二氧杂环己烯基、二噁唑基、噁噻唑基、噁唑酮基、哌嗪基、吗啉代、硫代吗啉基、3-氧代吗啉基、二硫杂环己基、三硫杂环己基和噁嗪基。
如本文所用的术语“杂芳基”表示在各环中具有多达7个原子的稳定单环、双环或三环，其中至少一个环是芳族且至少一个环含有1至4个选自由O、N和S组成的组的杂原子。在该定义的范围内的杂芳基包括但不限于吖啶基、咔唑基、噌啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吡唑基、吲哚基、异吲哚基、1H,3H-1-氧代异吲哚基、苯并三唑基、呋喃基、噻吩基、苯硫基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并二噁烷、苯并二氧杂环己烯、喹啉基、异喹啉基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四氢喹啉基、噻唑基、异噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,5-三嗪基、1,2,4-三嗪基、1,2,4,5-四嗪基和四唑基。特定杂芳基具有5或6元环，如吡唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、吲哚基、异吲哚基、1H,3H-1-氧代异吲哚基、异噁唑基、咪唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基以及1,2,4-噁二唑基和1,2,4-噻二唑基。
各烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基和杂芳基无论是个别实体或作为较大实体的一部分都可任选被一个或多个选自由以下组成的组的任选取代基取代：C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、氧代(＝O)、-OH、-SH、C1-6烷基O-、C2-6烯基O-、C3-6环烷基O-、C1-6烷基S-、C2-6烯基S-、C3-6环烷基S-、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(苯基)、-N(苯基)2、氧代、-CN、-NO2、-卤素、-CF3、-OCF3、-SCF3、-CHF2、-OCHF2、-SCHF2、-苯基、-杂环基、-杂芳基、-O杂芳基、-O杂环基、-O苯基、-C(O)苯基、-C(O)C1-6烷基。适合取代基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、乙烯基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、羟基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、氟基、氯基、溴基、碘基、氰基、硝基、-CO2H、-CO2CH3、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、二氟甲基、二氟甲氧基、二氟甲硫基、吗啉代、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、苯基、苯氧基、苯基羰基、苯甲基和乙酰基。
术语“羧酸生物电子等排体”是指在物理化学方面或在拓扑学方面与羧酸或羧酸酯基团类似的基团。适合羧酸或羧酸根电子等排体的实例包括但不限于四唑、四唑根、-CONH-四唑、噁二唑、磷酸酯基(-PO3H2)、-C(OH)(CF3)2、N-(芳基或杂芳基)-磺酰胺、酰基磺酰胺和磺酸(-SO3H)[参见Patani和LaVoie,1996]。羧基的磺酰胺电子等排等效物的实例包括-CONHSO2Ra、-CONHSO2N(Ra)2、-SO2NHCORa、-SO2NHCONHRa、-SO2NHRa和-NHSO2Ra，其中Ra选自由C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基、芳基、杂环基、杂芳基和-CF3组成的组。
本发明化合物可呈药学上可接受的盐形式。然而，应了解非药学上可接受的盐也属于本发明的范围，因为这些盐可适用作制备药学上可接受的盐的中间体或可在储存或运输期间适用。适合药学上可接受的盐包括但不限于药学上可接受的无机酸的盐，所述无机酸如盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、碳酸、硼酸、氨基磺酸和氢溴酸；或药学上可接受的有机酸的盐，所述有机酸如乙酸、丙酸、丁酸、酒石酸、顺丁烯二酸、羟基顺丁烯二酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、柠檬酸、乳酸、粘液酸、葡萄糖酸、苯甲酸、丁二酸、草酸、苯乙酸、甲烷磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸、依地酸、硬脂酸、棕榈酸、油酸、月桂酸、泛酸、鞣酸、抗坏血酸和戊酸。
碱盐包括但不限于用药学上可接受的阳离子，如钠、钾、锂、钙、镁、铵和烷基铵形成的那些盐。
碱性含氮基团可用如低级烷基卤化物(如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物，溴化物和碘化物)；硫酸二烷酯(如硫酸二甲酯和硫酸二乙酯)；等的试剂季铵化。
也将认识到本发明化合物可具有不对称中心且因此能够以一种以上立体异构形式存在。因此，本发明也涉及在一个或多个不对称中心处呈大致上纯的异构形式(例如大于约90％ee，如约95％或97％ee或大于99％ee)的化合物以及其混合物，包括外消旋混合物。所述异构体可通过例如使用手性中间体进行不对称合成，或通过手性拆分来制备。本发明化合物可以几何异构体形式存在。本发明也涉及呈大致上纯的顺式(Z)或反式(E)形式的化合物或其混合物。
本发明化合物
在本发明的第一方面，提供一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
X不存在且Y是-CHR3CH2-、-CH2CHR3-、-CHR3CHR4CH2-、-CH2CHR3CHR4-、-CH2CH2CHR3-、-CR3＝CHCH2-、-CH＝CHR3CH2-或-CH2CH＝CR3-；或
X是-CHR5且Y是-CHR3-、-CHR3CHR4-、-CH2CHR3-、-CHR3CR4＝、-CR3＝CH-或-CH＝CR3-；其中当Y是-CHR3CR4＝时，R2b不存在；或
X是-CH2CHR5-或C(＝O)CHR5-且Y是-CHR3-；
R1是-C(＝O)CHR6R7、-C(＝O)NR6R7、-C(＝O)CH2CHR6R7、-C(＝O)CH＝CR6R7、-C(＝S)CHR6R7、-C(＝S)NR6R7、-C(＝S)CH2CHR6R7、-C(＝S)CH＝CR6R7、-C(＝NR8)CHR6R7、-C(＝NR8)NR6R7、-C(＝NR8)CH2CHR6R7及-C(＝NR8)CH＝CR6R7；
R2是-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-OR8、-SR8、-N(R8)2、-C(＝O)R8、-C(＝O)N(R8)2、-N(R8)C(＝O)R8、-N(R8)C(＝O)N(R8)2、-N(R8)SO2R8、-SO2N(R8)2、-N(R8)SO2N(R8)2、-W-环烷基、-W-环烯基、-W-芳基、-W-杂环基、-W-杂芳基、-W-Z-W-环烷基、-W-Z-W-环烯基、-W-Z-W-芳基、-W-Z-W-杂环基或-W-Z-W-杂芳基、＝CH-C(＝O)-J-R10、＝CHC(＝O)NH-J-R10、-OCH2CHR10CH2R10或-OCH2C(R10)＝CHR10；
R2b是氢；
R3是羧酸、-CH2CO2H、-C(＝O)C(＝O)OH、-CH2OH、-C(O)NH2、-CN、-CH2C(O)NH2、-CH2CN、-羧酸生物电子等排体或-CH2羧酸生物电子等排体；
R4是氢或R3和R4一起形成基团：
其中R11是羧酸、-CH2CO2H、-C(＝O)C(＝O)OH、-CH2OH、-C(O)NH2、-CN、-CH2C(O)NH2、-CH2CN、羧酸生物电子等排体或-CH2羧酸生物电子等排体；
R5是氢或连同R2一起形成任选被一个或两个选自以下的任选取代基取代的稠合芳基、杂环基或杂芳基环：-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂芳基、-C1-6亚烷基R10、-C2-6亚烯基R10、-C2-6亚炔基R10、-OCF3、-OCHF2、-OR9、-OC1-6亚烷基R10、-OC2-6亚烯基R10、-OC2-6亚炔基R10、-SO2NHR9、-NHSO2R9、-NHC(＝O)NHR9、-NHC(＝O)OR9或-CH(OH)CH(OH)R9；
R6和R7独立地是氢、-C1-6烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂芳基、-CH2芳基、-CH2环烷基、-CH2环烯基、-CH2杂环基或-CH2杂芳基；前提是R6和R7不都是氢；
R8是氢、-C1-8烷基、C1-8氟烷基、芳基、-C1-8亚烷基芳基、-C2-8亚烯基芳基或-C2-8亚炔基芳基；
R9是-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂芳基、芳基环烷基-、芳基环烯基-、芳基芳基-、芳基杂环基-或芳基杂芳基-；
W是共价键、-O-、-S-、-SO-、-SO2--N(R8)-、-C(＝O)-、-N(R8)C(＝O)-、-C(＝O)N(R8)-、-C1-4亚烷基-、-C2-4亚烯基-、-C2-4亚炔基-、-C1-3亚烷基QC1-3亚烷基-、-QC1-4亚烷基-、-QC2-4亚烯基-、-QC2-4亚炔基-、-C1-4亚烷基Q-、-C2-4亚烯基Q-、-C2-4亚炔基Q--QC1-4亚烷基Q-、-QC2-4亚烯基Q-或-OC2-4亚炔基Q-；
Q是-O-、-S-、-SO-、-SO2--N(R8)-、-C(＝O)-、-N(R8)C(＝O)-、-C(＝O)N(R8)-，
Z是-环烷基-、-环烯基-、-芳基-、-杂环基-或-杂芳基-；
J是共价键或-C1-6亚烷基-、-C2-6亚烯基-或-C2-6亚炔基，其中所述亚烷基、亚烯基或亚炔基中的一个-CH2-基团可被-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2--N(R8)-、-C(＝O)-、-C(＝O)NH-或-NHC(＝O)-置换；
R10是环烷基、环烯基、芳基、杂环基或杂芳基；且
其中各环烷基、环烯基、芳基、杂环基和杂芳基可任选被取代。
在特定实施方案中，式(I)化合物是式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
X不存在且Y是-CHR3CH2-、-CH2CHR3-、-CHR3CHR4CH2-、-CH2CHR3CHR4-、-CH2CH2CHR3-、-CR3＝CHCH2-、-CH＝CHR3CH2-或-CH2CH＝CR3-；或
X是-CHR5且Y是-CHR3-、-CHR3CHR4-、-CH2CHR3-、-CR3＝CH-或-CH＝CR3-；或
X是-CH2CHR5-或C(＝O)CHR5-且Y是-CHR3-；
R1是-C(＝O)CHR6R7、-C(＝O)NR6R7、-C(＝)CH2CHR6R7、-C(＝O)CH＝CR6R7、-C(＝S)CHR6R7、-C(＝S)NR6R7、-C(＝S)CH2CR6R7、-C(＝S)CH＝CR6R7、-C(＝NR8)CHR6R7、-C(＝NR8)NR6R7、-C(＝NR8)CH2CHR6R7或-C(＝NR8)CH-CR6R7；
R2是-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-OR8、-SR8、-N(R8)2、-C(＝O)R8、-C(＝O)N(R8)2、-N(R8)C(＝O)R8、-N(R8)C(＝O)N(R8)2、-N(R8)SO2R8、-SO2N(R8)2、-N(R8)SO2N(R8)2、-W-环烷基、-W-环烯基、-W-芳基、-W-杂环基、-W-杂芳基、-W-Z-W-环烷基、-W-Z-W-环烯基、-W-Z-W-芳基、-W-Z-W-杂环基或-W-Z-W-杂芳基、＝CH-C(＝O)-J-R10、＝CHC(＝O)NH-J-R10、-OCH2CHR10CH2R10或-OCH2C(R10)＝CHR10；
R3是羧酸、-CH2CO2H、-C(＝O)C(＝O)OH或羧酸生物电子等排体；
R4是氢或R3和R4一起形成基团：
其中R11是羧酸、-CH2CO2H、-C(＝O)C(＝O)OH或羧酸生物电子等排体；
R5是氢或连同R2一起形成任选被一个或两个选自以下的任选取代基取代的稠合芳基、杂环基或杂芳基环：-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂芳基、-C1-6亚烷基R10、-C2-6亚烯基R10、-C2-6亚炔基R10、-OCF3、-OCHF2、-OR9、-OC1-6亚烷基R10、-OC2-6亚烯基R10、-OC2-6亚炔基R10、-SO2NHR9、-NHSO2R9、-NHC(＝O)NHR9、-NHC(＝O)OR9或-CH(OH)CH(OH)R9；
R6和R7独立地是氢、-C1-6烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂芳基、-CH2芳基、-CH2环烷基、-CH2环烯基、-CH2杂环基或-CH2杂芳基；前提是R6和R7不都是氢；
R8是氢、-C1-6烷基、芳基或-C1-6亚烷基芳基；
R9是-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂芳基、芳基环烷基-、芳基环烯基-、芳基芳基-、芳基杂环基-或芳基杂芳基-；
W是共价键、-O-、-S-、-SO-、-SO2--N(R8)-、-C(＝O)-、-N(R8)C(＝O)-、-C(＝O)N(R8)-、-C1-4亚烷基-、-C2-4亚烯基-、-C2-4亚炔基-、-C1-3亚烷基QC1-3亚烷基-、-QC1-4亚烷基-、-QC2-4亚烯基-、-QC2-4亚炔基-、-C1-4亚烷基Q-、-C2-4亚烯基Q-、-C2-4亚炔基Q--QC1-4亚烷基Q-、-QC2-4亚烯基Q-或-OC2-4亚炔基Q-；
Q是-O-、-S-、-SO-、-SO2--N(R8)-、-C(＝O)-、-N(R8)C(＝O)-、-C(＝O)N(R8)-，
Z是-环烷基-、-环烯基-、-芳基-、-杂环基-或-杂芳基-；
J是共价键或-C1-6亚烷基-、-C2-6亚烯基-或-C2-6亚炔基，其中所述亚烷基、亚烯基或亚炔基中的一个-CH2-基团可被-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2--N(R8)-、-C(＝O)-、-C(＝O)NH-或-NHC(＝O)-置换；
R10是环烷基、环烯基、芳基、杂环基或杂芳基；且
其中各环烷基、环烯基、芳基、杂环基和杂芳基可任选被取代。
在式(I)或式(Ia)的特定实施方案中，以下一者或多者适用：
X不存在且Y是-CHR3CH2-；
X是-CH2-或-CHR5-且Y是-CHR3-、-CHR3CH2-、-CHR3CR4＝、-CH2CHR3-、-CH＝CR3-或-CR3＝CH-，其中当Y是-CHR3CR4＝时，R2b不存在，
X是-CH2CH2-、-CH2CHR5-或-C(＝O)CHR5-且Y是-CHR3-；
R1是-C(＝O)CHR6R7、-C(＝O)NR6R7，尤其-C(＝O)CH(芳基)(芳基)、-C(＝O)CH(芳基)(环烷基)、-C(＝O)CH(环烷基)(环烷基)、-C(＝O)CH(芳基)(烷基)、-C(＝O)N(芳基)(芳基)、-C(＝O)N(芳基)(环烷基)、-C(＝O)N(环烷基)(环烷基)或-C(＝O)N(芳基)(烷基)，其中各芳基或环烷基任选被取代；更尤其-C(＝O)CH(苯基)(苯基)、-C(＝O)CH(苯基)(环己基)、-C(＝O)N(苯基)(苯基)或-C(＝O)N(苯基)(环己基)，其中各苯基或环己基任选被一个或多个选自-C1-3烷基、-OC1-3烷基和卤基，尤其甲基、甲氧基和氟基的取代基取代；最尤其其中R1是-C(＝O)CH(苯基)(苯基)和-C(＝O)N(苯基)(苯基)；
R2是环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂芳基、杂环基芳基、-杂环基C1-3亚烷基芳基、-C1-4亚烷基环烷基、-C1-4亚烷基环烯基、-C1-4亚烷基芳基、-C1-4亚烷基杂环基、-C1-4亚烷基杂芳基、-C2-4亚烯基环烷基、-C2-4亚烯基环烯基、-C2-4亚烯基芳基、-C2-4亚烯基杂环基、-C2-4亚烯基杂芳基、-C2-4亚炔基环烷基、-C2-4亚炔基环烯基、-C2-4亚炔基芳基、-C2-4亚炔基杂环基、-C2-4亚炔基杂芳基、＝CHC(＝O)NHCH2环烷基、＝CHC(＝O)NHCH2环烯基、＝CHC(＝O)NHCH2芳基、＝CHC(＝O)NHCH2杂环基、＝CHC(＝O)NHCH2杂芳基、-O环烷基、-O环烯基、-O芳基、-O杂环基、-O杂芳基、-OC1-3亚烷基环烷基、-OC1-3亚烷基环烯基、-OC1-3亚烷基芳基、-OC1-3亚烷基杂环基、-OC1-3亚烷基杂芳基、-OC2-3亚烯基环烷基、-OC2-3亚烯基环烯基、-OC2-3亚烯基芳基、-OC2-3亚烯基杂环基、-OC2-3亚烯基杂芳基、-OC2-3亚炔基环烷基、-OC2-3亚炔基环烯基、-OC2-3亚炔基芳基、-OC2-3亚炔基杂环基、-OC2-3亚炔基杂芳基、-OC1-3亚烷基环烷基芳基、-O芳基O芳基、-O芳基OC1-3亚烷基芳基、-S环烷基、-S环烯基、-S芳基、-S杂环基、-S杂芳基、-SC1-3亚烷基环烷基、-SC1-3亚烷基环烯基、-SC1-3亚烷基芳基、-SC1-3亚烷基杂环基、-SC1-3亚烷基杂芳基、-SC2- 3亚烯基环烷基、-SC2-3亚烯基环烯基、-SC2-3亚烯基芳基、-SC2-3亚烯基杂环基、-SC2-3亚烯基杂芳基、-SC2-3亚炔基环烷基、-SC2-3亚炔基环烯基、-SC2-3亚炔基芳基、-SC2-3亚炔基杂环基、-SC2-3亚炔基杂芳基、-SC1-3亚烷基环烷基芳基、-SO2环烷基、-SO2环烯基、-SO2芳基、-SO2杂环基、-SO2杂芳基、-SO2C1-3亚烷基环烷基、-SO2C1-3亚烷基环烯基、-SO2C1-3亚烷基芳基、-SO2C1-3亚烷基杂环基、-SO2C1-3亚烷基杂芳基、-SO2C2-3亚烯基环烷基、-SO2C2-3亚烯基环烯基、-SO2C2-3亚烯基芳基、-SO2C2-3亚烯基杂环基、-SO2C2-3亚烯基杂芳基、-SO2C2-3亚炔基环烷基、-SO2C2-3亚炔基环烯基、-SO2C2-3亚炔基芳基、-SO2C2-3亚炔基杂环基、-SO2C2-3亚炔基杂芳基、-SO2C1-3亚烷基环烷基芳基、-NHC1-8烷基、-NHC2-8烯基、-NHC2-8炔基、-NH环烷基、-NH环烯基、-NH芳基、-NH杂环基、-NH杂芳基、-NHC1-3亚烷基环烷基、-NHC1-3亚烷基环烯基、-NHC1-3亚烷基芳基、-NHC1-3亚烷基杂环基、-NHC1-3亚烷基杂芳基、-NHC2-3亚烯基环烷基、-NHC2-3亚烯基环烯基、-NHC2-3亚烯基芳基、-NHC2-3亚烯基杂环基、-NHC2 -3亚烯基杂芳基、-NHC2-3亚炔基环烷基、-NHC2-3亚炔基环烯基、-NHC2-3亚炔基芳基、-NHC2-3亚炔基杂环基、-NHC2-3亚炔基杂芳基、-NHC(＝O)环烷基、-NHC(＝O)环烯基、-NHC(＝O)芳基、-NHC(＝O)杂环基、-NHC(＝O)杂芳基、-NHC(＝O)C1-3亚烷基环烷基、-NHC(＝O)C1 -3亚烷基环烯基、-NHC(＝O)C1-3亚烷基芳基、-NHC(＝O)C1-3亚烷基杂环基、-NHC(＝O)C1-3亚烷基杂芳基、-NHC(＝O)C2-3亚烯基环烷基、-NHC(＝O)C2-3亚烯基环烯基、-NHC(＝O)C2-3亚烯基芳基、-NHC(＝O)C2-3亚烯基杂环基、-NHC(＝O)C2-3亚烯基杂芳基、-NHC(＝O)C2-3亚炔基环烷基、-NHC(＝O)C2-3亚炔基环烯基、-NHC(＝O)C2-3亚炔基芳基、-NHC(＝O)C2-3亚炔基杂环基、-NHC(＝O)C2-3亚炔基杂芳基、-N(CH3)C1-8烷基、-N(CH3)C2-8烯基、-N(CH3)C2-8炔基、-N(CH3)环烷基、-N(CH3)环烯基、-N(CH3)芳基、-N(CH3)杂环基、-N(CH3)杂芳基、-N(CH3)C1-3亚烷基环烷基、-N(CH3)C1-3亚烷基环烯基、-N(CH3)C1-3亚烷基芳基、-N(CH3)C1-3亚烷基杂环基、-N(CH3)C1-3亚烷基杂芳基、-N(CH3)C2-3亚烯基环烷基、-N(CH3)C2-3亚烯基环烯基、-N(CH3)C2-3亚烯基芳基、-N(CH3)C2-3亚烯基杂环基、-N(CH3)C2-3亚烯基杂芳基、-N(CH3)C2-3亚炔基环烷基、-N(CH3)C2-3亚炔基环烯基、-N(CH3)C2-3亚炔基芳基、-N(CH3)C2-3亚炔基杂环基、-N(CH3)C2-3亚炔基杂芳基、-N(CH3)C(＝O)环烷基、-N(CH3)C(＝O)环烯基、-N(CH3)C(＝O)芳基、-N(CH3)C(＝O)杂环基、-N(CH3)C(＝O)杂芳基、-N(CH3)C(＝O)C1-3亚烷基环烷基、-N(CH3)C(＝O)C1-3亚烷基环烯基、-N(CH3)C(＝O)C1-3亚烷基芳基、-N(CH3)C(＝O)C1-3亚烷基杂环基、-N(CH3)C(＝O)C1-3亚烷基杂芳基、-N(CH3)C(＝O)C2-3亚烯基环烷基、-N(CH3)C(＝O)C2-3亚烯基环烯基、-N(CH3)C(＝O)C2-3亚烯基芳基、-N(CH3)C(＝O)C2-3亚烯基杂环基、-N(CH3)C(＝O)C2-3亚烯基杂芳基、-N(CH3)C(＝O)C2-3亚炔基环烷基、-N(CH3)C(＝O)C2-3亚炔基环烯基、-N(CH3)C(＝O)C2-3亚炔基芳基、-N(CH3)C(＝O)C2-3亚炔基杂环基、-N(CH3)C(＝O)C2-3亚炔基杂芳基、-N(C(＝O)CH3)环烷基、--N(C(＝O)CH3)环烯基、-N(C(＝O)CH3)芳基、-N(C(＝O)CH3)杂环基、-N(C(＝O)CH3)杂芳基、-N(C(＝O)CH3)C1-3亚烷基环烷基、-N(C(＝O)CH3)C1-3亚烷基环烯基、-N(C(＝O)CH3)C1-3亚烷基芳基、-N(C(＝O)CH3)C1-3亚烷基杂环基、-N(C(＝O)CH3)C1-3亚烷基杂芳基、-N(C(＝O)CH3)C2-3亚烯基环烷基、-N(C(＝O)CH3)C2-3亚烯基环烯基、-N(C(＝O)CH3)C2-3亚烯基芳基、-N(C(＝O)CH3)C2-3亚烯基杂环基、-N(C(＝O)CH3)C2-3亚烯基杂芳基、-N(C(＝O)CH3)C2-3亚炔基环烷基、-N(C(＝O)CH3)C2-3亚炔基环烯基、-N(C(＝O)CH3)C2-3亚炔基芳基、-N(C(O)CH3)C2-3亚炔基杂环基、-N(C(O)CH3)C2-3亚炔基杂芳基、-N(SO2CH3)环烷基、-N(SO2CH3)环烯基、-N(SO2CH3)芳基、-N(SO2CH3)杂环基、-N(SO2CH3)杂芳基、-N(SO2CH3)C1-3亚烷基环烷基、-N(SO2CH3)C1-3亚烷基环烯基、-N(SO2CH3)C1-3亚烷基芳基、-N(SO2CH3)C1-3亚烷基杂环基、-N(SO2CH3)C1-3亚烷基杂芳基、-N(SO2CH3)C2-3亚烯基环烷基、-N(SO2CH3)C2-3亚烯基环烯基、-N(SO2CH3)C2-3亚烯基芳基、-N(SO2CH3)C2-3亚烯基杂环基、-N(SO2CH3)C2-3亚烯基杂芳基、-N(SO2CH3)C2 -3亚炔基环烷基、-N(SO2CH3)C2-3亚炔基环烯基、-N(SO2CH3)C2-3亚炔基芳基、-N(SO2CH3)C2-3亚炔基杂环基、-N(SO2CH3)C2-3亚炔基杂芳基、-N(CH2CF3)环烷基、-N(CH2CF3)环烯基、-N(CH2CF3)芳基、-N(CH2CF3)杂环基、-N(CH2CF3)杂芳基、-N(CH2CF3)C1-3亚烷基环烷基、-N(CH2CF3)C1-3亚烷基环烯基、-N(CH2CF3)C1-3亚烷基芳基、-N(CH2CF3)C1-3亚烷基杂环基、-N(CH2CF3)C1-3亚烷基杂芳基、-N(CH2CF3)C2- 3亚烯基环烷基、-N(CH2CF3)C2-3亚烯基环烯基、-N(CH2CF3)C2-3亚烯基芳基、-N(CH2CF3)C2-3亚烯基杂环基、-N(CH2CF3)C2-3亚烯基杂芳基、-N(CH2CF3)C2-3亚炔基环烷基、-N(CH2CF3)C2-3亚炔基环烯基、-N(CH2CF3)C2-3亚炔基芳基、-N(CH2CF3)C2-3亚炔基杂环基、-N(CH2CF3)C2-3亚炔基杂芳基、-OCH2CH(苯基)CH2(苯基)、-OCH2C(苯基)＝CH(苯基)、-CH2C(＝O)NHCH2环烷基、-CH2C(＝O)NHCH2环烯基、-CH2C(＝O)NHCH2芳基、-CH2C(＝O)NHCH2杂环基、-CH2C(＝O)NHCH2杂芳基、-C(＝O)NHC1-3亚烷基环烷基、-C(＝O)NHC1-3亚烷基环烯基、-C(＝O)NHC1-3亚烷基芳基、-C(＝O)NHC1-3亚烷基杂环基、-C(＝O)NHC1-3亚烷基杂芳基、-CH2SO2C0-3亚烷基环烷基、-CH2SO2C0-3亚烷基环烯基、-CH2SO2C0-3亚烷基芳基、-CH2SO2C0-3亚烷基杂环基、-CH2SO2C0-3亚烷基杂芳基、-CH2OC1-3亚烷基环烷基、-CH2OC1-3亚烷基环烯基、-CH2OC1-3亚烷基芳基、-CH2OC1-3亚烷基杂环基、-CH2OC1-3亚烷基杂芳基、-CH2SC1-3亚烷基环烷基、-CH2SC1-3亚烷基环烯基、-CH2SC1-3亚烷基芳基、-CH2SC1-3亚烷基杂环基、-CH2SC1-3亚烷基杂芳基、-CH2SC2-3亚烯基环烷基、-CH2SC2-3亚烯基环烯基、-CH2SC2-3亚烯基芳基、-CH2SC2-3亚烯基杂环基、-CH2SC2-3亚烯基杂芳基、-CH2SC2-3亚炔基环烷基、-CH2SC2-3亚炔基环烯基、-CH2SC2-3亚炔基芳基、-CH2SC2-3亚炔基杂环基、-CH2SC2-3亚炔基杂芳基或-NHC(＝O)N(芳基)2，尤其-OCH2苯基、-CH2O苯基、-OCH2CH2苯基、-OCH2CH2CH2苯基、-OCH2CH2CH2-(4-氟苯基)、-CH2CH＝CH苯基、-OCH2CH＝CH苯基、-C≡CCH2CH2苯基、＝CHC(＝O)NHCH2苯基、-OCH2环丙基、-OCH2-(2-苯基)环丙基、-OCH2-4-噁唑、-CH2-4-(3-甲基-2-苯基)噁唑、-1-氮杂环丁烷、-1-(3-苯甲氧基)氮杂环丁烷、-1-(3-苯基)氮杂环丁烷、-N(CH3)(CH2CH2CH3)、-N(CH3)(CH2CH2CH2C(CH3)3)、-N(CH3)(CH2C≡CH)、-N(CH3)(CH2C≡CC(CH3)3)、-N(CH3)CH2CH2CH2苯基、-N(CH2CF3)CH2CH2CH2-(4-氟苯基)、-N(CH3)CH2CH2苯基、-N(CH3)CH2CH2CH2-(4-氟苯基)、-N(CH3)CH2CH2(4-氟苯基)、-N(CH3)CH2CH2O-(4-氟苯基)、-N(CH3)CH2C≡C-(3-甲基-4-甲氧基苯基)、-1-哌嗪、-1-(4-苯基)哌嗪、-1-(4-苯甲基)哌嗪、-1-(3-苯甲基)哌嗪、-1-(4-甲基-3-苯基)哌嗪、-4-吗啉、-4-(2-苯基)吗啉、-4-(2-苯甲基)吗啉、-4-(3-苯甲基)吗啉、-N(CH3)环丙基、-N(CH3)-(2-苯基)环丙基、-OCH2C(苯基)＝CH(苯基)、-OCH2CH(苯基)CH2(苯基)、-O苯基、-O-(4-苯甲氧基)苯基、-O-(3-苯甲氧基)苯基、-O-(2-苯甲氧基)苯基、-O-(4-苯氧基)苯基、-O-(3-苯氧基)苯基、-O-(2-苯氧基)苯基、-OCH2-C≡C苯基、-CH2C(＝O)NHCH2苯基、-C(＝O)NHCH2苯基、-C(＝O)NHCH2CH2苯基、-NHCH2CH2CH2苯基、-NHCH2CH2苯基、-CH2CH2CH2苯基、-CH2CH2CH2CH2苯基、-CH2OCH2苯基、-CH2O苯基、-1-哌啶、-1-(4-苯基)哌啶、-1-(3-苯基)哌啶、-1-(3-苯甲基)哌啶、-2-(苯基)吡咯烷、-3-(苯基)吡咯烷、-CH2OCH2CH2苯基、-CH2CH2OCH2苯基、-2-噁唑、-2-(5-苯基)噁唑、-2-(5-苯甲基)噁唑、-CH2SO2CH2CH2苯基、-1-吡咯烷、-1-(2-苯甲基)吡咯烷、-N(CH3)CH2环丙基、-N(CH3)CH2-(2-苯基)环丙基、-N(CH3)(CH2)3苯基、-N(CH3)(CH2)3(4-氟苯基)、-N(CH3)(CH2)3(4-甲氧基-3-甲基苯基)、-N(CH3)(CH2)4苯基、-N(CH3)(CH2)3吡啶、-NHC(＝O)N(苯基)(苯基)、-OCH2-4-噁唑、-OCH2-4-(2-苯基)噁唑、-O-4-噁唑、-O-4-(2-苯基)噁唑、-NHC(＝O)CH＝CH苯基、-N(CH3)C(＝O)CH＝CH苯基、-NHC(O)CH2CH2苯基、-N(CH3)C(＝O)CH2CH2苯基、-N(C(＝O)CH3)CH2CH2CH2苯基、N(SO2CH3)CH2CH2CH2苯基、-CH2SO2CH2苯基、-CH2SO2苯基、-CH2SCH2CH2苯基、-CH2SCH2苯基、-CH2S苯基、-CH2SCH2CH2CH2苯基、-SO2CH2CH2CH2苯基、-SCH2CH2苯基、-SO2CH2CH2苯基、-SCH2CH2-(4-氟苯基)、-SO2CH2CH2CH2-(4-氟苯基)、-1-(5-苯基-1,2,3-三唑基)、-1-(5-苯甲基-1,2,3-三唑基)、-4-(5-苯甲基-3-氧代-吗啉基)、-2-(3-苯硫基苯基)、-2-(4-苯基-1,3-噻唑基)、
R2b是氢，
R3是-CO2H、-CH2CO2H、-C(＝O)C(＝O)OH、-C(＝O)NHSO2C1-6烷基、-C(＝O)NHSO2N(C1-6烷基)2、-C(＝O)NHSO2苯基、-C(＝O)NHSO2CF3、-SO3H、-PO3H2、四唑基、-CH2NHSO2C1-6烷基、-CH2OH、-C(＝O)NH2或-CN，尤其-CO2H、-CH2CO2H、-CH2OH、-C(＝O)NHSO2C1-4烷基,-C(＝O)NHSO2N(C1-3烷基)2、-C(＝O)NHSO2苯基、四唑基、-CH2NHSO2(C1-4烷基)、-C(＝O)NH2或-CN、-C(＝O)NHSO2CF3，更尤其-CO2H；
R4是氢或R3和R4一起形成：
尤其其中R4是氢；
R5是氢或连同R2一起形成选自以下的芳基、杂芳基或杂环基环：
其中*指示稠合键，且R选自-C1-3烷基、-OC1-3烷基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2苯基、-CH＝CH苯基、-CH2CH2苯基、-CH(OH)CH(OH)苯基、-C≡C苯基、-SO2NH苯基、-NHSO2苯基、-NHC(O)NH苯基、-NHC(O)O苯基、-CH2苯基、-O苯基、-OCH2CH＝CH苯基、-OCH2CH2苯基、-OCH2CH2CH2苯基和-苯基；
R6和R7独立地选自苯基和环己基，尤其其中R6与R7两者均为苯基；
R8是氢、甲基、乙基或苯基。
在一些实施方案中，尤其当R3出现在Y的在环中邻近于环氮的碳原子上时，R3具有S立体化学。
在一些实施方案中，R2和R3相对于彼此是顺式的，也就是说它们位于含N的4或5元环的同一平面上。
在一些实施方案中，基团R2含有至少一个立体中心。在其中R2包含在邻近于与氮杂环丁烷或吡咯烷环的连接的位置中被取代的环己基或6元杂环基环的实施方案中，一种立体异构体可优选于另一立体异构体。
在一个实施方案中，式(I)化合物是式(II)化合物：
其中X不存在且Y是-CHR3CHR4CH2-,-CH2CHR3CHR4-或-CH2CH2CHR3-或X是-CHR5-且Y是-CHR3-、-CHR3CHR4-、-CHR3CR4＝、-CH2CHR3-、-CR3＝CH-或-CH＝CR3-，其中当Y是-CHR3CR4＝时，R2b不存在；或
X是-CH2CH5-且Y是-CHR3-且
R1、R2、R3、R4和R5是如对于式(I)所定义。
在式(II)化合物的特定实施方案中：R1是-C(＝O)CH(苯基)(苯基)、-C(＝O)CH(苯基)(环烷基)、-C(＝O)CH(环烷基)(环烷基)、-C(＝O)N(苯基)(苯基)、-C(＝O)N(苯基)(环烷基)或-C(＝O)N(环烷基)(环烷基)，尤其-C(＝O)CH(苯基)(苯基)或-C(＝O)N(苯基)(苯基)；
R2是环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂芳基、-杂环基芳基、-杂环基C1-3亚烷基芳基、-C1-4亚烷基环烷基、-C1-4亚烷基环烯基、-C1-4亚烷基芳基、-C1-4亚烷基杂环基、-C1-4亚烷基杂芳基、-C2-4亚烯基环烷基、-C2-4亚烯基环烯基、-C2-4亚烯基芳基、-C2-4亚烯基杂环基、-C2-4亚烯基杂芳基、-C2-4亚炔基环烷基、-C2-4亚炔基环烯基、-C2-4亚炔基芳基、-C2-4亚炔基杂环基、-C2-4亚炔基杂芳基、＝CHC(＝O)NHCH2环烷基、＝CHC(＝O)NHCH2环烯基、＝CHC(＝O)NHCH2芳基、＝CHC(＝O)NHCH2杂环基、＝CHC(＝O)NHCH2杂芳基、-O环烷基、-O环烯基、-O芳基、-O杂环基、-O杂芳基、-OC1-3亚烷基环烷基、-OC1-3亚烷基环烯基、-OC1-3亚烷基芳基、-OC1-3亚烷基杂环基、-OC1-3亚烷基杂芳基、-OC2-3亚烯基环烷基、-OC2-3亚烯基环烯基、-OC2-3亚烯基芳基、-OC2-3亚烯基杂环基、-OC2-3亚烯基杂芳基、-OC2-3亚炔基环烷基、-OC2-3亚炔基环烯基、-OC2-3亚炔基芳基、-OC2-3亚炔基杂环基、-OC2-3亚炔基杂芳基、-OC1-3亚烷基环烷基芳基、-O芳基O芳基、-O芳基OC1-3亚烷基芳基、-S环烷基、-S环烯基、-S芳基、-S杂环基、-S杂芳基、-SC1-3亚烷基环烷基、-SC1-3亚烷基环烯基、-SC1-3亚烷基芳基、-SC1-3亚烷基杂环基、-SC1-3亚烷基杂芳基、-SC2- 3亚烯基环烷基、-SC2-3亚烯基环烯基、-SC2-3亚烯基芳基、-SC2-3亚烯基杂环基、-SC2-3亚烯基杂芳基、-SC2-3亚炔基环烷基、-SC2-3亚炔基环烯基、-SC2-3亚炔基芳基、-SC2-3亚炔基杂环基、-SC2-3亚炔基杂芳基、-SC1-3亚烷基环烷基芳基、-SO2环烷基、-SO2环烯基、-SO2芳基、-SO2杂环基、-SO2杂芳基、-SO2C1-3亚烷基环烷基、-SO2C1-3亚烷基环烯基、-SO2C1-3亚烷基芳基、-SO2C1-3亚烷基杂环基、-SO2C1-3亚烷基杂芳基、-SO2C2-3亚烯基环烷基、-SO2C2-3亚烯基环烯基、-SO2C2-3亚烯基芳基、-SO2C2-3亚烯基杂环基、-SO2C2-3亚烯基杂芳基、-SO2C2-3亚炔基环烷基、-SO2C2-3亚炔基环烯基、-SO2C2-3亚炔基芳基、-SO2C2-3亚炔基杂环基、-SO2C2-3亚炔基杂芳基、-SO2C1-3亚烷基环烷基芳基、-NHC1-8烷基、-NHC2-8烯基、-NHC2-8炔基、-NH环烷基、-NH环烯基、-NH芳基、-NH杂环基、-NH杂芳基、-NHC1-3亚烷基环烷基、-NHC1-3亚烷基环烯基、-NHC1-3亚烷基芳基、-NHC1-3亚烷基杂环基、-NHC1-3亚烷基杂芳基、-NHC2-3亚烯基环烷基、-NHC2-3亚烯基环烯基、-NHC2-3亚烯基芳基、-NHC2-3亚烯基杂环基、-NHC2 -3亚烯基杂芳基、-NHC2-3亚炔基环烷基、-NHC2-3亚炔基环烯基、-NHC2-3亚炔基芳基、-NHC2-3亚炔基杂环基、-NHC2-3亚炔基杂芳基、-NHC(＝O)环烷基、-NHC(＝O)环烯基、-NHC(＝O)芳基、-NHC(＝O)杂环基、-NHC(＝O)杂芳基、-NHC(＝O)C1-3亚烷基环烷基、-NHC(＝O)C1 -3亚烷基环烯基、-NHC(＝O)C1-3亚烷基芳基、-NHC(＝O)C1-3亚烷基杂环基、-NHC(＝O)C1-3亚烷基杂芳基、-NHC(＝O)C2-3亚烯基环烷基、-NHC(＝O)C2-3亚烯基环烯基、-NHC(＝O)C2-3亚烯基芳基、-NHC(＝O)C2-3亚烯基杂环基、-NHC(＝O)C2-3亚烯基杂芳基、-NHC(＝O)C2-3亚炔基环烷基、-NHC(＝O)C2-3亚炔基环烯基、-NHC(＝O)C2-3亚炔基芳基、-NHC(＝O)C2-3亚炔基杂环基、-NHC(＝O)C2-3亚炔基杂芳基、-N(CH3)C1-8烷基、-N(CH3)C2-8烯基、-N(CH3)C2-8炔基、-N(CH3)环烷基、-N(CH3)环烯基、-N(CH3)芳基、-N(CH3)杂环基、-N(CH3)杂芳基、-N(CH3)C1-3亚烷基环烷基、-N(CH3)C1-3亚烷基环烯基、-N(CH3)C1-3亚烷基芳基、-N(CH3)C1-3亚烷基杂环基、-N(CH3)C1-3亚烷基杂芳基、-N(CH3)C2-3亚烯基环烷基、-N(CH3)C2-3亚烯基环烯基、-N(CH3)C2-3亚烯基芳基、-N(CH3)C2-3亚烯基杂环基、-N(CH3)C2-3亚烯基杂芳基、-N(CH3)C2-3亚炔基环烷基、-N(CH3)C2-3亚炔基环烯基、-N(CH3)C2-3亚炔基芳基、-N(CH3)C2-3亚炔基杂环基、-N(CH3)C2-3亚炔基杂芳基、-N(CH3)C(＝O)环烷基、-N(CH3)C(＝O)环烯基、-N(CH3)C(＝O)芳基、-N(CH3)C(＝O)杂环基、-N(CH3)C(＝O)杂芳基、-N(CH3)C(＝O)C1-3亚烷基环烷基、-N(CH3)C(＝O)C1-3亚烷基环烯基、-N(CH3)C(＝O)C1-3亚烷基芳基、-N(CH3)C(＝O)C1-3亚烷基杂环基、-N(CH3)C(＝O)C1-3亚烷基杂芳基、-N(CH3)C(＝O)C2-3亚烯基环烷基、-N(CH3)C(＝O)C2-3亚烯基环烯基、-N(CH3)C(＝O)C2-3亚烯基芳基、-N(CH3)C(＝O)C2-3亚烯基杂环基、-N(CH3)C(＝O)C2-3亚烯基杂芳基、-N(CH3)C(＝O)C2-3亚炔基环烷基、-N(CH3)C(＝O)C2-3亚炔基环烯基、-N(CH3)C(＝O)C2-3亚炔基芳基、-N(CH3)C(＝O)C2-3亚炔基杂环基、-N(CH3)C(＝O)C2-3亚炔基杂芳基、-N(C(＝O)CH3)环烷基、--N(C(＝O)CH3)环烯基、-N(C(＝O)CH3)芳基、-N(C(＝O)CH3)杂环基、-N(C(＝O)CH3)杂芳基、-N(C(＝O)CH3)C1-3亚烷基环烷基、-N(C(＝O)CH3)C1-3亚烷基环烯基、-N(C(＝O)CH3)C1-3亚烷基芳基、-N(C(＝O)CH3)C1-3亚烷基杂环基、-N(C(＝O)CH3)C1-3亚烷基杂芳基、-N(C(＝O)CH3)C2-3亚烯基环烷基、-N(C(＝O)CH3)C2-3亚烯基环烯基、-N(C(＝O)CH3)C2-3亚烯基芳基、-N(C(＝O)CH3)C2-3亚烯基杂环基、-N(C(＝O)CH3)C2-3亚烯基杂芳基、-N(C(＝O)CH3)C2-3亚炔基环烷基、-N(C(＝O)CH3)C2-3亚炔基环烯基、-N(C(＝O)CH3)C2-3亚炔基芳基、-N(C(O)CH3)C2-3亚炔基杂环基、-N(C(O)CH3)C2-3亚炔基杂芳基、-N(SO2CH3)环烷基、-N(SO2CH3)环烯基、-N(SO2CH3)芳基、-N(SO2CH3)杂环基、-N(SO2CH3)杂芳基、-N(SO2CH3)C1-3亚烷基环烷基、-N(SO2CH3)C1-3亚烷基环烯基、-N(SO2CH3)C1-3亚烷基芳基、-N(SO2CH3)C1-3亚烷基杂环基、-N(SO2CH3)C1-3亚烷基杂芳基、-N(SO2CH3)C2-3亚烯基环烷基、-N(SO2CH3)C2-3亚烯基环烯基、-N(SO2CH3)C2-3亚烯基芳基、-N(SO2CH3)C2-3亚烯基杂环基、-N(SO2CH3)C2-3亚烯基杂芳基、-N(SO2CH3)C2 -3亚炔基环烷基、-N(SO2CH3)C2-3亚炔基环烯基、-N(SO2CH3)C2-3亚炔基芳基、-N(SO2CH3)C2-3亚炔基杂环基、-N(SO2CH3)C2-3亚炔基杂芳基、-N(CH2CF3)环烷基、-N(CH2CF3)环烯基、-N(CH2CF3)芳基、-N(CH2CF3)杂环基、-N(CH2CF3)杂芳基、-N(CH2CF3)C1-3亚烷基环烷基、-N(CH2CF3)C1-3亚烷基环烯基、-N(CH2CF3)C1-3亚烷基芳基、-N(CH2CF3)C1-3亚烷基杂环基、-N(CH2CF3)C1-3亚烷基杂芳基、-N(CH2CF3)C2- 3亚烯基环烷基、-N(CH2CF3)C2-3亚烯基环烯基、-N(CH2CF3)C2-3亚烯基芳基、-N(CH2CF3)C2-3亚烯基杂环基、-N(CH2CF3)C2-3亚烯基杂芳基、-N(CH2CF3)C2-3亚炔基环烷基、-N(CH2CF3)C2-3亚炔基环烯基、-N(CH2CF3)C2-3亚炔基芳基、-N(CH2CF3)C2-3亚炔基杂环基、-N(CH2CF3)C2-3亚炔基杂芳基、-OCH2CH(苯基)CH2(苯基)、-OCH2C(苯基)＝CH(苯基)、-CH2C(＝O)NHCH2环烷基、-CH2C(＝O)NHCH2环烯基、-CH2C(＝O)NHCH2芳基、-CH2C(＝O)NHCH2杂环基、-CH2C(＝O)NHCH2杂芳基、-C(＝O)NHC1-3亚烷基环烷基、-C(＝O)NHC1-3亚烷基环烯基、-C(＝O)NHC1-3亚烷基芳基、-C(＝O)NHC1-3亚烷基杂环基、-C(＝O)NHC1-3亚烷基杂芳基、-CH2SO2C0-3亚烷基环烷基、-CH2SO2C0-3亚烷基环烯基、-CH2SO2C0-3亚烷基芳基、-CH2SO2C0-3亚烷基杂环基、-CH2SO2C0-3亚烷基杂芳基、-CH2OC1-3亚烷基环烷基、-CH2OC1-3亚烷基环烯基、-CH2OC1-3亚烷基芳基、-CH2OC1-3亚烷基杂环基、-CH2OC1-3亚烷基杂芳基、-CH2SC1-3亚烷基环烷基、-CH2SC1-3亚烷基环烯基、-CH2SC1-3亚烷基芳基、-CH2SC1-3亚烷基杂环基、-CH2SC1-3亚烷基杂芳基、-CH2SC2-3亚烯基环烷基、-CH2SC2-3亚烯基环烯基、-CH2SC2-3亚烯基芳基、-CH2SC2-3亚烯基杂环基、-CH2SC2-3亚烯基杂芳基、-CH2SC2-3亚炔基环烷基、-CH2SC2-3亚炔基环烯基、-CH2SC2-3亚炔基芳基、-CH2SC2-3亚炔基杂环基、-CH2SC2-3亚炔基杂芳基或-NHC(＝O)N(芳基)2，尤其-OCH2苯基、-CH2O苯基、-OCH2CH2苯基、-OCH2CH2CH2苯基、-OCH2CH2CH2-(4-氟苯基)、-CH2CH＝CH苯基、-OCH2CH＝CH苯基、-C≡CCH2CH2苯基、＝CHC(＝O)NHCH2苯基、-OCH2环丙基、-OCH2-(2-苯基)环丙基、-OCH2-4-噁唑、-CH2-4-(3-甲基-2-苯基)噁唑、-1-氮杂环丁烷、-1-(3-苯甲氧基)氮杂环丁烷、-1-(3-苯基)氮杂环丁烷、-N(CH3)(CH2CH2CH3)、-N(CH3)(CH2CH2CH2C(CH3)3)、-N(CH3)(CH2C≡CH)、-N(CH3)(CH2C≡CC(CH3)3)、-N(CH3)CH2CH2CH2苯基、-N(CH2CF3)CH2CH2CH2-(4-氟苯基)-N(CH3)CH2CH2苯基、-N(CH3)CH2CH2CH2-(4-氟苯基)、-N(CH3)CH2C≡C苯基、-N(CH3)CH2C≡C-(3-甲基-4-甲氧基苯基)、-N(CH3)CH2CH2-(4-氟苯基)、-N(CH3)CH2CH2-(4-氟苯基)、-1-哌嗪、-1-(4-苯基)哌嗪、-1-(4-苯甲基)哌嗪、-1-(3-苯甲基)哌嗪、-1-(4-甲基-3-苯基)哌嗪、-4-吗啉、-4-(2-苯基)吗啉、-4-(2-苯甲基)吗啉、-4-(3-苯甲基)吗啉、-N(CH3)环丙基、-N(CH3)-(2-苯基)环丙基、-OCH2C(苯基)＝CH(苯基)、-OCH2CH(苯基)CH2(苯基)、-O苯基、-O-(4-苯甲氧基)苯基、-O-(3-苯甲氧基)苯基、-O-(2-苯甲氧基)苯基、-O-(4-苯氧基)苯基、-O-(3-苯氧基)苯基、-O-(2-苯氧基)苯基、-OCH2-C≡C苯基、-CH2C(＝O)NHCH2苯基、-C(＝O)NHCH2苯基、-C(＝O)NHCH2CH2苯基、-NHCH2CH2CH2苯基、-NHCH2CH2苯基、-CH2CH2CH2苯基、-CH2CH2CH2CH2苯基、-CH2OCH2苯基、-CH2O苯基、-1-哌啶、-1-(4-苯基)哌啶、-1-(3-苯基)哌啶、-1-(3-苯甲基)哌啶、-2-(苯基)吡咯烷、-3-(苯基)吡咯烷、-CH2OCH2CH2苯基、-CH2CH2OCH2苯基、-2-噁唑、-2-(5-苯基)噁唑、-2-(5-苯甲基)噁唑、-CH2SO2CH2CH2苯基、-1-吡咯烷、-1-(2-苯甲基)吡咯烷、-N(CH3)CH2环丙基、-N(CH3)CH2-(2-苯基)环丙基、-N(CH3)(CH2)3苯基、-N(CH3)(CH2)3(4-氟苯基)、-N(CH3)(CH2)3(4-甲氧基-3-甲基苯基)、-N(CH3)(CH2)4苯基、-N(CH3)(CH2)3吡啶、-NHC(＝O)N(苯基)(苯基)、-OCH2-4-噁唑、-OCH2-4-(2-苯基)噁唑、-O-4-噁唑、-O4-(2-苯基)噁唑、-NHC(＝O)CH＝CH苯基、-N(CH3)C(＝O)CH＝CH苯基、-NHC(O)CH2CH2苯基、-N(CH3)C(＝O)CH2CH2苯基、-N(C(＝O)CH3)CH2CH2CH2苯基、N(SO2CH3)CH2CH2CH2苯基、-CH2SO2CH2苯基、-CH2SO2苯基、-CH2SCH2CH2苯基、-CH2SCH2苯基、-CH2S苯基、-CH2SCH2CH2CH2苯基、-SO2CH2CH2CH2苯基、-SCH2CH2苯基、-SO2CH2CH2苯基、-SCH2CH2-(4-氟苯基)、-SO2CH2CH2CH2-(4-氟苯基)、-1-(5-苯基-1,2,3-三唑基)、-1-(5-苯甲基-1,2,3-三唑基)、-4-(5-苯甲基-3-氧代-吗啉基)、-2-(3-苯硫基苯基)、-2-(4-苯基-1,3-噻唑基)、
R2b是氢；
R3是-CO2H、-CH2CO2H、-CH2OH、-C(＝O)C(＝O)OH、-C(＝O)NHSO2C1-6烷基、-C(＝O)NHSO2N(C1-6烷基)2、-C(＝O)NHSO2苯基、-C(＝O)NHSO2CF3、-SO3H、-PO3H2、四唑基、-CH2NHSO2C1-6烷基、-CH2OH、-C(＝O)NH2或-CN，尤其-CO2H、-CH2CO2H、-C(＝O)NHSO2C1- 4烷基、-C(＝O)NHSO2(C1-3烷基)2、-C(＝O)NHSO2苯基、四唑基、-CH2NHSO2C1-4烷基、-C(＝O)NH2、-CN或-C(＝O)NHSO2CF3，更尤其-CO2H；
R4是氢或R3和R4一起形成：
尤其氢；
R5是氢或连同R2一起形成选自以下的芳基、杂芳基或杂环基环：
其中*指示稠合键，且R选自-C1-3烷基、-OC1-3烷基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2苯基、-CH＝CH苯基、-CH2CH2苯基、-CH(OH)CH(OH)苯基、-C≡C苯基、-SO2NH苯基、-NHSO2苯基、-NHC(O)NH苯基、-NHC(O)O苯基、-CH2苯基、-O苯基、-OCH2CH＝CH苯基、-OCH2CH2苯基、-OCH2CH2CH2苯基和-苯基；
尤其其中R5和R2一起形成以下之一：
其中R选自-C1-3烷基、-OC1-3烷基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2苯基、-CH＝CH苯基、-CH2CH2苯基、-CH(OH)CH(OH)苯基、-C≡C苯基、-SO2NH苯基、-NHSO2苯基、-NHC(O)NH苯基、-NHC(O)O苯基、-CH2苯基、-O苯基、-OCH2CH＝CH苯基、-OCH2CH2苯基、-OCH2CH2CH2苯基和-苯基，尤其-OCH2苯基或-CH2苯基；
特定式(II)化合物是：
特定式(II)化合物包括化合物2、3、5、6、8、9、15、16、17、21、22、23、28、34、35、36、46、48、49、50、51、53、54、55、56、58、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、75、76、84、85、86、87、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104105、106、107、108、109、112、114、115、116、118、119、120、121、122、124、125、126、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、142和143，尤其2、3、5、6、9、15、16、21、22、23、28、48、49、50、51、53、54、55、56、58、61、63、70、84、85、87、90、91、92、93、97、98、100、101、102、106、107、112、114、115、118、121、122、124、126、135、136、137、138和143。
在一些实施方案中，式(I)化合物是选择性AT2受体拮抗剂。在特定实施方案中，使用生物实施例1和2中所述的测定方法，选择性AT2受体拮抗剂在AT2受体下具有IC50≤100nM以及在AT1受体下具有IC50>100,000nM(10μM)。
本发明化合物是通过本领域中已知的方法自可商购获得的起始物质制备。
对于制备吡咯烷衍生物，起始物质包括适合保护的羧酸，如反式-4-羟基脯氨酸乙酯和4-羟基-吲哚-2-基甲酸甲酯。对于制备氮杂环丁烷衍生物，适合起始物质包括3-羟基-氮杂环丁烷-2-甲酸甲酯。
R2可通过烷基化反应，如在碱存在下烷基或芳基氯化物的反应加以引入。在一些情况下，所用碱可为位阻化烷氧化物，如叔丁氧化物。在差向异构位于羧酸的α位的基团是问题的一些情况下，可使用氧化银介导的烷基化。
R1可在引入R2之前或在引入R2之后引入。如果R2是在引入R1之前引入，那么可能必须在烷基化反应期间保护环氮。适合氮保护基在本领域中是已知的，例如在Greene和Wutz,Protective Groups inOrganic Synthesis,第3版,John Wiley&Sons,1999中。适合氮保护基是叔丁氧基羰基(Boc)。或者，可通过4-羟基取代基与酚羟基在三苯基膦(PPh3)和DBAD存在下反应引入其它反应性烷基或芳基，如苯氧基。
R1可通过用适合羧酸和环氮形成酰胺加以引入。酰胺形成在本领域中是熟知的且可涉及羧酸的活化，例如通过形成非亲核阴离子的碳二亚胺、三唑或脲或磷鎓盐或来活化羧基。适合活化基团在本领域中是熟知的，包括二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-乙基-3-(二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)、1-羟基苯并三唑(HOBt)、1-羟基-7-氮杂-苯并三唑(HOAt)、2-氰基-2-氰基-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(Oxyma Pure)、O-苯并三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、O-(6-氯-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟磷酸盐(HCTU)、O-苯并三唑-1-基-N,N,N’N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)、六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基磷鎓(PyBOP)、六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)-三-(二甲基氨基)磷鎓(BOP)、六氟磷酸(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)-二甲基氨基-吗啉代-碳鎓(COMU)和O-[(乙氧基羰基)-氰基亚甲基氨基]-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TOTU)。
R2是取代的氨基的化合物可自4-氨基脯氨酸制备。4-氨基脯氨酸可通过还原性胺化由氧化4-羟基获得的酮来自可商购获得的4-羟基脯氨酸制备。氨基可进一步用一种或两种取代基烷基化、酰化或磺化。当胺庞大时，例如仲胺或杂环的氨基，该方法提供良好产率。在替代方法中，4-羟基脯氨酸的羟基可被甲磺酸化且与胺亲核试剂反应。当氨基亲核试剂是伯胺基团时，可使用该方法。在引入氨基取代基之后，氨基可被烷基化来提供叔胺，如N-甲基烷基苯基取代基。
在R2是与杂环的氮原子键结的一些情况下，起始物质可为4-氧代-脯氨酸甲酯或其N保护或N衍生物，且反应在高温下，如在100℃与110℃之间进行。
甲磺酸酯也可用于制备R2是硫醇或亚砜基团的化合物。举例来说，可使由4-羟基-脯氨酸甲酯形成的甲磺酸酯与PhC(O)SH反应以提供如R2的保护的硫醇基团。硫醇可用如K2CO3的弱碱脱保护。游离硫醇可接着通过本领域中已知的方法，如与烷基卤化物反应加以烷基化或芳基化。硫基团也可被氧化来提供亚砜。例如用m-CPBA氧化。
当吡咯烷环在3,4位中具有双键时，这也可由4-氧代-脯氨酸与如PhNTf2的化合物反应形成。形成的三氟甲磺酸酯可接着进一步与如杂环的另一基团通过它的硼酸酯或炔烃在如CuI、Pd(PPh)2Cl2的催化剂存在下反应。
在一些情况下，R2可通过双取代的氨基的环化原位形成为杂环基环。举例来说，4-氧代-脯氨酸可用含有羟基的烷基胺胺化，随后用氯烷基酰氯酰化氮原子。剩余氯化物能够在Cs2CO3存在下用于环化反应中。
可通过4-偶氮-脯氨酸与炔烃在如Cp*Ru(COD)Cl的适合催化剂存在下反应制备三唑。
R3可为羧基或可例如用如LiAlH2Cl、NaBH4/ClCO2Et或BH3THF的试剂还原来操作以得到伯醇。也可通过与如NH2SO2N(CH3)2的适当胺反应制备酰基磺酰胺。
可进一步操作R2和R5的具有反应性官能团(如双键或三键)的取代基以提供R2或R5取代基的变化。举例来说，双键可还原成亚烷基，或可如用偏氯过氧苯甲酸(MCPBA)氧化以得到环氧化物或与二碘甲烷反应以提供环丙基。可选择性还原三键以提供双键且可选择催化剂以提供如本领域中已知的顺式或者反式几何异构体。
可以与以上对于R2的引入所论述类似的方式将取代基引入由R2和R5形成的环上。
本发明方法
在本发明的一个方面，提供一种治疗或预防受试者的神经病变性病状的症状的方法，所述方法包括施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
式(I)化合物有效预防或减弱包括原发性和继发性神经病变性病状的神经病变性病状的症状。根据本发明，式(I)化合物可用于治疗、预防或减弱一种或多种与神经病变性病状相关的症状，包括但不限于感觉过敏、痛觉过敏、异常性疼痛和/或自发灼伤疼痛。在一些实施方案中，式(I)化合物用于预防或减弱一种或多种与外周神经病变性病状相关的症状，所述症状的说明性实例包括麻木、衰弱、灼伤疼痛、射痛和反射丧失。疼痛可为严重的和失能性的。在一些实施方案中，作为预防和/或减弱的对象的症状是神经病变性疼痛。因此，在一相关方面，本发明提供用于预防和/或减弱个体的神经病变性疼痛的方法，所述方法包括向所述个体施用疼痛预防或减弱有效量的适合地呈药物组合物形式的AT2受体拮抗剂。
神经病变和神经病变性疼痛存在许多可能病因，且应了解本发明涵盖治疗或预防无论病因如何的任何神经病变性病状的症状。在一些实施方案中，神经病变性病状是神经疾病(原发性神经病变)和如但不限于以下的由全身疾病引起的神经病变(继发性神经病变)的结果：糖尿病性神经病变；带状疱疹(Herpes Zoster)(带状疱疹(shingles))相关神经病变；尿毒症相关神经病变；淀粉样变性神经病变；HIV感觉神经病变；遗传性运动和感觉神经病变(HMSN)；遗传性感觉神经病变(HSN)；遗传性感觉和自主神经病变；伴有溃疡残毁的遗传性神经病变；硝呋妥因(nitrofurantoin)神经病变；腊肠样肿胀神经病变；由营养缺乏引起的神经病变；由肾衰竭引起的神经病变和复杂区域疼痛综合征。其它病因包括重复活动(如打字或在装配线上工作)、已知会引起外周神经病变的药物，如若干抗反转录病毒药物ddC(扎西他滨(zalcitabine))和ddI(地达诺新(didanosine))、抗生素(用于克罗恩氏病的抗生素甲硝哒唑(metronidazole)、用于结核的异烟肼(isoniazid))、金化合物(用于类风湿性关节炎)、一些化学疗法药物(如长春新碱(vincristine)等)和许多其它药物。也已知化合物会引起外周神经病变，所述化合物包括醇、铅、砷、汞和有机磷酸酯杀虫剂。一些外周神经病变与感染过程相关(如吉兰-巴雷综合征)。在某些实施方案中，神经病变性病状是外周神经病变性病状，其适合地是继发于机械神经损伤或疼痛糖尿病性神经病变(PDN)或相关病状的疼痛。
神经病变性病状可为急性或慢性的，且就此而论，本领域技术人员将了解神经病变的时程将基于它的潜伏病因而变化。就创伤而言，症状的发作可为急性的或突然的；然而，最严重症状可随时间且持续多年显现。炎症性和一些代谢神经病变具有延续数天至数周的亚急性病程。历经数周至数月的慢性病程通常指示毒性或代谢神经病变。历经许多年的慢性缓慢进展神经病变如与疼痛糖尿病性神经病变一起，或与大多数遗传性神经病变一起，或与称为慢性炎症性脱髓鞘多神经根神经病变(CIDP)一起发生。具有会复发和缓解的症状的神经病变性病状包括吉兰-巴雷综合征。
在本发明的另一方面，提供一种治疗或预防受试者的特征在于神经元超敏性的病状的方法，所述方法包括施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，特征在于神经元超敏性的病状是痛觉过敏病状，如纤维肌痛。在其它实施方案中，病状是特征在于肠管中的神经元超敏性的肠易激综合征。
在本发明的另一方面，提供一种治疗或预防与神经再生异常相关的病症的方法，所述方法包括施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，与神经再生异常相关的病症也包括神经元超敏性。举例来说，与神经再生异常相关的病症是乳房疼痛、间质性膀胱炎和外阴痛。在其它实施方案中，病症是癌症化学疗法诱发的神经病变。
在本发明的另一方面，提供一种治疗或预防受试者的炎症性疼痛的方法，所述方法包括施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
与炎症相关的疼痛可为急性或慢性的，且可归因于特征在于炎症的许多病状，不加限制地包括灼伤，如化学、摩擦或化学灼伤；自体免疫性疾病，如类风湿性关节炎和骨关节炎；炎症性肠病(如克罗恩氏病和结肠炎)；和其它炎症性疾病，如炎症性肠病、心脏炎、皮炎、肌炎、神经炎和胶原蛋白血管疾病。
在另一方面，本发明提供一种治疗或预防受试者的神经传导速度受损的方法，所述方法包括施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
神经元传导速度受损是神经功能障碍或损伤的一种症状且可作为许多疾病或病症(特别是展现感觉异常作为症状的疾病或病症)的症状存在。在一些实施方案中，神经传导速度受损与如上所述的神经病变性病状相关。在其它实施方案中，神经传导速度受损与腕管综合征、尺骨神经病变、吉兰-巴雷综合征、面肩胛肱骨肌肉萎缩和椎间盘突出相关。
通过评估运动和感觉神经在体内的电传导来评估神经传导速度。运动神经传导速度是通过刺激外周神经及测量在与神经相关的肌肉中检测到电脉冲所花费的时间来测量。花费的时间是以毫秒进行测量且通过考虑行进距离来转换成速度(m/s)。在刺激外周神经及在如指或爪垫的感觉部位处进行记录下，以类似方式评估感觉神经传导。
在本发明的另一方面，提供一种在受试者中产生镇痛的方法，所述方法包括施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，受试者是患有神经病变性病状、炎症性病状、神经传导速度受损、特征在于神经元超敏性的病状或与神经再生异常相关的病症的受试者。在其它实施方案中，受试者是处于显现神经病变性疼痛、炎症性疼痛、与神经传导速度受损相关的疼痛、特征在于神经元超敏性的病状或与神经再生异常相关的病症的风险下的受试者。
在本发明的另一方面，提供一种治疗或预防受试者的细胞增生性病症的方法，所述方法包括施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，细胞增生性病症是癌症，尤其当癌症选自白血病、黑素瘤、前列腺癌、乳癌、卵巢癌、基底细胞癌、鳞状细胞癌、肉样瘤、纤维肉瘤、结肠癌、肺癌和其它实体肿瘤癌症时。
在其它实施方案中，细胞增生性病症是非癌性增生性病症。所述非癌性增生性病症的实例包括皮肤学病症，如疣、疤痕疙瘩、牛皮癣、疤病症以及疤痕组织减少和美容重塑。
在另一方面，本发明提供一种治疗或预防受试者的与骨再吸收与骨形成之间的不平衡相关的病症的方法，所述方法包括施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，与骨再吸收与骨形成之间的不平衡相关的病症是骨质疏松。
待治疗的受试者、个体或患者是哺乳动物受试者，包括但不限于人、灵长类动物、家畜动物，如绵羊、牛、猪、马、驴和山羊；实验室测试动物，如小鼠、大鼠、兔和天竺鼠；伴侣动物(如猫和狗)或捕获野生动物(如在动物园中饲养的那些动物)。在特定实施方案中，受试者是人。
“有效量”是指至少部分获得所需反应或延迟发作或抑制进展或完全停止所治疗的特定病状的发作或进展所需的量。所述量视待治疗的个体的健康和身体状况、待治疗的个体的分类组、所需防护程度、组合物的配制、医学情况的评估和其它相关因素而变化。预期所述量将属于可通过常规试验确定的相对宽泛范围。关于人患者的有效量例如可处于每剂每千克体重约0.1ng至1g的范围。剂量优选在每剂每千克体重1μg至1g的范围内，如在每剂每千克体重1mg至1g的范围内。在一个实施方案中，剂量在每剂每千克体重1mg至500mg的范围内。在另一实施方案中，剂量在每剂每千克体重1mg至250mg的范围内。在另一实施方案中，剂量在每剂每千克体重1mg至100mg的范围内，如每剂每千克体重多达50mg。在另一实施方案中，剂量在每剂每千克体重1μg至1mg的范围内。可调整剂量方案以提供最优治疗反应。举例来说，可每日、每周、每月或根据其它适合时间间隔施用若干分次剂量，或可如由情况的紧急性所指示，按比例降低剂量。
在本文中提及“治疗”和“防治”，应在它的最广泛情形下考虑。术语“治疗”未必暗示治疗受试者直至完全康复。“治疗”也可减轻现存病状的严重性。术语“防治”未必是指受试者将不最终染上疾病状况。术语“防治”可考虑为包括延迟特定病状的发作。因此，治疗和防治包括改善特定病状的症状或预防或另外降低显现特定病状的风险。
在一些实施方案中，式(I)化合物或它们的药学上可接受的盐可连同另一疗法一起施用。施药可以单一组合物进行或以单独组合物同时或依序进行以使两种化合物或疗法同时在体内具有活性。
在一些实施方案中，式(I)化合物或它们的药学上可接受的盐是连同用以治疗神经病变性或炎症性疼痛或引起神经病变性或炎症性疼痛的潜伏病状的另一疗法或用以治疗特征在于神经元敏感性的病状、与神经再生异常相关的病症、增生性病症或与骨再吸收与骨形成之间的不平衡相关的病症的另一疗法一起施用。在一些实施方案中，当连同式(I)化合物或其药学上可接受的盐一起施用时，可降低第二药物的量。
适用以治疗疼痛的其它药物包括鸦片剂，如吗啡碱(morphine)、可待因(codeine)、二氢可待因(dihydrocodeine)、氢可酮(hydrocodone)、乙酰基二氢可待因(acetyldihydrocodeine)、氧可酮(oxycodone)、氧吗啡酮(oxymorphone)和丁丙诺啡(buprenorphine)；以及非甾族抗炎药物(NSAID)，如阿司匹林(aspirin)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、对乙酰氨基酚(acetaminophen)、二氟苯水杨酸(diflunisal)、双水杨酯(salsalate)、非那西汀(phenacetin)、非诺洛芬(fenoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、奥沙普秦(oxaprozin)、氯索洛芬(loxoprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、依托度酸(etodolac)、酮咯酸(ketorolac)、双氯芬酸(diclofenac)、萘普酮(nabumetone)、甲灭酸(mefenamic acid)、甲氯灭酸(meclofenamic acid)、氟灭酸(flufenamic acid)、托芬那酸(tolfenamic acid)、塞来昔布(celecoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)、鲁玛昔布(lumaricoxib)、依托昔布(etoricoxib)、非罗昔布(firocoxib)、里梅舒得(rimesulide)和利克飞龙(licofelone)。
用以治疗神经病变的药物的实例包括度洛西汀(duloxetine)、普加巴林(pregabalin)、加巴喷丁(gabapentin)、苯妥英(phenytoin)、卡马西平(carbamazebine)、左卡尼汀(levocarnitine)、三环抗抑郁剂(如阿米替林(amitryptiline))和钠通道阻断剂(如利多卡因(lidocaine))。
用于增生性病症的化学疗法药物的实例包括顺铂(cisplatin)、卡铂(carboplatin)、喜树碱(camptothecin)、卡莫司汀(carmustine)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、放线菌素D(dactinomycin)、道诺霉素(daunorubicin)、地塞米松(dexamethasone)、多西他赛(docetaxel)、小红莓(doxorubicin)、依托泊苷(etoposide)、表柔比星(epirubicin)、依维莫司(everolimus)、吉西他滨(gemcitibine)、戈舍瑞林(goserelin)、曲妥珠单抗(trastuzumab)伊达比星(idarubicin)、干扰素-α、伊立替康(irinotecan)、甲氨蝶呤(methotrexate)、丝裂霉素(mitomycin)、奥沙利铂(oxaliplatin)、紫杉醇(paclitaxel)、雷洛昔芬(raloxifene)、链脲霉素(streptozocin)、他莫昔芬(tamoxifen)、拓扑替康(topotecan)、长春花碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、阿比特龙(abiraterone)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、地诺单抗(denosumab)、伊马替尼(imatinib)、吉非替尼(geftinib)、拉帕替尼(lapatinib)、帕唑帕尼(pazopanib)、利妥昔单抗(rituximab)、舒尼替尼(sunitinib)、埃罗替尼(erlotinib)和沃瑞塞特(vorinistat)。
用以治疗与骨形成与骨再吸收之间的不平衡相关的病症的药物的实例包括双膦酸盐(如阿仑膦酸钠(sodium alendronate)、利塞膦酸钠(sodium risedronate)和伊班膦酸钠(sodium ibandronate))、雷洛昔芬(raloxifene)、降血钙素(calcitonin)、特立帕肽(teriparatide)、雷尼酸锶(strontium ranelate)或钙补充剂。
用于治疗特征在于神经元超敏性的病状(如肠易激综合征)的药物的实例包括5HT3受体拮抗剂，如阿洛司琼(alosetron)
本发明的AT2受体拮抗剂也适于与放射疗法组合用于癌症患者中。
本发明的组合物
尽管有可能的是对于在疗法中使用，本发明化合物可以纯化学品形式施用，但优选的是以药物组合物形式呈现活性成分。
因此，在本发明的另一方面，提供一种包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体的药物组合物。
载体在可与组合物的其它成分相容以及不对其接受者有害的意义上必须是“可接受的”。
药物制剂包括适于经口、经直肠、经鼻、表面(包括经颊和舌下)、经阴道或胃肠外(包括肌肉内、皮下和静脉内)施用或呈适于通过吸入或吹入施用的形式的那些制剂。因此，可将本发明化合物连同常规佐剂、载体、赋形剂或稀释剂一起处置成药物组合物及其单位剂量的形式，且在所述形式的情况下，可以以下形式加以采用：都供经口使用的固体(如片剂或填充胶囊)或液体(如溶液、混悬液、乳剂、酏剂或用所述液体填充的胶囊)；供经直肠施用的栓剂；或供胃肠外(包括皮下)使用的无菌可注射溶液。所述药物组合物及其单位剂型可以常规比例包含常规成分，有或无其它活性化合物或成分，且所述单位剂型可含有与待采用的预定每日剂量范围相称的任何适合有效量的活性成分。每片含有十(10)毫克活性成分或更广泛地0.1至两百(200)毫克的制剂是相应适合代表性单位剂型。本发明化合物可以广泛多种经口和胃肠外剂型施用。将为本领域技术人员显而易知的是以下剂型可包含本发明化合物或本发明化合物的药学上可接受的盐或衍生物作为活性组分。
对于自本发明化合物制备药物组合物，药学上可接受的载体可为固体或液体。固体形式制剂包括粉末、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可为一种或多种也可充当稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、混悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或囊封物质的物质。
在粉末的情况下，载体是处于与微细活性组分的混合物中的微细固体。
在片剂的情况下，以适合比例使活性组分与具有必要粘合能力的载体混合且以所需形状和尺寸加以压制。
粉末和片剂优选含有5％或10％至约70％的活性化合物。适合载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制备”意图包括配制活性化合物与作为载体的囊封物质，从而提供活性组分与或不与载体一起由载体(其因此与活性组分缔合)围绕的胶囊。类似地，包括扁囊剂和口含锭。片剂、粉末、胶囊、丸剂、扁囊剂和口含锭可用作适于经口施用的固体形式。
对于制备栓剂，首先熔融低熔点蜡，如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物，且如通过搅拌将活性组分均质分散于其中。接着将熔融均质混合物倾入适宜尺寸化模具中，使所述混合物冷却，且由此固化。
适于经阴道施用的制剂可呈现为除活性成分之外也含有如本领域中已知为适当的载体的子宫托、棉塞、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫或喷雾剂。
液体形式制剂包括溶液、混悬液和乳剂，例如水溶液或水-丙二醇溶液。举例来说，胃肠外注射液体制剂可配制成于聚乙二醇水溶液中的溶液。
因此，本发明化合物可被配制来供胃肠外施用(例如通过注射，例如团式注射或连续输注)且可以单位剂型提供于安瓿、预填充注射器、小体积输液或添加有防腐剂的多剂量容器中。组合物可采用如于油性或水性媒介物中的混悬液、溶液或乳剂的形式，且可含有配制剂，诸如混悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可呈用于在使用之前用适合媒介物，例如无菌无热原水复原的粉末形式，其通过无菌分离无菌固体或通过自溶液冻干获得。
适于经口使用的水溶液可通过将活性组分溶解于水中及根据需要添加适合着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。
适于经口使用的水性混悬液可通过将微细活性组分与粘稠物质(如天然或合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或其它熟知助悬剂)一起分散于水中来制备。
也包括意图在使用之前即刻转换成供经口施用的液体形式制剂的固体形式制剂。所述液体形式包括溶液、混悬液和乳剂。除活性组分之外，这些制剂也可含有着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
对于向表皮进行表面施药，本发明化合物可配制成软膏剂、霜剂或洗剂或经皮贴片。软膏剂和霜剂可例如用水性或油性基质在添加适合的增稠剂和/或胶凝剂下配制。洗剂可用水性或油性基质配制且将通常也含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、混悬剂、增稠剂或着色剂。
适于在口中进行表面施药的制剂包括口含锭，其包含活性剂于通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶的调味基质中；软锭剂，其包含活性成分于如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶的惰性基质中；以及嗽口剂，其包含活性成分于适合液体载体中。
溶液或混悬液是通过常规手段，例如用滴管、吸移管或喷雾器直接施用至鼻腔。制剂可以单剂量或多剂量形式提供。在滴管或吸移管的后述情况下，这可通过患者施用适当预定体积的溶液或混悬液来达成。在喷雾器的情况下，这可例如借助于计量雾化喷雾泵来达成。为改进经鼻递送和滞留，本发明化合物可用环糊精囊封，或与它们的预期会增强在鼻粘膜中的递送和滞留的试剂一起配制。
向呼吸道施药也可借助于气雾剂制剂来达成，其中活性成分是提供于具有适合推进剂，如氯氟烃(CFC)(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷)、二氧化碳或其它适合气体的加压包装中。气雾剂可宜也含有如卵磷脂的表面活性剂。药物的剂量可通过提供计量阀来控制。
或者，活性成分可以干燥粉末形式提供，例如化合物于适合粉末基质(如乳糖、淀粉、淀粉衍生物(如羟丙基甲基纤维素)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP))中的粉末混合物。
粉末载体宜将在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以单位剂型提供，例如以例如明胶胶囊或药筒、或粉末可借助于吸入器自其施用的泡罩包装提供。
在意图向呼吸道施用的制剂，包括鼻内制剂的情况下，化合物将通常具有例如约1至10微米或1微米以下的小粒度。所述粒度可通过本领域中已知的手段，例如通过微粉化获得。
当需要时，可采用适合于持续释放活性成分的制剂。
药物制剂优选呈单位剂型。在所述形式的情况下，制剂被再分成含有适量活性组分的单位剂量。单位剂型可为包装制剂，所述包装含有个别量的制剂，如在小瓶或安瓿中的包装片剂、胶囊和粉末。此外，单位剂型可为胶囊、片剂、扁囊剂或口含锭自身，或它可为适当数目的呈包装形式的任何这些单位剂型。
本发明现将参照以下实施例加以描述，所述实施例说明本发明的一些优选方面。然而，应了解本发明的以下描述的特定性不应优先于本发明的先前描述的一般性。
附图简述
图1是在0.1μM血管紧张素II和0.003μM、0.01μM、0.03μM、0.1μM、0.3μM、1μM、3μM和10μM已知选择性AT2受体拮抗剂PD-126,055存在下抑制轴突外生长的图解表示。
图2是在0.1μM血管紧张素II和0.003μM、0.01μM、0.03μM、0.1μM、0.3μM、1μM、3μM和10μM化合物6存在下抑制轴突外生长的图解表示。
图3是在0.1μM血管紧张素II和0.003μM、0.01μM、0.03μM、0.1μM、0.3μM、1μM、3μM和10μM化合物16存在下抑制轴突外生长的图解表示。
图4是在0.1μM血管紧张素II和0.003μM、0.01μM、0.03μM、0.1μM、0.3μM、1μM、3μM和10μM化合物29存在下抑制轴突外生长的图解表示。
图5是在0.1μM血管紧张素II和0.003μM、0.01μM、0.03μM、0.1μM、0.3μM、1μM、3μM和10μM化合物38存在下抑制轴突外生长的图解表示。
实施例
缩写：
DCM 二氯甲烷
DBAD 偶氮二甲酸二苯甲酯
RT 室温
PE 石油醚
EA或EtOAc 乙酸乙酯
THF 四氢呋喃
Et2O 乙醚
MeOH 甲醇
Et3N 三乙胺
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DMSO 二甲亚砜
Bn 苯甲基
Bz 苯甲酰基
TLC 薄层色谱
DCE 1,2-二氯乙烷
DMF 二甲基甲酰胺
NaH 氢化钠
TFA 三氟乙酸
EDCI 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
AcOH 乙酸
TEA 三乙胺
Boc 叔丁基氧基羰基
TBAI 碘化四丁铵
HCHO 甲醛
MsCl 甲磺酰氯
PCC 氯铬酸吡啶鎓
EDTA 乙二胺四乙酸
DIPEA 二异丙基乙胺
CuI 碘化亚铜
IPA 异丙胺
CDI 1,1-羰基二咪唑
LDA 二异丙基酰胺锂
HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟
硼酸盐
合成实施例中使用的一般性方法
LC-MS(Agilent)：
1.LC：Agilent Technologies 1200系列，二元泵，二极管阵列检测器。Ultimate AQ-C18，3μm，2.1×50mm柱。流动相：B(MeOH)和A(0.07％HCOOH水溶液)。流速：0.4mL/min，在25℃下。检测器：214nm、254nm。梯度停止时间，5分钟。时间表：
T(分钟) B(％) A(％)
0 10 90
0.2 10 90
1.2 95 5
2.8 95 5
3 10 90
5 10 90
2.MS：G6110A，四极LC/MS，离子源：ES-API，TIC：50～900m/z，碎裂器：60，干燥气体流量：10L/min，喷雾器压力：35psi，干燥气体温度：350℃，Vcap：3500V。
3.样本制备：将样本在1～10μg/mL下溶解于甲醇中，接着经0.22μm过滤膜过滤。注射体积：1～10μL。
LC-MS(Waters)：
1.LC：Waters 2695，四元泵，Waters 2996光电二极管阵列检测器。Xbridge-C18，3.5μm，2.1×50mm管。流动相：B(MeOH)和A(0.07％HCOOH水溶液)。流速：0.3mL/min，在30℃下。检测器：214nm、254nm。梯度停止时间，10分钟。时间表：
T(分钟) B(％) A(％)
0 10 90
2.5 75 25
5.0 95 5
7.5 95 5
7.6 10 90
10 10 90
2.MS：Micromass QZ，TIC：100～900m/z，离子源：ES，毛细管电压：3kV，锥孔电压：3V，萃取电压：3V，干燥气体流量：600L/h，锥孔：50L/h，去溶剂化温度：300℃，源温度：100℃。
3.样本制备：将样本在1～10μg/mL下溶解于甲醇中，接着经0.22μm过滤膜过滤。注射体积：1～10μL。
LC-MS(Agilent,P-2)(正离子模式)或LC-MS(Agilent,N-2)(负离子模式)：
1.LC：Agilent Technologies 1200系列，二元泵，二极管阵列检测器。Xbridge-C18，2.5μm，2.1×30mm柱。流动相：B(MeOH)和A(0.07％HCOOH水溶液)。流速：0.5mL/min，在30℃下。检测器：214nm、254nm。梯度停止时间，5分钟。时间表：
T(分钟) B(％) A(％)
0 80 20
0.2 80 20
0.8 5 95
2.8 5 95
3 80 20
5 80 20
4.MS：G6110A，四极LC/MS，离子源：ES-API，TIC：50～900m/z，碎裂器：60，干燥气体流量：10L/min，喷雾器压力：35psi，干燥气体温度：350℃，Vcap：3500V。
5.样本制备：将样本在1～10μg/mL下溶解于甲醇中，接着经0.22μm过滤膜过滤。注射体积：1～10μL。
LC-MS(Agilent,P-1)(正离子模式)或LC-MS(Agilent,N-1)(负离子模式)(低极性样本)：
1.LC：Agilent Technologies 1200系列，二元泵，二极管阵列检测器。Xbridge-C18，2.5μm，2.1×30mm柱。流动相：B(MeOH)和A(0.07％HCOOH水溶液)。流速：0.4mL/min，在30℃下。检测器：214nm、254nm。梯度停止时间，6分钟。时间表：
T(分钟) B(％) A(％)
0 80 20
0.2 80 20
0.8 5 95
3.8 5 95
4 80 20
6 80 20
2.MS：G6110A，四极LC/MS，离子源：ES-API，TIC：50～900m/z，碎裂器：60，干燥气体流量：10L/min，喷雾器压力：35psi，干燥气体温度：350℃，Vcap：3500V。
样本制备：将样本在1～10μg/mL下溶解于甲醇中，接着经0.22μm过滤膜过滤。注射体积：1～10μL。
分析型HPLC：
1.(称为“Aligent”)Agilent Technologies 1200系列，四元泵，二极管阵列检测器。Ultimate AQ-C18，5μm，4.6×250mm柱。流动相：B(MeOH)和A(0.07％TFA水溶液)。流速：1.00mL/min，在30℃下。检测器：214nm、254nm。梯度停止时间：20分钟。时间表：
T(分钟) B(％) A(％)
0 40 60
3 40 60
5 60 40
7 80 20
8 95 5
15 95 5
17 40 60
20 40 60
2.样本制备：将样本在～1mg/mL下溶解于甲醇中，接着经0.22μm过滤膜过滤。注射体积：1～10μL。
称为“July-L”或“SYN-001”
1.Agilent Technologies 1200系列，四元泵，二极管阵列检测器。Waters Nova-pak C18，4μm，3.9×150mm柱。流动相：C(MeOH)和D(0.07％TFA水溶液)。流速：1.00mL/min，在30℃下。检测器：214nm、254nm。梯度停止时间：15分钟。时间表：
方法名称：SYN-001(高极性)
T(分钟) C(％) D(％)
0 5 95
2 5 95
5 12 88
6 40 60
7 95 5
10 95 5
12 60 40
13 5 95
15 5 95
方法名称：JULY-L(平均极性和低极性)
T(分钟) C(％) D(％)
0 20 80
2 20 80
4 40 60
5 70 30
6 95 5
10 95 5
11 70 20
12 20 80
15 20 80
2.样本制备：将样本在～1mg/mL下溶解于甲醇中，接着经0.22μm过滤膜过滤。注射体积：1～10μL。
称为“ZSJ-2”
1.Agilent Technologies 1200系列，四元泵，二极管阵列检测器。Waters Nova-pak C18，4μm，3.9×150mm柱。流动相：C(MeOH)和D(0.07％TFA水溶液)。流速：1.00mL/min，在30℃下。检测器：214nm、254nm。梯度停止时间：30分钟。时间表：
方法名称：ZSJ-2
T(分钟) C(％) D(％)
0 20 80
28 95 5
30 70 30
2.样本制备：将样本在～1mg/mL下溶解于甲醇中，接着经0.22μm过滤膜过滤。注射体积：1～10μL。
实施例1：化合物2(2S,4S)-4-(苯甲氧基)-1-(2,2-二苯基乙酰基)吡咯烷-2-甲酸
1.用于制备化合物2b的程序
在回流下加热二苯基乙酸(5.0g，23.6mmol)于亚硫酰氯(30mL)中的溶液30分钟。接着真空浓缩混合物且将残余物溶解于乙醚(10mL)中并在0℃下添加至化合物2a(3.76g，25.9mmol)和NaHCO3(5.95g，70.8mmol)于水(50mL)和乙醚(20mL)中的混合物中。在添加之后，在室温下搅拌混合物2小时，TLC(EA:PE＝1:1)显示起始物质被消耗。通过过滤收集产物且将所得滤饼溶解于EA(50mL)中，用盐水(30mLx 3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩以得到呈白色固体状的2b(6.5g，74％)。LC-MS(Agilent)：Rt 4.86分钟；C20H21NO4的m/z计算值：[M+H]+340.2,[M+Na]+362.1,实测值：[M+H]+340.2,[M+Na]+362.1。
2.用于制备化合物2c的程序
在0℃下向2b(2.0g，5.9mmol)和Et3N(1.2g，11.8mmol)于DCM(20mL)中的搅拌溶液中添加MsCl(0.81g，7.1mmol)。在添加之后，在室温下搅拌反应1小时。TLC(PE:EA＝2:1)显示起始物质被消耗。添加DCM(10mL)和水(20mL)且分离DCM层，用盐水(20mL x 3)洗涤，接着经Na2SO4干燥。真空移除溶剂以得到呈黄色固体状的2c(2.0g，81％)。LC-MS(Agilent)：Rt 4.82分钟；C21H23NO6S的m/z计算值：[M+H]+418.1,[M+Na]+440.1,实测值：[M+H]+418.0,[M+Na]+440.0。
3.用于制备化合物2d的程序
在室温下向2c(2.0g，4.8mmol)于DMSO(20mL)中的搅拌溶液中添加BzONa(1.4g，9.6mmol)。接着在90℃下将混合物加热过夜。TLC(PE:EA＝2:1)显示起始物质被消耗。冷却混合物至室温，添加至EA(30mL)中且用冷水(200mL)洗涤。有机相用盐水(2x 20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过色谱(PE:EA＝10:1)纯化以得到呈灰白色固体状的2d(1.5g，70％)。LC-MS(Agilent)：Rt 5.25分钟；C27H25NO5的m/z计算值：[M+H]+444.2,[M+Na]+466.2,实测值：[M+H]+444.1,[M+Na]+466.1。
4.用于制备化合物2e的程序
在0℃下向2d(8.0g，18.0mmol)于MeOH(150mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(2.5g，18.0mmol)且在室温下搅拌混合物1小时，TLC(PE:EA＝2:1)显示起始物质被消耗。将混合物倾入EA(200ml)中，用水(300mL)和盐水(150mL x 2)洗涤，接着经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过色谱(PE:EA＝3:1)纯化以得到呈灰白色固体状的2e(5.6g，88％)。LC-MS(Agilent)：Rt 4.78分钟；C20H21NO4的m/z计算值：[M+H]+340.2,[M+Na]+362.1,实测值：[M+H]+340.0,[M+Na]+362.0。
5.用于制备化合物2f的程序
在0℃下向Ag2O(409mg，1.77mmol)于DCM(10mL)中的搅拌混悬液中添加2e(500mg，1.47mmol)。在0℃下添加BnBr(303mg，1.77mmol)至反应混合物中。在添加之后，将反应在室温下搅拌过夜。TLC(PE:EA＝1:1)显示起始物质被消耗。过滤混合物且真空浓缩滤液。残余物通过色谱(PE:EA＝0:1至5:1)纯化以得到呈澄清油状的产物(250mg，40％)。LC-MS(Agilent)：Rt 5.30分钟；C27H27NO4的m/z计算值：[M+H]+430.2,[M+Na]+452.2,实测值：[M+H]+430.1,[M+Na]+452.1。
6.用于制备化合物2的程序
在0℃下向2f(250mg，0.58mmol)于THF(7mL)中的搅拌溶液中添加LiOH·H2O(37mg，0.87mmol)于水(3mL)中的溶液。在添加之后，将反应在25℃下搅拌过夜。TLC(MeOH:DCM＝1:10)显示起始物质被消耗。添加水(5mL)和Et2O(10mL)至混合物中且分离有机相。水相用1M HCl酸化至pH 3-4且溶液用EA(2x 10mL)萃取。有机层用盐水(3x 10mL)洗涤且干燥(Na2SO4)并蒸发有机相以得到200mg粗产物。100mg粗产物通过制备型TLC(MeOH:DCM＝1:20)纯化以得到59mg纯2。LC-MS(Agilent)：Rt 5.09分钟；C19H25NO5的m/z计算值：[M+H]+416.2,[M+Na]+438.2,实测值：[M+H]+416.2,[M+Na]+438.1。HPLC(214和254nm)：Rt 13.38分钟。
实施例2：化合物3(2S,4R)-4-(苯甲氧基)-1-(2,2-二苯基乙酰基)吡咯烷-2-甲酸
1.用于制备化合物2a的程序
向3a(5.0g，38.1mmol)于MeOH(50mL)中的搅拌混合物中逐滴添加SOCl2(5mL)且在回流下加热混合物7小时，TLC(DCM:MeOH＝10:1)显示起始物质被消耗。真空移除MeOH以得到呈白色固体状的2a(6.0g)，其直接用于下一步骤。LC-MS(Agilent)：Rt 0.87分钟；C6H11NO3的m/z计算值：[M+H]+146.1,实测值：[M+H]+146.1。
2.用于制备化合物3b的程序
在0℃下在N2下向2a(4.0g，27.5mmol)和Et3N(3.3g，33.1mmol)于DCM(40mL)中的搅拌溶液中添加(Boc)2O(7.22g，33.1mmol)且在室温下搅拌混合物5小时，TLC(DCM:MeOH＝20:1)显示起始物质被消耗。反应用水(30mL)淬灭，分离各层且水相用DCM(20mL x 2)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。接着自己烷/DCM重结晶得到呈白色固体状的3b(4.2g，62％)。LC-MS(Agilent)：Rt 4.96分钟；C11H19NO5的m/z计算值：[M+Na]+268.1,[2M+Na]+513.3,实测值：[M+Na]+268.1,[2M+Na]+513.3。
3.用于制备化合物3c的程序
在0℃下向3b(2.5g，10.2mmol)、BnBr(1.5mL，12.2mmol)和TBAI(1.13g，3.06mmol)于THF(50mL)中的搅拌混悬液中添加NaH(于矿物油中的60％w/w分散液，0.45g，11.2mmol)且将混合物在室温下搅拌过夜，TLC(PE:EA＝2:1)显示起始物质被消耗。将混合物倾入水(40mL)中且用EA(30mL x 2)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。通过二氧化硅柱(PE:EA＝10:1至4:1)纯化得到呈黄色油状的3c(1.7g，50％)。LC-MS(Agilent)：Rt 5.35分钟；C18H25NO5的m/z计算值：[M+Na]+358.2,[2M+Na]+693.3,实测值：[M+Na]+358.2,[2M+Na]+693.4。
4.用于制备化合物3d的程序
向3c(800mg，2.38mmol)于DCM(6mL)中的搅拌溶液中添加TFA(1.36g，12.0mmol)且在室温下搅拌混合物2小时，接着在35℃下加热3小时，TLC(DCM:MeOH＝20:1)显示起始物质被消耗。添加水(15mL)和DCM(15mL)且用NaHCO3(水溶液)调整水相至pH 8。分离各层且水层用DCM(10mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空移除溶剂以得到呈黄色油状的3d(380mg，67％)。LC-MS(Agilent)：Rt 4.12分钟；C13H17NO3的m/z计算值：[M+H]+236.1,实测值：[M+H]+236.1。
5.用于制备化合物3e的程序
在0℃下向二苯基乙酸(1.14g，5.3mmol)于DCM(15mL)中的溶液中依次添加两滴DMF和草酰氯(1.0g，8.0mmol)且在室温下搅拌混合物5小时，接着真空浓缩。将残余物溶解于DCM(15mL)中且在0℃下添加3d(1.15g，4.8mmol)和Et3N(0.73g，7.1mmol)于DCM(20mL)中的混合物。接着将混合物在室温下搅拌过夜，TLC(PE:EA＝2:1)显示起始物质被消耗。添加水(30mL)且分离各层。水相用DCM(20mL)萃取且合并的有机萃取物用NaHCO3(饱和水溶液)、盐水洗涤并经Na2SO4干燥。真空移除溶剂且通过二氧化硅柱(PE:EA＝20:1至4:1)纯化得到呈黄色油状的产物(600mg，30％)。LC-MS(Agilent)：Rt 5.25分钟；C27H27NO4的m/z计算值：[M+H]+430.1,实测值：[M+H]+430.1。
6.用于制备化合物3的程序
向3e(600mg，1.4mmol)于THF(5mL)和H2O(2mL)中的搅拌混合物中添加LiOH(146.7mg，3.5mmol)且在室温下搅拌混合物5小时，TLC(PE:EA＝1:1)显示起始物质被消耗。真空移除大多数THF，添加水(10mL)且用1M HCl水溶液酸化混合物至pH 2-3并用EA(10mL x2)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。通过柱色谱纯化，接着制备型TLC(EA:DCM＝1:1)得到呈白色固体状的3(90mg，17％)。LC-MS(Agilent)：Rt 5.22分钟；C26H25NO4的m/z计算值：[M+H]+416.1,实测值：[M+H]+416.1。HPLC(214和254nm)：Rt 13.49分钟。
实施例3：化合物5(2S,4S)-4-肉桂基氧基-1-(2,2-二苯基乙酰基)吡咯烷-2-甲酸
1.用于制备化合物5a的程序
在0℃下向处于0℃下的2e(2.0g，5.89mmol)和Ag2O(1.64g，7.07mmol)于DCM(25mL)中的搅拌混悬液中添加肉桂基溴化物(1.4g，7.07mmol)且将混合物在室温下搅拌过夜，TLC(PE:EA＝1:1)显示大多数起始物质被消耗。过滤反应且真空浓缩滤液。残余物通过色谱(PE:EA＝10:1至5:1)纯化以得到呈无色油状的5a(270mg，10％)。LC-MS(Agilent)：Rt 5.43分钟；C29H29NO4的m/z计算值：[M+H]+456.2,[M+Na]+478.2,实测值：[M+H]+456.1,[M+Na]+478.1。
2.用于制备化合物5的程序
在0℃下向5a(270mg，0.59mmol)于THF(7mL)和H2O(3mL)中的搅拌溶液中添加LiOH·H2O(37mg，0.87mmol)且在0℃下搅拌混合物0.5小时，TLC(MeOH:DCM＝1:10)显示起始物质被消耗。真空浓缩混合物以移除大多数THF且添加水(10mL)和Et2O(10mL)。混合物用1M HCl酸化至pH 7且接着用碳酸氢钠碱化至pH 10并分离各相。添加DCM(10mL)至水相中且混合物用1M HCl酸化至pH 3-4并分离有机层，用水(5mL x 1)、盐水(5mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩以得到呈白色固体状的产物(150mg)。粗产物通过制备型TLC纯化以得到呈白色固体状的5(130mg)。LC-MS(Agilent)：Rt5.26分钟；C28H27NO4的m/z计算值：[M+H]+442.2,[M+Na]+464.2,实测值：[M+H]+442.1,[M+Na]+464.1。HPLC(214和254nm)：Rt 13.63分钟。
实施例4：化合物6(2S,4S)-1-2,2-二苯基乙酰基)-4-(3-苯基丙氧基)吡咯烷甲酸
向5(120mg，0.27mmol)于EA(3mL)中的搅拌溶液中添加10％Pd/C(12mg)且在室温下在H2气氛(1atm压力)下将混合物搅拌过夜，TLC(MeOH:DCM＝1:20)显示起始物质被消耗。过滤混合物且真空浓缩滤液以得到粗产物，其通过柱色谱(DCM:EA＝10:1至8:1)纯化以得到呈无色油状的6(60mg，50％)。LC-MS(Agilent)：Rt 5.26分钟；C28H29NO4的m/z计算值：[M+H]+444.2,实测值：444.2。HPLC(214和254nm)：Rt 13.75分钟。
实施例5：化合物8(2S,4R)-4-(肉桂基氧基)-1-(2,2-二苯基乙酰基)吡咯烷-2-甲酸
1.用于制备化合物8a的程序
在回流下加热二苯基乙酸(5.0g，23.6mmol)于亚硫酰氯(30mL)中的溶液30分钟。接着真空浓缩混合物且将残余物溶解于乙醚(10mL)中并在0℃下添加至2a(3.76g，25.9mmol)和NaHCO3(5.95g，70.8mmol)于水(50mL)和乙醚(20mL)中的混合物中。在添加之后，在室温下搅拌混合物2小时。TLC(EA:PE＝1:1)显示起始物质被消耗。通过过滤收集产物且将所得滤饼溶解于EA(50mL)中，用盐水(30mL x 3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩以得到呈白色固体状的8a(6.5g，74％)。LC-MS(Agilent)：Rt 4.86分钟；C20H21NO4的m/z计算值：[M+H]+340.2,[M+Na]+362.1,实测值：[M+H]+340.2,[M+Na]+362.1。
2.用于制备化合物8b的程序
在0℃下向8a(1.0g，2.9mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加Ag2O(806mg，3.48mmol)且在室温下搅拌混合物30分钟。接着添加肉桂基溴化物(685.8mg，3.48mmol)于DCM(2mL)中的溶液且将混合物在室温下搅拌过夜。通过过滤移除Ag2O且真空浓缩滤液。通过二氧化硅柱(PE:EA＝10:1至4:1)纯化得到呈黄色固体状的8b(100mg，8％)。LC-MS(Agilent)：Rt 5.34分钟；C29H29NO4的m/z计算值：[M+H]+456.1,[M+Na]+478.1,实测值：[M+H]+456.1,[M+23]+478.1。
3.用于制备化合物8的程序
向8b(170mg，0.37mmol)于THF/H2O(3mL/1mL)中的混合物中添加LiOH(40mg，0.93mmol)且在室温下搅拌混合物5小时，TLC(PE:EA＝2:1)显示起始物质被消耗。真空移除大多数THF，添加水(10mL)和Et2O(10mL)且分离各层。水相用1M HCl水溶液调整至pH 2-3且用DCM(15mL x 2)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空移除溶剂。通过制备型TLC(DCM:MeOH＝10:1)纯化得到呈白色固体状的8(80mg，49％)。LC-MS(Agilent)：Rt 5.34分钟；C28H27NO4的m/z计算值：[M+H]+442.1,实测值：[M+H]+442.1。HPLC(214和254nm)：Rt 13.71分钟。
实施例6：化合物9(2S,4R)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(3-苯基丙氧基)吡咯烷-2-甲酸
向8(100mg，0.23mmol)于EA(5mL)中的溶液中添加10％Pd/C(10mg)且在室温下在氢气气氛(1atm压力)下将混合物搅拌过夜。混合物经硅藻土过滤且真空浓缩滤液。通过制备型TLC(DCM:MeOH＝10:1)纯化得到呈白色固体状的9(93mg，93％)。LC-MS(Agilent)：Rt 5.40分钟；C28H29NO4的m/z计算值：[M+H]+444.2,[M+Na]+466.2,实测值：[M+H]+444.2,[M+Na]+466.2。HPLC(214和254nm)：Rt 13.86分钟。
实施例7：化合物154-(苯甲氧基)-1-(2,2-二苯基乙酰基)吲哚啉-2-甲酸
1.用于制备化合物15b的程序
在室温下在N2下向15a(200mg，0.68mmol)于MeOH(10mL)中的搅拌溶液中添加Mg片(65mg，2.7mmol)且将混合物在室温下搅拌过夜。TLC(EA:PE＝1:10)显示起始物质被消耗。将混合物倾入2M冷HCl水溶液(4mL)中且接着搅拌直至它变为澄清溶液。混合物用饱和NaHCO3水溶液碱化至pH 8～9且接着真空浓缩以移除大多数MeOH。将残余物溶解于EA中，用水(5mL)和盐水(5mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，接着过滤且真空浓缩以得到呈灰白色固体状的15b(180mg，94％)。LC-MS(Agilent)：Rt 4.96分钟；C17H17NO3的m/z计算值：[M+H]+284.1,[M+Na]+306.1,实测值：[M+H]+284.1,[M+Na]+306.1。
2.用于制备化合物15c的程序
在0℃下向15b(180mg，0.64mmol)、Et3N(129mg，1.28mmol)和DMAP(8mg，0.06mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加二苯基乙酰氯(175mg，0.76mmol)。接着使混合物升温至室温且搅拌5小时，TLC(DCM)显示起始物质被消耗。添加冰水以淬灭反应，分离有机层，用盐水(5mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，接着过滤并真空浓缩。残余物通过色谱(PE:DCM＝10:1至1:2)纯化以得到呈灰白色固体状的15c(220mg，56％)。LC-MS(Agilent)：Rt 5.50分钟；C31H27NO4的m/z计算值：[M+H]+478.2,[M+Na]+500.2,实测值：[M+H]+478.2,[M+Na]+500.2。
3.用于制备化合物15的程序
在0℃下向15c(50mg，0.10mmol)于THF(0.7mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(7mg，0.16mmol)于水(0.3mL)中的溶液且将混合物在室温下搅拌过夜，TLC(MeOH:DCM＝1:10)显示起始物质被消耗。对较大批次的酯(170mg，0.36mmol)重复反应且合并反应混合物并真空浓缩以移除大多数THF。将残余物溶解于EA(10mL)中，使用1M HCl酸化至pH 4-5且有机相用水(5mL)、盐水(5mL x 2)洗涤并经Na2SO4干燥。真空移除溶剂且粗产物用己烷和Et2O洗涤以得到呈白色固体状的纯15(150mg，70％)。LC-MS(Agilent)：Rt 5.52分钟；C30H25NO4的m/z计算值：[M+H]+464.2,[M+Na]+486.2,实测值：[M+H]+464.2,[M+Na]+486.1。HPLC(214和254nm)：Rt 14.08分钟。
实施例8：化合物17(2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)甲氧基)吡咯烷-2-甲酸和(2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(((1S,2R)-2-苯基环丙基)甲氧基)吡咯烷-2-甲酸
1.用于制备化合物17b的程序
在室温下向17a(2.0g，6.2mmol)于DMSO(20mL)中的搅拌溶液中添加BzONa(1.8g，12.4mmol)且在90℃下搅拌混合物6小时，TLC(PE:EA＝2:1)显示起始物质被消耗。冷却混合物至室温。重复反应(140g，434mmol)且合并两个反应混合物并倾入水(10L)和EA(2L)中。分离各层且水相用EA(0.5L)萃取。合并的有机萃取物用盐水(1Lx 3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩以得到呈灰白色固体状的粗17b(150g)，其直接用于下一步骤中。LC-MS(Agilent)：Rt 3.20分钟；C18H23NO6的m/z计算值：[M+H-Boc]+250.1,[M+Na]+372.1,实测值：[M+H-Boc]+250.1,[M+Na]+372.1。
2.用于制备化合物17c的程序
在0℃下向17b(1.0g，2.86mmol)于MeOH(20mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(0.4g，2.86mmol)且在室温下搅拌混合物0.5小时，TLC(PE:EA＝1:1)显示反应完成。重复反应(150g，429mmol)且合并两个反应混合物并过滤。真空浓缩滤液以移除大多数MeOH，将残余物溶解于EA(500mL)中，用水(250mL)、盐水(250mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过色谱(PE:EA＝1:0至0:1)纯化以得到呈灰白色固体状的17c(70g，65％)。LC-MS(Agilent)：Rt2.97分钟；C11H19NO5的m/z计算值：[M+H-Boc]+146.1,[M+H-t-Bu]+190.1,[M+Na]+,268.1,实测值：[M+H-Boc]+146.1,[M+H-t-Bu]+190.1,[M+Na]+,268.1。
3.用于制备化合物17d的程序
在0℃下在N2气氛下向17c(3.5g，14.3mmol)于DMF(35mL)中的搅拌溶液中添加NaH(于矿物油中的60％w/w分散液，0.63g，15.7mmol)且在室温下搅拌混合物1小时，接着再冷却至0℃。添加溴化物(3.1g，15.7mmol)且使混合物缓慢升温至室温并接着搅拌过夜，TLC(PE:EA＝1:1)显示起始物质被消耗。将混合物分配于EA(100mL)与水(300mL)之间，分离各层且水层用EA(80mL x 2)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩且残余物通过色谱(PE:EA＝10:0至1:20)纯化以得到呈无色油状的17d(1.0g，19％)。LC-MS(Agilent)：Rt 3.25分钟；C20H25NO5的m/z计算值：[M+H-Boc]+260.1,[M+Na]+382.2,实测值：[M+H-Boc]+260.1,[M+Na]+382.1。
4.用于制备化合物17e的程序
在0℃下向化合物17d(1.0g，3.8mmol)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加TFA(1.7g，15.2mmol)且在0℃下搅拌混合物4小时，TLC(PE:EA＝4:1)显示起始物质被消耗。真空浓缩混合物，将残余物分配于DCM(30mL)与饱和NaHCO3水溶液(30mL)之间。分离有机层且用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且过滤。滤液用Et3N(422mg，4.17mmol)处理，冷却至0℃且分数份添加二苯基乙酰氯(867mg，3.8mmol)。在0～5℃下搅拌混合物10分钟，TLC(PE:EA＝2:1)显示反应完成。添加冰水(40mL)且分离DCM层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物通过色谱(PE:EA＝50:0至10:1)纯化以得到17e(300mg，17％)。LC-MS(Agilent)：Rt 3.04分钟；C29H27NO4的m/z计算值：[M+H]+454.2,实测值：[M+H]+454.2。
5.用于制备化合物17f的程序
向17e(150mg，0.33mmol)于EA(3mL)中的搅拌溶液中添加林德拉(Lindlar)催化剂(15mg)且在室温下在H2气球下将混合物搅拌过夜，LCMS显示反应完成。过滤混合物且真空浓缩滤液以得到呈稠密油状的17f(150mg)。LC-MS(Agilent)：Rt 3.37分钟；C29H29NO4的m/z计算值：[M+H]+456.2,[M+Na]+478.2,实测值：[M+H]+456.2,[M+Na]+478.2。
6.用于制备化合物17g的程序
在N2气氛下冷却化合物17f(100mg，0.22mmol)于无水DCE(10mL)中的搅拌溶液至-5℃。依次添加ZnEt2溶液(1M于己烷中，0.44mL，0.44mmol)和CH2I2(235mg，0.88mmol)且使混合物缓慢升温至室温并搅拌过夜，TLC显示反应完成。真空浓缩混合物，将残余物分配于乙醚(20mL)与水(20mL)之间且水相用1M HCl水溶液酸化至pH 2-3。分离各层且水层用乙醚(20mL)再次萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩以得到呈黄色油状的呈两种指示的非对映异构体形式的粗产物(100mg)，其直接用于下一步骤中。
7.用于制备化合物17的程序
向17g-A和17g-B(100mg，0.20mmol)于THF(5mL)中的搅拌溶液中添加LiOH·H2O/H2O(25mg，0.6mmol/1mL)且将混合物在室温下搅拌过夜，TLC(PE:EA＝4:1)显示反应完成。真空浓缩混合物以移除大多数THF且将残余物分配于DCM(20mL)与水(20mL)之间。水层用1M HCl水溶液酸化至pH 3～4，分离各层且水层用DCM(20mL)再次萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过快速色谱(DCM:MeOH＝50:1)纯化以得到呈白色固体状的呈指示的非对映异构体的混合物形式的产物(80mg，77％)。LC-MS(Agilent)：Rt 3.28分钟；C29H29NO4的m/z计算值：[M+H]+456.2,[M+Na]+478.2,实测值：[M+H]+456.2,[M+Na]+478.2。HPLC(214和254nm)：Rt 13.70分钟。
实施例9：化合物21(2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(甲基(3-苯基丙基)氨基)吡咯烷-2-甲酸
1.用于制备化合物21a的程序
在110℃下将2c(500mg，1.2mmol)和3-苯基丙胺(487mg，3.6mmol)于DMSO/DMA/NMP(1:1:1，10mL)中的混合物加热过夜，TLC(DCM:MeOH＝20:1)显示大多数起始物质被消耗。将混合物倾入水(50mL)中且用EA(20mL x 2)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过二氧化硅柱纯化得到呈黄色油状的21a(300mg，55％)。LC-MS(Agilent)：Rt 2.96分钟；C29H32N2O3的m/z计算值：[M+H]+457.2,实测值：[M+H]+457.2。
2.用于制备化合物21b的程序
向化合物21a(300mg，0.66mmol)于CH3CN(8mL)中的溶液中添加37％HCHO水溶液(160.0mg，1.97mmol)和NaCNBH3(103.9mg，1.65mmol)且在室温下搅拌混合物3小时，TLC(DCM:MeOH＝20:1)显示起始物质被消耗。添加水(20mL)且混合物用EA(15mL x 2)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩且残余物通过二氧化硅柱(DCM:MeOH＝100:1至50:1)纯化以得到呈黄色固体状的21b(280mg，90％)。LC-MS(Agilent)：Rt 2.95分钟；C30H34N2O3的m/z计算值：[M+H]+471.2,实测值：[M+H]+471.3。
3.用于制备化合物21的程序
向21b(280mg，0.6mmol)于THF/水(6mL/2mL)中的搅拌混合物中添加LiOH·H2O(75.0mg，1.8mmol)且将混合物在室温下搅拌过夜，TLC显示起始物质被消耗。真空移除大多数THF且将残余物分配于水(20mL)与Et2O(10mL)之间。弃去Et2O层，添加DCM(10mL)且水层用1M HCl水溶液酸化至pH 2-3。分离有机层且水层用DCM(10mL)再次萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩以得到粗21(180mg)。通过制备型HPLC纯化得到呈白色固体状的纯21(60.0mg，22％)。LC-MS(Agilent)：Rt 3.14分钟；C29H32N2O3的m/z计算值：[M+H]+457.2,实测值：[M+H]+457.2。HPLC(214和254nm)：Rt 14.30分钟。
实施例10：化合物22(2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(甲基(苯基乙基氨基)吡咯烷-2-甲酸
1.用于制备化合物22a的程序
用含46a(380.0mg，0.86mmol)的CH3CN(8mL)、37％HCHO水溶液(210mg，2.6mmol)和NaCNBH3(135.0mg，2.2mmol)重复实施例9,2.的反应以得到呈黄色固体状的22a(260mg，66％)。LC-MS(Agilent)：Rt 2.60分钟；C29H32N2O3的m/z计算值：[M+H]+457.3,实测值：[M+H]+457.3。
2.用于制备化合物22的程序
使用3当量LiOH·H2O(71.8mg，1.71mmol)，使用实施例9,3.的方法进行22a(260mg，0.57mmol)的水解。通过制备型HPLC纯化得到呈白色固体状的22(160.0mg，64％)。LC-MS(Agilent)：Rt 3.09分钟；C28H30N2O3的m/z计算值：[M+H]+443.3,实测值：[M+H]+443.3。HPLC(214和254nm)：Rt 12.66分钟。
实施例11：化合物23(2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(4-苯基哌嗪)吡咯烷-2-甲酸
1.用于制备化合物23b的程序
在110℃下将化合物23a(1.5g，3.5mmol)和N-苯基哌嗪(1.75g，10.7mmol)于CH3CN(10mL)中的混合物加热过夜，TLC(DCM:MeOH＝20:1)显示反应完成。将混合物倾入水(50mL)中且用EA(20mL x 2)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩以得到呈黄色固体状的23b(600mg 35％)。LC-MS(Agilent)：Rt 3.16分钟；C30H33N3O3的m/z计算值：[M+H]+484.3,实测值：[M+H]+484.3。
2.用于制备化合物23的程序
使用约3当量LiOH·H2O(117.4mg，2.8mmol)，使用实施例9,3的方法进行23b(450mg，0.93mmol)的水解。自DCM/己烷重结晶得到呈白色固体状的23(200mg，45％)。LC-MS(Agilent)：Rt 3.17分钟；C29H31N3O3的m/z计算值：[M+H]+470.3,实测值：[M+H]+470.3。HPLC(214和254nm)：Rt 14.25分钟。
实施例12：化合物28(2S,4S)-4-((S)-3-苯甲基吗啉代)-1-(2,2-二苯基乙酰基)吡咯烷-2-甲酸
1.用于制备化合物28b的程序
向28a(762mg，2.26mmol)和(S)-3-苯甲基吗啉(400mg，2.26mmol)于DCE(10mL)中的溶液中添加AcOH(0.2mL)且在室温下搅拌混合物40分钟。冷却混合物至0℃，添加NaBH(OAc)3(954mg，4.5mmol)且在室温下继续搅拌过夜，TLC(PE:EA＝2:1)显示起始物质被消耗。添加水(20mL)且用Na2CO3调整pH至7-8。分离有机相且水层用DCM(20mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过二氧化硅柱(PE:EA＝10:1至4:1)纯化得到呈白色固体状的28b(400mg，36％)。LC-MS(Agilent)：Rt 3.26分钟；C31H34N2O4的m/z计算值：[M+H]+499.3,实测值：[M+H]+499.3。
2.用于制备化合物28的程序
向化合物28b(400mg，0.8mmol)于THF/水(6mL/2mL)中的混合物中添加LiOH·H2O(101mg，2.4mmol)且将混合物在室温下搅拌过夜，TLC显示起始物质被消耗。真空移除大多数THF且将残余物分配于水(20mL)与Et2O(15mL)之间且水相用1M HCl水溶液调整至pH 2-3，接着用Na2CO3调整至pH 8。分离Et2O相且弃去，添加DCM(10mL)且水层用1M HCl水溶液酸化至pH 2-3。分离有机层且水层用DCM(20mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。自DCM/己烷重结晶得到呈白色固体状的28(200mg，51％)。LC-MS(Agilent)：Rt 3.10分钟；C30H32N2O4的m/z计算值：[M+H]+485.3,实测值：[M+H]+485.3。HPLC(214和254nm)：Rt 12.08分钟
实施例13：化合物35(2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(2-苯氧基苯氧基)-吡咯烷-2-甲酸
1.用于制备化合物35b的程序
在0℃下在N2气氛下向35a(3.00g，8.84mmol)、通过Synthesis,(1994,1,第28页)中所述的方法制备的2-苯氧基苯酚(2.40g 13.3mmol)和PPh3(4.6g，17.7mmol)于DCM(60mL)中的搅拌溶液中缓慢添加DBAD(5.3g，17.7mmol)于DCM(30mL)中的溶液且将混合物在室温下搅拌过夜，TLC(PE:EA＝2:1)显示起始物质被消耗。真空浓缩混合物且通过色谱(PE:EA＝1:0至5:1)部分纯化残余物以得到呈无色油状的35b(6.00g)，其直接用于下一步骤中。LC-MS(Waters)：Rt 6.32分钟；C32H29NO5的m/z计算值：[M+H]+508.2,[M+Na]+530.2,实测值：[M+H]+508.1,[M+Na]+530.1。
2.用于制备化合物35的程序
向化合物35b(6.00g，11.8mmol)于THF(35mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(0.74g，17.7mmol)于水(15mL)中的溶液且将混合物在室温下搅拌过夜，TLC(PE:EA＝2:1)显示起始物质被消耗。真空移除大多数THF且将残余物溶解于水H2O(10mL)中并用Et2O(20mL x 2)洗涤。添加EtOAc(20mL)且水层用1M HCl水溶液酸化至pH 3～4。分离各层且有机层用水(20mL)、盐水(20mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过色谱(PE至PE:EA＝5:1)纯化，接着制备型HPLC以得到呈白色固体状的35(120mg，2％)。LC-MS(Agilent)：Rt 3.43分钟；C31H27NO5的m/z计算值：[M+H]+494.2,[M+Na]+516.2,实测值：[M+H]+494.2,[M+Na]+516.2。HPLC(JULY-L)(214和254nm)：Rt 8.44分钟。
实施例14：化合物36(2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-((3-苯基丙-2-炔-1-基)-氧基)吡咯烷-2-甲酸
1.用于制备化合物36b的程序
在0℃下向36a(200mg，1.5mmol)和PPh3(430mg，1.65mmol)于THF(4mL)中的搅拌溶液中添加CBr4(600mg，1.8mmol)且在0℃下搅拌混合物2小时，TLC(PE:EA＝1:1)显示起始物质被消耗。重复反应(4.8g，36mmol)且合并反应混合物，接着真空移除大多数THF并将残余物分配于EA(50mL)与水(30mL)之间。分离有机层，用盐水(30mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过色谱(PE)纯化以得到呈无色油状的36b(6.5g，90％)。
2.用于制备化合物36d的程序
在0℃下向36c(100mg，0.29mmol)和Ag2O(81mg，0.35mmol)于DCM(2mL)中的搅拌混悬液中添加化合物36b(67mg，0.35mmol)且在室温下在黑暗中将混合物搅拌过夜。重复反应(0.9g，2.6mmol)且合并反应混合物，接着过滤混合物且真空浓缩滤液。残余物通过色谱(PE:EA＝10:1至5:1)纯化以得到呈无色油状的36d(100mg，8％)。LC-MS(Agilent)：Rt 3.29分钟；C29H27NO4的m/z计算值：[M+H]+454.2,[M+Na]+476.2,实测值：[M+H]+454.2,[M+Na]+476.2。
3.用于制备化合物36的程序
在0℃下向化合物36d(80mg，0.18mmol)于THF/水(5mL/2mL)中的混合物中添加LiOH·H2O(11mg，0.26mmol)且将混合物在室温下搅拌过夜，TLC(MeOH:DCM＝1:10)显示起始物质被消耗。真空浓缩混合物以移除大多数THF且将残余物分配于EA与水之间。水层用1M HCl水溶液酸化至pH 3～4且分离EA层，用水(3mL)、盐水(3mL x2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过色谱(DCM:MeOH＝50:1)纯化以得到呈白色固体状的36(50mg，61％)。LC-MS(Agilent)：Rt 3.29分钟；C28H25NO4的m/z计算值：[M-H]-438.2,实测值：[M-H]-438.1。HPLC(214和254nm)：Rt 13.55分钟。
实施例15：化合物46(2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(苯乙基氨基)-吡咯烷-2-甲酸
1.用于制备化合物46a的程序
在100℃下将2c(1.5g，3.5mmol)和苯乙胺(1.3g，10.8mmol)于DMSO(10mL)中的混合物加热过夜，TLC(DCM:MeOH＝20:1)显示大多数起始物质被消耗。将混合物倾入水中且用EA萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩以得到呈黄色固体状的46a(500mg，31％)。LC-MS(Agilent)：Rt 2.92分钟；C28H30N2O3的m/z计算值：[M+H]+443.2,实测值：[M+H]+443.2。
2.用于制备化合物46的程序
向化合物46a(200mg，0.45mmol)于THF/水(6mL/2mL)中的混合物中添加LiOH·H2O(56.9mg，1.36mmol)且在室温下搅拌混合物3小时，TLC显示起始物质被消耗。真空移除大多数THF且将残余物分配于水(20mL)与Et2O(10mL)之间。水相的pH用1M HCl水溶液调整至3-4且接着用饱和Na2CO3水溶液调整至pH 8。分离各层且弃去Et2O层。添加DCM(10mL)且水层用1M HCl水溶液酸化至pH 2-3。分离各层且有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过制备型HPLC纯化得到呈白色固体状的46(60.0mg，31％)。LC-MS(Agilent)：Rt 3.10分钟；C27H28N2O3的m/z计算值：[M+H]+429.2,实测值：[M+H]+429.2。HPLC(214和254nm)：Rt 11.78分钟。
实施例16：化合物48(2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-((S)-3-苯基哌啶-1-基)吡咯烷-2-甲酸
1.用于制备化合物48a的程序
在105℃下在密封管中将2c(450mg，1.08mmol)和(S)-3-苯基哌啶(348mg 2.16mmol)于CH3CN(5mL)中的混合物加热过夜，TLC(PE:EA＝1:1)显示大多数起始物质被消耗。冷却混合物至室温，真空浓缩且残余物通过色谱(PE:EA＝1:0 to 2:1)纯化以得到呈白色固体状的48a(150mg，28％)。LC-MS(Agilent)：Rt 3.40分钟；C31H34N2O3的m/z计算值：[M+H]+483.3,实测值：[M+H]+483.3。
2.用于制备化合物48的程序
向化合物48a(150mg，0.31mmol)于THF/水(5mL/1mL)中的混合物中添加LiOH·H2O(33mg，0.77mmol)且将混合物在室温下搅拌过夜，TLC(PE:EA＝1:1)显示起始物质被消耗。真空移除大多数THF且将残余物溶解于水(15mL)中，用1M HCl水溶液酸化至pH 3～4且用氯仿(15mL x 2)萃取。合并的有机萃取物用盐水(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩以得到呈白色固体状的48(130mg，89％)。LC-MS(Agilent)：Rt 3.55分钟；C30H32N2O3的m/z计算值：[M+H]+469.2,实测值：[M+H]+469.3。HPLC(JULY-L)(214和254nm)：Rt 8.87分钟。
实施例17：化合物49(2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-((R)-3-苯基哌啶-1-基)吡咯烷-2-甲酸
1.用于制备化合物49a的程序
在105℃下在密封管中将2c(450mg，1.08mmol)和(R)-3-苯基哌啶(348mg 2.16mmol)于CH3CN(5mL)中的混合物加热过夜，TLC(PE:EA＝1:1)显示大多数起始物质被消耗。冷却混合物至室温，真空浓缩且残余物通过色谱(PE:EA＝1:0至2:1)纯化以得到呈无色油状的49a(170mg，31％)。LC-MS(Agilent)：Rt 3.42分钟；C31H34N2O3的m/z计算值：[M+H]+483.3,实测值：[M+H]+483.3
2.用于制备化合物49的程序
用约2当量LiOH·H2O(37mg，0.77mmol)，如实施例16,2中所述进行49a(170mg，0.35mmol)的水解。通过过滤收集所得沉淀，依次用水(5mL x 2)和乙醚(5mL x 2)洗涤且在45℃下干燥过夜以得到呈白色固体状的49(90mg，55％)。LC-MS(Agilent)：Rt 3.40分钟；C30H32N2O3的m/z计算值：[M+H]+469.2,实测值：[M+H]+469.3。HPLC(JULY-L)(214和254nm)：Rt 8.61分钟。
实施例18：化合物53(2S,4S)-4-(3-苯甲基哌啶-1-基)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-吡咯烷-2-甲酸
1.用于制备化合物53a的程序
在30℃下在H2气氛(0.6Mpa)下将3-苯甲基吡啶(1.0g，5.9mmol)和PtO2(100mg，0.36mmol)于AcOH(20mL)中的混合物搅拌过夜，TLC(PE:EA＝4:1)显示起始物质被消耗。过滤混合物且真空浓缩滤液。将残余物分配于EA(30mL)与饱和Na2CO3水溶液(30mL)之间，分离有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩以得到呈黄色油状的53a(1.0g，97％)。LC-MS(Waters)：Rt 2.79分钟；C12H17N的m/z计算值：[M+H]+176.1,实测值：[M+H]+176.2。
2.用于制备化合物53b的程序
在110℃下在密封管中将化合物2c(1.2g，2.88mmol)和3-苯甲基哌啶(化合物53a)(1.0g 5.76mmol)于CH3CN(40mL)中的混合物加热过夜，TLC(PE:EA＝1:1)显示起始物质被消耗。冷却混合物至室温，用水稀释且用EA萃取。合并的有机萃取物用盐水(20mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。重复反应(600mg，1.43mmol)且合并两个粗产物并通过色谱(PE:EA＝1:0至1:1)纯化以得到呈黄色油状的呈指示的非对映异构体的混合物形式的53b(300mg，14％)。LC-MS(Waters)：Rt 5.03分钟；C32H36N2O3的m/z计算值：[M+H]+497.3,实测值：[M+H]+497.1。
3.用于制备化合物53的程序
向53b(300mg，0.60mmol)于THF/水(6mL/2mL)中的混合物中添加LiOH·H2O(25.4mg，1.8mmol)且将混合物在室温下搅拌过夜，TLC(PE:EA＝1:1)显示起始物质被消耗。真空移除大多数THF且将残余物分配于EA与水之间。水层用1M HCl水溶液酸化至pH 2-3。分离有机层，用水(10mL)、盐水(10mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。将残余物混悬于EA中，接着在回流下加热30分钟，冷却，过滤固体且干燥以得到呈白色固体状的呈指示的非对映异构体的混合物形式的53(80mg，27％)。LC-MS(Agilent)：Rt 3.26分钟；C31H34N2O3的m/z计算值：[M+H]+483.3,实测值：[M+H]+483.2。HPLC(JULY-L)(214和254nm)：Rt 7.51分钟
使用L.Micouin等,Tetrahedron Letters,1994,35(16),第2529-2532页中所述的方法制备3-苯甲基哌啶的各对映异构体。使用3-苯甲基哌啶的相应单一对映异构体作为起始物质且应用与制备化合物53相同的方法制备化合物51和52。
实施例19：化合物61(3’S,5’S)-2-苯甲基-1’-(2,2-二苯基乙酰基)-[1,3’-联吡咯烷]-5’-甲酸
1.用于制备2-苯甲基吡咯烷的程序。
使用如下改进文献程序(省略鹰爪豆碱(Sparteine)手性配体)合成外消旋2-苯甲基吡咯烷，参见：J.Am.Chem.Soc.1994,116,3231：
A)用于制备Boc保护的吡咯烷的程序
在0℃下向吡咯烷(10.0g，0.14mol)于DCM(150mL)中的搅拌混合物中添加TEA(15.6g，0.15mol)，随后添加(Boc)2O(30.6g，0.14mol)且在室温下搅拌混合物1小时，TLC显示吡咯烷已消失。混合物用1M HCl水溶液(100mL)、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩以得到呈无色油状的产物(24.0g，100％)，其直接用于下一步骤中。
B)用于制备Boc保护的2-苯甲基吡咯烷的程序。
在-60℃下在N2下向Boc保护的吡咯烷(14.0g，80.0mmol)于THF(200mL)中的搅拌溶液中添加s-BuLi(1.3M的己烷溶液，67.8mL，88mmol)且在-60℃下搅拌混合物1小时。接着在-60℃下添加BnBr(15.4g，0.09mol)于THF(5mL)中的溶液且在-60℃下再继续搅拌3小时，接着在室温下搅拌过夜。在0℃下用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应且用EA萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过二氧化硅柱(PE:EA＝50:1至20:1)纯化得到呈黄色油状的产物(6.0g，30％)。LC-MS(Agilent)：Rt 3.55分钟；C16H23NO2的m/z计算值：[M-56+H]+206.1,[M+H]+262.2,[M+Na]+284.1,实测值：[M-56+H]+206.1,[M+Na]+284.1。
C)用于制备苯甲基吡咯烷的程序
在室温下搅拌Boc保护的2-苯甲基吡咯烷(6.0g，23.0mmol)于4M HCl/乙醇溶液(30mL)中的混合物6小时，TLC(PE:EA＝10:1)显示大多数起始物质已消失。真空移除溶剂，添加水(30mL)和Et2O(20mL)且分离各层。水相用饱和Na2CO3水溶液碱化至pH 7-8且用DCM(2x20mL)和CHCl3/IPA＝3:1(v/v)(2x 20mL)萃取。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩以得到呈无色油状的产物(2.0g，54％)。LC-MS(Agilent)：Rt 2.82分钟；C11H15N的m/z计算值：[M+H]+162.1,实测值：[M+H]+162.1。
2.用于制备化合物61b的程序
向化合物61a(1.0g，2.96mmol)和2-苯甲基吡咯烷(0.47g，2.96mmol)于DCE(20mL)中的溶液中添加AcOH(0.2mL)且在室温下搅拌混合物1小时。接着在0℃下添加NaBH(OAc)3(0.94g，4.44mmol)且将混合物在室温下搅拌过夜，TLC(PE:EA＝1:1)显示起始物质被消耗。添加水(20mL)，分离各层且水层用DCM萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过二氧化硅柱(PE:EA＝10:1至3:1)纯化得到呈白色固体状的呈指示的非对映异构体的混合物形式的61b(320mg，23％)。LC-MS(Agilent)：Rt 3.17分钟；C31H34N2O3的m/z计算值：[M+H]+483.2,实测值：[M+H]+483.2。
3.用于制备化合物61的程序
用约3当量LiOH·H2O(78.4mg，1.87mmol)，如实施例9,3.中所述进行61b(300mg，0.62mmol)的水解以得到呈黄色固体状的61(200mg，69％)。通过制备型HPLC分离两种非对映异构体以得到呈白色固体状的化合物61-A(35mg)和化合物61-B(35mg)。未测定这些非对映异构体的绝对立体化学且因此称为61-A和61-B。
化合物61-A的数据：
LC-MS(Agilent)：Rt 3.44分钟；C30H32N2O3的m/z计算值：[M+H]+469.2,实测值：[M+H]+469.2。HPLC(JULY-L)(214和254nm)：Rt 7.39分钟。
化合物61-B的数据：
LC-MS(Agilent)：Rt 3.45分钟；C30H32N2O3的m/z计算值：[M+H]+469.2,实测值：[M+H]+469.2。HPLC(JULY-L)(214和254nm)：Rt 7.61分钟。
实施例20：化合物62(2S,4S)-1-(2-环己基-2-苯基乙酰基)-4-(甲基(3-苯基丙基)氨基)吡咯烷-2-甲酸
1.用于制备化合物62b的程序
在0℃下向62a(3.0g，12.2mmol)和Et3N(1.35g，13.4mmol)于DCM(30mL)中的搅拌溶液中添加MsCl(1.47g，12.8mmol)且在0℃下搅拌混合物2小时，TLC(PE:EA＝1:1)显示起始物质被消耗。混合物用水(20mL x 2)、盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩以得到呈黄色稠密油状的62b(3.9g，100％)，其直接用于下一步骤中。
2.用于制备化合物62c的程序
在110℃下在密封管中将62b(500mg，1.54mmol)和3-苯基丙胺(522mg，3.86mmol)于CH3CN(5mL)中的溶液加热过夜且接着使其冷却至室温。重复反应(1.00g，3.08mmol)且合并反应混合物并真空浓缩。将残余物溶解于EA中，用盐水洗涤，接着经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过色谱(PE:EA＝10:1至2:1)纯化得到呈黄色油状的62c(450mg，28％)。LC-MS(Agilent)：Rt 3.11分钟；C20H30N2O4的m/z计算值：[M+H]+363.2,实测值：[M+H]+363.2。
3.用于制备化合物62d的程序
向62c(450mg，1.24mmol)于MeCN(10mL)中的搅拌溶液中依次添加37％甲醛水溶液(252mg，3.10mmol)和AcOH(2液滴)且在室温下搅拌混合物1小时。添加NaCNBH3(195mg，3.10mmol)且将混合物在室温下搅拌过夜，TLC(DCM:MeOH＝10:1)显示起始物质被消耗。将混合物分配于EA(30mL)与水(20mL)之间，收集有机层且用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过色谱(PE:EA＝10:1至2:1)纯化以得到呈黄色油状的62d(90mg，19％)。LC-MS(Agilent)：Rt 2.88分钟；C21H32N2O4的m/z计算值：[M+H]+377.2,实测值：[M+H]+377.2。
4.用于制备化合物62e的程序
在室温下搅拌化合物62d(90mg，0.24mmol)于4M HCl/EtOH(10mL)中的混悬液4小时，TLC(DCM:MeOH＝10:1)显示起始物质被消耗。真空浓缩混合物，将残余物溶解于水(10mL)中且用乙醚(10mL x2)洗涤。水层接着用K2CO3碱化至pH 9-10且用DCM(10mL x 2)萃取。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥且真空浓缩。将残余物溶解于DCM(10mL)中且依次添加环己基苯基乙酸(50.4mg，0.23mmol)和EDCI.HCl(76.6mg，0.40mmol)以及催化量的DMAP。接着将混合物在室温下搅拌过夜，TLC(DCM:MeOH＝20:1)显示反应完成。混合物用饱和NaHCO3水溶液(10mL x 2)、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过色谱(DCM:MeOH＝1:0至20:1)纯化得到呈白色固体状的62e(60mg，52％)。LC-MS(Agilent)：Rt 3.24分钟；C30H40N2O3的m/z计算值：[M+H]+477.3实测值：[M+H]+477.3。
5.用于制备化合物62的程序
用3当量的LiOH·H2O(15.8mg，0.48mmol)，如实施例2,6.中所述进行62e(60mg，0.16mmol)的水解。在酸化之后，收集有机层且用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩以得到呈白色固体状的62(36mg，49％)。LC-MS(Agilent)：Rt 3.43分钟；C29H28N2O3的m/z计算值：[M+H]+463.3,实测值：[M+H]+463.3。HPLC(JULY-L)(214和254nm)：Rt 7.96分钟。
实施例21：化合物63(2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(甲基((2-苯基环丙基)甲基)氨基)吡咯烷-2-甲酸
1.用于制备化合物63f的程序
在0℃下向外消旋反式‐2‐苯基‐1‐环丙烷甲酸(2.00g，12.3mmol)于无水THF(20mL)中的搅拌溶液中添加BH3.THF(1M THF溶液，14.8mL，14.8mmol)且使混合物缓慢升温至室温并搅拌4小时。再添加BH3.THF(1M THF溶液，7.4mL，7.4mmol)且在室温下继续搅拌2小时，TLC(DCM:MeOH＝20:1)显示反应完成。反应用MeOH淬灭，添加水且混合物用EA萃取。分离有机层且用盐水(30mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩以得到呈黄色油状的63f(1.6g，88％)。LC-MS(Agilent)：Rt 3.27分钟；C10H12O的m/z计算值：[M+Na]+171.1,实测值：[M+Na]+171.1
2.用于制备化合物63g的程序
向63f(0.8g，5.39mmol)于THF(30mL)中的溶液中依次添加硅藻土(约3g)和PCC(3.49g，16.2mmol)且将混合物在室温下搅拌过夜，TLC(PE:EtOAc＝4:1)显示反应完成。混合物接着经硅胶塞过滤且用DCM冲洗。真空浓缩滤液以得到呈黄色油状的产物(0.62g，78％)。
3.用于制备化合物63b的程序
向化合物63a(1.4g，3.35mmol)于DMSO(15mL)中的溶液中添加NaN3(0.43g，6.70mmol)且在90℃下将混合物加热过夜，TLC(PE:EA＝2:1)显示反应完成。将反应分配于EA(30mL)与水(60mL)之间，分离各层且水层用EA(20mL x 2)萃取。合并的有机萃取物用盐水(30mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩至体积约2mL。依次添加THF/H2O(10mL/1mL)的混合物和PPh3(1.4g，5.35mmol)且在回流下加热混合物3小时，TLC(PE:EA＝2:1)显示起始物质被消耗。真空浓缩混合物以移除大多数THF且将残余物溶解于0.5M HCl水溶液(20mL)中并用EA(20mL x 2)洗涤。水层接着用K2CO3碱化至pH 8且用DCM(20mL x 4)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩以得到呈白色固体状的63b(1.0g，90％)。LC-MS(Agilent)：Rt 3.02分钟；C20H22N2O3的m/z计算值：[M+H]+339.2,实测值：[M+H]+339.2
4.用于制备化合物63c的程序
向化合物63b(600mg，1.77mmol)和化合物63g(260mg，1.77mmol)于DCE(30mL)中的溶液中添加2滴AcOH且在室温下搅拌混合物1小时。接着添加NaBH(OAc)3(451mg，2.13mmol)且在室温下继续搅拌过夜，TLC(PE:EA＝1:2)显示大多数起始物质被消耗。混合物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过色谱纯化以得到呈黄色油状的呈指示的非对映异构体的混合物形式的63c(500mg，60％)。LC-MS(Agilent)：Rt 3.22分钟；C20H32N2O3的m/z计算值：[M+H]+469.2,实测值：[M+H]+469.2。
5.用于制备化合物63d的程序
向化合物63c(500mg，1.06mmol)于MeCN(10mL)中的溶液中依次添加37％甲醛水溶液(220mg，2.66mmol)和2滴AcOH且在室温下搅拌混合物1小时。接着添加NaCNBH3(168mg，2.66mmol)且在室温下继续搅拌过夜，TLC(PE:EA＝1:2)显示起始物质被消耗。向反应混合物中添加3-5滴NaHCO3以中和分配于EA与水之间的混合物。分离有机层且用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过色谱(PE:EA＝10:1至2:1)纯化以得到呈黄色油状的呈指示的非对映异构体的混合物形式的63d(185mg，36％)。LC-MS(Agilent)：Rt 3.48分钟；C31H34N2O3的m/z计算值：[M+H]+483.3,实测值：[M+H]+483.2。
6.用于制备化合物63的程序
用约2.8当量LiOH·H2O，如实施例16,2.中所述进行63d(185mg，0.38mmol)的水解，且通过过滤收集所得沉淀，用水(5mL x 2)洗涤，接着通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体状的呈指示的非对映异构体的混合物形式的63(51mg，28％)。LC-MS(Agilent)：Rt 3.50分钟；C30H32N2O3的m/z计算值：[M+H]+469.2,实测值：[M+H]+469.3。HPLC(JULY-L)(214和254nm)：Rt 8.76分钟。
实施例22：化合物64(2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(3,3-二苯基脲基)-吡咯烷-2-甲酸
1.用于制备化合物64b的程序
向化合物64a(300mg，0.88mmol)和Et3N(96mg，0.96mmol)于DCM(5mL)中的搅拌溶液中依次添加二苯基氨甲酰氯(246mg，0.96mmol)和催化量的DMAP且将混合物在室温下搅拌过夜，TLC(DCM:MeOH＝10:1)显示起始物质被消耗。添加水(10mL)，分离各层且水层用DCM(10mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过色谱(PE:EA＝4:1至2:1)纯化以得到呈白色固体状的64b(210mg，44％)。LC-MS(Agilent)：Rt 3.50分钟；C31H33N3O4的m/z计算值：[M+H]+534.2,[M+Na]+556.2,实测值：[M+H]+534.2,[M+Na]+556.2。
2.用于制备化合物64的程序
向化合物64b(200mg，0.37mmol)于THF(5mL)和H2O(1mL)中的混合物中添加LiOH·H2O(40mg，0.94mmol)且将混合物在室温下搅拌过夜，TLC(PE:EA＝1:1)显示起始物质被消耗。真空移除大多数THF且将残余物溶解于水(20mL)中，冷却至0℃且用3M HCl水溶液酸化至pH 2-3。通过过滤收集所得沉淀，用水(10mL x 2)洗涤且在50℃下干燥过夜以得到呈白色固体状的64(140mg，72％)。LC-MS(Agilent)：Rt 3.52分钟；C32H29N3O4的m/z计算值：[M+H]+520.2,[M+Na]+542.2,实测值：[M+H]+520.2,[M+Na]+542.2。HPLC(JULY-L)(214和254nm)：Rt 8.15分钟。
实施例23：化合物65(2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(3-氧代-4-苯基-2,8-二氮杂螺[4,5]癸-8-基)吡咯烷-2-甲酸
1.用于制备化合物65a的程序
向化合物3b(5.0g，20.4mmol)于DCM(60mL)中的搅拌溶液中添加硅藻土(8g)，接着添加PCC(13.2g，61.2mmol)且将混合物在室温下搅拌过夜，TLC(PE:EA＝2:1)显示起始物质被消耗。过滤混合物且真空浓缩滤液。残余物通过色谱(PE:EA＝1:0至4:1)纯化以得到呈稠密黄色油状的65a(3.6g，72％)。LC-MS(Agilent)：Rt 3.17分钟；C11H17NO5的m/z计算值：[M+H-Boc]+144.1,[M+H-t-Bu]+188.1,实测值：[M+H-Boc]+144.1,[M+H-t-Bu]+188.1。
2.用于制备化合物65b的程序
在室温下搅拌化合物65a(900mg，3.70mmol)和外消旋哌啶65c(710mg，3.08mmol)于MeOH(15mL)中的溶液30分钟。依次添加NaCNBH3(233mg，3.70mmol)和3滴AcOH且在室温下继续搅拌过夜，TLC(DCM:MeOH＝10:1)显示起始物质被消耗。真空浓缩混合物且将残余物分配于DCM(20mL)与饱和NaHCO3水溶液(10mL)之间。收集有机层，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过色谱(DCM:MeOH＝1:0至50:1)纯化以得到呈白色固体状的呈指示的非对映异构体的混合物形式的65b(450mg，26％)。LC-MS(Agilent)：Rt 3.13分钟；C25H35N3O5的m/z计算值：[M+H]+458.3,实测值：[M+H]+458.3。
3.用于制备化合物65d的程序
向65b(450mg，0.98mmol)于THF(10mL)和H2O(2mL)中的混合物中添加LiOH·H2O(104mg，2.46mmol)且将混合物在室温下搅拌过夜，TLC(DCM:MeOH＝10:1)显示起始物质被消耗。真空移除大多数THF且将残余物溶解于水(15mL)中，冷却至0℃，用3M HCl水溶液酸化至pH 2-3且接着冷冻干燥。通过快速色谱(DCM:MeOH＝10:1)纯化得到呈白色固体状的呈指示的非对映异构体的混合物形式的65d(320mg，73％)。LC-MS(Agilent)：Rt 3.20分钟；C24H33N3O5的m/z计算值：[M+H]+444.2,实测值：[M+H]+444.2。HPLC(JULY-L)(214和254nm)：Rt 8.08分钟。
4.用于制备化合物65e的程序
向65d(270mg，0.61mmol)于4M HCl/二噁烷溶液(5mL)中的搅拌混悬液中添加6M HCl水溶液(0.5mL)。接着在室温下搅拌所得均质混合物2小时，LCMS分析显示反应完成。真空浓缩混合物以得到粗65e(250mg)且一部分(80mg)通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体状的呈指示的非对映异构体的混合物形式的纯65e(40mg，59％)。剩余粗产物直接用于下一步骤中。LC-MS(Agilent)：Rt 0.97分钟；C19H25N3O3的m/z计算值：[M+H]+344.2,实测值：[M+H]+344.2。HPLC(JULY-L)(214和254nm)：Rt 3.19分钟。
5.用于制备化合物65的程序
在0℃下在N2气氛下向粗65e(130mg，0.34mmol)和Et3N(86mg，0.85mmol)于DCM(10mL)中的搅拌混合物中添加含二苯基乙酰氯(94mg，0.41mmol)的DCM(2mL)且在0℃下搅拌混合物1小时，TLC(DCM:MeOH＝10:1)显示形成新产物。将混合物分配于DCM/水(10mL/15mL)之间且水层用6M HCl水溶液酸化至pH 3。收集有机层，真空浓缩且残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体状的呈指示的非对映异构体的混合物形式的65(8.5mg，5％)。LC-MS(Agilent)：Rt 3.47分钟；C33H35N3O4的m/z计算值：[M+H]+538.3,实测值：[M+H]+538.3。HPLC(JULY-L)(214和254nm)：Rt 8.50分钟。
实施例24：化合物65的替代合成
1.用于制备化合物65f的程序
在0℃下分数份向二苯基乙酸(5.0g，23.5mmol)于DCM(50mL)中的搅拌溶液中添加CDI(4.6g，28.3mmol)且在室温下搅拌混合物1小时，TLC(DCM:MeOH＝20:1)显示起始物质被消耗。混合物用水(30mL x 2)和盐水(30mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩以得到呈白色固体状的65f(5.6g，90％)。LC-MS(Agilent)：Rt 3.70分钟；C17H14N2O的m/z计算值：[M+H]+263.1,实测值：[M+H]+263.1。
2.用于制备化合物65的程序
在N2气氛下向纯65e(27mg，0.079mmol)于DMF(1mL)中的搅拌溶液中添加四甲基胍(9.3mg，0.081mmol)且在室温下搅拌混合物1小时。添加化合物65f(25mg，0.094mmol)且在室温下继续搅拌过夜。再添加化合物65f(24.7mg，0.094mmol)，在室温下再继续搅拌1天。添加水(10mL)且混合物用K2CO3碱化至pH 9并用乙醚洗涤。水层接着用1M HCl水溶液酸化至pH 3-4且用CHCl3/i-PrOH(v/v＝3/1，15mL x 3)萃取。真空浓缩合并的有机萃取物且残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体状的呈指示的非对映异构体的混合物形式的65(7mg，16％)。LC-MS(Agilent)：Rt 3.41分钟；C33H35N3O4的m/z计算值：[M+H]+538.3,实测值：[M+H]+538.3。HPLC(JULY-L)(214和254nm)：Rt 8.50分钟。
实施例25：化合物70(2S,4S)-4-(2-苯甲基哌啶-1-基)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-吡咯烷-2-甲酸
1.用于制备化合物70a的程序
在室温下在H2气氛(0.6Mpa)下搅拌2-苯甲基吡啶(2.0g，1.08mmol)和PtO2(200mg，0.72mmol)于AcOH(20mL)中的混合物6小时，TLC(PE:EA＝4:1)显示起始物质被消耗。过滤混合物且真空浓缩滤液。将残余物分配于DCM(30mL)与水(30mL)之间且水层用K2CO3碱化至pH 8-9。分离有机层，用盐水(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩以得到呈无色油状的70a(1.9g，94％)。LC-MS(Agilent)：Rt 2.77分钟；C12H17N的m/z计算值：[M+H]+176.1,实测值：[M+H]+176.2。
2.用于制备化合物70b的程序
向化合物28a(900mg，2.67mmol)和2-苯甲基哌啶(化合物70a)(468mg 2.67mmol)于DCE(10mL)中的搅拌溶液中添加AcOH(0.5mL)且在室温下搅拌混合物30分钟，接着冷却至0℃。添加NaBH(OAc)3(849mg，4.01mmol)且在室温下继续搅拌过夜，TLC(PE:EA＝1:1)显示大多数起始物质被消耗。将混合物分配于DCM(20mL)与饱和NaHCO3水溶液(20mL)之间。分离有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过色谱(DCM:EA＝1:0至5:1)纯化以得到一种呈白色固体状的非对映异构体70b-A(170mg，13％)。进一步洗脱则得到另一呈白色固体状的非对映异构体70b-B(150mg，12％)。未测定这些非对映异构体的绝对立体化学且因此称为70-A和70-B。
化合物70b-A的LCMS
LC-MS(Agilent)：Rt 3.42分钟；C32H36N2O3的m/z计算值：[M+H]+497.3,实测值：[M+H]+497.3。
化合物70b-B的LCMS
LC-MS(Agilent)：Rt 3.39分钟；C32H36N2O3的m/z计算值：[M+H]+497.3,实测值：[M+H]+497.3。
3.用于制备化合物70-A的程序
在0℃下向化合物70b-A(170mg，0.34mmol)于THF/水(5mL/1mL)中的搅拌溶液中添加LiOH·H2O(36mg，0.85mmol)且将混合物在室温下搅拌过夜，TLC(PE:EA＝1:1)显示起始物质被消耗。真空移除大多数THF且将残余物溶解于水(15mL)中，在冰水浴中冷却且用1MHCl水溶液酸化至pH 3～4。通过过滤收集所得沉淀且自EA(20mL)重结晶以得到呈白色固体状的70-A(23mg，14％)。LC-MS(Agilent)：Rt 3.51分钟；C31H34N2O3的m/z计算值：[M+H]+483.3,实测值：[M+H]+483.3。HPLC(214和254nm)：Rt 8.76分钟。
4.用于制备化合物70-B的程序
对70b-B(150mg，0.30mmol)重复来自以上3.的水解反应且在酸化之后，接着用氯仿(15mL x 3)萃取混合物水溶液且合并的有机萃取物用盐水(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩以得到呈稠密油状的70-B(120mg，83％)。LC-MS(Agilent)：Rt 3.68分钟；C31H34N2O3的m/z计算值：[M+H]+483.3,实测值：[M+H]+483.3。HPLC(JULY-L)(214和254nm)：Rt 8.96分钟。
实施例26：化合物55(2S,4R)-4-(2-(苯甲氧基)乙基)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-吡咯烷-2-甲酸
1.用于制备28a的程序
在0℃下向2b(7.00g，20.6mol)于丙酮(70mL)中的溶液中添加琼斯(Jones)试剂(2.6M，9.00mL，28.9mol)且使混合物升温至室温并搅拌20分钟，TLC(PE:EA＝2:1)显示起始物质被消耗。反应用异丙醇淬灭，添加硅藻土(3g)且过滤混合物。真空浓缩滤液且将残余物分配于EA(40mL)与水(40mL)之间。分离各层且有机相用饱和NaHCO3水溶液(30mL)、盐水(30mL x 2)洗涤，接着经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过色谱(PE:EA＝1:0至2:1)纯化以得到呈白色固体状的28a(5.95g，85％)。LC-MS(Agilent,P-2)：Rt 2.79分钟；C20H19NO4的m/z计算值：[M+H]+338.1,实测值：[M+H]+338.1。
2.用于制备55a的程序
在0℃下分数份向2-(二乙氧基磷酰基)乙酸苯甲酯(1.68g，6.52mmol)于无水THF(10mL)中的溶液中添加NaH(于矿物油中的60％分散液，260mg，6.52mmol)且在0℃下搅拌混合物30分钟。接着添加28a(2.00g，5.93mmol)于THF(10mL)中的溶液且在0℃下再继续搅拌40分钟，TLC(PE:EA＝2:1)显示起始物质被消耗。反应用冰水(40mL)淬灭且混合物用EA(20mL x 2)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过色谱(PE:EA＝1:0至5:1)纯化以得到呈稠密油状的第一洗脱产物55a(1.0g，36％)和第二洗脱产物55b(1.8g，64％)，其分别被指定为Z异构体和E异构体。55a的LC-MS(Agilent,P-2)：Rt 3.02分钟；C29H27NO5的m/z计算值：[M+H]+470.2,实测值：[M+H]+470.2。55b的LC-MS(Agilent,P-2)：Rt 3.01分钟；C29H27NO5的m/z计算值：[M+H]+470.2,实测值：[M+H]+470.2。
3.用于制备55c的程序
在室温下在H2气氛(1atm)下将55a(1.00g，2.1mmol)和10％Pd/C(100mg)于MeOH(20mL)中的混合物搅拌过夜，TLC(PE:EA＝2:1)显示起始物质被消耗。过滤混合物且真空浓缩滤液以得到呈白色固体状的55c(0.75g，87％)。LC-MS(Agilent,P-2)：Rt 2.70分钟；C22H23NO5的m/z计算值：[M+H]+382.1,实测值：[M+H]+382.1。
4.用于制备55d的程序
在0℃下在N2下向55c(0.70g，1.8mmol)于无水THF(20mL)中的溶液中添加BH3/THF(1M THF溶液，2.00mL，2.00mmol)且在0℃下搅拌混合物1小时，TLC(DCM:MeOH＝10:1)显示起始物质被消耗。反应用MeOH(2mL)淬灭，添加3M HCl水溶液(5mL)且在室温下搅拌混合物1小时，接着分配于EA与盐水之间。分离各层且有机相经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过色谱(PE:EA＝1:0至1:1)纯化以得到呈无色油状的55d(500mg，76％)。LC-MS(Agilent,P-2)：Rt 2.74分钟；C22H25NO4的m/z计算值：[M+H]+368.2,实测值：[M+H]+368.2。
5.用于制备55e的程序
在室温下向55d(200mg，0.54mmol)和2,2,2-三氯乙酰亚胺酸苯甲酯(151mg，0.59mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加1滴CF3SO3H且将混合物在室温下搅拌过夜，TLC(DCM:MeOH＝10:1)显示起始物质被消耗。混合物用盐水洗涤，接着经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过色谱(PE:EA＝1:0至4:1)纯化以得到呈无色油状的55e(120mg，50％)。LC-MS(Agilent,P-2)：Rt 3.05分钟；C29H31NO4的m/z计算值：[M+H]+458.2,实测值：[M+H]+458.2。
6.用于制备55的程序
将55e(120mg，0.26mmol)和LiOH·H2O(33mg，0.78mmol)于THF/水(3mL/1mL)中的混合物在室温下搅拌过夜，TLC(PE:EA＝2:1)显示起始物质被消耗。真空移除大多数THF且将残余物溶解于水(20mL)中，用3M HCl水溶液酸化至pH 3且用DCM(20mL x 2)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体状的55(90mg，78％)。LC-MS(Agilent,P-2)：Rt 2.95分钟；C28H29NO4的m/z计算值：[M+H]+444.2,实测值：[M+H]+444.2。HPLC(JULY-L)(214和254nm)：Rt 9.25分钟。
实施例27：化合物67(3R,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(甲基(3-苯基丙基)氨基)吡咯烷-3-甲酸和(3S,4R)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(甲基(3-苯基丙基)氨基)吡咯烷-3-甲酸
1.用于制备67a的程序
向(3R,4S)-1-苯甲基-4-(叔丁氧基羰基)氨基-吡咯烷-3-甲酸甲酯(500mg，1.49mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中添加珀尔曼氏催化剂(Pearlman’s catalyst)(50mg)且在室温下在H2气氛(1atm)下将混合物搅拌过夜，TLC(PE:EA＝2:1)显示起始物质被消耗。过滤混合物，真空浓缩滤液且将残余物溶解于DCM(20mL)中。添加二苯基乙酸(347mg，1.64mmol)和EDCI.HCl(343mg，1.79mmol)且将混合物在室温下搅拌过夜，TLC(DCM:MeOH＝10:1)显示起始物质被消耗。混合物用盐水(15mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过色谱(PE:EA＝1:0至4:1)纯化以得到呈无色油状的67a(150mg，23％)。LC-MS(Agilent)：Rt 4.37分钟；C25H30N2O5的m/z计算值：[M+H]+439.2,[M+Na]+461.2,实测值：[M+H]+439.2,[M+Na]+461.2。
2.用于制备67b的程序
将67a(150mg，0.34mmol)溶解于4M HCl/MeOH溶液(10mL)中且将混合物在室温下搅拌过夜，TLC(PE:EA＝2:1)显示起始物质被消耗。真空浓缩混合物且将残余物分配于DCM(20mL)与水(15mL)之间。水相用K2CO3碱化至pH 9且分离各层。水层进一步用DCM(10mLx 3)萃取且合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩以得到呈无色油状的67b(130mg，100％)，其直接用于下一步骤中。LC-MS(Agilent)：Rt 4.13分钟；C20H22N2O3的m/z计算值：[M+H]+339.2,实测值：[M+H]+339.2。
3.用于制备67c的程序
向67b(130mg，0.34mmol)和3-苯基丙醛(45mg，0.34mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加1滴AcOH且在室温下搅拌混合物0.5小时。接着添加NaCNBH3(28mg，0.44mmol)且在室温下继续搅拌过夜，TLC(DCM:MeOH＝10:1)显示起始物质被消耗。真空浓缩混合物且将残余物分配于DCM与盐水之间。收集有机层，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过色谱(PE:EA＝1:0至2:1)纯化以得到呈无色油状的67c(120mg，77％)。LC-MS(Agilent)：Rt 3.85分钟；C29H32N2O3的m/z计算值：[M+H]+457.2,实测值：[M+H]+457.2。
4.用于制备67d的程序
在0℃下向67c(120mg，0.26mmol)和37％甲醛水溶液(25mg，0.32mmol)于MeOH(15mL)中的溶液中添加2滴AcOH且在0℃下搅拌混合物30分钟。添加NaCNBH3(20mg，0.32mmol)且在室温下继续搅拌过夜，TLC(PE:EA＝2:1)显示起始物质被消耗。真空浓缩混合物且将残余物分配于水(10mL)与EA(20mL)之间。分离各层且有机相用盐水(10mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过色谱(PE:EA＝5:1至3:1)纯化以得到呈无色油状的67d(65mg，53％)。LC-MS(Agilent)：Rt 3.97分钟；C30H34N2O3的m/z计算值：[M+H]+471.3,实测值：[M+H]+471.3。
5.用于制备67的程序
将67d(65mg，0.14mmol)和LiOH·H2O(18mg，0.41mmol)于THF/水(10mL/2mL)中的混合物在室温下搅拌过夜，TLC(PE:EA＝2:1)显示起始物质被消耗。真空移除大多数THF且将残余物溶解于水H2O(10mL)中，用3M HCl水溶液酸化至pH 4～5且用DCM(10mL x 2)萃取。合并的有机萃取物用盐水(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体状的67(40mg，63％)。LC-MS(Agilent)：Rt 3.78分钟；C28H30N2O3的m/z计算值：[M+H]+457.3,实测值：[M+H]+457.3。HPLC(JULY-L)(214和254nm)：Rt 8.79分钟。
实施例28：化合物75(2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(1-氧代-3-苯基-2,7-二氮杂螺[3,5]壬-7-基)吡咯烷-2-甲酸
1.用于制备75a的程序
在0℃下添加1-氧代-3-苯基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(300mg，0.94mmol)至4M HCl/MeOH溶液(5mL)中且在室温下搅拌混合物3小时，在所述时间之后，形成白色混悬液。LCMS分析显示起始物质被消耗。添加EA(3mL)和乙醚(10mL)且通过过滤收集固体物质，用乙醚(5mL x 2)洗涤且干燥以得到呈白色固体状的75a(280mg，>100％)，其不经进一步纯化即用于以下步骤中。LC-MS(Agilent)：Rt 2.75分钟；C13H16N2O的m/z计算值：[M+H]+217.1,实测值：[M+H]+217.1。
2.用于制备75b的程序
在室温下搅拌28a(100mg，0.29mmol)、75a(75mg，0.29mmol)和Et3N(33mg，0.32mmol)于MeOH(10mL)中的溶液30分钟，随后添加1滴AcOH和NaCNBH3(20mg，0.32mmol)。接着使混合物在室温下搅拌过夜，TLC(PE:EA＝1:1)显示起始物质被消耗且通过LCMS分析确认75b。对较大量的75a(200mg，0.59mmol)重复反应且合并两个反应混合物并真空浓缩。将残余物溶解于DCM(30mL)中，用盐水(30mL)洗涤，接着经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过柱色谱(DCM:MeOH＝1:0至20:1)纯化得到呈无色油状的75b(60mg，12％)。LC-MS(Agilent)：Rt 3.41分钟；C33H35N3O4的m/z计算值：[M+H]+538.3,[M+Na]+560.3,实测值：[M+H]+538.3,[M+Na]+560.3。
3.用于制备化合物75的程序
向75b(60mg，0.11mmol)于THF/水(5mL/1mL)中的混合物中添加LiOH·H2O(14mg，0.33mmol)且将混合物在室温下搅拌过夜，TLC(DCM:MeOH＝10:1)显示起始物质被消耗。真空移除大多数THF且将残余物溶解于水(20mL)中，用3M HCl水溶液酸化至pH 3-4且用DCM(15mL x 3)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩以得到50mg粗产物，将其混悬于EA(5mL)中。在回流下加热所得混合物30分钟，冷却至室温且通过过滤收集沉淀，接着干燥以得到呈白色固体状的75(25mg，43％)。LC-MS(Agilent)：Rt 3.67分钟；C32H33N3O4的m/z计算值：[M+H]+524.3,实测值：[M+H]+524.3。HPLC(214和254nm)：Rt 8.53分钟。
实施例29：化合物76(2R,4R)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(3-苯基丙氧基)-吡咯烷-2-甲酸
1.用于制备化合物76a的程序
使用Tetrahedron Asymmetry,2002,13,197中所述的程序制备顺式-4-羟基-D-脯氨酸。在0℃下向顺式-4-羟基-D-脯氨酸(20g，0.15mol)于MeOH(200mL)中的溶液中逐滴添加SOCl2(19.9g，0.17mol)且接着在70℃下将混合物加热过夜，LCMS分析显示起始物质被消耗。冷却混合物至室温且真空浓缩以得到呈棕色固体状的76a(22g，100％)。LC-MS(Agilent)：Rt 0.64分钟；C6H11NO3的m/z计算值：[M+H]+146.1,实测值：[M+H]+146.1。
2.用于制备76b的程序
在0℃下向二苯基乙酸(15.9g，75.2mmol)于DCM(150mL)中的溶液中添加DMF(2滴)和SOCl2(11.6g，87.7mmol)且在回流下加热混合物2小时。真空移除溶剂且将残余物溶解于乙醚(20mL)中并在0℃下缓慢添加至76a(15g，83mmol)和K2CO3(15.6g，113mmol)于水(250mL)和乙醚(100mL)中的混合物中。在0℃下搅拌混合物2小时，TLC(PE:EA＝1:1)显示形成主要新产物。分离各层且水层用EA(80mLx 2)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过柱色谱(PE:EA＝10:1至3:1)纯化以得到呈黄色固体状的76b(20g，80％)。LC-MS(Agilent)：Rt 3.53分钟；C20H21NO4的m/z计算值：[M+H]+340.1实测值：[M+H]+340.1。
3.用于制备76c的程序
在-40℃下分数份向76b(1.0g，2.9mmol)和肉桂基溴化物(0.87g，4.4mmol)于DMF(20mL)中的搅拌溶液中添加t-BuONa(0.28g，2.9mmol)且在-40℃下搅拌混合物2小时，TLC(PE:EA＝1:1)显示起始物质被消耗。使混合物升温至0℃，添加水(100mL)且用EA(30mL x 2)萃取。合并的有机萃取物用水(20mL)、盐水(20mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过柱色谱(PE:EA＝10:1至3:1)纯化以得到呈白色固体状的76c(0.8g，62％)。LC-MS(Agilent)：Rt 4.03分钟；C29H29NO4的m/z计算值：[M+H]+456.2,实测值：[M+H]+456.1。
4.用于制备76d的程序
向76c(400mg，0.88mmol)于MeOH(15mL)中的溶液中添加10％Pd/C(40mg)且在室温下在H2气氛(1atm)下将混合物搅拌过夜，TLC(PE:EA＝2:1)显示起始物质被消耗。混合物经硅藻土过滤且真空浓缩滤液以得到呈无色油状的76d(370mg，92％)。LC-MS(Agilent)：Rt 4.12分钟；C29H31NO4的m/z计算值：[M+H]+458.2,实测值：[M+H]+458.2。
5.用于制备化合物76的程序
向76d(370mg，0.8mmol)于THF/H2O(10mL/3mL)中的搅拌溶液中添加LiOH·H2O(102mg，2.4mmol)且在30℃下将混合物加热过夜，TLC(PE:EA＝2:1)显示起始物质被消耗。真空移除大多数THF且将残余物溶解于水(20mL)中并用Et2O(15mL x 2)洗涤。添加DCM(15mL)且水层用3M HCl水溶液酸化至pH 2-3。分离各层且水层进一步用DCM(15mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩以得到呈白色固体状的化合物76(300mg，85％)。LC-MS(Agilent)：Rt 3.99分钟；C28H29NO4的m/z计算值：[M+H]+444.2,实测值：[M+H]+444.2。HPLC(214和254nm)：Rt 9.36分钟。
实施例30：化合物90(2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(甲基(4-苯基丁基)-氨基)吡咯烷-2-甲酸
1.用于制备90a的程序
在氮气下向63b(100mg，0.29mmol)和苯甲醛(25mg，0.24mmol)于MeOH(5mL)中的搅拌溶液中添加2滴AcOH且搅拌混合物1小时，接着冷却至0℃。添加NaCNBH3(22mg，0.35mmol)且使混合物缓慢升温至室温并搅拌过夜，TLC(DCM:MeOH＝10:1)显示大多数起始物质被消耗。真空移除大多数MeOH，添加水(15mL)且混合物用EA(15mL x 2)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩以得到呈黄色油状的粗90a(150mg)。重复程序且合并粗批次并通过柱色谱(PE:EA＝10:1至1:1)纯化以得到呈白色固体状的90a(2.0g，66％)。LC-MS(Agilent)：Rt 3.42分钟；C27H28N2O3的m/z计算值：[M+H]+429.2,实测值：[M+H]+429.2。
2.用于制备90b的程序
在氮气下向90a(2.00g，4.67mmol)和甲醛(37～40％水溶液，0.56g，7.01mmol)于MeOH(40mL)中的搅拌溶液中添加3滴AcOH且搅拌混合物1小时，接着冷却至0℃。添加NaCNBH3(0.35g，5.60mmol)且使混合物缓慢升温至室温并搅拌过夜，TLC(DCM:MeOH＝20:1)显示大多数起始物质被消耗。真空移除大多数MeOH，添加水(20mL)且混合物用DCM(30mL)萃取。有机层用盐水(25mL)洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物通过色谱(PE:EA＝10:1至4:1)纯化以得到呈白色固体状的90b(1.86g，90％)。LC-MS(Agilent)：Rt 3.50分钟；C28H30N2O3的m/z计算值：[M+H]+443.3,实测值：[M+H]+443.3。
3.用于制备90c的程序
在室温下在H2气氛(1atm)下搅拌90b(1.86g，4.20mmol)和10％Pd/C(200mg)于MeOH(30mL)中的混合物2天，TLC(DCM:MeOH＝10:1)显示起始物质被消耗。过滤混合物且真空浓缩滤液以得到呈无色油状的90c(1.40g，95％)。LC-MS(Agilent)：Rt3.34分钟；C21H24N2O3的m/z计算值：[M+H]+353.2,实测值：[M+H]+353.2。
4.用于制备90d的程序
向4-苯基-1-丁醇(0.5g，3.3mmol)于DCM(10mL)中的溶液中依次添加硅藻土(0.5g)和PCC(1.8g，8.3mmol)且在室温下搅拌混合物3小时，TLC(PE:EA＝2:1)显示起始物质被消耗。混合物经短硅胶塞过滤，使用DCM进行洗涤。真空浓缩滤液以得到呈黄色油状的90d(0.5g，100％)。
5.用于制备90e的程序
在室温下向90c(202mg，0.57mmol)和醛90d(102mg，0.68mmol)于MeOH(10mL)中的搅拌溶液中添加AcOH(1滴)且搅拌混合物1小时，接着冷却至0℃。添加NaCNBH3(43mg，0.68mmol)且使混合物升温至室温并搅拌过夜，TLC(DCM:MeOH＝20:1)显示起始物质被消耗。真空浓缩混合物且将残余物溶解于水(15mL)中并用DCM萃取。有机萃取物用盐水(15mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过柱色谱(PE:EA＝4:1至1:1)纯化得到呈稠密无色油状的90e(198mg，71％)。LC-MS(Agilent)：Rt 3.61分钟；C31H36N2O3的m/z计算值：[M+H]+485.3,实测值：[M+H]+485.3。
6.用于制备化合物90的程序
用3当量LiOH·H2O(52mg，1.23mmol)，如实施例27,5.中所述进行90e(198mg，0.41mmol)的水解且将混合物在室温下搅拌过夜，TLC(DCM:MeOH＝20:1)。合并的有机萃取物用盐水(10mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩以得到呈白色固体状的90(185mg，96％)。LC-MS(Agilent)：Rt 3.67分钟；C31H36N2O3的m/z计算值：[M+H]+471.3,实测值：[M+H]+471.3。HPLC(214和254nm)：Rt 8.93分钟。
实施例31：化合物91(2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-((3-(4-氟苯基)-丙基)(甲基)氨基)吡咯烷-2-甲酸
1.用于制备91a的程序
向醇(1.0g，6.5mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加硅藻土(1.5g)和PCC(3.5g，16.2mmol)且在室温下搅拌混合物3小时。TLC(PE:EA＝4:1)显示起始物质被消耗。将混合物装至二氧化硅柱上且用DCM冲洗以得到呈黄色油状的91a(0.8g，79％)，其直接用于下一步骤中。
2.用于制备91b的程序
在0℃下在N2气氛下向63b(113mg，0.33mmol)和91a(41mg 0.27mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加一滴AcOH且搅拌混合物30分钟。接着添加NaCNBH3(21mg，0.33mmol)且使混合物缓慢升温至室温并搅拌过夜，TLC(DCM:MeOH＝10:1)显示大多数起始物质被消耗。真空浓缩混合物以得到呈黄色油状的粗91b(150mg)。对较大批次的63b(509mg，1.5mmol)重复反应且合并粗产物并通过柱色谱(DCM:MeOH＝50:1至20:1)纯化以得到呈白色固体状的91b(500mg，57％)。LC-MS(Agilent)：Rt 3.37分钟；C29H31FN2O3的m/z计算值：[M+H]+475.2,实测值：[M+H]+475.3。
3.用于制备91c的程序
在0℃下在N2气氛下向91b(210mg，0.44mmol)和甲醛(37％水溶液，72mg，0.88mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加2滴AcOH且搅拌混合物30分钟。接着添加NaCNBH3(56mg，0.88mmol)且使混合物缓慢升温至室温并搅拌过夜，TLC(DCM:MeOH＝10:1)显示起始物质被消耗。真空浓缩混合物且将残余物溶解于EA(15mL)中，用水(10mL)、饱和NaHCO3水溶液(15mL)、盐水(15mL)洗涤且经Na2SO4干燥。真空移除溶剂且残余物通过柱色谱(DCM:MeOH＝100:1至50:1)纯化以得到呈无色油状的91c(170mg，79％)。LC-MS(Agilent)：Rt 3.76分钟；C30H33FN2O3的m/z计算值：[M+H]+489.3,实测值：[M+H]+489.3。
4.用于制备化合物91的程序
在室温下用约3当量LiOH·H2O(44mg，1.04mmol)，使用实施例9,3.的程序进行91c(170mg，0.35mmol)的水解且将混合物搅拌过夜，TLC(MeOH:DCM＝1:10)显示起始物质被消耗。真空移除大多数THF且将残余物溶解于水(15mL)中并用Et2O(10mL x 2)洗涤。水层用3M HCl水溶液酸化至pH 2-3且通过过滤收集所得沉淀并干燥以得到呈白色固体状的91(90mg，54％)。LC-MS(Agilent)：Rt 3.52分钟；C29H31FN2O3的m/z计算值：[M+H]+475.2,实测值：[M+H]+475.3。HPLC(214和254nm)：Rt 8.86分钟。
实施例32：化合物93(2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(甲基(3-吡啶基)-丙基)氨基)吡咯烷-2-甲酸
1.用于制备93a的程序
向3-(吡啶-3-基)丙-1-醇(500mg，3.6mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加戴斯-马丁(Dess-Martin)试剂(1.7g，4.0mmol)且将混合物在室温下搅拌过夜，TLC(DCM:MeOH＝10:1)显示起始物质被消耗。添加水(20mL)且通过过滤移除固体。分离滤液层且水层用DCM(15mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过色谱(DCM:MeOH＝150:0至50:1)纯化以得到呈白色固体状的93a(200mg，40％)。LC-MS(Agilent)：Rt 0.58分钟；C8H9NO的m/z计算值：[M+H]+136.1,实测值：[M+H]+136.1。
2.用于制备93b的程序。
向93a(57mg，0.42mmol)和90c(100mg，0.28mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加2滴AcOH且在室温下搅拌混合物1小时。添加NaCNBH3(27mg，0.42mmol)且在室温下继续搅拌过夜，TLC(DCM:MeOH＝10:1)显示起始物质被消耗。真空浓缩混合物且将残余物混悬于水(20mL)中并用EA(15mL x 2)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过色谱(DCM:MeOH＝100:1至50:1)纯化以得到呈黄色油状的93b(100mg，75％)。LC-MS(Agilent)：Rt 3.52分钟；C29H33N3O3的m/z计算值：[M+H]+472.3,实测值：[M+H]+472.3。
3.用于制备化合物93的程序
将93b(100mg，0.21mmol)和LiOH·H2O(18mg，0.42mmol)于THF/水(6mL/2mL)中的混合物在室温下搅拌过夜，TLC(DCM:MeOH＝10:1)显示起始物质被消耗。真空移除大多数THF且将残余物溶解于水(15mL)中并用乙醚(10mL)洗涤。水层用3MHCl水溶液酸化至pH 5且冷冻干燥以得到白色固体，将其混悬于DCM/MeOH中并过滤。真空浓缩滤液且残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体状的93(70mg，74％)。LC-MS(Agilent)：Rt 3.59分钟；C28H31N3O3的m/z计算值：[M+H]+458.2,实测值：[M+H]+458.2。HPLC(JULY-L)(214和254nm)：Rt 8.33分钟。
实施例33：化合物94(2S,4S)-4-肉桂酰胺基-1-(2,2-二苯基乙酰基)-吡咯烷-2-甲酸
1.用于制备94a的程序
在室温下在氮气下向63b(1.05g，3.1mmol)和肉桂酸(0.46g，3.10mmol)于DCM(40mL)中的溶液中添加EDCI.HCl(0.65g，3.39mmol)且将混合物搅拌过夜，TLC(DCM:MeOH＝10:1)显示反应完成。混合物用盐水(20mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过柱色谱(PE:EA＝1:0至1:1)纯化以得到呈白色固体状的94a(1.28g，88％)。LC-MS(Agilent)：Rt 3.84分钟；C29H28N2O4的m/z计算值：[M+H]+469.2,[M+Na]+491.2,实测值：[M+H]+469.2,[M+Na]+491.2。
2.用于制备化合物94的程序
向94a(300mg，0.64mmol)于THF/H2O(15mL/2mL)中的混合物中添加LiOH·H2O(81mg，1.92mmol)且将混合物在室温下搅拌过夜，TLC(DCM:MeOH＝10:1)显示起始物质被消耗。真空移除大多数THF且将残余物溶解于水H2O(20mL)中，用3M HCl水溶液酸化至pH 2-3并用DCM(25mL x 2)萃取。合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩以得到呈白色固体状的94(286mg，98％)。LC-MS(Agilent)：Rt 3.71分钟；C28H26N2O4的m/z计算值：[M+H]+455.2,实测值：[M+H]+455.2。HPLC(214和254nm)：Rt 9.08分钟。
实施例34：化合物95(2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(N-甲基肉桂酰胺基)-吡咯烷-2-甲酸
1.用于制备95a的程序
在室温下在氮气下向90c(300mg，0.85mmol)和肉桂酸(126mg，0.85mmol)于DCM(15mL)中的搅拌溶液中添加EDCI.HCl(180mg，0.94mmol)且将混合物搅拌过夜，TLC(DCM:MeOH＝10:1)显示起始物质被消耗。混合物用饱和NaHCO3水溶液(15mL x 2)、0.5M HCl水溶液(15mL x 2)、盐水(15mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥且过滤。真空移除溶剂且残余物通过柱色谱(PE:EA＝2:1)纯化以得到呈白色固体状的95a(300mg，73％)。LC-MS(Agilent)：Rt 3.93分钟；C30H30N2O4的m/z计算值：[M+H]+483.2,[M+Na]+505.2,实测值：[M+H]+483.2,[M+Na]+505.2。
2.用于制备95的程序
向95a(300mg，0.62mmol)于THF/水(15mL/2mL)中的搅拌溶液中添加LiOH·H2O(78mg，1.87mmol)且将混合物在室温下搅拌过夜，TLC(DCM:MeOH＝10:1)显示起始物质被消耗。真空移除大多数THF且将残余物溶解于水(20mL)中。溶液用3M HCl水溶液酸化至pH＝3～4且用EA(15mL x 2)萃取。合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩以得到呈白色固体状的95(270mg，93％)。LC-MS(Agilent)：Rt 3.88分钟；C29H28N2O4的m/z计算值：[M+H]+469.2,[M+Na]+491.2,实测值：[M+H]+469.2,[M+Na]+491.2。HPLC(214和254nm)：Rt 9.12分钟。
实施例35：化合物96(2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(3-苯基丙酰胺基)-吡咯烷-2-甲酸
向94(170mg，0.37mmol)于EA(30mL)中的溶液中添加10％Pd/C(20mg)且在室温下在H2气氛(1atm压力)下将混合物搅拌过夜，TLC(DCM:MeOH＝10:1)显示起始物质被消耗。过滤混合物且真空浓缩滤液以得到呈白色固体状的96(150mg，88％)。LC-MS(Agilent)：Rt 3.80分钟；C28H28N2O4的m/z计算值：[M+H]+457.2,[M+Na]+479.2,实测值：[M+H]+457.2,[M+Na]+479.2。HPLC(214和254nm)：Rt 9.06分钟。
实施例36：化合物97(2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(N-甲基-3-苯基丙酰胺基)吡咯烷-2-甲酸
向95(80mg，0.17mmol)和10％Pd/C(20mg)于H2O(20mL)中的混合物中添加NaOH(10mg，0.26mmol)且在室温下在H2气氛(1atm压力)下将混合物搅拌过夜，LCMS分析显示起始物质被消耗。过滤混合物且滤液用3M HCl水溶液酸化至pH＝3～4并用EA(10mL x 3)萃取。合并的有机萃取物用盐水(20mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物自Et2O重结晶以得到呈白色固体状的97(15mg，19％)。LC-MS(Agilent)：Rt 3.86分钟；C29H30N2O4的m/z计算值：[M+H]+471.2,[M+Na]+493.2,实测值：[M+H]+471.2,[M+Na]+493.2。HPLC(214和254nm)：Rt 9.12分钟。
实施例37：化合物98(2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(N-3-苯基丙基)-乙酰胺基)吡咯烷-2-甲酸
1.用于制备98a的程序
在室温下向63b(500mg，1.5mmol)和3-苯基丙醛(161mg，1.2mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加AcOH(2滴)且搅拌混合物1小时。冷却混合物至0℃，添加NaCNBH3(113mg，1.8mmol)且在室温下继续搅拌过夜，TLC(DCM:MeOH＝20:1)显示起始物质被消耗。真空移除大多数MeOH且将残余物分配于水(20mL)与EA(15mL)之间。分离各层且水相进一步用EA(20mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过柱色谱(DCM:MeOH＝100:1至50:1)纯化以得到呈黄色油状的98a(320mg，58％)。LC-MS(Agilent)：Rt 3.46分钟；C29H34N2O3的m/z计算值：[M+H]+457.3,实测值：[M+H]+457.3。
2.用于制备98b的程序
在0℃下向98a(150mg，0.33mmol)于DCM(5mL)中的溶液中依次添加Et3N(40mg，0.4mmol)和乙酰氯(28mg，0.36mmol)。接着在室温下搅拌混合物15分钟，TLC(DCM:MeOH＝20:1)显示起始物质被消耗。混合物用盐水(10mL x 2)洗涤且真空浓缩有机层。通过柱色谱(PE:EA＝4:1至1:1)纯化得到呈黄色油状的98b(130mg，79％)。LC-MS(Agilent)：Rt 3.89分钟；C31H34N2O4的m/z计算值：[M+Na]+521.25,实测值：[M+Na]+521.3。
3.用于制备化合物98的程序
使用3当量LiOH·H2O(32mg，0.78mmol)，如实施例5,3.中所述进行98b(130mg，0.26mmol)的水解以得到呈淡黄色固体状的98(100mg，80％)。LC-MS(Agilent)：Rt 3.85分钟；C30H32N2O4的m/z计算值：[M+H]+485.25,实测值：[M+H]+485.3。HPLC(214和254nm)：Rt 9.19分钟。
实施例38：化合物99(2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(N-(3-苯基丙基)-甲基磺酰胺基)吡咯烷-2-甲酸
1.用于制备99a的程序
在0℃下向98a(150mg，0.33mmol)于DCM(5mL)和TEA(40mg，0.4mmol)中的冷却混合物中添加MsCl(41mg，0.36mmol)。在室温下搅拌混合物15分钟。TLC(DCM:MeOH＝20:1)显示99a已消失，且混合物用盐水洗涤。有机相经Na2SO4干燥，且真空蒸发。所得混合物通过二氧化硅柱(PE:EA＝4:1至2:1)纯化以得到呈白色固体状的99a(140mg，79％)。LC-MS(Agilent)：Rt 3.86分钟；C30H34N2O5S的m/z计算值：[M+H]+535.24,实测值：[M+H]+535.3。
2.用于制备化合物99的程序
用约3当量LiOH·H2O(33mg，0.79mmol)，如实施例25,3.中所述进行99a(140mg，0.26mmol)的水解。通过过滤收集沉淀，用水(5mLx 2)洗涤，在50℃下干燥过夜以得到呈白色固体状的99(120mg，88％)。LC-MS(Agilent)：Rt 3.87分钟；C29H32N2O5S的m/z计算值：[M+H]+521.2,[M+Na]+543.2,实测值：[M+H]+521.3,[M+Na]+543.2。HPLC(214和254nm)：Rt 9.15分钟。
实施例39：化合物100(2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(5-苯基-1H-1,2,3-三唑--1-基)吡咯烷-2-甲酸
1.用于制备100b的程序
在80℃下在N2气氛下将100a(100mg，0.27mmol)、苯乙炔(42mg，0.41mmol)和Cp*Ru(COD)Cl(10mg，0.027mmol)于甲苯(5mL)中的混合物加热过夜，TLC(PE:EA＝1:1)显示起始物质被消耗。冷却混合物至室温，真空浓缩且残余物通过柱色谱(PE:EA＝1:0至1:1)纯化以得到呈白色固体状的100b(130mg，100％)。LC-MS(Agilent)：Rt 3.80分钟；C28H26N4O3的m/z计算值：[M+H]+467.2,[M+Na]+489.2,实测值：[M+H]+467.2,[M+Na]+489.2。
2.用于制备100的程序
向100b(130mg，0.28mmol)于THF/水(10mL/1.5mL)中的混合物中添加LiOH·H2O(35mg，0.84mmol)且将混合物在室温下搅拌过夜，TLC(DCM:MeOH＝10:1)显示起始物质被消耗。真空移除大多数THF且将残余物溶解于水(15mL)中。混合物水溶液用3M HCl水溶液酸化至pH＝5-6且用DCM(20mL x 2)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩以得到呈白色固体状的100(120mg，95％)。LC-MS(Agilent)：Rt 3.87分钟；C27H24N4O3的m/z计算值：[M+H]+453.2,[M+Na]+475.2,实测值：[M+H]+453.2,[M+Na]+475.2。HPLC(214和254nm)：Rt 8.98分钟。
实施例40：化合物101(2S,4S)-4-(5-苯甲基-1H-1,2,3-三唑--1-基)-1-(2,2-二苯基乙酰基)吡咯烷-2-甲酸
1.用于制备101a的程序
在80℃下在N2气氛下将100a(100mg，0.27mmo)、1-(丙-2-炔基)苯(48mg，0.41mmo)和Cp*Ru(COD)Cl(10mg，0.027mmol)于甲苯(5mL)中的混合物加热过夜，TLC(PE:EA＝1:1)显示起始物质被消耗。冷却反应至室温且真空浓缩以得到140mg粗产物。重复反应且合并两批粗产物并通过柱色谱(PE:EA＝1:0至1:1)纯化以得到呈白色固体状的101a(230mg，88％)。LC-MS(Agilent)：Rt 3.89分钟；C29H28N4O3的m/z计算值：[M+H]+481.2,[M+Na]+503.2,实测值：[M+H]+481.2,[M+Na]+503.2。
2.用于制备101的程序
使用约3当量LiOH·H2O(64mg，1.53mmol)，如实施例39,2.中所述进行101a(230mg，0.48mmol)的水解以得到呈白色固体状的101(190mg，97％)。LC-MS(Agilent)：Rt 3.82分钟；C28H26N4O3的m/z计算值：[M+H]+467.2,[M+Na]+489.2,实测值：[M+H]+467.2,[M+Na]+489.2。HPLC(214和254nm)：Rt 9.00分钟。
实施例41：化合物102(2S,4S)-4-((S)-3-苯甲基-5-氧代吗啉代)-1-(2,2-二苯基乙酰基)吡咯烷-2-甲酸
1.用于制备102a的程序。
在室温下在N2下向28a(980mg，2.90mmol)和L-苯基甘氨醇(483mg，3.20mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中添加AcOH(一滴)且搅拌混合物1小时，接着冷却至0℃。添加NaCNBH3(219mg，3.49mmol)且使混合物升温至室温并搅拌过夜，TLC(DCM:MeOH＝10:1)显示起始物质被消耗。真空浓缩混合物且将残余物溶解于水(20mL)中并用DCM(25mL)萃取。有机层用盐水(15mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过柱色谱(DCM:EA＝3:1至1:1)纯化以得到呈白色固体状的102a(395mg，29％)。LC-MS(Agilent)：Rt 3.47分钟；C29H32N2O4的m/z计算值：[M+H]+473.3,实测值：[M+H]+473.3。
2.用于制备102b的程序。
在0℃下向102a(385mg，0.83mmol)和Et3N(101mg，1.00mmol)于THF(15mL)中的搅拌溶液中添加氯乙酰氯(95mg，0.83mmol)且使混合物升温至室温并搅拌过夜，TLC(PE:EA＝1:1)显示起始物质被消耗。真空移除大多数THF且残余物用水(15mL)稀释并用EA(15mL x2)萃取。合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过柱色谱(PE:EA＝10:1至3:2)纯化以得到呈白色固体状的102b(190mg，43％)。LC-MS(Agilent)：Rt 3.83分钟；C31H33N2O5的m/z计算值：[M+H]+549.2,[M+Na]+571.2,实测值：[M+H]+549.2,[M+Na]+571.2。
3.用于制备102c的程序
在N2气氛下加热102b(160mg，0.30mmol)和Cs2CO3(151mg，0.46mmol)于DMF(15mL)中的搅拌混合物至90℃，持续4小时，TLC(PE:EA＝1:2)显示起始物质被消耗。冷却混合物至室温，倾入冰水(100mL)中且用EA(20mL x 2)萃取。合并的有机萃取物用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩以得到呈黄色固体状的102c(100mg，67％)。LC-MS(Agilent)：Rt 3.94分钟；C31H32N2O5的m/z计算值：[M+H]+512.2,[M+Na]+535.2,实测值：[M+H]+512.2,[M+Na]+535.2。
4.用于制备102的程序
向102c(100mg，0.20mmol)于THF/水(10mL/2mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(25mg，0.59mmol)且将混合物在室温下搅拌过夜，TLC(DCM:MeOH＝10:1)显示起始物质被消耗。真空移除大多数THF且将残余物溶解于水(10mL)中并用Et2O洗涤。水层用3M HCl水溶液酸化至pH 4～5且用DCM(15mL x 2)萃取。合并的有机萃取物用盐水(15mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体状的102(28mg，29％)。LC-MS(Agilent)：Rt 4.03分钟；C29H28N4O3的m/z计算值：[M+H]+499.2,实测值：[M+H]+499.2。HPLC(214和254nm)：Rt 9.14分钟。
实施例42：化合物1031-((2S,4S)-2-(羟基甲基)-4-(3-苯基丙氧基)-吡咯烷-1-基)-二苯基乙酸酯
在-10℃下在N2下向化合物6(400mg，0.9mmol)于THF(10mL)中的溶液中逐滴添加BH3.THF(1.0M THF溶液，1.0mL，1.0mmol)且在-10℃下搅拌混合物1小时，TLC(DCM:MeOH＝20:1)显示不存在反应。使反应混合物升温至室温且搅拌30分钟，TLC显示剩余大多数起始物质。再添加BH3.THF(1.0M THF溶液，0.9mL，0.9mmol)且将混合物在室温下搅拌过夜，TLC(DCM:MeOH＝20:1)显示大多数起始物质被消耗。冷却混合物至0℃，用MeOH淬灭，用水(20mL)稀释且用EA(20mL x 2)萃取。合并的有机萃取物用饱和NaHCO3水溶液、1M HCl水溶液、盐水洗涤且经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物依次通过柱色谱(PE:EA＝10:1至5:1)和制备型HPLC纯化以得到呈白色固体状的103(30mg，7％)。LC-MS(Agilent)：Rt 4.02分钟；C28H31NO3的m/z计算值：[M+H]+430.3,[2M+Na]+881.5,实测值：[M+H]+430.3,[2M+Na]+881.5。HPLC(214和254nm)：Rt 9.42分钟。
实施例43：化合物104(2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(3-(4-氟苯基)-丙氧基)吡咯烷-2-甲酸
1.用于制备104a的程序
向4-氟肉桂酸(2.0g，12mmol)于丙酮(30mL)中的溶液中添加Cs2CO3(4.7g，14.4mmol)和碘甲烷(2.5g，18mmol)且在室温下搅拌混合物3小时，TLC(PE:EA＝2:1)显示起始物质被消耗。真空浓缩混合物且将残余物分配于水(30mL)与DCM(20mL)之间。分离有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩以得到呈黄色固体状的104a(1.9g，90％)。LC-MS.(Agilent)：Rt 3.85分钟；C10H9FO2的m/z计算值：[M+H]+180.1,实测值：[M+H]+180.1。
2.用于制备104b的程序
在-65℃下在N2下向104a(1.9g，10.0mmol)于DCM(20mL)中的溶液中逐滴添加DIBAL-H(1.2M甲苯溶液，10.0mL，12.0mmol)且在-65℃下搅拌混合物1小时，TLC(PE:EA＝2:1)显示反应不完全。再添加DIBAL-H(1.2M甲苯溶液，8.3mL，10.0mmol)且继续搅拌30分钟，TLC(PE:EA＝2:1)显示剩余一些起始物质。再添加DIBAL-H(1.2M甲苯溶液，2.5mL，3.0mmol)且继续搅拌30分钟，TLC(PE:EA＝2:1)显示起始物质被消耗。使混合物升温至-10℃且依次用2.5M NaOH水溶液(2.5当量)和水(50mL)淬灭。添加DCM(30mL)且通过过滤移除所得沉淀。收集滤液且分离各相。水层用DCM(30mL)萃取且合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩以得到呈灰白色固体状的104b(1.4g，93％)。
3.用于制备104c的程序
向104b(0.7g，4.6mmol)于THF(10mL)中的搅拌混悬液中添加PPh3(1.4g，5.5mmol)和CBr4(2.3g，6.9mmol)且在室温下搅拌混合物1小时，TLC(PE:EA＝10:1)显示起始物质被消耗。真空浓缩混合物且残余物通过柱色谱(100％PE)纯化以得到呈黄色油状的104c(0.9g，90％)。
4.用于制备104d的程序
在-45℃下分数份向104c(353mg，1.6mmol)和2e(380mg，1.1mmol)于DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加t-BuONa(108m g，1.1mmol)且在-40℃下搅拌混合物1.5小时，TLC(PE:EA＝1:1)显示起始物质被消耗。反应用AcOH淬灭且接着使其升温至-10℃。添加水(50mL)且混合物用EA(20mL)萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过色谱(PE:EA＝10:1至5:1)纯化以得到呈黄色油状的104d(110mg，21％)。LC-MS(Agilent)：Rt 4.05分钟；C13H17NO3的m/z计算值：[M+H]+474.2,实测值：[M+H]+474.2。
5.用于制备104e的程序
向104d(110mg，0.23mmol)于MeOH(10mL)中的搅拌溶液中添加10％Pd/C(11mg)且在室温下在H2气氛(1atm)下将混合物搅拌过夜，TLC(PE:EA＝2:1)显示起始物质被消耗。过滤混合物且真空浓缩滤液以得到呈无色油状的104e(100mg，90％)。LC-MS(Agilent)：Rt 4.08分钟；C29H28FNO4的m/z计算值：[M+H]+476.2,实测值：[M+H]+476.2。
6.用于制备104的程序
向104e(100mg，0.2mmol)于THF/水(8mL/3mL)中的混合物中添加LiOH·H2O(26mg，0.6mmol)且将混合物在室温下搅拌过夜，TLC(PE:EA＝2:1)显示起始物质被消耗。真空移除大多数THF且将残余物溶解于水(15mL)中并用Et2O(15mL)洗涤。添加DCM(15mL)且水层用1M HCl水溶液酸化至pH 2-3。分离各层且水层进一步用DCM(15mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩以得到呈白色固体状的104(60mg，65％)。
LC-MS(Agilent)：Rt 3.96分钟；C28H28FNO4的m/z计算值：[M+H]+461.2,实测值：[M+H]+462.2。HPLC(214和254nm)：Rt 9.34分钟。
实施例44：化合物105(2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-((3-(4-甲氧基-3-甲基苯基)丙-2-炔-1-基)(甲基)氨基)吡咯烷-2-甲酸
1.用于制备105a的程序
在80℃下在N2气氛下将2-(丙-2-炔基氧基)-四氢-2H-吡喃(1.4g，10.0mmol)、Cs2CO3(4.8g，15.0mmol)、4-溴-1-甲氧基-2-甲基苯(2.0g，10.0mmol)、Pd2(dba)3(180mg，0.2mmol)和Xantphos(100mg，0.17mmol)于MeCN(30mL)中的混合物搅拌过夜。TLC(PE:EA＝10:1)显示起始物质被消耗。冷却混合物至室温，添加水(50mL)且用EA(30mLx 2)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过柱色谱(PE:EA＝1:0至50:1)纯化以得到呈黄色油状的105a(450mg，17％)。LC-MS(Agilent)：Rt 4.49分钟；C16H20O3的m/z计算值：[M+H]+261.1,[M+Na]+283.1,实测值：[M+H]+261.2,[M+Na]+283.1。
2.用于制备105b的程序
向105a(450mg，1.7mmol)于MeOH(10mL)中的搅拌溶液中添加TsOH.H2O(5mg，0.03mmol)且将混合物在室温下搅拌过夜，TLC(PE:EA＝2:1)显示剩余一些起始物质。再添加TsOH.H2O(5mg，0.03mmol)且在室温下继续搅拌24小时，TLC显示起始物质被消耗。真空移除大多数MeOH且将残余物分配于水(30mL)与EA(20mL)之间。分离各层且水层进一步用EA(20mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩以得到呈黄色油状的105b(330mg，>100％)，其直接用于下一步骤中。LC-MS(Agilent)：Rt 3.56分钟；C11H12O32的m/z计算值：[M+H]+177.1,[M+Na]+199.1,实测值：[M+H]+177.1,[M+Na]+199.1。
3.用于制备105c的程序
向105b(320mg，1.8mmol)于THF(10mL)中的搅拌混悬液中添加PPh3(518mg，1.9mmol)和CBr4(782mg，2.4mmol)且在室温下搅拌混合物4小时，TLC(PE:EA＝4:1)显示起始物质被消耗。真空浓缩混合物且残余物通过柱色谱(100％PE)纯化以得到呈黄色油状的105c(400mg，93％)。
4.用于制备105d的程序
向105c(350mg，1.0mmol)和105c(353mg，1.48mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加Cs2CO3(480mg，1.48mmol)且在60℃下加热混合物4小时，TLC(DCM:MeOH＝20:1)显示大多数90c被消耗。冷却混合物至室温，倾入冰水(100mL)中且用EA(30mL x 2)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过柱色谱(PE:EA＝5:1至2:1)纯化以得到呈黄色油状的105d(250mg，49％)。LC-MS(Agilent)：Rt 4.07分钟；C32H34N2O4的m/z计算值：[M+H]+511.3,实测值：[M+H]+511.3。
5.用于制备105的程序
用3当量LiOH·H2O(62mg，1.47mmol)，如实施例9,3.中所述进行105d(250mg，0.49mmol)的水解。在酸化之后，分离各层且水层进一步用DCM(20mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩以得到呈黄色固体状的105(200mg，82％)。LC-MS(Agilent)：Rt 3.89分钟；C31H32N2O4的m/z计算值：[M+H]+497.2,实测值：[M+H]+497.3。HPLC(214和254nm)：Rt 9.09分钟。
实施例45：化合物92(2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-((3-(4-甲氧基-3-甲基苯基)丙基)(甲基)氨基)吡咯烷-2-甲酸
在30℃下在H2气氛(1atm)下将化合物105(140mg，0.28mmol)和10％Pd/C(14mg)于EA(10mL)中的混合物搅拌过夜，LCMS分析显示起始物质被消耗。混合物经硅藻土过滤且真空浓缩滤液。残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体状的92(30mg，21％)。
LC-MS(Agilent)：Rt 3.84分钟；C31H36N2O4的m/z计算值：[M+H]+501.3,实测值：[M+H]+501.3。HPLC(214和254nm)：Rt 8.99分钟。
实施例46：化合物106(2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(4-苯基丁基)-吡咯烷-2-甲酸
1.用于制备106a的程序
在-65℃下向65a(500mg，2.05mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加LiHMDS(1M THF溶液，2.26mL，2.26mmol)且在-65℃下搅拌混合物0.5小时。接着缓慢添加PhNTf2(807mg，2.26mmol)于THF(1mL)中的溶液且在-65℃下继续搅拌3小时，随后使其升温至-30℃且再搅拌2小时。接着使混合物升温至室温且搅拌过夜，TLC(PE:EA＝1:1)显示大多数起始物质被消耗。反应用饱和NaHCO3水溶液淬灭且接着分配于EA与盐水之间。分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过色谱(PE:EA＝1:0至4:1)纯化以得到呈稠密无色油状的106a(400mg，52％)。
2.用于制备106b的程序
在室温下在N2下向106a(250mg，0.66mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加1-(丁-3-炔基)苯(104mg，0.80mmol)、DIPEA(425mg，3.30mmol)、CuI(13mg，0.068mmol)和Pd(PPh)2Cl2(21mg，0.033mmol)且在室温下搅拌混合物3小时，TLC(PE:EA＝10:1)显示起始物质被消耗。将混合物分配于盐水(20mL)与EA(20mL)之间且分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过色谱(PE:EA＝1:0至20:1)纯化以得到呈黄色油状的106b(120mg，51％)和106b的不纯级分(40mg)。LC-MS(Agilent)：Rt 4.42分钟；C21H25NO4的m/z计算值：[M+Na]+378.2,[M-t-Bu]+300.1,实测值：[M+Na]+378.2,[M-t-Bu]+300.1。
3.用于制备106c的程序
向106b(170mg，0.48mmol)于MeOH(5mL)中的溶液中添加10％Pd/C(20mg)且在室温下在H2气氛(1atm)下将混合物搅拌过夜，TLC(PE:EA＝10:1)显示起始物质被消耗。过滤混合物且真空浓缩滤液以得到呈无色油状的106c(160mg，94％)。LC-MS(Agilent)：Rt 4.48分钟；C21H31NO4的m/z计算值：[M+Na]+384.2,[M-t-Bu]+306.2,[M-boc]+262.2,实测值：[M+Na]+384.2,[M-t-Bu]+306.2,[M-boc]+262.2。
4.用于制备106d的程序
在室温下搅拌106c(160mg，0.44mmol)于4M HCl/MeOH溶液(5mL)中的溶液3小时，TLC(PE:EA＝4:1)显示起始物质被消耗。真空浓缩混合物，将残余物溶解于水(15mL)中，用K2CO3碱化至pH 7-8且用DCM(15mL x 3)萃取。合并的有机萃取物用盐水(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩以得到呈黄色油状的产物(90mg)。NMR分析揭示顺式/反式比是约6.1:1。向脱保护的胺(90mg)于DCM(10mL)中的溶液中添加二苯基乙酸(90mg，0.44mmol)和EDCI.HCl(95mg，0.49mmol)且将混合物在室温下搅拌过夜，TLC(DCM:MeOH＝10:1)显示起始物质被消耗。混合物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过色谱(PE:EA＝1:0至4:1)纯化以得到呈无色油状的106d(120mg，59％)。LC-MS(Agilent)：Rt 4.54分钟；C30H33NO3的m/z计算值：[M+H]+455.2,实测值：[M+H]+455.2。
5.用于制备化合物106的程序
用约3当量LiOH·H2O(33mg，0.79mmol)，如实施例53,2.中所述进行106d(120mg，0.26mmol)的水解。合并的有机萃取物用盐水(10mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩以得到呈无色胶状的106(110mg，94％)。LC-MS(Agilent)：Rt 4.55分钟；C29H31NO3的m/z计算值：[M+H]+442.2,实测值：[M+H]+442.2。HPLC(214和254nm)：Rt 9.62分钟。
实施例47：化合物139(S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(3-苯硫基苯-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-2-甲酸
1.用于制备139a的程序
向3-溴噻吩(15.0g，92mmol)和苯基硼酸(16.8g，138mmol)于DME(150mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)4(1.0g，0.87mmol)且在回流下在N2气氛下将混合物加热过夜，TLC(PE)显示大多数起始物质被消耗。冷却混合物至室温，用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过柱色谱(PE)纯化以得到呈淡黄色固体状的139a(4.0g，27％)，其直接用于下一步骤中。
2.用于制备139b的程序
在0℃下在N2下向139a(2.0g，12.5mmol)于DMF(40mL)中的搅拌溶液中逐滴添加NBS(2.43g，13.7mmol)于DMF(20mL)中的溶液且将混合物在室温下搅拌过夜，TLC分析(己烷)显示起始物质被消耗。将混合物倾入水(300mL)中，用EA(50mL x 2)萃取且合并的有机萃取物用水(40mL)、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩以得到呈黄色油状的139b(3.0g，100％)。
3.用于制备139c的程序
在-70℃下在N2下向139b(1.0g，4.2mmol)于THF(20mL)中的搅拌溶液中逐滴添加t-BuLi(1.3M己烷溶液，3.5mL，4.6mmol)且在-70℃下搅拌混合物2小时。逐滴添加2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(950mg，5.1mmol)且在-70℃下再继续搅拌3小时。使混合物升温至室温且再搅拌1小时，TLC(PE)显示起始物质被消耗。冷却混合物至0℃，添加水(30mL)且用EA(20mL x 2)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过柱色谱(PE:EA＝1:0至50:1)纯化以得到呈黄色固体状的139c(700mg，58％)。LC-MS(Agilent)：Rt 4.64分钟；C16H19BO2S的m/z计算值：[M+H]+287.1,[M+Na]+309.1,实测值：[M+H]+287.1,[M+Na]+309.1。
4.用于制备139d的程序
向139c(515mg，1.8mmol)和106a(675mg.1.8mmol)于甲苯(10mL)中的混合物中添加2M Na2CO3水溶液(2.7mL，5.4mmol)和Pd(PPh3)4(104mg，0.09mmol,5mol％)且在105℃下在N2气氛下将混合物加热过夜，TLC(PE:EA＝10:1)显示大多数起始物质被消耗。冷却混合物至室温，用水(20mL)稀释且用EA(15mL x 2)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，真空浓缩且残余物通过柱色谱(PE至PE:EA＝40:1)纯化以得到呈黄色油状的139d(600mg，86％)。LC-MS(Agilent)：Rt 4.60分钟；C21H23NO4S的m/z计算值：[M-100]+286.1,[M+Na]+408.1,[M-56]+330.1,实测值：[M-100]+286.1,[M+Na]+408.1,[M-56]+330.1
5.用于制备139e的程序
将139d(600mg，1.56mmol)溶解于4M HCl/MeOH溶液(15mL)中且将混合物在室温下搅拌过夜，TLC(PE:EA＝2:1)显示起始物质被消耗。真空移除大多数MeOH且残余物用水(20mL)稀释并用Et2O(15mL x 2)洗涤。水层用饱和Na2CO3水溶液碱化至pH 8且用DCM(15mLx 2)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩且残余物通过柱色谱(PE:EA＝15:1至5:1)纯化以得到呈黄色油状的139e(170mg，38％)。LC-MS(Agilent)：Rt 3.51分钟；C17H17NO2S的m/z计算值：[M+H]+286.1,实测值：[M+H]+286.1。
6.用于制备139f的程序。
在0℃下向139e(160mg，0.56mmol)和Et3N(85mg，0.84mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加二苯基乙酰氯(155mg，0.67mmol)于DCM(2mL)中的溶液且在室温下搅拌混合物15分钟，TLC(PE:EA＝4:1)显示起始物质被消耗。混合物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过柱色谱(PE:EA＝15:1至8:1)纯化以得到呈黄色固体状的139f(130mg，48％)。LC-MS(Agilent)：Rt 4.37分钟；C30H25NO3S的m/z计算值：[M+H]+480.2,实测值：[M+H]+480.2。
7.用于制备139的程序
向139f(130mg，0.27mmol)于THF/水(6mL/2mL)中的混合物中添加LiOH·H2O(23mg，0.54mmol)且将混合物在室温下搅拌过夜，TLC(PE:EA＝2:1)显示起始物质被消耗。真空移除大多数THF且将残余物分配于水(15mL)与DCM(15mL)之间且水相用1M HCl水溶液酸化至pH 2-3。分离各层且水相用DCM(15mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩以得到呈白色固体状的139(100mg，80％)。LC-MS(Agilent)：Rt 4.43分钟；C29H23NO3S的m/z计算值：[M+H]+466.1实测值：[M+H]+466.1。HPLC(JULY-L)(214和254nm)：Rt 9.46分钟。
实施例48：化合物107(2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(3-苯硫基苯-2-基)-吡咯烷-2-甲酸
在室温下在H2气氛(1atm)下将139(60mg，0.13mmol)和10％Pd/C(6mg)于MeOH(10mL)中的混合物搅拌过夜，TLC(DCM:MeOH＝10:1)显示起始物质被消耗。过滤混合物且真空浓缩滤液。残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体状的107(15mg，25％)。LC-MS(Agilent)：Rt 4.51分钟；C29H25NO3S的m/z计算值：[M+H]+468.1实测值：[M+H]+468.1。HPLC(JULY-L)(214和254nm)：Rt 9.44分钟。
实施例49：化合物140(S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(4-苯基丁-1-炔-1-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-2-甲酸
1.用于制备140a的程序
在室温下将106b(40mg，0.089mmol)溶解于4M HCl/MeOH溶液(5mL)中且搅拌混合物4小时，TLC(PE:EA＝4:1)显示起始物质被消耗。真空浓缩混合物且将残余物溶解于水(20mL)中并用乙醚(15mL)洗涤。添加DCM(15mL)且水层用饱和NaHCO3水溶液碱化至pH 8。分离各层且水相用DCM(15mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩以得到呈黄色油状的140a(30mg，98％)。LC-MS(Agilent)：Rt 3.55分钟；C16H17NO2的m/z计算值：[M+H]+256.04,实测值：[M+H]+256.1。
2.用于制备140b的程序
在室温下向140a(30mg，0.11mmol)和二苯基乙酸(25mg，0.11mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加EDCI.HCl(32mg，0.16mmol)且将混合物搅拌过夜，TLC(PE:EA＝2:1)显示大多数起始物质被消耗。混合物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过色谱(PE:EA＝1:0至4:1)纯化以得到呈黄色固体状的140b(40mg，81％)。LC-MS(Agilent)：Rt 4.52分钟；C30H27NO3的m/z计算值：[M+H]+450.2,实测值：[M+H]+450.2。
3.用于制备140的程序
用约2当量LiOH·H2O(7mg，0.18mmol)，如实施例9,3.中所述进行140b(40mg，0.089mmol)的水解。在酸化之后，分离各层且水相用DCM(10mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体状的140(10mg，26％)。LC-MS(Agilent)：Rt 3.95分钟；C29H25NO3的m/z计算值：[M+H]+436.2,实测值：[M+H]+436.2。HPLC(214和254nm)：Rt 9.49分钟。
实施例50：化合物112(2S,4S)-N-(N,N-二甲基氨磺酰基)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(3-苯基丙氧基)吡咯烷-2-甲酰胺
向化合物6(50mg，0.11mmol)和N,N-二甲基磺酰胺(15mg，0.12mmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加DCC(27mg，0.13mmol)且在室温下在密封烧瓶中将混合物搅拌过夜，LCMS分析显示起始物质被消耗。添加DCM(5mL)和PE(3mL)至混合物中且通过过滤移除白色固体。真空浓缩滤液且残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体状的112(15mg，25％)。LC-MS(Agilent)：Rt 3.25分钟；C30H35N3O5S的m/z计算值：[M+H]+550.2,实测值：[M+H]+550.3。HPLC(JULY-L)(214和254nm)：Rt 9.27分钟。
实施例51：化合物115(2S,4S)-4-(6-苯甲基-7-氧杂-2,6-二氮杂螺[4,5]癸-2-基)-1-(2,2-二苯基乙酰基)吡咯烷-2-甲酸
1.用于制备115a的程序
向61a(142mg，0.42mmol)和6-苯甲基-8-氧杂-2,6-二氮杂螺[4.5]癸-7-酮盐酸盐(100mg，0.42mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中依次添加Et3N(43mg，0.42mmol)和2滴AcOH且在室温下搅拌混合物1小时。添加NaCNBH3(40mg，0.63mmol)且在室温下继续搅拌过夜，TLC(DCM:MeOH＝10:1)显示起始物质被消耗。真空浓缩混合物且残余物通过柱色谱(DCM:MeOH＝100:1至50:1)纯化以得到呈淡黄色固体状的115a(100mg，42％)。LC-MS(Agilent)：Rt 3.96分钟；C34H37N3O5的m/z计算值：[M+H]+568.3,实测值：[M+H]+568.3。
2.用于制备115的程序
用2当量LiOH·H2O(3mg，0.07mmol)，如实施例9,3.中所述进行115a(20mg，0.035mmol)的水解。分离有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体状的115(10mg，50％)。LC-MS(Agilent)：Rt 3.94分钟；C33H35N3O5的m/z计算值：[M+H]+554.3实测值：[M+H]+554.3。HPLC(JULY-L)(214和254nm)：Rt 8.77分钟。
实施例52：化合物116(2S,4S)1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(甲基(3-苯基丙-2-炔-1-基)氨基)吡咯烷-2-甲酸
1.用于制备116a的程序
向3-苯基丙-2-炔-1-醇(930mg，7.04mmol)和PPh3(1.85g，7.04mmol)于THF(20mL)中的溶液中逐份添加CBr4(2.10g，6.33mmol)且将混合物在室温下搅拌过夜，TLC(100％PE)显示大多数起始物质被消耗。添加PE(15mL)且通过过滤移除所得沉淀。真空浓缩滤液且残余物通过色谱(100％PE)纯化以得到呈无色油状的116a(1.10g，81％)。
2.用于制备116b的程序
在60℃下将90c(80mg，0.23mmol)、116a(53mg，0.27mmol)和Cs2CO3(89mg，0.27mmol)于DMF(8mL)中的混合物加热过夜，TLC(DCM:MeOH＝20:1)显示大多数起始物质被消耗。将混合物倾入冰水(40mL)中，用EA(20mL x 2)萃取且合并的有机萃取物用盐水(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过色谱(PE:EA＝1:0至2:1)纯化以得到呈稠密无色油状的116b(60mg，57％)。LC-MS(Agilent)：Rt 4.24分钟；C30H30N2O3的m/z计算值：[M+H]+467.2,实测值：[M+H]+467.2。
3.用于制备116的程序
将116b(60mg，0.13mmol)和LiOH·H2O(16mg，0.39mmol)于THF/水(8mL/2mL)中的混合物在室温下搅拌过夜，TLC(PE:EA＝1:1)显示起始物质被消耗。真空移除大多数THF，将残余物溶解于水(8mL)中且用MTBE(6mL x 2)洗涤。水层接着用4M HCl水溶液酸化至pH4～5。通过过滤收集所得沉淀且通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体状的116(32mg，55％)。LC-MS(Agilent)：Rt 3.81分钟；C29H28N2O3的m/z计算值：[M+H]+453.2,实测值：[M+H]+453.2。HPLC(JULY-L)(214和254nm)：Rt 8.91分钟。
实施例53：化合物124(2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-((3-苯基丙基)硫基)-吡咯烷-2-甲酸
1.用于制备124a的程序
在0℃下在N2下向PhCOSH(1.42g，9.60mmol)于DMF(70mL)中的溶液中缓慢添加NaH(0.39g，9.60mmol)且在室温下搅拌混合物30分钟。接着添加17a(2.00g，4.8mmol)且将混合物在室温下搅拌过夜，TLC(PE:EA＝1:1)显示起始物质被消耗。将混合物倾入水中，用EA萃取且有机萃取物用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过色谱(PE:EA＝1:0至5:1)纯化以得到呈黄色固体状的124a(1.61g，73％)。LC-MS(Agilent,P-2)：Rt 3.14分钟；C24H25NO4S的m/z计算值：[M+H]+460.1,[M+Na]+482.1,实测值：[M+H]+460.1,[M+Na]+482.1。
2.用于制备124b的程序
在室温下搅拌124a(1.61g，3.50mmol)和K2CO3(968mg，7.01mmol)于MeOH(20mL)中的混合物20分钟，TLC(PE:EA＝2:1)显示起始物质被消耗。真空移除大多数MeOH且残余物用盐水(30mL)稀释并用EA(30mL x 2)萃取。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩以得到呈稠密黄色油状的粗124b(1.58g)，其不经纯化即直接用于下一步骤中。LC-MS(Agilent,P-2)：Rt 2.93分钟；C20H21NO3S的m/z计算值：[M+H]+356.1,[M+Na]+378.1,实测值：[M+H]+356.1,[M+Na]+378.1。
3.用于制备124c的程序
向124b(600mg，1.69mmol)和K2CO3(257mg，1.86mmol)于DMF(20mL)中的搅拌混合物中添加1-溴-3-苯基丙烷(370mg，1.86mmol)且在80℃下将混合物加热过夜，TLC(PE:EA＝2:1)显示起始物质被消耗。将混合物倾入冰水(100mL)和EA(40mL)中。分离有机层，用盐水(30mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过色谱(PE:EA＝1:0至4:1)纯化以得到呈无色油状的124c(448mg，71％)。LC-MS(Agilent,P-2)：Rt 3.26分钟；C29H31NO3S的m/z计算值：[M+H]+472.2,[M+Na]+496.2,实测值：[M+H]+472.2,[M+Na]+496.2。
4.用于制备124的程序
将124c(146mg，0.31mmol)和LiOH·H2O(39mg，0.93mmol)于THF/水(8mL/2mL)中的混合物在室温下搅拌过夜，TLC(PE:EA＝2:1)显示起始物质被消耗。真空移除大多数THF,将残余物溶解于水(10mL)中，用4M HCl水溶液酸化至pH 4～5且用DCM(15mL x 2)萃取。合并的有机萃取物用盐水(10mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过色谱(PE:EA＝4:0至2:1)纯化以得到呈无色油状的124(97mg，68％)。LC-MS(Agilent,P-2)：Rt 2.87分钟；C28H29NO3S的m/z计算值：[M+H]+460.2,[M+Na]+482.2,实测值：[M+H]+460.2,[M+Na]+482.2。HPLC(JULY-L)(214和254nm)：Rt 9.41分钟
实施例54：化合物125(2S,4S)—1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-((3-苯基丙基)-磺酰基)吡咯烷-2-甲酸
1.用于制备125a的程序。
向124c(260mg，0.55mmol)于DCM(15mL)中的溶液中添加80％m-CPBA(296mg，1.37mmol)且将混合物在室温下搅拌过夜，TLC(PE:EA＝2:1)显示起始物质被消耗。混合物用饱和Na2CO3水溶液(15mL)、盐水(15mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过色谱(PE:EA＝8:1至2:1)纯化以得到呈稠密无色油状的125a(245mg，88％)。LC-MS(Agilent,P-2)：Rt 3.03分钟；C29H31NO5S的m/z计算值：[M+H]+506.2,[M+Na]+528.2,实测值：[M+H]+506.2,[M+Na]+528.2。
2.用于制备125的程序
用约3当量LiOH·H2O(61mg，1.45mmol)，如实施例53,2.中所述进行125a(245mg，0.48mmol)的水解。有机萃取物用盐水(15mL x2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩以得到呈白色固体状的125(215mg，90％)。LC-MS(Agilent,P-2)：Rt 2.73分钟；C28H29NO5S的m/z计算值：[M+H]+492.2,[M+Na]+514.2,实测值：[M+H]+492.2,[M+Na]+514.2。HPLC(JULY-L)(214和254nm)：Rt 8.95分钟。
实施例55：化合物142(2S,3S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-3-(3-苯基丙氧基)-氮杂环丁烷-2-甲酸和(2R,3R)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-3-(3-苯基丙氧基)-氮杂环丁烷-2-甲酸
1.用于制备142b的程序
向142a(300mg，0.69mmol)于DCE(10mL)中的混合物中添加2,2,2-三氯乙酰亚胺酸叔丁酯(168mg，0.77mmol)且在60℃下将混合物加热过夜，TLC(DCM:MeOH＝10:1)显示起始物质被消耗。混合物用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过色谱(PE:EA＝1:0至4:1)纯化以得到呈白色固体状的142b(270mg，
81％)。LC-MS(Agilent)：Rt 4.81分钟；C31H35NO4的m/z计算值：[M+H]+486.3,[M-t-Bu]+430.2,实测值：[M+H]+486.3,[M-t-Bu]+430.2。
2.用于制备142c的程序
在-65℃下在N2下向142b(170mg，0.35mmol)于THF(10mL)中的搅拌溶液中添加LDA(1M于THF中，0.7mL，0.70mmol)且使混合物缓慢升温至室温并搅拌过夜。在冰水浴中冷却混合物且反应用饱和NH4Cl水溶液淬灭。将混合物分配于EA(20mL)与盐水(30mL)之间，分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过色谱(PE:EA＝1:0至10:1)纯化以得到呈无色油状的反式产物(70mg，41％)和呈白色固体状的顺式起始物质(50mg，29％)。LC-MS(Agilent)：Rt4.47分钟；C31H35NO4的m/z计算值：[M+H]+486.3,[M-t-Bu]+430.2,实测值：[M+H]+486.3,[M-t-Bu]+430.2。
3.用于制备142的程序
向142c(70mg，0.14mmol)于THF/水(3mL/1mL)中的搅拌混合物中添加LiOH·H2O(18mg，0.43mmol)且将混合物在室温下搅拌过夜，TLC(PE:EA＝4:1)显示起始物质被消耗。真空移除大多数THF，将残余物溶解于水(15mL)中且用3M HCl水溶液酸化至pH 3-4。混合物水溶液用DCM(15mL x 2)萃取且合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩以得到呈白色固体状的142(60mg，92％)。LC-MS(Agilent)：Rt 4.36分钟；C27H27NO4的m/z计算值：[M+H]+430.2,实测值：[M+H]+430.2。HPLC(JULY-L)(214和254nm)：Rt 9.33分钟。
实施例56：化合物1081-((2R,3S)-2-(羟基甲基)-3-(3-苯基丙氧基)-氮杂环丁烷-1-基)-2,2-二苯基乙酮和1-((2S,3R)-2-(羟基甲基)-3-(3-苯基丙氧基)-氮杂环丁烷-1-基)-2,2-二苯基乙酮
在0℃下在N2下向142(30mg，0.07mmol)于无水THF(10mL)中的溶液中依次添加Et3N(7mg，0.07mmol)和ClCO2Et(7.6mg，0.07mmol)且在0℃下搅拌混合物1小时。添加NaBH4(8mg，0.21mmol)且在0℃下继续搅拌1小时，随后使其缓慢升温至室温并搅拌过夜，TLC(PE:EA＝2:1)显示起始物质被消耗。反应用水(30mL)淬灭且混合物用EA(15mL x 2)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈无色油状的108(15mg，51％)。LC-MS(Agilent)：Rt 4.34分钟；C27H29NO3的m/z计算值：[M+H]+416.2,实测值：[M+H]+416.2。HPLC(JULY-L)(214和254nm)：Rt 9.32分钟。
实施例57：化合物109(1-((2R,3R)-2-(羟基甲基)-3-(3-苯基丙氧基)-氮杂环丁烷-1-基)-2,2-二苯基乙酮和(1-((2S,3S)-2-(羟基甲基)-3-(3-苯基丙氧基)-氮杂环丁烷-1-基)-2,2-二苯基乙酮
1.用于制备109a的程序
在室温下向3-苯基丙-1-醇(54.0g，0.40mol)于DMF(250mL)中的溶液中添加NaH(于油中的60％分散液，15.6g，0.40mol)且在室温下搅拌混合物1小时，接着在61℃下加热1小时。冷却混合物至5℃且添加2-氯乙酸(15.0g，0.16mol)。在室温下搅拌混合物0.5小时，接着在60℃下加热3小时，TLC(DCM:MeOH＝10:1)显示形成新产物。使混合物冷却至室温，搅拌过夜，接着倾入冰水(1.5L)中且用EA(300mL x 4)洗涤。水层用3M HCl水溶液酸化至pH 5且用EA(500mL x 2)萃取。合并的有机萃取物用盐水(300mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩以得到呈浅黄色固体状的109a(25g，81％)。LC-MS(Agilent)：Rt 3.74分钟；C11H14O3的m/z计算值：[M+Na]+217.1,实测值：[M+Na]+217.1。
2.用于制备109b的程序
向109a(17.1g，87.9mmol)于DCM(150mL)中的溶液中添加SOCl2(11.0g，92.3mmol)且在回流下加热混合物0.5小时，接着冷却至室温并真空浓缩以得到酸氯化物，其直接用于下一步骤中。向乙醛酸乙酯(6.00g，50％甲苯溶液，29.3mmol)于甲苯(60mL)中的溶液中添加苯甲胺(3.15g，29.3mmol)且在室温下搅拌混合物1小时。添加三乙胺(10.4g，103mmol)且在冰水浴中冷却混合物。接着逐滴添加以上制备的酸氯化物于甲苯中的溶液(45mL)且将混合物在室温下搅拌过夜，TLC(PE:EA＝4:1)显示形成产物。将混合物分配于EA(60mL)与盐水(100mL)之间。分离有机层且用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过色谱(PE:EA＝1:0至10:1)纯化以得到呈无色油状的109b(1.2g，11％)。LC-MS(Agilent)：Rt 4.15分钟；C22H25NO4的m/z计算值：[M+H]+368.2,[M+Na]+390.2,实测值：[M+H]+368.2,[M+Na]+390.2。
3.用于制备109c的程序
在0℃下在N2下向AlCl3(333mg，2.49mmol)于无水THF(5mL)中的混合物中添加LiAlH4(95mg，2.49mmol)且在35℃下加热混合物0.5小时，接着再冷却至0℃。接着添加109b(200mg，0.54mmol)于THF(2mL)中的溶液且在35℃下加热混合物3小时，TLC(PE:EA＝2:1)显示起始物质被消耗。冷却混合物至0℃，反应用水(1mL)淬灭且接着分配于EA与盐水之间。分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩以得到呈黄色油状的109c(160mg，95％)。LC-MS(Agilent)：Rt 3.37分钟；C20H25NO2的m/z计算值：[M+H]+312.2,实测值：[M+H]+312.2。
4.用于制备109d的程序
在室温下在H2气氛(1atm)下搅拌109c(160mg，0.51mmol)和10％Pd/C(20mg)于MeOH(5mL)中的混合物，在35℃下搅拌过夜，TLC(DCM:MeOH＝10:1)显示起始物质被消耗。过滤混合物且真空浓缩滤液以得到呈无色油状的109d(100mg，87％)。LC-MS(Agilent)：Rt 3.53分钟；C13H19NO2的m/z计算值：[M+H]+222.1,实测值：[M+H]+222.1。
5.用于制备109的程序
在0℃下向109d(100mg，0.45mmol)和Et3N(50mg，0.49mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加二苯基乙酰氯(104mg，0.45mmol)于DCM(1mL)中的溶液且在0℃下搅拌混合物1小时，TLC(DCM:MeOH＝10:1)显示起始物质被消耗。混合物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过色谱(PE:EA＝1:0至4:1)纯化以得到呈无色油状的109(80mg，43％)。LC-MS(Agilent)：Rt 3.80分钟；C27H29NO3的m/z计算值：[M+H]+416.2,实测值：[M+H]+416.2。HPLC(214和254nm)：Rt 9.36分钟。
实施例58：化合物143(2R,3R)-3-(3-苯基丙氧基)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-氮杂环丁烷-2-甲酸和(2S,3S)-3-(3-苯基丙氧基)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-氮杂环丁烷-2-甲酸
在0℃下向109(250mg，0.60mmol)于丙酮(5mL)中的搅拌溶液中添加琼斯试剂(0.92mL，2.40mmol)且在0℃下搅拌混合物2小时，TLC(PE:EA＝2:1)显示起始物质被消耗。反应用异丙醇(1mL)淬灭，接着用EA(20mL)稀释且过滤。真空浓缩滤液且将残余物溶解于EA(20mL)中，用水(15mL x 2)、饱和EDTA水溶液(10mL x 2)、盐水(15mLx 2)洗涤，接着经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩以得到呈棕色油状的粗143t(240mg)。一部分(40mg)粗产物通过制备型TLC(DCM:MeOH＝10:1)纯化以得到呈白色固体状的纯143(20mg)。LC-MS(Agilent)：Rt 4.27分钟；C27H27NO4的m/z计算值：[M+H]+430.2,实测值：[M+H]+430.2。HPLC(214和254nm)：Rt 9.24分钟。
实施例59：化合物54(2S,4S)-4-((苯甲氧基甲基)-1-(2,2-二苯基乙酰基)吡咯烷-2-甲酸
1.用于制备54a的程序
向反式-4-羟基-L-脯氨酸(100g，0.76mol)于EtOH(1L)中的搅拌溶液中逐滴添加SOCl2(95.2g，0.8mol)且在回流下将混合物加热过夜。冷却混合物至室温且真空浓缩以得到呈白色固体状的54a(140g，94％)。LC-MS(Agilent)：Rt 0.56分钟；C13H17NO3的m/z计算值：[M+H]+160.1,实测值：[M+H]+160.1。
2.用于制备54b的程序
在0℃下向54a(60.0g，0.30mol)于乙醚/H2O(100mL/600mL)中的搅拌混合物中逐滴添加K2CO3(104g，0.75mol)和CbzCl(48.0g，0.28mol)且在室温下搅拌混合物2小时，TLC(PE:EA＝2:1)显示形成主要新产物。分离各层且水相用EA(100mL x 2)萃取并用盐水洗涤合并的有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩以得到呈黄色油状的54b(75.0g，83％)。LC-MS(Agilen,P-2)：Rt 2.86分钟；C15H19NO5的m/z计算值：[M+H]+294.1,[M+Na]+316.1,实测值：[M+H]+294.1,[M+Na]+316.1。
3.用于制备54c的程序
在室温下历经20分钟分数份向54b(145g，0.49mol)和Et3N(60.05g，0.59mol)于DCM(1L)中的搅拌溶液中添加TsCl(104g，0.54mol)且在40℃下将混合物加热过夜，TLC(PE:EA＝2:1)显示起始物质被消耗。冷却混合物至室温，用水(200mL x 2)、盐水(200mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过色谱(PE:EA＝20:1至1:1)纯化以得到呈黄色油状的54c(128g，58％)。LC-MS(Agilent,P-2)：Rt 3.025分钟；C22H25NO7S的m/z计算值：[M+H]+448.1,[M+Na]+470.1,实测值：[M+H]+448.2,[M+Na]+470.1。
4.用于制备54d的程序
在60℃下加热54c(34.4g，76.8mmol)、CsF(58.4g，384mmol)和TMSCN(38.1g，384mmol)于DMF(300mL)中的混合物40小时，TLC(PE:EA＝2:1)显示剩余一半起始物质。冷却混合物至室温且倾入EA/H2O(2L/800mL)中。收集有机层且用水(400mL x 2)、盐水(500mLx 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过色谱(PE:EA＝10:0至1:1)纯化以得到呈黄色油状的54d(8.00g，34％)和回收的起始物质(7.0g，20％)。LC-MS(Waters)：Rt 5.73分钟；C16H18N2O4的m/z计算值：[M+H]+303.1,[M+Na]+325.1,实测值：[M+H]+303.1,[M+Na]+325.1
5.用于制备54e的程序
在0℃下逐滴添加乙酰氯(20.8g，0.264mol)至MeOH(40mL)中且在室温下搅拌混合物1小时。接着添加54d(8.00g，26.4mmol)且在室温下继续搅拌2天，TLC(PE:EA＝4:1)显示起始物质被消耗。反应用固体NaHCO3中和直至pH～7且过滤混合物。真空浓缩滤液且将残余物分配于水(30mL)与EA(30mL)之间。收集有机层，用盐水(30mLx 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过色谱(PE:EA＝10:1至3:1)纯化以得到呈棕色油状的54e(7.5g，88％)。LC-MS(Waters)：Rt 5.81分钟；C16H19NO6的m/z计算值：[M+H]+322.1,[M+Na]+344.1,实测值：[M+H]+322.2,[M+Na]+344.1。
6.用于制备54f的程序
使用54e(总计7.5g，23.3mmol)在五个平行反应中执行以下程序：在0℃下向54e(1.5g，4.67mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加1M NaOH水溶液(4.7mL，4.7mmol)且在0℃下搅拌混合物30分钟，接着使其升温至室温且再搅拌1小时，LCMS显示大多数起始物质被消耗。合并五个反应混合物且真空浓缩以移除大多数THF并将残余物溶解于饱和NaHCO3水溶液中且用乙醚洗涤。水层用3M HCl水溶液酸化至pH 3-4且用EA萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩以得到呈黄色油状的54f(6.3g，86％)。LC-MS(Agilent,P-2)：Rt3.71分钟；C15H17NO6的m/z计算值：[M+Na]+330.1,实测值：[M+Na]+330.1。
7.用于制备54g的程序
在0℃下在N2气氛下向54f(3.80g，12.4mmol)于THF(30mL)中的搅拌溶液中添加BH3.THF(1M THF溶液，37mL，37mmol)且在0℃下搅拌混合物30分钟，TLC(DCM:MeOH＝10:1)显示起始物质被消耗。反应依次用MeOH和3M HCl水溶液淬灭且真空浓缩混合物以移除大多数THF。将残余物分配于EA与盐水之间，分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩以得到呈无色油状的54g(3.2g，88％)。LC-MS(Agilent,P-2)：Rt 2.82分钟；C15H19NO5的m/z计算值：[M+H]+294.1,实测值：[M+H]+294.1。
8.用于制备54h的程序
在室温下在H2气氛(1atm)下将54g(3.20g，11mmol)和10％Pd(OH)2/C(300mg)于MeOH(30mL)中的混合物搅拌过夜，TLC(DCM:MeOH＝10:1)显示起始物质被消耗。过滤混合物，真空浓缩滤液且将残余物溶解于EA/H2O(20mL/20mL)中，接着冷却至0℃。依次添加KHCO3(2.75g，2.75mmol)和二苯基乙酰氯(3.0g，13.2mmol)且在0℃下搅拌混合物30分钟，TLC(DCM:MeOH＝10:1)显示起始物质被消耗。分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过色谱(PE:EA＝1:0至1:1)纯化以得到呈白色固体状的54h(2.1g，55％(总体))。LC-MS(Agilent,P-2)：Rt 2.88分钟；C21H23NO4的m/z计算值：[M+H]+354.2,[M+Na]+376.2,实测值：[M+H]+354.1,[M+Na]+376.2。
9.用于制备54i的程序
在-10℃下在N2气氛下向54h(100mg，0.28mmol)和三氯乙酰亚胺酸苯甲酯(143mg，0.56mmol)于DCM(15mL)中的溶液中添加TMS三氟甲磺酸酯(18mg，0.08mmol)且使混合物缓慢升温至室温并搅拌过夜，TLC(PE:EA＝1:1)显示起始物质被消耗。混合物用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过色谱(PE:EA＝1:0至2:1)纯化以得到呈无色油状的54i(90mg，72％)。LC-MS(Agilent,P-2)：Rt 2.98分钟；C28H29NO4的m/z计算值：[M+H]+444.2,[M+Na]+466.2,实测值：[M+H]+444.2,[M+Na]+466.2。
10.用于制备54的程序
将54i(90mg，0.20mmol)和LiOH·H2O(25mg，0.60mmol)于THF/水(3mL/1mL)中的混合物在室温下搅拌过夜，TLC(PE:EA＝1:1)显示起始物质被消耗。真空浓缩混合物，将残余物溶解于水(10mL)中，用3M HCl水溶液酸化至pH 3-4且用DCM萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体状的54(57mg，68％)。LC-MS(Agilent,P-2)：Rt 3.09分钟；C27H27NO4的m/z计算值：[M+H]+430.2,实测值：[M+H]+430.3。HPLC(JULY-L)(214和254nm)：Rt 9.14分钟。HPLC(ZSJ-2)(214和254nm)：Rt 20.56分钟。
实施例60：化合物56(2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-5-苯基噁唑-2-基)吡咯烷-2-甲酸
1.用于制备56b的程序
向56a(0.5g，1.63mmol)于DMF(20mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.63mL，4.89mmol)和HATU(0.74g，1.96mmol)且在室温下搅拌混合物30分钟。接着添加2-氨基-1-苯基乙酮盐酸盐(0.36g，2.12mmol)且在室温下继续搅拌过夜，TLC(PE:EA＝1:1)显示起始物质被消耗。将混合物倾入冰水(40mL)中，用EA(40mL x 2)萃取且合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过色谱(PE:EA＝1:0至1:1)纯化以得到呈稠密油状的56b(260mg，37％)。LC-MS(Waters)：Rt 5.99分钟；C23H24N2O6的m/z计算值：[M+H]+425.2,[M+Na]+447.2,实测值：[M+H]+425.2,[M+Na]+447.2。
2.用于制备56c的程序
在0℃下向56b(250mg，0.59mmol)于DCM(15mL)中的溶液中依次添加吡啶(71mg，0.89mmol)和TFAA(0.2g，0.71mmol)且在0℃下搅拌混合物15分钟，接着在室温下搅拌3小时，TLC(PE:EA＝2:1)显示起始物质被消耗。反应用饱和NaHCO3水溶液淬灭，分离各层且水层用DCM(30mL x 2)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过色谱(PE:EA＝100:0至3:1)纯化以得到呈棕色油状的56c(100mg，41％)。LC-MS(Waters)：Rt 6.93分钟；C23H22N2O5的m/z计算值：[M+H]+407.2,[M+Na]+429.2,实测值：[M+H]+407.2,[M+Na]+429.2。
3.用于制备56d的程序
在室温下在H2气氛(1atm)下搅拌56c(120mg，0.3mmol)和10％Pd(OH)2/C(20mg)于甲醇(20mL)中的混合物2小时，LC-MS分析显示起始物质被消耗。过滤混合物且真空浓缩滤液以得到呈白色固体状的56d(60mg，75％)。LC-MS(Waters)：Rt 4.97分钟；C15H16N2O3的m/z计算值：[M+H]+273.1,实测值：[M+H]+273.2。
4.用于制备56e的程序
在0℃下向56d(60mg，0.22mmol)于DCM(20mL)中的溶液中依次添加DIPEA(85mg，0.66mmol)和2,2-二苯基乙酰氯(76mg，0.33mmol)且使混合物升温至室温并搅拌30分钟，TLC(PE:EA＝2:1)显示起始物质被消耗。添加水且混合物用DCM(30mL x 2)萃取。合并的有机萃取物用盐水(20mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过色谱(PE:EA＝10:1至3:1)纯化以得到呈黄色油状的56e(56mg，55％)。LC-MS(Waters)：Rt 7.02分钟；C29H26N2O4的m/z计算值：[M+H]+467.2,实测值：[M+H]+467.2。
5.用于制备56的程序
将56e(56mg，0.12mmol)和LiOH·H2O(16mg，0.38mmol)于THF/H2O(2.5mL/0.5mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。真空浓缩混合物，将残余物溶解于水中，用3M HCl水溶液酸化至pH 4～5且用DCM(30mL x 3)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体状的56(30mg，55％)。LC-MS(Agilent,P-2)：Rt 3.00分钟；C28H24N2O4的m/z计算值：[M+H]+453.2,实测值：[M+H]+453.2。HPLC(JULY-L)(214和254nm)：Rt 9.12分钟。HPLC(ZSJ-2)(214和254nm)：Rt 20.50分钟。
实施例61：化合物120(2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-((苯乙硫基)甲基)吡咯烷-2-甲酸
1.用于制备120b的程序
在80℃下将120a(600mg，1.39mmol)、2-苯基乙烷硫醇(385mg，2.78mmol)和Cs2CO3(906mg，2.78mmol)于DMF(10mL)中的混合物加热过夜，TLC(PE:EA＝1:1)显示起始物质被消耗。将混合物倾入冰水(50mL)中且用EA(20mL x 2)萃取。合并的有机萃取物用盐水(25mLx 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过色谱(PE:EA＝10:1至3:1)纯化以得到呈无色油状的120b(197mg，30％)。LC-MS(Agilent,P-2)：Rt 3.30分钟；C29H31NO3S的m/z计算值：[M+H]+474.2,实测值：[M+H]+474.2。
2.用于制备120的程序
用约3当量LiOH·H2O(18mg，0.44mmol)，如实施例60,5.中所述进行120b(70mg，0.15mmol)的水解以得到呈白色固体状的120(60mg，88％)。LC-MS(Agilent,P-2)：Rt 3.21分钟；C28H29NO3S的m/z计算值：[M+H]+460.2,实测值：[M+H]+460.2。HPLC(JULY-L)(214和254nm)：Rt 9.35分钟。HPLC(ZSJ-2)(214和254nm)：Rt 22.86分钟。
实施例62：化合物58(2S,S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-((苯乙基磺酰基)甲基)吡咯烷-2-甲酸
1.用于制备58a的程序
向120b(120mg，0.25mmol)于DCM(6mL)中的溶液中添加80％m-CPBA(137mg，0.63mmol)且将混合物在室温下搅拌过夜，TLC(PE:EA＝2:1)显示起始物质被消耗。混合物用饱和Na2CO3水溶液、盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过色谱(PE:EA＝8:1至1.5:1)纯化以得到呈白色固体状的58a(102mg，82％)。LC-MS(Agilent,P-2)：Rt 2.98分钟；C29H31NO5S的m/z计算值：[M+H]+506.2,[M+Na]+528.2,实测值：[M+H]+506.2,[M+Na]+528.2。
2.用于制备58的程序
将58a(102mg，0.20mmol)和LiOH·H2O(25mg，0.60mmol)于THF/H2O(4mL/1mL)中的混合物在室温下搅拌过夜，TLC(PE:EA＝1:1)显示起始物质被消耗。真空浓缩混合物，将残余物溶解于水(4mL)中，用3M HCl水溶液酸化至pH 4～5且通过过滤收集所得沉淀并在60℃下干燥以得到呈白色固体状的58(77mg，77％)。LC-MS(Agilent,P-2)：Rt 2.77分钟；C28H29NO5S的m/z计算值：[M+H]+492.2,[M+Na]+514.2,实测值：[M+H]+492.2,[M+Na]+514.2。HPLC(JULY-L)(214和254nm)：Rt 8.89分钟。HPLC(ZSJ-2)(214和254nm)：Rt 18.32分钟。
实施例63：化合物121(2S,4S)-4-((苯甲基硫基)甲基)-1-(2,2-二苯基乙酰基)吡咯烷-2-甲酸
1.用于制备121a的程序
在80℃下将120a(600mg，1.39mmol)、BnSH(345mg，2.78mmol)和Cs2CO3(906mg，2.78mmol)于DMF(10mL)中的混合物加热过夜，TLC(PE:EA＝1:1)显示120a被消耗。将混合物倾入冰水(50mL)中且用EA(20mL x 2)萃取。合并的有机萃取物用盐水(15mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过色谱(PE:EA＝10:1至4:1)纯化以得到呈无色油状的121a(140mg，21％)。LC-MS(Agilent,P-2)：Rt 3.10分钟；C28H29NO3S的m/z计算值：[M+H]+460.2,实测值：[M+H]+460.2。
2.用于制备121的程序
将121a(56mg，0.12mmol)和LiOH·H2O(15mg，0.37mmol)于THF/H2O(3mL/1mL)中的混合物在室温下搅拌过夜，TLC(PE:EA＝2:1)显示起始物质被消耗。真空浓缩混合物，将残余物溶解于水(10mL)中，用3M HCl水溶液酸化至pH 4～5且用DCM(10mL x 2)萃取。合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩以得到呈白色固体状的121(50mg，92％)。LC-MS(Agilent,P-2)：Rt 3.16分钟；C27H27NO3S的m/z计算值：[M+H]+446.2,实测值：[M+H]+446.2。HPLC(JULY-L)(214和254nm)：Rt 9.26分钟。HPLC(ZSJ-2)(214和254nm)：Rt 21.92分钟。
实施例64：化合物122(2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-((苯硫基)甲基)吡咯烷-2-甲酸
1.用于制备120a的程序
在0℃下向54h(1.90g，5.37mmol)和Et3N(0.71g，6.98mmol)于DCM(15mL)中的溶液中添加MsCl(0.67g，5.91mmol)且在0℃下搅拌混合物30分钟，TLC(PE:EA＝1:1)显示起始物质被消耗。混合物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过色谱(PE:EA＝1:0至1:1)纯化以得到呈白色固体状的120a(2.2g，95％)。LC-MS(Agilent,P-2)：Rt 2.85分钟；C22H26NO6S的m/z计算值：[M+H]+432.2,[M+Na]+454.1,实测值：[M+H]+432.2,[M+Na]+454.1。
2.用于制备122a的程序
在80℃下将120a(500mg，1.39mmol)和PhSNa(229mg，1.74mmol)于DMF(10mL)中的混合物加热过夜，TLC(PE:EA＝2:1)显示大多数起始物质被消耗。冷却混合物至室温，倾入冰水(60mL)中且用EA(20mL x 3)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过色谱(PE:EA＝1:0至2:1)纯化以得到呈粘稠无色油状的122a(150mg，29％)。LC-MS(Agilent,P-2)：Rt 3.30分钟；C27H27NO3S的m/z计算值：[M+H]+446.2,实测值：[M+H]+446.2。
3.用于制备122的程序
将122a(50mg，0.11mmol)和LiOH·H2O(14mg，0.33mmol)于THF/H2O(3mL/1mL)中的混合物在室温下搅拌过夜，TLC(PE:EA＝2:1)显示起始物质被消耗。真空浓缩混合物且将残余物溶解于水(10mL)中，用乙醚洗涤，接着用3M HCl水溶液酸化至pH 3～4且用DCM萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩以得到呈白色固体状的122(30mg，62％)。LC-MS(Agilent,P-2)：Rt 3.18分钟；C26H25NO3S的m/z计算值：[M+H]+432.2,[M+Na]+454.2,实测值：[M+H]+432.2,[M+Na]+454.1。HPLC(JULY-L)(214和254nm)：Rt 9.24分钟。HPLC(ZSJ-2)(214和254nm)：Rt 21.70分钟。
实施例65：化合物126(2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-((2-氟苯氧基)乙基)(甲基)氨基)吡咯烷-2-甲酸
1.用于制备126a的程序
在70℃下将90c(50mg，0.14mmol)、Cs2CO3(68mg，0.21mmol)和4-氟苯基乙基溴化物(37mg，0.17mmol)于DMF(2mL)中的混合物加热过夜，TLC(DCM:MeOH＝20:1)显示起始物质被消耗。冷却混合物至室温，分配于EA(30mL)与H2O(30mL)之间且分离有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过色谱(PE:EA＝10:1至1:2)纯化以得到呈黄色油状的126a(40mg，58％)。LC-MS(Waters)：Rt 6.07分钟；C29H31FN2O4的m/z计算值：[M+H]+491.1,实测值：[M+H]+491.1。
2.用于制备126的程序
将126a(127mg，0.26mmol)和LiOH·H2O(44mg，1.04mmol)于THF/H2O(3mL/0.5mL)中的混合物在室温下搅拌过夜，TLC(DCM:MeOH＝20:1)显示起始物质被消耗。真空浓缩混合物，将残余物溶解于H2O(3mL)中，用3M HCl水溶液酸化至pH约5且用DCM(10mL x 2)萃取。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体状的126(20mg，18％)。LC-MS(Agilent,P-2)：Rt 2.824分钟；C28H29FN2O4的m/z计算值：[M+H]+477.2,实测值：[M+H]+477.2。HPLC(ZSJ-2)(214和254nm))：Rt 16.13分钟。
实施例66：化合物133(2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4((3-(4-氟苯基)丙基)硫基)吡咯烷-2-甲酸
1.用于制备133a的程序
在0℃下在N2气氛下向3-(4-氟苯基)丙酸(6.0g)于THF(30mL)中的溶液中逐滴添加BH3.THF(1M于THF中，42.8mL，42.8mmol)且使混合物缓慢升温至室温并搅拌3小时，TLC(PE:EA＝2:1)显示起始物质被消耗。再冷却混合物至0℃，依次用MeOH(5mL)和水(10mL)淬灭且真空浓缩。残余物用水(20mL)稀释且用EA萃取。有机相依次用饱和NaHCO3水溶液(20mL)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩以得到呈无色油状的133a(5.0g，90％)。
2.用于制备133b的程序
在0℃下分数份向133a(937mg，6.08mmol)和PPh3(1.59g，6.08mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加CBr4(2.11g，6.38mmol)且使混合物缓慢升温至室温并搅拌3小时，TLC(PE:EA＝10:1)显示大多数起始物质被消耗。过滤混合物，真空浓缩滤液。残余物通过色谱(100％PE)纯化以得到呈无色油状的133b(724mg，54％)。
3.用于制备133c的程序
向124b(202mg，0.57mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加K2CO3(87mg，0.63mmol)和133b(136mg，0.63mmol)且在80℃下将混合物加热过夜，TLC(PE:EA＝2:1)显示起始物质被消耗。将混合物倾入冰水(30mL)中且用EA(15mL x 2)萃取。合并的有机萃取物用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过色谱(PE:EA＝8:1至5:1)纯化以得到呈无色油状的133c(232mg，83％)。LC-MS(Agilent,P-2)：Rt 3.26分钟；C29H30FNO3S的m/z计算值：[M+H]+492.2,实测值：[M+H]+492.2。
4.用于制备133的程序
将133c(105mg，0.21mmol)和LiOH·H2O(27mg，0.63mmol)于THF/H2O(3mL/1mL)中的混合物在室温下搅拌过夜，TLC(PE:EA＝1:1)显示起始物质被消耗。真空浓缩混合物，将残余物溶解于水(10mL)中，用3M HCl水溶液酸化至pH 4～5且用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩以得到呈白色固体状的133(100mg，98％)。LC-MS(Agilent,P-2)：Rt 3.29分钟；C28H28FNO3S的m/z计算值：[M+H]+478.2,实测值：[M+H]+478.2。HPLC(JULY-L)(214和254nm)：Rt 9.34分钟。
实施例67：化合物134(2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4((3-(4-氟苯基)丙基)磺酰基)吡咯烷-2-甲酸
1.用于制备134a的程序
向133c(105mg，0.21mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加80％m-CPBA(115mg，0.53mmol)且将混合物在室温下搅拌过夜，TLC(PE:EA＝1:1)显示起始物质被消耗。反应用饱和NaHSO3水溶液淬灭且混合物依次用饱和Na2CO3水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过色谱(PE:EA＝8:1至2:1)纯化以得到呈无色油状的134a(100mg，90％)。LC-MS(Agilent,P-2)：Rt 3.04分钟；C29H30FNO5S的m/z计算值：[M+H]+524.2,[M+Na]+546.2,实测值：[M+H]+524.2,[M+Na]+546.2。
2.用于制备134的程序
将134a(100mg，0.19mmol)和LiOH·H2O(24mg，0.57mmol)于THF/H2O(3mL/1mL)中的混合物在室温下搅拌过夜，TLC(PE:EA＝1:1)显示起始物质被消耗。真空浓缩混合物，将残余物溶解于水(3mL)中，用Et2O洗涤，接着用3M HCl水溶液酸化至pH 4～5。通过过滤收集所得沉淀且在55℃下干燥以得到呈白色固体状的134(60mg，61％)。LC-MS(Agilent,P-2)：Rt 2.94分钟；C28H28FNO5S的m/z计算值：[M+H]+510.2,[M+Na]+532.2,实测值：[M+H]+510.2,[M+Na]+532.2。HPLC(JULY-L)(214和254nm)：Rt 8.91分钟。
实施例68：化合物136(2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-((3-(4-氟苯基)丙基)(甲基)氨基)吡咯烷-2-甲酰胺
向91(1.2g，2.53mmol)于DMF(20mL)中的溶液中添加DIPEA(645mg，5.03mmol)和HATU(1.54g，4.05mmol)且在室温下搅拌混合物1小时。接着添加37％NH4OH水溶液(1mL)且在室温下继续搅拌过夜，TLC(DCM:MeOH＝10:1)显示起始物质被消耗。添加水(30mL)且混合物用EA(30mL x 3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过柱色谱(DCM:MeOH＝1:0至20:1)纯化以得到呈白色固体状的136(500mg，40％)。LC-MS(Agilent,P-2)：Rt 2.825分钟；C29H32FN3O2的m/z计算值：[M+H]+474.3,实测值：[M+H]+474.3。HPLC(JULY-L)(214和254nm)：Rt 9.032分钟。
实施例69：化合物137(2S,4S)-1-(2,2二苯基乙酰基)-4-((3-(4-氟苯基)丙基)(甲基)氨基)吡咯烷-2-甲腈
在0℃下向136(430mg，0.91mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加TEA(139mg，1.37mmol)且在0℃下搅拌混合物15分钟。接着在0℃下逐滴添加TFAA(231mg，1.1mmol)且在该温度下搅拌混合物30分钟，随后使其缓慢升温至室温并搅拌过夜，TLC(PE:EA＝1:2)显示起始物质被消耗。反应用饱和NaHCO3水溶液淬灭，分离各层且水层用DCM(15mL x 2)萃取。合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过柱色谱(PE:EA＝10:1至1:1)纯化以得到呈棕色油状的137(320mg，77％)。LC-MS(Agilent,P-2)：Rt2.761分钟；C29H30FN3O的m/z计算值：[M+H]+456.2,实测值：[M+H]+456.2。HPLC(JULY-L)(214和254nm)：Rt 8.894分钟。
实施例70：化合物1381-(2S,4S)-4-((3-(4-氟苯基)丙基)(甲基)氨基)-2-(1H-四唑-5-基)吡咯烷-1-基)-2,2-二苯基乙酸酯
向137(240mg，0.53mmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加NaN3(172mg，2.64mmol)和NH4Cl(192mg，3.55mmol)且密封烧瓶并在100℃下加热过夜，TLC(DCM:MeOH＝50:1)显示起始物质被消耗。将混合物分配于EA(30mL)与水(30mL)之间，收集有机层且用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过色谱(DCM:MeOH＝20:1)纯化以得到呈白色固体状的138(165mg，65％)。LC-MS(Agilent,P-2)：Rt 2.879分钟；C29H31FN6O的m/z计算值：[M+H]+499.3,实测值：[M+H]+499.3。HPLC(JULY-L)(214和254nm)：Rt 8.871分钟。
实施例71：化合物135(2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-N-(甲基磺酰基)-4-(苯基丙氧基)吡咯烷-2-甲酰胺
1.用于制备化合物135b的程序
向135a(20mg，0.057mmol)于DCM(0.2mL)中的搅拌溶液中添加MeSO2NH2(6mg，0.062mmol)、DCC(14mg，0.068mmol)和DMAP(2.0mg，0.017mmol)。密封烧瓶且在室温下搅拌混合物2天，LCMS分析显示起始物质被消耗。真空浓缩混合物以得到呈白色固体状的135b(50mg)，其不经纯化即直接用于下一步骤中。LC-MS(Agilent,P-2)：Rt 2.78分钟；C20H30N2O6S的m/z计算值：[M+Na]+449.2,实测值：[M+Na]+449.3。
2.用于制备135的程序
将135b(50mg，假定0.057mmol)和4M HCl/MeOH溶液(5mL)的混合物在室温下搅拌过夜，LCMS分析显示起始物质被消耗。真空浓缩混合物，将残余物溶解于水中，用K2CO3碱化至pH 8且用DCM萃取。有机层接着经Na2SO4干燥且过滤。向滤液中依次添加Et3N(9mg，0.085mmol)和二苯基乙酰氯(16mg，0.068mmol)且在室温下搅拌混合物1小时，TLC(DCM:MeOH＝10:1)显示形成主要新产物。混合物用20％K2CO3水溶液、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体状的135(11mg，38％(历经三步))。LC-MS(Agilent,P-2)：Rt 2.68分钟；C29H32N2O5S的m/z计算值：[M+H]+521.2,实测值：[M+H]+521.2。HPLC(JULY-L)(214和254nm)：Rt 9.17分钟。
实施例72：化合物131(2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(苯乙硫基)吡咯烷-2-甲酸
1.用于制备131a的程序
在80℃下将124b(190mg，0.53mmol)、1-(2-溴乙基)苯(109mg，0.58mmol)和K2CO3(81mg，0.58mmol)于DMF(10mL)中的混合物加热过夜，TLC(PE:EA＝2:1)显示起始物质被消耗。冷却混合物至室温，倾入冰水(60mL)中且用乙醚(30mL x 2)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过色谱(PE:EA＝1:0至4:1)纯化以得到呈无色油状的131a(200mg，83％)。LC-MS(Agilent,P-2)：Rt 3.15分钟；C28H29NO3S的m/z计算值：[M+H]+460.2,实测值：[M+H]+460.2。
2.用于制备131的程序
将131a(80mg，0.17mmol)和LiOH·H2O(29mg，0.69mmol)于THF/水(3mL/1mL)中的混合物在室温下搅拌过夜，TLC(PE:EA＝2:1)显示起始物质被消耗。真空浓缩混合物，将残余物溶解于水(10mL)中，用3M HCl水溶液酸化至pH＝3-4且用DCM(10mL x 2)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩以得到呈白色固体状的131(70mg，93％)。LC-MS(Agilent,P-2)：Rt 3.20分钟；C27H27NO3S的m/z计算值：[M+H]+446.2,实测值：[M+H]+446.2。HPLC(JULY-L)(214和254nm)：Rt 9.27分钟。
实施例73：化合物132(2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(苯乙基磺酰基)吡咯烷-2-甲酸
1.用于制备132a的程序
在0℃下分三份向131a(120mg，0.26mmol)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加80％m-CPBA(140mg，0.65mmol)且使混合物缓慢升温至室温并搅拌过夜，TLC(PE:EA＝2:1)显示起始物质被消耗。混合物用饱和Na2CO3水溶液(5mL x 2)、盐水(5mL x 2)洗涤，接着经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过色谱(PE:EA＝1:0至3:1)纯化以得到呈无色油状的132a(110mg，86％)。LC-MS(Agilent,P-2)：Rt 3.01分钟；C28H29NO5S的m/z计算值：[M+H]+492.2,[M+Na]+514.2,实测值：[M+H]+492.2,[M+Na]+514.2。
2.用于制备132的程序
将132a(110mg，0.22mmol)和LiOH·H2O(37mg，0.88mmol)于THF/水(3mL/1mL)中的混合物在室温下搅拌过夜，TLC(PE:EA＝1:1)显示起始物质被消耗。真空浓缩混合物，将残余物溶解于水(10mL)中且用3M HCl水溶液酸化至pH 3-4。通过过滤收集所得沉淀，接着干燥以得到呈白色固体状的132(80mg，77％)。LC-MS(Agilent,P-2)：Rt 2.84分钟；C27H27NO5S的m/z计算值：[M+H]+478.2,实测值：[M+H]+478.2。HPLC(JULY-L)(214和254nm)：Rt 8.84分钟。
实施例74：化合物118(2S,4S)-4-((苯甲基磺酰基)甲基)-1-(二苯基乙酰基)-吡咯烷-2-甲酸
1.用于制备118a的程序
向121a(80mg，0.17mmol)于DCM(6mL)中的溶液中添加80％m-CPBA(94mg，0.43mmol)且将混合物在室温下搅拌过夜，TLC(PE:EA＝2:1)显示121a被消耗。混合物用饱和Na2CO3水溶液、盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过色谱(PE:EA＝8:1至1.5:1)纯化以得到呈白色固体状的118a(77mg，90％)。LC-MS(Agilent,P-2)：Rt 3.12分钟；C31H32N2O3的m/z计算值：[M+H]+492.2,[M+Na]+514.2,实测值：[M+H]+492.2,[M+Na]+514.2。
2.用于制备118的程序
将118a(77mg，0.16mmol)和LiOH·H2O(20mg，0.47mmol)于THF/H2O(4mL/1mL)中的混合物在室温下搅拌过夜，TLC(PE:EA＝1:1)显示起始物质被消耗。真空浓缩混合物，将残余物溶解于水(5mL)中，用3M HCl水溶液酸化至pH 4～5且通过过滤收集所得沉淀并在60℃下干燥以得到呈白色固体状的118(40mg，54％)。LC-MS(Agilent,P-2)：Rt 2.88分钟；C27H27NO5S的m/z计算值：[M+H]+478.2,[M+Na]+500.2,实测值：[M+H]+478.2,[M+Na]+500.2。HPLC(JULY-L)(214和254nm)：Rt 8.75分钟。HPLC(ZSJ-2)(214和254nm)：Rt 16.68分钟。
实施例75：化合物119(2S,4S)-4-((苯基磺酰基)甲基)-1-(二苯基乙酰基)-吡咯烷-2-甲酸
1.用于制备119a的程序
在0℃下向122b(80mg，0.18mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加80％m-CPBA(97mg，0.45mmol)且使混合物缓慢升温至室温并搅拌3小时，TLC(PE:EA＝1:1)显示起始物质被消耗。添加饱和Na2CO3水溶液，分离各层且水层用DCM(20mL x 3)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过色谱(PE:EA＝1:0至1:1)纯化以得到呈白色固体状的119a(55mg，64％)。LC-MS(Waters)：Rt 6.27分钟；C27H27NO5S的m/z计算值：[M+H]+478.0,[M+Na]+500.1实测值：[M+H]+478.0,[M+Na]+500.0。
2.用于制备119的程序
将119a(55mg，0.12mmol)和LiOH·H2O(15mg，0.35mmol)于THF/H2O(2mL/0.5mL)中的混合物在室温下搅拌过夜，TLC(PE:EA＝1:1)显示起始物质被消耗。真空浓缩混合物，将残余物溶解于水中，用3M HCl水溶液酸化至pH 3～4且通过过滤收集所得沉淀，接着通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体状的119(30mg，50％)。LC-MS(Agilent,P-2)：Rt 2.917分钟；C26H25NO5S的m/z计算值：[M+H]+464.2,实测值：[M+H]+464.2。HPLC(JULY-L)(214和254nm)：Rt 8.73分钟。HPLC(ZSJ-2)(214和254nm)：Rt 16.36分钟。
实施例76：化合物114(2S,4S)-N-(N,N-二甲基氨磺酰基)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-((3-(4-氟苯基)丙基)(甲基)氨基)吡咯烷-2-甲酸
向91(100mg，0.21mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加N,N-二甲基磺酰胺(28.8mg，0.23mmol)、DMAP(6.3mg，0.063mmol)和DCC(52mg，0.25mmol)且在室温下搅拌混合物72小时，TLC(DCM:MeOH＝20:1)显示起始物质被消耗。过滤混合物，真空浓缩滤液且残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体状的114(56mg，46％)。LC-MS(Agilent,P-2)：Rt 2.86分钟；C31H37FN4O4S的m/z计算值：[M+H]+581.3,实测值：[M+H]+581.3。HPLC(JULY-L)(214和254nm)：Rt 8.88分钟。
实施例77：化合物146(2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-甲基(丙-2-炔-1-基)氨基)吡咯烷-2-甲酸
1.用于制备146a的程序
向90c(200mg，0.57mmol)于DMF(8mL)中的溶液中依次添加Cs2CO3(222mg，0.68mmol)和3-溴丙-1-炔(68mg，0.57mmol)。密封烧瓶且在40℃下将混合物加热过夜，TLC(PE:EA＝1:2)显示起始物质被消耗。将混合物倾入冰水(30mL)中且用EA(15mL x 4)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过色谱(PE:EA＝10:1至3:1)纯化以得到呈无色油状的146a(61mg，27％)。LC-MS(Agilent,P-2)：Rt 2.592分钟；C24H26N2O3的m/z计算值：[M+H]+391.2,实测值：[M+H]+391.2。
2.用于制备146的程序
将146a(61mg，0.21mmol)和LiOH·H2O(20mg，0.47mmol)于THF/H2O(3mL/1mL)中的混合物在室温下搅拌过夜，TLC(PE:EA＝1:2)显示起始物质被消耗。真空浓缩混合物以移除THF，将残余物溶解于水(5mL)中，用4M HCl水溶液酸化至pH约4且用DCM(5mL x 5)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩以得到粗146(57mg)且27mg该粗物质通过制备型HPLC纯化以得到呈粘稠无色油状的纯146(20mg，约53％)。LC-MS(Agilent,P-2)：Rt 2.51分钟；C23H24N2O3的m/z计算值：[M+H]+377.2,实测值：[M+H]+377.2。HPLC(JULY-L)(214和254nm)：Rt 8.50分钟。
实施例78：化合物147(2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(甲基(丙基)氨基)吡咯烷-2-甲酸
1.用于制备147a的程序
在30℃下在H2气氛(1atm)下将146a(29mg，0.074mmol)和雷尼Ni(Raney-Ni)(50mg)于EA/EtOH(10mL/10mL)中的混合物搅拌过夜，LCMS分析显示起始物质被消耗。过滤混合物且真空浓缩滤液以得到呈无色油状的147a(22mg，75％)。LC-MS(Agilent,P-2)：Rt 2.75分钟；C24H30N2O3的m/z计算值：[M+H]+395.2,实测值：[M+H]+395.2。
2.用于制备147的程序
在室温下搅拌147a(22mg，0.056mmol)和LiOH·H2O(7mg，0.168mmol)于THF/H2O(3mL/1mL)中的混合物2天，LCMS分析显示起始物质被消耗。真空浓缩混合物以移除THF，将残余物溶解于水(5mL)中，用4M HCl水溶液酸化至pH 4且真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体状的147(7mg，33％)。LC-MS(Agilent,P-2)：Rt 2.47分钟；C23H28N2O3的m/z计算值：[M+H]+381.2,实测值：[M+H]+381.2。HPLC(JULY-L)(214和254nm)：Rt 8.55分钟。
实施例79：化合物148((2S,4S)-4-((4,4-二甲基戊-2-炔-1-基)(甲基)氨基)-1-(2,2-二苯基乙酰基)吡咯烷-2-甲酸
1.用于制备148a的程序
向90c(300mg，0.85mmol)于DMF(8mL)中的溶液中依次添加Cs2CO3(333mg，1.02mmol)和甲烷磺酸4,4-二甲基戊-2-炔酯(194mg，1.02mmol)且在40℃下将混合物加热过夜，TLC(PE:EA＝1:1)显示起始物质被消耗。将混合物倾入冰水(30mL)中且用EA(15mL x 3)萃取。合并的有机萃取物用盐水(20mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过色谱(PE:EA＝10:1至4:1)纯化以得到呈无色油状的148a(100mg，26％)。LC-MS(Agilent,P-2)：Rt 3.60分钟；C28H34N2O3的m/z计算值：[M+H]+447.3,实测值：[M+H]+447.3。
2.用于制备148的程序
将148a(100mg，0.22mmol)和LiOH·H2O(28mg，0.67mmol)于THF/H2O(5mL/1mL)中的混合物在室温下搅拌过夜，TLC(PE:EA＝1:1)显示起始物质被消耗。真空浓缩混合物以移除THF，将残余物溶解于水(5mL)中，用4M HCl水溶液酸化至pH约4且用DCM(5mL x 4)萃取。合并的有机萃取物用盐水(10mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩以得到粗148(95mg)且35mg粗物质通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体状的纯148(25mg，71％)。LC-MS(Agilent,P-2)：Rt 3.08分钟；C27H32N2O3的m/z计算值：[M+H]+433.2,实测值：[M+H]+433.2。HPLC(JULY-L)(214和254nm)：Rt 9.08分钟。
实施例80：化合物149((2S,4S)-4-((4,4-二甲基戊基)甲基)氨基)-1-(2,2-二苯基乙酰基)吡咯烷-2-甲酸
在38℃下在H2气氛(1atm)下将148(30mg，0.069mmol)和雷尼Ni(50mg)于EA/EtOH(10mL/10mL)中的混合物搅拌过夜，LCMS分析显示起始物质被消耗。过滤混合物且真空浓缩滤液。残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体状的149(12mg，40％)。LC-MS(Agilent,P-2)：Rt 2.63分钟；C27H36N2O3的m/z计算值：[M+H]+437.3,实测值：[M+H]+437.3。HPLC(JULY-L)(214和254nm)：Rt 9.15分钟。
实施例81：化合物16(2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(((1R,2R)-2-苯基环丙基)甲氧基)吡咯烷-2-甲酸和(2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(((1S,2S)-2-苯基环丙基)甲氧基)吡咯烷-2-甲酸
1.用于制备的程序16b
将16a(12.0g，48.8mmol)于4M HCl/二噁烷(60mL)中的溶液在室温下搅拌过夜，TLC(MeOH:DCM＝1:10)显示起始物质被消耗。真空浓缩混合物，将残余物溶解于水(50mL)中且用乙醚(100mL x 2)萃取。水层用饱和Na2CO3水溶液碱化至pH＝9～10且用EA(100mL x 2)萃取。合并的有机萃取物用盐水(100mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩以得到呈无色油状的16b(5.0g，78％)。LC-MS(Agilent)：Rt 2.81分钟；C19H15NO3的m/z计算值：[M+H]+262.1,[M+Na]+284.1,实测值：[M+H]+262.1,[M+Na]+284.1。
2.用于制备16c的程序
在0℃下在N2下向16b(300mg，1.15mmol)和Et3N(175mg，1.72mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加二苯基乙酰氯(318mg，1.38mmol)且在0℃下搅拌混合物30分钟，TLC(PE:EA＝1:1)显示起始物质被消耗。混合物用盐水(3mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过色谱(PE:EA＝10:0至4:1)纯化以得到呈稠密油状的16c(300mg，57％)。LC-MS(Agilent)：Rt 3.38分钟；C29H29NO4的m/z计算值：[M+H]+456.2,[M+Na]+478.2,实测值：[M+H]+456.2,[M+Na]+478.2。
3.用于制备16d的程序
在N2气氛下冷却16c(150mg，0.33mmol)于无水DCE(5mL)中的搅拌溶液至0℃。依次添加ZnEt2溶液(1M于己烷中，0.66mL，0.66mmol)和CH2I2(354mg，1.32mmol)且使混合物缓慢升温至室温并搅拌过夜。再冷却混合物至0℃，用饱和NH4Cl水溶液(10mL)淬灭且用DCM(20mL)萃取。分离有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，接着过滤且真空浓缩。残余物通过色谱(PE:EA＝4:1)纯化以得到呈稠密油状的16d(120mg，78％)。LC-MS(Agilent)：Rt 3.38分钟；C30H31NO4的m/z计算值：[M+H]+470.2,[M+Na]+492.2,实测值：[M+H]+470.2,[M+Na]+492.2。
4.用于制备16的程序
向16d(110mg，0.23mmol)于THF(3mL)中的搅拌溶液中添加LiOH·H2O(33mg，0.79mmol)于水(1mL)中的溶液且将混合物在室温下搅拌过夜，TLC(PE:EtOAc＝1:1)显示起始物质被消耗。真空浓缩混合物以移除大多数THF且将残余物分配于DCM(15mL)与水(15mL)之间。水层用1M HCl水溶液酸化至pH＝3～4，分离DCM层且水层用DCM(15mL)再次萃取。合并的有机萃取物用盐水(30mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过快速色谱(DCM:MeOH＝50:1至20:1)纯化以得到呈白色固体状的产物(80mg，77％)。LC-MS(Agilent)：Rt 3.39分钟；C29H29NO4的m/z计算值：[M+H]+456.2,[M+Na]+478.2,实测值：[M+H]+456.2,[M+Na]+478.2。HPLC(214和254nm)：Rt 13.75分钟。
实施例82：化合物84(2S,4S)-4-((4aS,7aS)-6-苯并八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-基)-1-(2,2-二苯基乙酰基)吡咯烷-2-甲酸
6.用于制备84a的程序
冷却胺(257mg，0.89mmol)于DCE(10mL)中的溶液至0℃且依次添加Et3N(181mg，1.78mmol)以及28a(300mg，0.89mmol)于DCE(5mL)中的溶液。添加AcOH(0.5mL)且在室温下搅拌混合物30分钟。添加NaBH(OAc)3(282mg，1.34mmol)且在室温下继续搅拌过夜，TLC(DCM:MeOH＝10:1)显示剩余一些28a。添加NaCNBH3(1.2当量)且在40℃下将混合物加热过夜，TLC(DCM:MeOH＝10:1)显示大多数酮被消耗。混合物用盐水洗涤两次，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过二氧化硅柱(DCM:MeOH＝100:1至50:1)纯化以得到呈黄色固体状的84a(90mg，18％)。LC-MS(Agilent)：Rt 3.28分钟；C34H39N3O3的m/z计算值：[M+H]+538.4,实测值：[M+H]+538.4。
7.用于制备84的程序
向84a(90mg，0.17mmol)于THF/水(6mL/2mL)中的混合物中添加LiOH·H2O(21mg，0.51mmol)且将混合物在室温下搅拌过夜，TLC(DCM:MeOH＝20:1)显示起始物质被消耗。真空移除大多数THF，将残余物溶解于水(15mL)中且用Et2O(10mL x 2)洗涤。水层接着用1M HCl水溶液酸化至pH＝2-3且用DCM(10mL x 3)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩并通过制备型HPLC纯化残余物以得到呈白色固体状的84(25mg，28％)。LC-MS(Agilent)：Rt 3.29分钟；C33H37N3O3的m/z计算值：[M+H]+524.28,实测值：[M+H]+524.3。HPLC(JULY-L)(214和254nm)：Rt 8.67分钟。
实施例83：化合物85(2S,4S)-4-((4aR,7aR)-6-苯并八氢-1H-吡咯并[3,4-b]-吡啶-1-基)-1-(2,2-二苯基乙酰基)吡咯烷-2-甲酸
2.用于制备85a的程序
向28a(417mg，1.24mmol)、胺(300mg，1.00mmol)和Et3N(230mg，2.28mmol)于MeOH(15mL)中的溶液中添加AcOH(1.0mL)且在室温下搅拌混合物1小时。接着添加NaCNBH3(80mg，1.24mmol)且将混合物在室温下搅拌过夜，TLC(DCM:MeOH＝10:1)显示起始物质被消耗。真空移除大多数MeOH且将残余物溶解于水(10mL)中并用DCM(10mL)萃取。有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过二氧化硅柱(DCM:MeOH＝80:1)纯化以得到呈白色固体状的85a(220mg，33％)。LC-MS(Agilent)：Rt 3.30分钟；C34H39N3O3的m/z计算值：[M+H]+538.3,实测值：[M+H]+538.3。
3.用于制备85的程序
向85a(220mg，0.41mmol)于THF/水(10mL/1.5mL)中的混合物中添加LiOH·H2O(52mg，1.23mmol)且将混合物在室温下搅拌过夜，TLC(DCM:MeOH＝10:1)显示起始物质被消耗。真空移除大多数THF且将残余物溶解于水(15mL)中并用3M HCl水溶液酸化至pH＝3～4。通过过滤收集所得沉淀，接着通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体状的85(66mg，30％)。LC-MS(Agilent)：Rt 3.28分钟；C33H37N3O3的m/z计算值：[M+H]+524.3,实测值：[M+H]+524.3。HPLC(JULY-L)(214和254nm)：Rt 8.75分钟。
实施例84：化合物86(3S,3’S,5’S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-3-(苯基-[1,3’-联吡咯烷]-5’-甲酸
1.用于制备86a的程序
向(S)-3-苯基-吡咯烷.盐酸盐(528mg，2.8mmol)于CH3CN(10mL)中的搅拌混合物中依次添加Et3N(285mg，2.8mmol)和2c(600mg，1.4mmol)且在110℃下在密封管中将混合物加热过夜。真空移除溶剂且将残余物分配于水(20mL)与EA(15mL)之间。分离水层且进一步用EA(15mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过二氧化硅柱(DCM:MeOH＝100:1至50:1)纯化以得到呈黄色固体状的86a(230mg，35％)。LC-MS(Agilent)：Rt 3.27分钟；C30H32N2O3的m/z计算值：[M+H]+469.24,实测值：[M+H]+469.3。
2.用于制备86的程序
向86a(220mg，0.47mmol)于THF/水(8mL/3mL)中的混合物中添加LiOH·H2O(59mg，1.41mmol)且将混合物在室温下搅拌过夜，TLC(DCM:MeOH＝20:1)显示起始物质被消耗。真空移除大多数THF且将残余物溶解于水(20mL)中并用Et2O(15mL x 2)洗涤。水层接着用1M HCl水溶液酸化至pH＝2-3且用DCM(15mL x 2)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体状的86(50mg，23％)。LC-MS(Agilent)：Rt 3.53分钟；C29H30N2O3的m/z计算值：[M+H]+455.24,实测值：[M+H]+455.3。HPLC(JULY-L)(214和254nm)：Rt8.80分钟。
实施例85：化合物87(3R,3’S,5’S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-3-(苯基-[1,3’-联吡咯烷]-5’-甲酸
1.用于制备87a的程序
在110℃下在密封管中将2c(500mg，1.19mmol)、(R)-3-苯基吡咯烷盐酸盐(660mg 3.59mmol)和Et3N(363mg，3.59mmol)于CH3CN(10mL)中的混合物加热过夜，TLC(DCM:MeOH＝10:1)显示大多数起始物质被消耗。冷却混合物至室温，真空浓缩且残余物通过色谱(DCM:MeOH＝1:0至50:1)纯化以得到呈白色固体状的87a(200mg，35％)。LC-MS(Agilent)：Rt 3.35分钟；C30H32N2O3的m/z计算值：[M+H]+469.2,实测值：[M+H]+469.3。
2.用于制备87的程序
向87a(200mg，0.43mmol)于THF/水(5mL/1mL)中的混合物中添加LiOH·H2O(54mg，1.28mmol)且将混合物在室温下搅拌过夜，TLC(DCM:MeOH＝10:1)显示起始物质被消耗。真空移除大多数THF且将残余物溶解于水(15mL)中并用乙醚(15mL x 2)洗涤。接着在冰水浴中冷却水层且用1M HCl水溶液酸化至pH＝3～4。通过过滤收集所得沉淀，用水(5mL x 3)洗涤且在45℃下干燥过夜以得到呈白色固体状的87(70mg，36％)。LC-MS(Agilent)：Rt 3.48分钟；C29H30N2O3的m/z计算值：[M+H]+455.2,实测值：[M+H]+455.3。HPLC(JULY-L)(214和254nm)：Rt 8.77分钟。
生物实施例1：AT2受体结合
培养基和溶液
1.胰蛋白酶-EDTA(针对100mL制剂)
胰蛋白酶  0.25g
2％EDTA   2mL
PBS       98mL
将胰蛋白酶完全溶解于2％EDTA和PBS中；通过穿过0.20μM膜过滤器来将溶液灭菌；储存在4℃下。
2.DMEM培养基(针对1L制剂)
在温和搅拌下将粉末溶解入950mL蒸馏水中直至溶液变澄清。
添加1.176g NaHCO3以制备DMEM培养基。
使用1M NaOH或1M HCl调整培养基的pH至低于最终工作pH0.2-0.3。在搅拌下缓慢添加。
用ddH2O稀释至1升。
即刻通过过滤将培养基灭菌。
储存在4℃下。
3.TE缓冲液
20mM Tris-HCl，pH 7.4,
5mM EDTA
4.结合测定缓冲液
50mM Hepes，pH 7.4
5mM MgCl2
1mM CaCl2
0.2％BSA
5.洗涤缓冲液
50mM Hepes，pH 7.4
用于HEK293/AT2受体短暂细胞的程序
转染
·将细胞在50％密度下接种至150mm培养皿中以进行短暂转染。在过夜孵育之后(汇合达到约80％)，细胞准备进行转染。
·温和混合于6.25mL OptiMEM I降血清培养基(Reduced SerumMedium)中稀释的75μL LipofectamineTM2000，且在室温下孵育5分钟。温和混合在无血清下于6.25mL OptiMEM I降血清培养基中稀释的50μg表达质粒DNA。
·在孵育5分钟之后，将稀释DNA与稀释LipofectamineTM2000组合(总体积是12.5mL)。温和混合混合物且在室温下孵育30分钟以使形成DNA-LipofectamineTM2000复合物。
·添加12.5mL DNA-LipofectamineTM2000复合物至150mm培养皿中且通过来回摇动培养皿加以温和混合。
·在37℃下在5％CO2下孵育细胞48小时。
·收集细胞且在-80℃下冷冻储存。
用于HEK293/AT2受体细胞膜制剂的程序
·在冰冷TE缓冲液中将冷冻HEK293/AT2受体(短暂转染)细胞均质化10秒。
·在25,000g下离心组织均浆30分钟。
·将离心块再混悬于冰冷组织缓冲液中。
·使用Bradford测定方法，以BSA作为标准物来测定蛋白质浓度。
·在-80℃下冷冻膜蛋白。
化合物制剂
所有化合物的溶液都是通过如Janus或Precision 2000的微板液体处理设备制备。溶解于DMSO中的化合物被储存在冰箱中。自于100％DMSO中的30mM制备化合物。
步骤1：剂量板制备(96孔板)
·添加3μL[30mM]化合物储备物至板上的第1列中。
·添加15μL 100％DMSO至第1列中。
·添加10.81μL 100％DMSO至第2-12列中。
·自第1列转移5μL至第2列中(半对数稀释)。
·自第2列转移5μL至第3列中(半对数稀释)。
·自第3列转移5μL至第4列中(半对数稀释)。
·自第4列转移5μL至第5列中(半对数稀释)。
·自第5列转移5μL至第6列中(半对数稀释)。
·自第6列转移5μL至第7列中(半对数稀释)。
·自第7列转移5μL至第8列中(半对数稀释)。
·自第8列转移5μL至第9列中(半对数稀释)。
·自第9列转移5μL至第10列中(半对数稀释)
·自第10列转移5μL至第11列中(半对数稀释)
·自第11列转移5μL至第12列中(半对数稀释)。
所有化合物都是使用Precision 2000微板液体处理设备稀释。最高化合物浓度是用100％DMSO获得的5mM。
步骤2：工作板制备(96孔板)
·化合物用缓冲液稀释50倍。
·添加49μL缓冲液至96孔板的孔中。
·将1μL化合物溶液自剂量板转移至工作板的相应孔中。
·最高化合物浓度是用2％DMSO获得的100μM。
步骤3：测定板制备(96孔板)
通过Janus将15μL化合物溶液自工作板的各孔转移至测定板的孔中。在各板中一式两份测定各化合物且每板有4种化合物。
用于AT2受体结合测定的程序
·使120μL膜(5mg蛋白质/孔)与15μL[125I]-CGP42112A和15μL化合物一起在室温下孵育1.5小时。
·通过经Unifilter GF/C板(于0.3％(v:v)BSA中预浸渍)快速过滤来终止结合反应。
·用冰冷洗涤缓冲液将板洗涤三次。
·在37℃下将过滤板干燥过夜。
·添加50μL闪烁混合物至各孔中。
·使用MicroBetaTrilux微板闪烁计数器测定放射性。
数据分析
使用Prism 5.0软件通过4参数逻辑分析数据。
结果显示于下表中：
生物实施例2：AT1受体结合
使用与用于生物实施例1相同的培养基、溶液、细胞程序和化合物制剂，但使用HEK293/AT1受体短暂细胞。接着如下进行结合测定：
·使120μL膜(5mg蛋白质/孔)与15μL[125I]-Sar1-Ile8-血管紧张素II和15μL化合物一起在室温下孵育1.5小时。
·通过经Unifilter GF/C板(于0.3％(v:v)BSA中预浸渍)快速过滤来终止结合反应。
·用冰冷洗涤缓冲液将板洗涤三次。
·在37℃下将过滤板干燥过夜。
·添加50μL闪烁混合物至各孔中。
·使用MicroBetaTrilux微板闪烁计数器测定放射性。
已知选择性AT2受体拮抗剂PD-126,055、已知选择性AT1受体拮抗剂洛沙坦(Losartin)、血管紧张素II和化合物21的IC50结合结果显示于下表中。
化合物 IC50(nM) Ki(nM)
PD-126,055 - -
化合物21 - -
洛沙坦 11.01 5.505
血管紧张素II 1.797 0.8985
-：即使在最高测试浓度(10μM)下也不显著抑制放射性同位素标记的配体的结合。也在类似测定中分析化合物6、112、136和138且显示在10μM下无AT1受体结合。
生物实施例3：AT2受体轴突外生长测定
Wallinder(2008)和其中引用的参考文献的一般性方法用于评估本发明化合物对轴突外生长的影响。所述测定适合于高容量筛选。
相对于NG108-15轴突细胞筛选的化合物是已知AT2选择性拮抗剂PD-126,055、化合物6、化合物15、化合物21和化合物28。所用对照是天然细胞、0.2％DMSO处理的细胞、用0.1μM血管紧张素II(Ang II)、0.1μM EMA1087和0.1μM Ang II+1μMPD-123,319(PD-123)处理的细胞。EMA1087是一种在Wan等2004中描述为“化合物21”的已知AT2受体促效剂。PD-123,319是一种已知可商购获得的AT2受体拮抗剂。通过免疫荧光定量分析来分析结果。使用Cellomics软件用轴突平均长度定量轴突外生长。结果表示为平均值±SEM，各结果是一式三份进行测定获得。相较于Ang II对照的统计显著性：*p<0.05，**p<0.01和***p<0.001。NS：无显著差异。ND：未测出。图1至5显示轴突外生长受AT2受体拮抗剂、PD-126,055和化合物6、15、21和28抑制。
参考文献
Chakrabarty等,2008,Estrogen elicits dorsal root ganglion axonsprouting via a rennin-angiotensin system.Endocrinology,149(7):3452-3460.
Clere等,2010,Deficiency or blockade of angiotensin II type 2receptor delays tumorigenesis by inhibiting malignant cell proliferationand angiogenesis.Int.J.Cancer,127:2279-2291.
Izu等,2009,Angiotensin II Type 2receptor blockade increases bonemass.J.Biol.Chem.,284(8):4857-4864.
Steckelings等,2005,The AT2receptor-A matter of love and hate.Peptides,26:1401-1409.
Wallinder等,2008,Selective angiotensin II AT2receptor agonists:Benzamide structure-activity relationships.Bioorganic&MedicinalChemistry,16:6841-6849.
Wan等,2004,Design,Synthesis and biological evaluation of thefirst selective non-peptide AT2receptor agonist.J.Med.Chem.,47:5995-6008.
Wexler等,1996,Nonpeptide angiotensin II receptor antagonists:The next generation in antihypertensive therapy.J.Med.Chem.,39(3):325-656.

Claims (21)

1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
X不存在且Y是-CHR3CH2-、-CH2CHR3-、-CHR3CHR4CH2-、-CH2CHR3CHR4-、-CH2CH2CHR3-、-CR3＝CHCH2-、-CH＝CHR3CH2-或-CH2CH＝CR3-；或
X是-CHR5且Y是-CHR3-、-CHR3CHR4-、-CHR3CR4＝、-CH2CHR3-、-CR3＝CH-或-CH＝CR3-，其中当Y是-CHR3CR4＝时，R2b不存在，或
X是-CH2CHR5-或C(＝O)CHR5-且Y是-CHR3-；
R1是-C(＝O)CHR6R7、-C(＝O)NR6R7、-C(＝O)CH2CHR6R7、-C(＝O)CH＝CR6R7、-C(＝S)CHR6R7、-C(＝S)NR6R7、-C(＝S)CH2CHR6R7、-C(＝S)CH＝CR6R7、-C(＝NR8)CHR6R7、-C(＝NR8)NR6R7、-C(＝NR8)CH2CHR6R7或-C(＝NR8)CH-CR6R7；
R2是-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-OR8、-SR8、-N(R8)2、-C(＝O)R8、-C(＝O)N(R8)2、-N(R8)C(＝O)R8、-N(R8)C(＝O)N(R8)2、-N(R8)SO2R8、-SO2N(R8)2、-N(R8)SO2N(R8)2、-W-环烷基、-W-环烯基、-W-芳基、-W-杂环基、-W-杂芳基、-W-Z-W-环烷基、-W-Z-W-环烯基、-W-Z-W-芳基、-W-Z-W-杂环基或-W-Z-W-杂芳基、＝CH-C(＝O)-J-R10、＝CHC(＝O)NH-J-R10、-OCH2CHR10CH2R10或-OCH2C(R10)＝CHR10；
R2b是氢；
R3是羧酸、-CH2CO2H、-C(＝O)C(＝O)OH、-CH2OH、-C(＝O)NH2、-CN、-CH2C(＝O)NH2、-CH2CN、羧酸生物电子等排体或-CH2羧酸生物电子等排体；
R4是氢或R3和R4一起形成基团：
其中R11是羧酸、-CH2CO2H、-C(＝O)C(＝O)OH、-CH2OH、-C(＝O)NH2、-CN、-CH2C(＝O)NH2、-CH2CN、羧酸生物电子等排体或-CH2羧酸生物电子等排体；
R5是氢或连同R2一起形成任选被一个或两个选自以下的任选取代基取代的稠合芳基、杂环基或杂芳基环：-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂芳基、-C1-6亚烷基R10、-C2-6亚烯基R10、-C2-6亚炔基R10、-OCF3、-OCHF2、-OR9、-OC1-6亚烷基R10、-OC2-6亚烯基R10、-OC2-6亚炔基R10、-SO2NHR9、-NHSO2R9、-NHC(＝O)NHR9、-NHC(＝O)OR9或-CH(OH)CH(OH)R9；
R6和R7独立地是氢、-C1-6烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂芳基、-CH2芳基、-CH2环烷基、-CH2环烯基、-CH2杂环基或-CH2杂芳基；前提是R6和R7不都是氢；
R8是氢、-C1-8烷基、-C1-8氟烷基、芳基、-C1-8亚烷基芳基、-C2-8亚烯基芳基或-C2-8亚炔基芳基；
R9是-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂芳基、芳基环烷基-、芳基环烯基-、芳基芳基-、芳基杂环基-或芳基杂芳基-；
W是共价键、-O-、-S-、-SO-、-SO2--N(R8)-、-C(＝O)-、-N(R8)C(＝O)-、-C(＝O)N(R8)-、-C1-4亚烷基-、-C2-4亚烯基-、-C2-4亚炔基-、-C1-3亚烷基QC1-3亚烷基-、-QC1-4亚烷基-、-QC2-4亚烯基-、-QC2-4亚炔基-、-C1-4亚烷基Q-、-C2-4亚烯基Q-、-C2-4亚炔基Q--QC1-4亚烷基Q-、-QC2-4亚烯基Q-或-OC2-4亚炔基Q-；
Q是-O-、-S-、-SO-、-SO2--N(R8)-、-C(＝O)-、-N(R8)C(＝O)-、-C(＝O)N(R8)-，
Z是-环烷基-、-环烯基-、-芳基-、-杂环基-或-杂芳基-；
J是共价键或-C1-6亚烷基-、-C2-6亚烯基-或-C2-6亚炔基，其中所述亚烷基、亚烯基或亚炔基中的一个-CH2-基团可被-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2--N(R8)-、-C(＝O)-、-C(＝O)NH-或-NHC(＝O)-置换；
R10是环烷基、环烯基、芳基、杂环基或杂芳基；且
其中各环烷基、环烯基、芳基、杂环基和杂芳基可任选被取代。
2.如权利要求1所述的化合物，其中X不存在且Y是-CHR3CH2-或X是-CH2-且Y是-CHR3-。
3.如权利要求1所述的化合物，其中X不存在且Y是-CHR3CHR4CH2-、-CH2CHR3CHR4-或-CH2CH2CHR3-或X是-CHR5-且Y是-CHR3CHR4-、-CH2CHR3-、-CHR3＝CH-或-CH＝CHR3-或X是-CH2CHR5-且Y是-CHR3-。
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R1是-C(＝O)CH(芳基)(芳基)、-C(＝O)CH(芳基)(环烷基)、-C(＝O)CH(环烷基)(环烷基)、-C(＝O)N(芳基)(芳基)、-C(＝O)N(芳基)(环烷基)或-C(＝O)N(环烷基)(环烷基)。
5.如权利要求4所述的化合物，其中R1是-C(＝O)CH(苯基)(苯基)、-C(＝O)CH(苯基)(环己基)、-C(＝O)CH(环己基)(环己基)、-C(＝O)N(苯基)(苯基)、-C(＝O)N(苯基)(环己基)或-C(＝O)N(环己基)(环己基)，其中各苯基或环己基任选被一个或多个选自-C1-3烷基、-OC1-3烷基和卤基的取代基取代。
6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R2是环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂芳基、-杂环基芳基、-杂环基C1-3亚烷基芳基、-C1-4亚烷基环烷基、-C1-4亚烷基环烯基、-C1-4亚烷基芳基、-C1-4亚烷基杂环基、-C1-4亚烷基杂芳基、-C2-4亚烯基环烷基、-C2-4亚烯基环烯基、-C2-4亚烯基芳基、-C2-4亚烯基杂环基、-C2-4亚烯基杂芳基、-C2-4亚炔基环烷基、-C2-4亚炔基环烯基、-C2-4亚炔基芳基、-C2- 4亚炔基杂环基、-C2-4亚炔基杂芳基、＝CHC(＝O)NHCH2环烷基、＝CHC(＝O)NHCH2环烯基、＝CHC(＝O)NHCH2芳基、＝CHC(＝O)NHCH2杂环基、＝CHC(＝O)NHCH2杂芳基、-O环烷基、-O环烯基、-O芳基、-O杂环基、-O杂芳基、-OC1-3亚烷基环烷基、-OC1-3亚烷基环烯基、-OC1-3亚烷基芳基、-OC1-3亚烷基杂环基、-OC1-3亚烷基杂芳基、-OC2-3亚烯基环烷基、-OC2-3亚烯基环烯基、-OC2-3亚烯基芳基、-OC2-3亚烯基杂环基、-OC2-3亚烯基杂芳基、-OC2-3亚炔基环烷基、-OC2-3亚炔基环烯基、-OC2-3亚炔基芳基、-OC2-3亚炔基杂环基、-OC2-3亚炔基杂芳基、-OC1-3亚烷基环烷基芳基、-O芳基O芳基、-O芳基OC1-3亚烷基芳基、-S环烷基、-S环烯基、-S芳基、-S杂环基、-S杂芳基、-SC1-3亚烷基环烷基、-SC1-3亚烷基环烯基、-SC1-3亚烷基芳基、-SC1-3亚烷基杂环基、-SC1-3亚烷基杂芳基、-SC2-3亚烯基环烷基、-SC2-3亚烯基环烯基、-SC2-3亚烯基芳基、-SC2-3亚烯基杂环基、-SC2-3亚烯基杂芳基、-SC2-3亚炔基环烷基、-SC2-3亚炔基环烯基、-SC2-3亚炔基芳基、-SC2-3亚炔基杂环基、-SC2-3亚炔基杂芳基、-SC1-3亚烷基环烷基芳基、-SO2环烷基、-SO2环烯基、-SO2芳基、-SO2杂环基、-SO2杂芳基、-SO2C1-3亚烷基环烷基、-SO2C1-3亚烷基环烯基、-SO2C1 -3亚烷基芳基、-SO2C1-3亚烷基杂环基、-SO2C1-3亚烷基杂芳基、-SO2C2-3亚烯基环烷基、-SO2C2-3亚烯基环烯基、-SO2C2-3亚烯基芳基、-SO2C2-3亚烯基杂环基、-SO2C2-3亚烯基杂芳基、-SO2C2-3亚炔基环烷基、-SO2C2-3亚炔基环烯基、-SO2C2-3亚炔基芳基、-SO2C2-3亚炔基杂环基、-SO2C2-3亚炔基杂芳基、-SO2C1-3亚烷基环烷基芳基、-NHC1-8烷基、-NHC2-8烯基、-NHC2-8炔基、-NH环烷基、-NH环烯基、-NH芳基、-NH杂环基、-NH杂芳基、-NHC1-3亚烷基环烷基、-NHC1-3亚烷基环烯基、-NHC1-3亚烷基芳基、-NHC1-3亚烷基杂环基、-NHC1-3亚烷基杂芳基、-NHC2-3亚烯基环烷基、-NHC2-3亚烯基环烯基、-NHC2-3亚烯基芳基、-NHC2-3亚烯基杂环基、-NHC2-3亚烯基杂芳基、-NHC2-3亚炔基环烷基、-NHC2-3亚炔基环烯基、-NHC2-3亚炔基芳基、-NHC2 -3亚炔基杂环基、-NHC2-3亚炔基杂芳基、-NHC(＝O)环烷基、-NHC(＝O)环烯基、-NHC(＝O)芳基、-NHC(＝O)杂环基、-NHC(＝O)杂芳基、-NHC(＝O)C1-3亚烷基环烷基、-NHC(＝O)C1-3亚烷基环烯基、-NHC(＝O)C1-3亚烷基芳基、-NHC(＝O)C1-3亚烷基杂环基、-NHC(＝O)C1-3亚烷基杂芳基、-NHC(＝O)C2-3亚烯基环烷基、-NHC(＝O)C2-3亚烯基环烯基、-NHC(＝O)C2-3亚烯基芳基、-NHC(＝O)C2-3亚烯基杂环基、-NHC(＝O)C2-3亚烯基杂芳基、-NHC(＝O)C2-3亚炔基环烷基、-NHC(＝O)C2-3亚炔基环烯基、-NHC(＝O)C2-3亚炔基芳基、-NHC(＝O)C2-3亚炔基杂环基、-NHC(＝O)C2-3亚炔基杂芳基、-N(CH3)C1-8烷基、-N(CH3)C2-8烯基、-N(CH3)C2-8炔基、-N(CH3)环烷基、-N(CH3)环烯基、-N(CH3)芳基、-N(CH3)杂环基、-N(CH3)杂芳基、-N(CH3)C1-3亚烷基环烷基、-N(CH3)C1-3亚烷基环烯基、-N(CH3)C1-3亚烷基芳基、-N(CH3)C1-3亚烷基杂环基、-N(CH3)C1-3亚烷基杂芳基、-N(CH3)C2-3亚烯基环烷基、-N(CH3)C2-3亚烯基环烯基、-N(CH3)C2-3亚烯基芳基、-N(CH3)C2-3亚烯基杂环基、-N(CH3)C2-3亚烯基杂芳基、-N(CH3)C2-3亚炔基环烷基、-N(CH3)C2-3亚炔基环烯基、-N(CH3)C2-3亚炔基芳基、-N(CH3)C2-3亚炔基杂环基、-N(CH3)C2-3亚炔基杂芳基、-N(CH3)C(＝O)环烷基、-N(CH3)C(＝O)环烯基、-N(CH3)C(＝O)芳基、-N(CH3)C(＝O)杂环基、-N(CH3)C(＝O)杂芳基、-N(CH3)C(＝O)C1-3亚烷基环烷基、-N(CH3)C(＝O)C1-3亚烷基环烯基、-N(CH3)C(＝O)C1-3亚烷基芳基、-N(CH3)C(＝O)C1-3亚烷基杂环基、-N(CH3)C(＝O)C1-3亚烷基杂芳基、-N(CH3)C(＝O)C2-3亚烯基环烷基、-N(CH3)C(＝O)C2-3亚烯基环烯基、-N(CH3)C(＝O)C2-3亚烯基芳基、-N(CH3)C(＝O)C2-3亚烯基杂环基、-N(CH3)C(＝O)C2-3亚烯基杂芳基、-N(CH3)C(＝O)C2-3亚炔基环烷基、-N(CH3)C(＝O)C2-3亚炔基环烯基、-N(CH3)C(＝O)C2-3亚炔基芳基、-N(CH3)C(＝O)C2-3亚炔基杂环基、-N(CH3)C(＝O)C2-3亚炔基杂芳基、-N(C(＝O)CH3)环烷基、--N(C(＝O)CH3)环烯基、-N(C(＝O)CH3)芳基、-N(C(＝O)CH3)杂环基、-N(C(＝O)CH3)杂芳基、-N(C(＝O)CH3)C1-3亚烷基环烷基、-N(C(＝O)CH3)C1-3亚烷基环烯基、-N(C(＝O)CH3)C1-3亚烷基芳基、-N(C(＝O)CH3)C1-3亚烷基杂环基、-N(C(＝O)CH3)C1-3亚烷基杂芳基、-N(C(＝O)CH3)C2-3亚烯基环烷基、-N(C(＝O)CH3)C2-3亚烯基环烯基、-N(C(＝O)CH3)C2-3亚烯基芳基、-N(C(＝O)CH3)C2-3亚烯基杂环基、-N(C(＝O)CH3)C2-3亚烯基杂芳基、-N(C(＝O)CH3)C2-3亚炔基环烷基、-N(C(＝O)CH3)C2-3亚炔基环烯基、-N(C(＝O)CH3)C2-3亚炔基芳基、-N(C(O)CH3)C2-3亚炔基杂环基、-N(C(O)CH3)C2-3亚炔基杂芳基、-N(SO2CH3)环烷基、-N(SO2CH3)环烯基、-N(SO2CH3)芳基、-N(SO2CH3)杂环基、-N(SO2CH3)杂芳基、-N(SO2CH3)C1-3亚烷基环烷基、-N(SO2CH3)C1-3亚烷基环烯基、-N(SO2CH3)C1-3亚烷基芳基、-N(SO2CH3)C1-3亚烷基杂环基、-N(SO2CH3)C1 -3亚烷基杂芳基、-N(SO2CH3)C2-3亚烯基环烷基、-N(SO2CH3)C2-3亚烯基环烯基、-N(SO2CH3)C2-3亚烯基芳基、-N(SO2CH3)C2-3亚烯基杂环基、-N(SO2CH3)C2-3亚烯基杂芳基、-N(SO2CH3)C2-3亚炔基环烷基、-N(SO2CH3)C2-3亚炔基环烯基、-N(SO2CH3)C2-3亚炔基芳基、-N(SO2CH3)C2-3亚炔基杂环基、-N(SO2CH3)C2-3亚炔基杂芳基、-N(CH2CF3)环烷基、-N(CH2CF3)环烯基、-N(CH2CF3)芳基、-N(CH2CF3)杂环基、-N(CH2CF3)杂芳基、-N(CH2CF3)C1-3亚烷基环烷基、-N(CH2CF3)C1-3亚烷基环烯基、-N(CH2CF3)C1-3亚烷基芳基、-N(CH2CF3)C1-3亚烷基杂环基、-N(CH2CF3)C1-3亚烷基杂芳基、-N(CH2CF3)C2-3亚烯基环烷基、-N(CH2CF3)C2-3亚烯基环烯基、-N(CH2CF3)C2-3亚烯基芳基、-N(CH2CF3)C2-3亚烯基杂环基、-N(CH2CF3)C2-3亚烯基杂芳基、-N(CH2CF3)C2-3亚炔基环烷基、-N(CH2CF3)C2-3亚炔基环烯基、-N(CH2CF3)C2-3亚炔基芳基、-N(CH2CF3)C2-3亚炔基杂环基、-N(CH2CF3)C2-3亚炔基杂芳基、-OCH2CH(苯基)CH2(苯基)、-OCH2C(苯基)＝CH(苯基)、-CH2C(＝O)NHCH2环烷基、-CH2C(＝O)NHCH2环烯基、-CH2C(＝O)NHCH2芳基、-CH2C(＝O)NHCH2杂环基、-CH2C(＝O)NHCH2杂芳基、-C(＝O)NHC1-3亚烷基环烷基、-C(＝O)NHC1-3亚烷基环烯基、-C(＝O)NHC1-3亚烷基芳基、-C(＝O)NHC1-3亚烷基杂环基、-C(＝O)NHC1-3亚烷基杂芳基、-CH2SO2C0-3亚烷基环烷基、-CH2SO2C0-3亚烷基环烯基、-CH2SO2C0-3亚烷基芳基、-CH2SO2C0-3亚烷基杂环基、-CH2SO2C0-3亚烷基杂芳基、-CH2OC1-3亚烷基环烷基、-CH2OC1-3亚烷基环烯基、-CH2OC1-3亚烷基芳基、-CH2OC1-3亚烷基杂环基、-CH2OC1-3亚烷基杂芳基、-CH2SC1-3亚烷基环烷基、-CH2SC1-3亚烷基环烯基、-CH2SC1-3亚烷基芳基、-CH2SC1-3亚烷基杂环基、-CH2SC1-3亚烷基杂芳基、-CH2SC2-3亚烯基环烷基、-CH2SC2-3亚烯基环烯基、-CH2SC2-3亚烯基芳基、-CH2SC2-3亚烯基杂环基、-CH2SC2-3亚烯基杂芳基、-CH2SC2-3亚炔基环烷基、-CH2SC2-3亚炔基环烯基、-CH2SC2-3亚炔基芳基、-CH2SC2-3亚炔基杂环基、-CH2SC2-3亚炔基杂芳基或-NHC(＝O)N(芳基)2，其中各环烷基、环烯基、芳基、杂环基和杂芳基任选被取代。
7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R3是-CO2H、-CH2CO2H、-C(＝O)C(＝O)OH、-C(＝O)NHSO2C1-6烷基、-C(＝O)NHSO2苯基、-C(＝O)NHSO2CF3-SO3H或-PO3H2。
8.如权利要求7所述的化合物，其中R3是-CO2H。
9.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R4是H。
10.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R3和R4一起形成：
11.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中R5是氢。
12.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中R2和R5一起形成选自以下的芳基、杂芳基或杂环基环：
其中*指示稠合键且R选自-C1-3烷基、-OC1-3烷基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2苯基、-CH＝CH苯基、-CH2CH2苯基、-CH(OH)CH(OH)苯基、-C≡C苯基、-SO2NH苯基、-NHSO2苯基、-NHC(O)NH苯基、-NHC(O)O苯基、-CH2苯基、-O苯基、-OCH2CH＝CH苯基、-OCH2CH2苯基、-OCH2CH2CH2苯基和-苯基。
13.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1至12中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
14.一种治疗或预防受试者的神经病变性疼痛的方法，所述方法包括施用如权利要求1至12中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
15.一种治疗或预防受试者的特征在于神经元超敏性的病状的方法，所述方法包括施用如权利要求1至12中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
16.一种治疗或预防受试者的炎症性疼痛的方法，所述方法包括施用如权利要求1至12中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
17.一种治疗或预防受试者的神经传导速度受损的方法，所述方法包括施用如权利要求1至12中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
18.一种在受试者中产生镇痛的方法，所述方法包括施用如权利要求1至12中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
19.一种治疗或预防受试者的细胞增生性病症的方法，所述方法包括施用如权利要求1至12中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
20.一种治疗或预防受试者的与骨再吸收与骨形成之间的不平衡相关的病症的方法，所述方法包括施用如权利要求1至12中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
21.一种治疗受试者的与神经再生异常相关的病症的方法，所述方法包括施用如权利要求1至12中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
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