CN106278910A - 一种左旋沙丁胺醇的制备方法 - Google Patents

一种左旋沙丁胺醇的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种式(5)所示的左旋沙丁胺醇(5)的制备方法：式(1)所示的化合物(1)与甲醛、醋酸酐反应得到式(2)所示的化合物(2)；经溴化得到式(3)所示的化合物(3)；再经不对称还原得到式(4)所示的化合物(4)；最后与叔丁胺反应，同时脱去保护基即得式(5)所示的左旋沙丁胺醇(5)；本发明路线简单，操作简便，反应条件温和、步骤简短、收率高、立体选择性好、生产成本低，适合工业化生产，具有较大的实际应用价值和社会经济效益。

Description

一种左旋沙丁胺醇的制备方法
(一)技术领域
本发明属于手性β2-肾上腺受体激动剂合成技术领域，具体涉及一种药物左旋沙丁胺醇的合成方法。
(二)背景技术
本发明特别涉及具有显著疗效的长效抗哮喘药物左旋沙丁胺醇光学纯化合物的合成，左旋沙丁胺醇的结构式如下所示：
支气管哮喘是现今世界上最常见的呼吸道慢性疾病。据文献报道，全球有近3亿的人患有支气管哮喘病，而且数量还在不断的增加。例如美国，从上世纪80年代至今患有哮喘病的人数差不多翻了一番，西欧的情况更为严重，短短十年就涨了一倍。全球每年有将近20万人因哮喘病致死。我国也有1％的人患有这种疾病，有些地区甚至高达5％，因此哮喘病已然成为威害人类健康的一大杀手，引起了世界上各个国家的广泛关注，我国卫生部也将其列入严重危害人类健康的慢性疾病之列。目前用于治疗哮喘的药物主要有β2-肾上腺受体激动剂、糖皮质激素、胆碱受体拮抗剂和白三烯拮抗剂四类，其中β2-肾上腺受体激动剂是临床上应用最为广泛的抗哮喘药物，约占抗哮喘药物市场份额的60％。
左旋沙丁胺醇(R-salbutamol)，化学名称为(R)-4-[2-(叔丁基氨基)-1-羟乙基]-2-(羟甲基)苯酚，为长效β2-肾上腺受体激动剂，持续作用时间长，可产生至少6小时支气管扩张作用，而且见效快，吸入气雾剂后1～5分钟即可生效，用于防治支气管哮喘，哮喘型支气管炎和肺气肿患者的支气管痉挛。沙丁胺醇的化学结构包含二级醇，所在碳原子为手性中心，存在R和S两种构型异构体。药理研究表明：R-沙丁胺醇对β2-受体的作用选择性高于S型，且S型含有毒副作用。
目前文献报道的左旋沙丁胺醇的合成方法主要有以下几种：
1.外消旋体拆分法。陈杨等在传统拆分技术的基础上，对拆分法进行了改进，沙丁胺醇先在丙酮中缩醛化得到2-叔丁胺基-1-(2,2-二甲基-4-苯并[1,3]二氧杂环己-6-基)乙醇，使其酚羟基得到保护，再用D-(+)-二苯甲酰酒石酸拆分后经碱游离，加盐酸脱保护同时成盐制得盐酸左旋沙丁胺醇。(参考文献：陈杨,刘相奎,张小敏,等.盐酸左旋沙丁胺醇的制备[J].中国医药工业杂志,2006,37(6):376-377.)
2.金属催化不对称合成。何炜等以较为简便的方法成功合成了左旋沙丁胺醇。以水杨醛和溴乙酰氯为原料，先经Friedel-Crafts酰基化反应、取代反应合成5-[[(1,1-二甲基乙基)胺基]乙酰基]-2-羟基苯甲醛盐酸盐，再经手性铑配合物催化的不对称氢转移反应协同还原得 到左旋沙丁胺醇，最后与盐酸成盐制得左旋沙丁胺醇盐酸盐。(参考文献：何炜,李晓晔,刘鹏,等.左旋沙丁胺醇盐酸盐的合成[J].中国药物化学杂志,2006,16(4):222-225.)
3.不对称环氧化合成。程青芳等以自制的手性龙脑基β-二酮铁络合物为催化剂催化起始原料3-乙酰氧基甲基-4-乙酰氧基苯乙烯的不对称环氧化，得到(R)-3-乙酰氧基甲基-4-乙酰氧基苯基环氧乙烷，然后环氧化合物与叔丁胺发生开环反应，再与盐酸成盐制得盐酸(R)-沙丁胺醇。虽然催化剂是铁的络合物，比其他金属络合物成本低，但原料既不廉价，也不常见。(参考文献：Cheng Q F,Wang Q F,Xu X Y,et al.EnantioselectiveSynthesis of(R)-Salbutamol Hydrochloride.有机化学，2007,27(12):1558-1561.)
4.底物控制的不对称合成。洪雅萍等以噁唑硼烷(氧氮杂环硼烷)为催化剂，硼烷为化学计量还原剂，经对映选择性还原法成功地合成了左旋沙丁胺醇。(参考文献：HongYP,Gao Y,Nie XY,et al.Asymmetric reduction ofα-ketoimines withoxazaborolidine catalysts:A novel,practical approach to chiralarylethanolamines[J].T etrahedron Lett,1994,35(31):5551-5554.)
5.水解动力学拆分。沈凯圣等以对羟基苯甲醛为起始原料，通过氯甲基化、乙酰化，再用硫叶立德试剂制得环氧，水解动力学拆分得到手性的环氧化物，最后与叔丁胺开环，酸水解得到盐酸左旋沙丁胺醇。此条路线是通过光学拆分获得的手性化物，原子的经济性差，生产成本较高。(参考文献：沈凯圣，熊飞，胡娟，等.手性(Salen)Co催化的末端环氧化合物水解动力学拆分反应在手性药物合成中的应用[J].有机化学.2003,23(6):542-545.)
(三)发明内容
本发明的目的在于提供一种新的左旋沙丁胺醇的合成方法，以解决现有技术中存在的反应条件苛刻、操作繁琐、污染严重、收率低、成品质量不稳定、难以规模化工业生产等问题。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
1、一种式(5)所示的左旋沙丁胺醇(5)的合成方法，所述的合成方法按如下步骤进行：
(a)式(1)所示的化合物(1)与甲醛、醋酸酐反应得到式(2)所示的化合物(2)；
(b)式(2)所示的化合物(2)经溴化得到式(3)所示的化合物(3)；
(c)式(3)所示的化合物(3)经不对称还原得到式(4)所示的化合物(4)；
(d)式(4)所示的化合物(4)与叔丁胺反应，同时脱去保护基即得式(5)所示的左旋沙丁胺醇(5)；
进一步，本发明所述式(5)所示的左旋沙丁胺醇(5)的合成方法具体的按如下步骤进行：
(a)式(1)所示的化合物(1)与二甲胺、甲醛在0～40℃下反应3～12h，得到反应混合物，在所得反应混合物中加入硫酸溶液，接着用氨水调节pH为7.0～7.5，然后用甲苯萃取，萃取所得有机相依次用水、饱和食盐水洗涤后，减压浓缩得到浓缩物，所得浓缩物与醋酐在有机溶剂A中，于30～150℃反应2～10h，得到反应液A，反应液A经后处理得到式(2)所示的化合物(2)；式(1)所示的化合物(1)与二甲胺、甲醛、醋酐的物质的量之比为1：1～5：1～5：2～5；
进一步，所述方法中所述步骤(a)中，优选二甲胺与甲醛反应温度为10～20℃。
进一步，所述方法中所述步骤(a)所述的有机溶剂A为：甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或二氧六环；所述的有机溶剂A的体积用量以醋酐的质量计为5～10mL/g。
更进一步，所述方法中步骤(a)所述的氨水为25wt％～28wt％。
再进一步，所述方法中优选所述式(1)所示的化合物(1)与二甲胺、甲醛、醋酐的物质的量之比为1：2～4：2～4：2.5～3。
再进一步，优选所述硫酸溶液的浓度为5mol/L；优选所述硫酸溶液的质量用量为所述反应混合物质量的1～3倍。
再进一步，推荐所述的二甲胺以33wt％二甲胺水溶液的形式投料；推荐所述的甲醛以37wt％甲醛水溶液或多聚甲醛的形式投料。
本发明所述的合成方法步骤(a)所述反应液A的后处理方法为：反应结束后，待反应液A冷却至室温，依次经10wt％碳酸钠溶液洗涤、饱和食盐水洗涤、减压蒸除溶剂并干燥，得到式(2)所示的化合物(2)。
(b)在有机溶剂B中，将步骤(a)所得式(2)所示的化合物(2)和溴化试剂，于-5～40℃下反应1～12h，得到反应液B，反应液B经后处理得到式(3)所示的化合物(3)；所述式(2)所示的化合物(2)与溴化试剂的物质的量之比为1：1～2；
进一步，所述方法步骤(b)中，优选所述反应温度为0～10℃。
进一步，所述的溴化试剂为液溴、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、二溴海因或5,5-二溴巴比妥酸(DBBA)。
更进一步，所述的有机溶剂B为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、二氧六环或2-甲基四氢呋喃；所述有机溶剂B的体积用量以式(2)所示的化合物(2)的质量计为2～5mL/g。
再进一步，优选所述式(2)所示的化合物(2)与溴化试剂的物质的量之比为1：1～1.5。
本发明所述的合成方法步骤(b)所述反应液B的后处理方法为：反应结束后，反应液B中加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤，减压浓缩后经柱层析分离，得到式(3)所示的化合物(3)。
(c)在氮气保护下，在有机溶剂C中，将步骤(b)所得式(3)所示的化合物(3)在手性催化剂(S)-二苯基脯氨醇、硼烷试剂作用下，于室温下反应8～20h，得到反应液C，反应液C经后处理得到式(4)所示的化合物(4)；所述式(3)所示的化合物(3)与硼烷试剂的物质的量之比为1：1～4；所述式(3)所示的化合物(3)与手性催化剂(S)-二苯基脯氨醇物质的量比为1：0.01～0.05；
进一步，所述方法步骤(c)中，所述的硼烷试剂为：硼烷四氢呋喃、硼烷二甲硫醚或硼烷吡啶。
更进一步，所述的有机溶剂C为甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或二氧六环；所述有机溶剂C的体积用量以式(3)所示的式(3)所示的化合物(3)的质量计为3～6mL/g。
再进一步，优选所述式(3)所示的化合物(3)与硼烷试剂的物质的量之比为1：1～2.5。
再进一步，优选所述式(3)所示的化合物(3)与手性催化剂(S)-二苯基脯氨醇物质的量比为1：0.01～0.05。
本发明所述的合成方法所述反应液C的后处理方法为：反应结束后，在反应液C中加入甲醇(以除去多余的硼烷试剂)，搅拌20～40min，用2mol/L盐酸洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经柱层析分离，得到式(4)所示的化合物(4)。
(d)将步骤(c)所得式(4)所示的化合物(4)与叔丁胺混合，于40～100℃下反应8～16h，得到反应液D，反应液D经后处理，得到终产物式(5)所示的左旋沙丁胺醇(5)；所述叔丁胺的体积用量以式(4)所示的化合物(4)的质量计为5～15mL/g。
更进一步，优选所述反应温度为60～80℃
更进一步，优选所述方法步骤(d)中，所述叔丁胺的体积用量以式(4)所示的化合物(4)的质量计为7～10mL/g。
本发明所述的合成方法所述反应液D的后处理方法为：反应结束后，反应液D经减压浓缩，柱层析分离，得到终产物式(5)所示的左旋沙丁胺醇(5)。
具体的，本发明所述的方法推荐按如下步骤进行：
(a)式(1)所示的化合物(1)与二甲胺、甲醛在10～20℃下反应3～12h，得到反应混合物，在所得反应混合物中加入硫酸溶液，再用浓度为25wt％～28wt％的氨水调节pH为7.0～7.5，然后用甲苯萃取，萃取所得有机相依次用水、饱和食盐水洗涤后，减压浓缩得到浓缩物，所得浓缩物与醋酐在有机溶剂A中，于30～150℃反应2～10h，得到反应液A，反应液A经后处理得到式(2)所示的化合物(2)；所述的有机溶剂A为：甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或二氧六环；所述有机溶剂A的体积用量以醋酐的质量计为5～10mL/g；所述式(1)所示的化合物(1)与二甲胺、甲醛、醋酐的物质的量之比为1：2～4：2～4：2.5～3；所述硫酸溶液的浓度为5mol/L，所述硫酸溶液的质量用量为所述反应混合物质量的1～3倍；所述的二甲胺以33wt％二甲胺水溶液的形式投料；所述的甲醛以37wt％甲醛水溶液或多聚甲醛的形式投料；
所述方法中所述反应液A的后处理方法为：反应结束后，待反应液A冷却至室温，依次经10wt％碳酸钠溶液洗涤、饱和食盐水洗涤、减压蒸除溶剂并干燥，得到式(2)所示的化合物(2)；
(b)在有机溶剂B中，步骤(a)所得式(2)所示的化合物(2)和溴化试剂于0～10℃下反应1～12h，得到反应液B，反应液B经后处理得到式(3)所示的化合物(3)；所述的溴化试剂为液溴、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、二溴海因或5,5-二溴巴比妥酸(DBBA)；所述的有机溶剂B为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙腈、四氢呋喃、二氧六环或2-甲基四氢呋喃；所述有机溶剂B的体积用量以式(2)所示的化合物(2)的质量计为2～5mL/g；所述化合物(2)与溴化试剂的物质的量之比为1：1～1.5；
所述方法中所述反应液B的后处理方法为：反应结束后，反应液B中加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤，减压浓缩后经柱层析分离，得到式(3)所示的化合物(3)；
(c)氮气保护下，在有机溶剂C中，步骤(b)所得式(3)所示的化合物(3)在手性催化剂(S)-二苯基脯氨醇、硼烷试剂作用下，于室温下反应8～20h，得到反应液C，反应液C经后处理得到式(4)所示的化合物(4)；所述的硼烷试剂为：硼烷四氢呋喃、硼烷二甲硫醚或硼烷吡啶；所述的有机溶剂C为甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或二氧六环；所述有机溶剂C的体积用量以式(3)所示的化合物(3)的质量计为3～6mL/g；所述式(3)所示的化合物(3)与硼烷试剂的物质的量之比为1：1～2.5；所述式(3)所示的化合物(3)与手性催化剂(S)-二苯基脯氨醇的物质的量比为1：0.01～0.05；
所述反应液C的后处理方法可以为：反应结束后，在反应液C中加入甲醇，搅拌20～40min，用2mol/L盐酸洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经柱层析分离，得到式(4)所示的化合物(4)；
(d)将步骤(c)所得式(4)所示的化合物(4)与叔丁胺混合，于60～80℃下反应8～16h，得到反应液D，反应液D经后处理，得到式(5)所示的产物左旋沙丁胺醇(5)；所述叔丁胺的体积用量以式(4)所示的化合物(4)的质量计为7～10mL/g；
所述反应液D的后处理方法可以为：反应结束后，反应液D经减压浓缩，柱层析分离，得到终产物式(5)所示的左旋沙丁胺醇(5)。
本发明中，术语“反应液A”、“反应液B”、“反应液C”、“反应液D”没有特殊的含义，标记为“A”、“B”、“C”、“D”只是用于区分不同反应步骤中所提到的反应液；术语“有机溶剂A”、“有机溶剂B”、“有机溶剂C”也没有特殊的含义，标记为“A”、“B”、“C”只是用于区分不同反应步骤中所用到的有机溶剂。
与现有技术对比，本发明的有益效果如下：
(1)合成反应分为5个步骤得到目标产物左旋沙丁胺醇，化合物4的胺化和脱除乙酰基保护基两步反应“一步完成”，缩短了反应步骤，简化了操作工序，路线简单、操作简便、反应条件温和、收率高；
(2)采用廉价的对羟基苯乙酮作为起始原料，立体选择性好、生产成本低，适合工业化生产，具有较大的实际应用价值和社会经济效益。
(四)具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1：2-乙酰氧基-5-乙酰苄基乙酸酯(2)的制备
向500mL三口烧瓶中加入33％二甲胺水溶液27g(220mmol)，对羟基苯乙酮15g(110mmol)，37％甲醛溶液20g(220mmol)，温度调为10℃，搅拌6h。缓慢加入5N硫酸(62g)，接着用27％氨水调节pH为7.0-7.5，然后用甲苯萃取(100mL×3)，合并有机相，用水和 饱和食盐水洗涤，减压浓缩至一半体积(即直接以甲苯为后续反应的溶剂)，然后加入醋酐28g(275mmol)，在110℃回流4h。冷却至室温，依次用10％碳酸钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到2-乙酰氧基-5-乙酰苄基乙酸酯27.4g，收率为90％。
1H NMR(CDCl3):δ＝2.09(s,3H),2.35(s,3H)2.61(s,3H),5.12(s,2H),7.25(d,J＝8.5Hz,1H),7.98(dd,J＝2.5,8.5Hz,1H),8.06(d,J＝2.5Hz,1H).
实施例2：2-乙酰氧基-5-乙酰苄基乙酸酯(2)的制备
向500mL三口烧瓶中加入33％二甲胺水溶液13.5g(110mmol)，对羟基苯乙酮7.5g(55mmol)，37％甲醛溶液10g(110mmol)，温度调为10℃，搅拌6h。缓慢加入5N硫酸(93g)，接着用27％氨水调节pH为7.0-7.5，然后用甲苯萃取(100mL×3)，合并有机相，用水和饱和食盐水洗涤，减压浓缩至一半体积(即直接以甲苯为后续反应的溶剂)，然后加入醋酐14g(137.5mmol)，在110℃回流4h。冷却至室温，依次用10％碳酸钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到2-乙酰氧基-5-乙酰苄基乙酸酯13.4g，收率为88％。
1H NMR(CDCl3):δ＝2.09(s,3H),2.35(s,3H)2.61(s,3H),5.12(s,2H),7.25(d,J＝8.5Hz,1H),7.98(dd,J＝2.5,8.5Hz,1H),8.06(d,J＝2.5Hz,1H).
实施例3：2-乙酰氧基-5-乙酰苄基乙酸酯(2)的制备
向500mL三口烧瓶中加入33％二甲胺水溶液13.5g(110mmol)，对羟基苯乙酮7.5g(55mmol)，多聚甲醛10g(110mmol)，温度调为40℃，搅拌8h。缓慢加入5N硫酸(45.6g)，接着用27％氨水溶液调pH为7.0-7.5，然后用甲苯萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，减压浓缩至一半体积(即直接以甲苯为后续反应的溶剂)，加入醋酐14g(138mmol)，在110℃回流4h。冷却至室温，用10％碳酸钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到2-乙酰氧基-5-乙酰苄基乙酸酯14.3g，收率为93.6％。
1H NMR(CDCl3):δ＝2.09(s,3H),2.35(s,3H)2.61(s,3H),5.12(s,2H),7.25(d,J＝8.5Hz,1H),7.98(dd,J＝2.5,8.5Hz,1H),8.06(d,J＝2.5Hz,1H).
实施例4：2-乙酰氧基-5-乙酰苄基乙酸酯(2)的制备
向500mL三口烧瓶中加入33％二甲胺水溶液10.8g(88mmol)，对羟基苯乙酮6g(44mmol)，多聚甲醛8g(88mmol)，温度调为40℃，搅拌8h。缓慢加入5N硫酸(50g)，接着用27％氨水溶液调pH为7.0-7.5，然后用二氯甲烷萃取(100mL×2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，减压浓缩至100mL，加入醋酐11.2g(110.4mmol)，在40℃回流5h。冷却至室温，用10％碳酸钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到2-乙酰氧基-5-乙酰苄基乙酸酯11.1g，收率为91％。
1H NMR(CDCl3):δ＝2.09(s,3H),2.35(s,3H)2.61(s,3H),5.12(s,2H),7.25(d,J＝8.5Hz,1H),7.98(dd,J＝2.5,8.5Hz,1H),8.06(d,J＝2.5Hz,1H).
实施例5：2-乙酰氧基-5-乙酰苄基乙酸酯(2)的制备
向500mL三口烧瓶中加入33％二甲胺水溶液27g(220mmol)，对羟基苯乙酮15g(110mmol)，37％甲醛溶液20g(220mmol)，温度调为0℃，搅拌12h。缓慢加入5N硫酸(73.5g)，接着用27％氨水调节pH为7.0-7.5，然后用甲苯萃取(140mL×3)，合并有机相，用水和饱和食盐水洗涤，减压浓缩至干，然后加入四氢呋喃140mL、醋酐28g(275mmol)，在90℃回流5h。冷却至室温，依次用10％碳酸钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到2-乙酰氧基-5-乙酰苄基乙酸酯25.8g，收率为85％。
1H NMR(CDCl3):δ＝2.09(s,3H),2.35(s,3H)2.61(s,3H),5.12(s,2H),7.25(d,J＝8.5Hz,1H),7.98(dd,J＝2.5,8.5Hz,1H),8.06(d,J＝2.5Hz,1H).
实施例6：2-乙酰氧基-5-乙酰苄基乙酸酯(2)的制备
向500mL三口烧瓶中加入33％二甲胺水溶液20g(163mmol)，对羟基苯乙酮11.1g(81.4mmol)，37％甲醛溶液14.8g(163mmol)，温度调为0℃，搅拌12h。缓慢加入5N硫 酸(55g)，接着用27％氨水调节pH为7.0-7.5，然后用甲苯萃取(120mL×3)，合并有机相，用水和饱和食盐水洗涤，减压浓缩至干，然后加入乙腈120mL、醋酐20.7g(204mmol)，在80℃反应6h。冷却至室温，依次用10％碳酸钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到2-乙酰氧基-5-乙酰苄基乙酸酯18g，收率为80％。
1H NMR(CDCl3):δ＝2.09(s,3H),2.35(s,3H)2.61(s,3H),5.12(s,2H),7.25(d,J＝8.5Hz,1H),7.98(dd,J＝2.5,8.5Hz,1H),8.06(d,J＝2.5Hz,1H).
实施例7：2-乙酰氧基-5-(2-溴乙酰基)苄基乙酸酯(3)的制备
将液溴7.6g(48mmol)溶于20mL氯仿，搅拌1h，得到混合液。然后将12g(48mmol)2-乙酰氧基-5-乙酰苄基乙酸酯2溶于24mL氯仿，在-5℃条件下加入上述混合液中，反应12h，加入150mL乙酸乙酯。有机相用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经柱层析分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝10：1，v:v)，得到14.2g 2-乙酰氧基-5-(2-溴乙酰基)苄基乙酸酯，收率为90％。
1H NMR(CDCl3):δ＝2.10(s,3H),2.36(s,3H),4.44(s,2H),5.13(s,2H),7.26(d,J＝8.5Hz,1H),7.99(dd,J＝2.5,8.5Hz,1H),8.09(d,J＝2.5Hz,1H).
实施例8：2-乙酰氧基-5-(2-溴乙酰基)苄基乙酸酯(3)的制备
将液溴6.1g(38.4mmol)溶于10mL氯仿，搅拌1h，得到混合液。然后将19.2g(76.8mmol)2-乙酰氧基-5-乙酰苄基乙酸酯2溶于30mL二氯甲烷，在0℃条件下加入上述混合液中，反应1h，加入200mL乙酸乙酯。有机相用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经柱层析分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝10：1,v:v)，得到10.4g 2-乙酰氧基-5-(2-溴乙酰基)苄基乙酸酯，收率为82％。
1H NMR(CDCl3):δ＝2.10(s,3H),2.36(s,3H),4.44(s,2H),5.13(s,2H),7.26(d,J＝8.5Hz,1H),7.99(dd,J＝2.5,8.5Hz,1H),8.09(d,J＝2.5Hz,1H).
实施例9：2-乙酰氧基-5-(2-溴乙酰基)苄基乙酸酯(3)的制备
将12g(48mmol)2-乙酰氧基-5-乙酰苄基乙酸酯2溶于50mL乙腈中，在40℃加入8.97g(50.4mmol)NBS，在40℃反应时间2h，加入120mL乙酸乙酯,用水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经柱层析分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝10：1,v:v)，得到10.2g2-乙酰氧基-5-(2-溴乙酰基)苄基乙酸酯，收率为64.6％。
1H NMR(CDCl3):δ＝2.10(s,3H),2.36(s,3H),4.44(s,2H),5.13(s,2H),7.26(d,J＝8.5Hz,1H),7.99(dd,J＝2.5,8.5Hz,1H),8.09(d,J＝2.5Hz,1H).
实施例10：2-乙酰氧基-5-(2-溴乙酰基)苄基乙酸酯(3)的制备
将二溴海因8.6g(30mmol)溶于30mL氯仿，搅拌1h，得到混合液。然后将10g(40mmol)2-乙酰氧基-5-乙酰苄基乙酸酯2溶于20mL氯仿，在-5℃条件下加入上述混合液中，反应12h，加入150mL乙酸乙酯。有机相用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经柱层析分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝10：1,v:v)，得到10.7g 2-乙酰氧基-5-(2-溴乙酰基)苄基乙酸酯，收率为81％。
1H NMR(CDCl3):δ＝2.10(s,3H),2.36(s,3H),4.44(s,2H),5.13(s,2H),7.26(d,J＝8.5Hz,1H),7.99(dd,J＝2.5,8.5Hz,1H),8.09(d,J＝2.5Hz,1H).
实施例11：2-乙酰氧基-5-(2-溴乙酰基)苄基乙酸酯(3)的制备
将12g(48mmol)2-乙酰氧基-5-乙酰苄基乙酸酯2溶于60mL四氢呋喃中，在40℃加入10.3g(36mmol)5,5-二溴巴比妥酸(DBBA)，在40℃反应时间2h，加入150mL乙酸乙酯,用水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经柱层析分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝10：1,v:v)，得到10.5g 2-乙酰氧基-5-(2-溴乙酰基)苄基乙酸酯，收率为66％。
1H NMR(CDCl3):δ＝2.10(s,3H),2.36(s,3H),4.44(s,2H),5.13(s,2H),7.26(d,J＝8.5Hz,1H),7.99(dd,J＝2.5,8.5Hz,1H),8.09(d,J＝2.5Hz,1H).
实施例12：(R)-2-乙酰氧基-5-(2-溴-1-羟乙基)苄基乙酸酯(4)的制备
向250mL圆底烧瓶中加入S-二苯基脯胺醇0.38g(1.5mmol)，甲苯20mL，氮气保护下搅拌1h。然后缓慢加入30mL硼烷四氢呋喃(1.0mol/L)，保持内温在35-45℃，继续反应1h。将10g(30mmol)2-乙酰氧基-5-(2-溴乙酰基)苄基乙酸酯3溶于40mL甲苯，缓慢滴加入反应体系中，滴加完毕后，在25℃反应8h。然后缓慢加入10mL甲醇，搅拌30分钟，然后用2N盐酸洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到黄色液体，柱层析(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝3：1，v：v)纯化，得到7.35g(R)-2-乙酰氧基-5-(2-溴-1-羟乙基)苄基乙酸酯4，收率为74％。
[α]11 D＝+17(c＝1,CHCl3).1H NMR(500MHz,CDCl3):δ＝2.09(s,3H),3.50(dd,J＝1.4,9.1Hz,1H),3.57(dd,J＝3.6,6.9Hz,1H),4.83(dd,J＝3.5,5.3Hz,1H),5.09(d,J＝5.3Hz,2H),6.86-6.88(m,1H),7.23(dd,J＝2.2,6.2Hz,1H),7.27-7.28(m,1H).EI-MS:330.9(3),288.1(26),273.2(22),235.3(11),195.4(100),135.4(79),107.3(35),79.3(18).
实施例13：(R)-2-乙酰氧基-5-(2-溴-1-羟乙基)苄基乙酸酯(4)的制备
向250mL圆底烧瓶中加入S-二苯基脯胺醇0.076g(0.3mmol)，甲苯10mL，氮气保护下搅拌1h。然后缓慢加入12mL硼烷二甲硫醚(10mol/L)，保持内温在35-45℃，继续反应1h。将10g(30mmol)2-乙酰氧基-5-(2-溴乙酰基)苄基乙酸酯溶于20mL甲苯，缓慢滴加入反应体系中，滴加完毕后，在25℃反应20h。然后缓慢加入10mL甲醇，搅拌30分钟，然后用2N盐酸洗涤，减压浓缩得到黄色液体，经柱层析(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝3：1，v：v)纯化，得到8.15g(R)-2-乙酰氧基-5-(2-溴-1-羟乙基)苄基乙酸酯4，收率为82％。
[α]11 D＝+17(c＝1,CHCl3).1H NMR(500MHz,CDCl3):δ＝2.09(s,3H),3.50(dd,J＝1.4,9.1Hz,1H),3.57(dd,J＝3.6,6.9Hz,1H),4.83(dd,J＝3.5,5.3Hz,1H),5.09(d,J＝5.3Hz,2H),6.86-6.88(m,1H),7.23(dd,J＝2.2,6.2Hz,1H),7.27-7.28(m,1H).EI-MS:330.9(3),288.1(26),273.2(22),235.3(11),195.4(100),135.4(79),107.3(35),79.3(18).
实施例14：(R)-2-乙酰氧基-5-(2-溴-1-羟乙基)苄基乙酸酯(4)的制备
向250mL圆底烧瓶中加入S-二苯基脯胺醇0.38g(1.5mmol)，甲苯20mL，氮气保护下搅拌1h。然后缓慢加入5.58g(60mmol)硼烷-吡啶，保持内温在35-45℃，继续反应1h。将10g(30mmol)2-乙酰氧基-5-(2-溴乙酰基)苄基乙酸酯溶于15mL甲苯，缓慢滴加入反应体系中，滴加完毕后，在25℃反应12h。然后缓慢加入15mL甲醇，搅拌1h，然后用2N盐酸洗涤，减压浓缩得到黄色液体，经柱层析(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝3：1，v：v)纯化，得到8.75g(R)-2-乙酰氧基-5-(2-溴-1-羟乙基)苄基乙酸酯4，收率为88％。
[α]11 D＝+17(c＝1,CHCl3).1H NMR(500MHz,CDCl3):δ＝2.09(s,3H),3.50(dd,J＝1.4,9.1Hz,1H),3.57(dd,J＝3.6,6.9Hz,1H),4.83(dd,J＝3.5,5.3Hz,1H),5.09(d,J＝5.3Hz,2H),6.86-6.88(m,1H),7.23(dd,J＝2.2,6.2Hz,1H),7.27-7.28(m,1H).EI-MS:330.9(3),288.1(26),273.2(22),235.3(11),195.4(100),135.4(79),107.3(35),79.3(18).
实施例15：(R)-4-(2-(叔丁基氨基)-1-羟乙基)-2-(羟甲基)苯酚(5)的制备
向100mL圆底烧瓶中加入8g(24mmol)(R)-2-乙酰氧基-5-(2-溴-1-羟乙基)苄基乙酸酯，再加入40mL叔丁胺，在70℃反应12h，减压浓缩除去叔丁胺，柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯：甲醇＝5：1，v：v)纯化，得到5.78g(R)-4-(2-(叔丁基氨基)-1-羟乙基)-2-(羟甲基)苯酚5，收率为80％。
m.p.137-138.4℃。[α]11 D＝-44.5(c＝1,CH3OH).1H NMR(500MHz,CD3OD):δ＝1.20(s,9H),3.30(dd,J＝1.7,11.4Hz,1H),3.49(dd,J＝6.3,6.8Hz,1H),3.77(dd,J＝4.9,6.3Hz,1H),3.93(s,2H),6.73(d,J＝10.3Hz,1H),6.91(d,J＝2.6Hz,1H),7.01(m,1H).
实施例16：(R)-4-(2-(叔丁基氨基)-1-羟乙基)-2-(羟甲基)苯酚(5)的制备
向100mL圆底烧瓶中加入6g(18mmol)(R)-2-乙酰氧基-5-(2-溴-1-羟乙基)苄基乙酸酯，再加入50mL叔丁胺，在40℃反应16h，减压浓缩除去叔丁胺，柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯：甲醇＝5：1，v：v)纯化，得到3.75g(R)-4-(2-(叔丁基氨基)-1-羟乙基)-2-(羟甲基)苯酚5，收率为69％。
m.p.137-138.4℃。[α]11 D＝-44.5(c＝1,CH3OH).1H NMR(500MHz,CD3OD):δ＝1.20(s,9H),3.30(dd,J＝1.7,11.4Hz,1H),3.49(dd,J＝6.3,6.8Hz,1H),3.77(dd,J＝4.9,6.3Hz,1H),3.93(s,2H),6.73(d,J＝10.3Hz,1H),6.91(d,J＝2.6Hz,1H),7.01(m,1H).
实施例17：(R)-4-(2-(叔丁基氨基)-1-羟乙基)-2-(羟甲基)苯酚(5)的制备
向100mL圆底烧瓶中加入4g(12mmol)(R)-2-乙酰氧基-5-(2-溴-1-羟乙基)苄基乙酸酯，再加入60mL叔丁胺，升温至100℃反应8h，减压浓缩除去叔丁胺，柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯：甲醇＝5：1，v：v)纯化，得到6.37g(R)-4-(2-(叔丁基氨基)-1-羟乙基)-2-(羟甲基)苯酚5，收率为88％。
m.p.137-138.4℃。[α]11 D＝-44.5(c＝1,CH3OH).1H NMR(500MHz,CD3OD):δ＝1.20(s,9H),3.30(dd,J＝1.7,11.4Hz,1H),3.49(dd,J＝6.3,6.8Hz,1H),3.77(dd,J＝4.9,6.3Hz,1H),3.93(s,2H),6.73(d,J＝10.3Hz,1H),6.91(d,J＝2.6Hz,1H),7.01(m,1H)。

Claims (10)

1.一种式(5)所示的左旋沙丁胺醇(5)的合成方法，所述的合成方法按如下步骤进行：
(a)式(1)所示的化合物(1)与甲醛、醋酸酐反应得到式(2)所示的化合物(2)；
(b)式(2)所示的化合物(2)经溴化得到式(3)所示的化合物(3)；
(c)式(3)所示的化合物(3)经不对称还原得到式(4)所示的化合物(4)；
(d)式(4)所示的化合物(4)与叔丁胺反应，同时脱去保护基即得式(5)所示的左旋沙丁胺醇(5)；
。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述方法按如下步骤进行：
(a)式(1)所示的化合物(1)与二甲胺、甲醛在0～40℃下反应3～12h，得到反应混合物，在所得反应混合物中加入硫酸溶液，接着用氨水调节pH为7.0～7.5，然后用甲苯萃取，萃取所得有机相依次用水、饱和食盐水洗涤后，减压浓缩得到浓缩物，所得浓缩物与醋酐在有机溶剂A中，于30～150℃反应2～10h，得到反应液A，反应液A经后处理得到式(2)所示的化合物(2)；式(1)所示的化合物(1)与二甲胺、甲醛、醋酐的物质的量之比为1：1～5：1～5：2～5；
(b)在有机溶剂B中，将步骤(a)所得式(2)所示的化合物(2)和溴化试剂，于-5～40℃下反应1～12h，得到反应液B，反应液B经后处理得到式(3)所示的化合物(3)；所述式(2)所示的化合物(2)与溴化试剂的物质的量之比为1：1～2；
(c)在氮气保护下，在有机溶剂C中，将步骤(b)所得式(3)所示的化合物(3)在手性催化剂(S)-二苯基脯氨醇、硼烷试剂作用下，于室温下反应8～20h，得到反应液C，反应液C经后处理得到式(4)所示的化合物(4)；所述化合物(3)与硼烷试剂的物质的量之比为1：1～4；所述式(3)所示的化合物(3)与手性催化剂(S)-二苯基脯氨醇的物质的质比为1：0.01～0.05；
(d)将步骤(c)所得式(4)所示的化合物(4)与叔丁胺混合，于40～100℃下反应8～16h，得到反应液D，反应液D经后处理，得到终产物左旋沙丁胺醇(5)；所述叔丁胺的体积用量以式(4)所示的化合物(4)的质量计为5～15mL/g。
3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于所述方法中所述步骤(a)所述的有机溶剂A为：甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或二氧六环；所述的有机溶剂A的体积用量以醋酐的质量计为5～10mL/g。
4.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于所述方法中所述步骤(a)所述的氨水为25wt％～28wt％。
5.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于所述方法中所述步骤(a)中，所述硫酸溶液的浓度为5mol/L，所述硫酸溶液的质量用量为所述反应混合物质量的1～3倍；所述的 二甲胺以33wt％二甲胺水溶液的形式投料；所述的甲醛以37wt％甲醛水溶液或多聚甲醛的形式投料。
6.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于所述方法中所述步骤(b)所述的溴化试剂为液溴、N-溴代丁二酰亚胺、二溴海因或5,5-二溴巴比妥酸；所述的有机溶剂B为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、二氧六环或2-甲基四氢呋喃。
7.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于所述方法中所述步骤(b)所述的有机溶剂B的体积用量以式(2)所示的化合物(2)的质量计为2～5mL/g。
8.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于所述方法中所述步骤(c)所述的硼烷试剂为：硼烷四氢呋喃、硼烷二甲硫醚或硼烷吡啶。
9.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于所述方法中所述步骤(c)所述的有机溶剂C为甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或二氧六环；所述有机溶剂C的体积用量以式(3)所示的化合物(3)的质量计为3～6mL/g。
10.如权利要求1～9所述的合成方法，其特征在于所述方法按如下步骤进行：
(a)式(1)所示的化合物(1)与二甲胺、甲醛在10～20℃下反应3～12h，得到反应混合物，在所得反应混合物中加入硫酸溶液，再用浓度为25wt％～28wt％的氨水调节pH为7.0～7.5，然后用甲苯萃取，萃取所得有机相依次用水、饱和食盐水洗涤后，减压浓缩得到浓缩物，所得浓缩物与醋酐在有机溶剂A中，于30～150℃反应2～10h，得到反应液A，反应液A经后处理得到式(2)所示的化合物(2)；所述的有机溶剂A为：甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或二氧六环；所述有机溶剂A的体积用量以醋酐的质量计为5～10mL/g；所述式(1)所示的化合物(1)与二甲胺、甲醛、醋酐的物质的量之比为1：2～4：2～4：2.5～3；所述硫酸溶液的浓度为5mol/L，所述硫酸溶液的质量用量为所述反应混合物质量的1～3倍；所述的二甲胺以33wt％二甲胺水溶液的形式投料；所述的甲醛以37wt％甲醛水溶液或多聚甲醛的形式投料；
所述方法中所述反应液A的后处理方法为：反应结束后，待反应液A冷却至室温，依次经10wt％碳酸钠溶液洗涤、饱和食盐水洗涤、减压蒸除溶剂并干燥，得到式(2)所示的化合物(2)；
(b)在有机溶剂B中，步骤(a)所得式(2)所示的化合物(2)和溴化试剂于0～10℃下反应1～12h，得到反应液B，反应液B经后处理得到式(3)所示的化合物(3)；所述的溴化试剂为液溴、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、二溴海因或5,5-二溴巴比妥酸(DBBA)；所述的有机溶剂B为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙腈、四氢呋喃、二氧六环或2-甲基四氢呋喃；所述有机溶剂B的体积用量以式(2)所示的化合物(2)的质量计为2～5mL/g；所述化合物(2)与溴化试剂的物质的量之比为1：1～1.5；
所述方法中所述反应液B的后处理方法为：反应结束后，反应液B中加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤，减压浓缩后经柱层析分离，得到式(3)所示的化合物(3)；
(c)氮气保护下，在有机溶剂C中，步骤(b)所得式(3)所示的化合物(3)在手性催化剂(S)-二苯基脯氨醇、硼烷试剂作用下，于室温下反应8～20h，得到反应液C，反应液C经后处理得到式(4)所示的化合物(4)；所述的硼烷试剂为：硼烷四氢呋喃、硼烷二甲硫醚或硼烷吡啶；所述的有机溶剂C为甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2- 二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或二氧六环；所述有机溶剂C的体积用量以式(3)所示的化合物(3)的质量计为3～6mL/g；所述式(3)所示的化合物(3)与硼烷试剂的物质的量之比为1：1～2.5；所述式(3)所示的化合物(3)与手性催化剂(S)-二苯基脯氨醇的质量比为1：0.01～0.05；
所述反应液C的后处理方法可以为：反应结束后，在反应液C中加入甲醇，搅拌20～40min，用2mol/L盐酸洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经柱层析分离，得到式(4)所示的化合物(4)；
(d)将步骤(c)所得式(4)所示的化合物(4)与叔丁胺混合，于60～80℃下反应8～16h，得到反应液D，反应液D经后处理，得到终产物式(5)所示的左旋沙丁胺醇(5)；所述叔丁胺的体积用量以式(4)所示的化合物(4)的质量计为7～10mL/g；
所述反应液D的后处理方法可以为：反应结束后，反应液D经减压浓缩，柱层析分离，得到终产物式(5)所示的左旋沙丁胺醇(5)。
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