CN1733701A - α－亚胺酮的不对称氢转移合成手性沙丁胺醇的方法 - Google Patents
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Abstract
α－亚胺酮的不对称氢转移合成手性沙丁胺醇的方法，涉及合成光学纯－β氨基醇类化合物沙丁胺醇的新方法。首先，以5－乙酰基水杨酸甲酯为原料，用氧化试剂氧化为5－(1，1－二羟基)－乙酰基－2－羟基苯甲酸甲酯。然后与叔丁胺反应，得到α－亚胺酮化合物。接着，以(S，S)－Ru－TsDPEN或(R，R)－Ru－TsDPEN为催化剂，在甲酸、三乙胺、惰性有机溶剂体系中不对称氢转移α－亚胺酮化合物，得光学纯的产品，即：(R)或(S)－5－[2－[(1，1－二甲基乙基)氨基]－1－羟乙基]－2－羟基苯甲酸甲酯。最后，将(R)或(S)－5－[2－[(1，1－二甲基乙基)氨基]－1－羟乙基]－2－羟基苯甲酸甲酯还原，即得光学纯的(R)或(S)手性沙丁胺醇。本发明选择性好、反应条件温和，操作过程及反应后处理简便，有利于重复和扩大规模生产，成本低廉。
Description
技术领域
α-亚胺酮的不对称氢转移合成手性沙丁胺醇的方法，涉及合成光学纯-β氨基醇类化合物沙丁胺醇的新方法，属于手性-β氨基醇类化合物合成技术领域。
背景技术
光学纯的手性氨基醇在药物化学和有机化学中显示出越来越重要的作用。在药物化学方面，许多氨基醇类衍生物可用来作为药物，如-β氨基芳基乙醇类化合物是治疗呼吸系统及心血管系统疾病的良药。大量医学实践证明，外消旋体药物中往往只有一种光学异构体有较好的疗效，手性药物的不同对映体往往显示出不同的生理活性，因此，对光学纯的手性β-氨基芳基乙醇类化合物的研究，目前受到相关人员的极大关注。其中手性沙丁胺醇(Chiral Salbutamol)，即：(R)或(S)-2-(氮-叔丁基氨基)-1-(4-羟基-3-羟甲基苯基)乙醇的合成研究成为当前有机合成化学研究的一个热点，其结构式如下：
目前文献报道的手性沙丁胺醇的合成方法，主要有以下两种方法：(1)非对映异构体的拆分，代表性的文献有(‘Absolute Configuration of theOptical Isomers of salbulamol’(沙丁胺醇光学异构体的绝对构型)Hartley.Detal J.Med.Chem，(1971)，14，895)；(‘Enantioselective preparation ofoptical pure albuterol’(对映选择性合成光学纯沙丁胺醇)Gao.Y etalUS.Pat.No：5,339,765(1995))；(‘Enantioselective preparation of opticalpure albuterol’(对映选择性合成光学纯沙丁胺醇)Gao.Y etalUS.Pat.No：5,545,745(1996))；(‘Process for the production of opticallyenriched(R)-or(S)-Albuterol’(光学纯富集(R)或(S)-沙丁胺醇的制备工艺)Tokai.A.S etal，US.Pat.No：6,365,756B1(2002))。(2)利用硼烷及手性噁唑硼烷催化剂，不对称还原a-亚胺酮(‘Asymmetric synthesis of(R)-and(S)-arylethanolamines from iminoketones“Gao.Y etal US.Pat.No：5,442,118(1995))。非对映异构体的拆分过程冗长繁杂，原料的利用率低，而以手性噁唑硼烷为催化剂的不对称催化合成，所需催化剂用量大(10％mol)，且反应操作过程条件苛刻，可控性差，不利于重复和规模化生产。近年来发展的不对称氢转移反应(Asymmetric transfer hydrogenation reaction)，由于其高的对映选择性、温和的反应条件，简便的操作过程及反应后处理，以及廉价易得的还原试剂而倍受人们的关注，在众多的催化剂中，其中最引人注目的是Noyori研究组开发的钌催化剂Ru-TsDPEN，其结构式如下：
该催化剂已成功运用于芳香酮、取代芳香酮、α，β-炔酮、α-双酮，亚胺的不对称氢转移反应，但对于α-亚胺酮的不对称氢转移反应却未见文献报道。
发明内容
本发明的目的是公开一种合成手性沙丁胺醇的新方法，用本发明的方法制备获得的手性沙丁胺醇达到光学纯，符合药品国家标准，而且成本有大的下降。
为了达到上述目的，本发明通过以(S，S)或(R，R)-Ru-TsPPEN为催化剂，不对称氢转移相应的α-亚胺酮，再经一步还原反应能有效的合成光学纯的手性沙丁胺醇。
本发明所采用的技术方案是：首先，以5-乙酰基水杨酸甲酯为原料，用氧化试剂氧化为相应的酮醛化合物：5-(1，1-二羟基)-乙酰基-2-羟基苯甲酸甲酯。然后将5-(1，1-二羟基)-乙酰基-2-羟基苯甲酸甲酯与叔丁胺反应，得到相应的α-亚胺酮化合物：5-((1，1-二甲基乙基)亚胺基)乙酰基-2-羟基苯甲酸甲酯。接着，以(S，S)-Ru-TsDPEN或(R，R)-Ru-TsDPEN为催化剂，在甲酸、三乙胺、惰性有机溶剂体系中不对称氢转移相应的α-亚胺酮化合物：5-((1，1-二甲基乙基)亚胺基)乙酰基-2-羟基苯甲酸甲酯，得光学纯的产品，即：(R)或(S)-5-[2-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯甲酸甲酯。最后，将(R)或(S)-5-[2-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯甲酸甲酯还原，即得光学纯的(R)或(S)手性沙丁胺醇，即：(R)或(S)-2-(氮-叔丁基氨基)-1-(4-羟基-3-羟甲基苯基)乙醇。
具体工艺如下：
第一步：5-(1，1-二羟基)-乙酰基-2-羟基苯甲酸甲酯的制备。
首先选用DMSO/HBr(二甲亚砜/氢溴酸)氧化体系为氧化试剂，并按照二甲亚砜∶氢溴酸∶5-乙酰基水杨酸甲酯＝3∶1∶1.5～2.5摩尔比量取，其中优选3∶1∶2.0。然后在反应温度60～70℃，优选65℃，反应时间20-24h制得相应的酮醛化合物：5-(1，1-二羟基)-乙酰基-2-羟基苯甲酸甲酯。
第二步：α-亚胺酮化合物5-((1，1-二甲基乙基)亚胺基)乙酰基-2-羟基苯甲酸甲酯的制备。
将第一步制得的5-(1，1-二羟基)-乙酰基-2-羟基苯甲酸甲酯与叔丁胺按1∶1.1～2.0优选1∶1.2摩尔比投料，反应温度25-45℃，优选40℃，在一种或多种选自下组的无水非质子溶剂中进行反应，无水非质子溶剂是苯，甲苯，二甲苯，二氯甲烷，三氯甲烷，1.2-二氯乙烷，乙酸乙酯，乙酸丙酯，其中优选甲苯，得到相应的α-亚胺酮化合物即：5-((1，1-二甲基乙基)亚胺基)乙酰基-2-羟基苯甲酸甲酯。
第三步：(R)或(S)-5-[2-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯甲酸甲酯的制备。
以(S，S)-Ru-TsDPEN或(R，R)-Ru-TsDPEN为催化剂，在甲酸、三乙胺、惰性有机溶剂体系中不对称氢转移相应的α-亚胺酮化合物，得光学纯的产品即：(R)或(S)-5-[2-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯甲酸甲酯，其中催化剂的制备可参考文献[Fujii，A.；Hashiguchi，S.；Noyori.R.etalJ.Am.Chem.Soc，1996，118，2521]反应需在CH3CN、DMF、DMSO和CH2Cl2、CHCl3等惰性溶剂中进行，其中优选DMF，反应温度一般在20℃-40℃进行，其中优选室温，反应时间20-36h，优选24h；5-((1，1-二甲基乙基)亚胺基)乙酰基-2-羟基苯甲酸甲酯与催化剂、甲酸、三乙胺的摩尔比为：l∶100～1000∶1.5～2.5∶3～6。
第四步：光学纯的手性沙丁胺醇的制备。
将第三步制得的(R)或(S)-5-[2-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯甲酸甲酯还原，即得光学纯的(R)或(S)-手性沙丁胺醇，即：(R)或(S)-2-(氮-叔丁基氨基)-1-(4-羟基-3-羟甲基苯基)乙醇。其中还原试剂是B2H6/CH3SCH3(BMS)，或LiAlH4，或NaBH4/BF3.C2H5OC2H5，其中优选LiAlH4，反应温度25℃-55℃，反应溶剂选用常用的无水溶剂如无水THF，或无水乙醚，或无水二甘醇二甲醚(DME)。
本发明的优点和效果如下：
1.本发明以廉价易得的5-乙酰基水杨酸甲酯为原料，经四步反应，有效的合成手性沙丁胺醇，与现有的非对映异构体的拆分工艺及不对称合成工艺相比，选择性好、反应条件温和，操作过程及反应后处理简便。
2.由于本发明所提供的合成步骤的路线短，操作方便，后处理简单，因此有利于重复和扩大规模生产。
3.由于本发明采用了不对称氢转移工艺，因此克服了非对映体拆分过程冗长繁杂，原料的利用率低的缺点。
4.由于本发明采用了不对称氢转移工艺，因此克服了利用硼烷及手性噁唑硼烷催化剂，不对称催化工艺所需催化剂用量大，反应操作条件苛刻，可控性差等缺点，具有成本低廉的优点。
具体实施方式
本发明通过下面的具体实施例进行描述，通过具体实施例可以更好的理解本发明，但是本发明的范围不受这些是实施例的限制。
实施例1
第一步5-(1，1-二羟基)-乙酰基-2-羟基苯甲酸甲酯的制备。
250ml三颈瓶中加入75ml二甲亚砜(DMSO)，19.5g(0.1mol)5-乙酰基水杨酸甲酯，室温条件下，氢溴酸(HBr)28ml(40％，0.2mol，2.0eq)缓慢加入，40分钟滴加完毕，将反应液加热至65℃，反应约20小时，TLC检测原料5-乙酰基水杨酸甲酯消失，将反应液缓慢倾入200ml冰水中，搅拌30分钟，过滤，固体用25ml冰水洗涤3次，室温下真空干燥即得产品5-(1，1-二羟基)-乙酰基-2-羟基苯甲酸甲酯20.3g，产率90％，无须进一步纯化，可直接投入下一步反应。
第二步5-((1，1-二甲基乙基)亚胺基)乙酰基-2-羟基苯甲酸甲酯的制备。
氮气保护下，将第一步制得的5-(1，1-二羟基)-乙酰基-2-羟基苯甲酸甲酯45.2g(0.2mol)悬浮于150ml无水甲苯中，搅拌下缓慢滴加23ml(0.22mol)叔丁胺，滴加完毕将反应液加热至40℃，反应约3小时，TLC检测原料5-(1，1-二羟基)-乙酰基-2-羟基苯甲酸甲酯消失，将反应液用50ml饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸溶剂即得产品5-((1，1-二甲基乙基)亚胺基)乙酰基-2-羟基苯甲酸甲酯，石油醚重结晶得黄色固体产品42.0g，收率80％。
第三步(R)-5-[2-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯甲酸甲酯的制备。
氮气保护下，将第二步制得的化合物5-((1，1-二甲基乙基)亚胺基)乙酰基-2-羟基苯甲酸甲酯0.26g(1mmol)，(S，S)-Ru-TsDPEN 6.4mg(0.01mmol)，Et3N0.69ml(5.0mmol)溶于2.0ml DMF中，HCOOH 0.07ml(2.0mmol)缓慢加入，室温搅拌24小时，将反应液倾入5.0ml水中，10ml乙酸乙酯萃取两次，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸溶剂，柱层析即得产品(R)-5-[2-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯甲酸甲酯0.13g，97％ee，收率50％。
第四步(R)-2-(氮-叔丁基氨基)-1-(4-羟基-3-羟甲基苯基)乙醇的制备。
氮气保护条件下，LiAlH457mg(1.5mmol)，悬浮于无水四氢呋喃(THF)10ml中，将第三步制得的(R)-5-[2-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯甲酸甲酯0.27g(1mmol)无水四氢呋喃2ml溶液缓慢滴入，室温搅拌30分钟后，将反应液加热至45℃反应2小时，TLC检测原料(R)-5-[2-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯甲酸甲酯消失，滴入甲醇2ml萃灭反应，过滤，减压旋蒸溶剂，柱层析即得产品(R)-Salbutamol 0.21g，97.5％ee，收率90％。
实施例2
第一和第二步与实施例1相同。
第三步(S)-5-[2-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯甲酸甲酯的制备。
氮气保护下，将第二步制得的化合物0.26g(1mmol)，(R，R)-Ru-TsDPEN6.4mg(0.01mmol)，Et3N 0.69ml(5.0mmol)溶于2.0ml DMF中，HCOOH 0.07ml(2.0mmol)缓慢加入，室温搅拌24小时，将反应液倾入5.0ml水中，10ml乙酸乙酯萃取两次，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸溶剂，柱层析即得产品(S)-5-[2-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯甲酸甲酯0.13g，96％ee，收率48％。
第四步(S)-Salbutamol即：(S)-2-(氮-叔丁基氨基)-1-(4-羟基-3-羟甲基苯基)乙醇的制备
氮气保护条件下，将第三步的产品(S)-5-[2-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯甲酸甲酯0.27g(1.0mmol)，加入25ml盛有干燥的无水二甘二甲醚(DME)10ml的三颈瓶中，将BMS 0.16ml(10M，1.6mmol)缓慢加入到上述溶液中，室温搅拌30分钟后，将反应液加热至55℃反应3小时，降至室温，滴入甲醇4ml，然后将反应液加热到65℃回流1.5小时，降至室温加入N，N，N，N-四甲基乙二胺(TMEDA)0.23ml(1.5mmol)，室温搅拌6小时后过滤，减压旋蒸溶剂，柱层析即得产品(S)-Salbutamol 0.20g，96.5％ ee，收率85％。
实施例3
第一、二、三步与实施例1相同。
第四步(R)-Salbutamol即：(R)-2-(氮-叔丁基氨基)-1-(4-羟基-3-羟甲基苯基)乙醇的制备。
氮气保护条件下，称取第三步制得的产品0.27g(1mmol)，NaBH4 95mg(2.5mmol)，悬浮于无水四氢呋喃(THF)10ml中，室温缓慢滴加BF3.Et2O溶液0.4ml(含量47％，d，1.13，1.5mmol)，滴加完毕将反应液加热至55℃反应3小时，降至室温，滴入甲醇4ml，然后将反应液加热至55℃反应1.5小时，降至室温，加入N，N，N，N-四甲基乙二胺(TMEDA)0.23ml(1.5mmol)，室温搅拌6小时后过滤，减压旋蒸溶剂，柱层析即得产品(R)-Salbutamol为0.18g，98％ee，收率75％。
Claims (6)
1.α-亚胺酮的不对称氢转移合成手性沙丁胺醇的方法，其特征在于：第一步：5-(1，1-二羟基)-乙酰基-2-羟基苯甲酸甲酯的制备：
首先选用DMSO/HBr氧化体系为氧化试剂，并按照DMSO∶氢溴酸∶5-乙酰基水杨酸甲酯＝3∶1∶1.5～2.5摩尔比量取，然后在反应温度60～70℃，反应时间20-24h下制得5-(1，1-二羟基)-乙酰基-2-羟基苯甲酸甲酯；
第二步：α-亚胺酮化合物的制备：
将第一步制得的5-(1，1-二羟基)-乙酰基-2-羟基苯甲酸甲酯与叔丁胺按1∶1.1～2.0摩尔比投料，反应温度25-45℃，在一种或多种无水非质子溶剂中进行反应，无水非质子溶剂是苯，甲苯，二甲苯，二氯甲烷，三氯甲烷，1.2-二氯乙烷，乙酸乙酯，乙酸丙酯，其中优选甲苯，得到相应的α-亚胺酮化合物即：5-((1，1-二甲基乙基)亚胺基)乙酰基-2-羟基苯甲酸甲酯；
第三步：(R)或(S)-5-[2-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯甲酸甲酯的制备：
以(S，S)-Ru-TsDPEN或(R，R)-Ru-TsDPEN为催化剂，按5-((1，1-二甲基乙基)亚胺基)乙酰基-2-羟基苯甲酸甲酯∶催化剂∶甲酸∶三乙胺的摩尔比为：1∶100～1000∶1.5～2.5∶3～6量取，在CH3CN、DMF、DMSO和CH2Cl2、CHCl3惰性有机溶剂中进行，其中优选DMF，反应温度在20℃-40℃进行，其中优选室温，反应时间20-36h，优选24h，得光学纯的产品即：(R)或(S)-5-[2-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯甲酸甲酯；
第四步：光学纯的手性沙丁胺醇的制备：
将第三步制得的(R)或(S)-5-[2-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯甲酸甲酯还原，即得光学纯的(R)或(S)手性沙丁胺醇，即：(R)或(S)-2-(氮-叔丁基氨基)-1-(4-羟基-3-羟甲基苯基)乙醇，其中还原试剂是B2H6/CH3SCH3，或LiAlH4，或NaBH4/BF3.C2H5OC2H5，其中优选LiAlH4，反应温度25℃-55℃，反应溶剂选用无水THF，或无水乙醚，或无水二甘醇二甲醚。
2.根据权利要求1所述的α-亚胺酮的不对称氢转移合成手性沙丁胺醇的方法，其特征在于：所述的第一步的5-(1，1-二羟基)-乙酰基-2-羟基苯甲酸甲酯的制备时按照DMSO∶氢溴酸∶5-乙酰基水杨酸甲酯＝3∶1∶2.0摩尔比量取，然后反应在65℃下进行。
3.根据权利要求1所述的α-亚胺酮的不对称氢转移合成手性沙丁胺醇的方法，其特征在于：所述的第二步的α-亚胺酮化合物5-((1，1-二甲基乙基)亚胺基)乙酰基-2-羟基苯甲酸甲酯的制备是将第一步制得的5-(1，1-二羟基)-乙酰基-2-羟基苯甲酸甲酯与叔丁胺按1∶1.2摩尔比投料，反应温度40℃，在甲苯中制备得到。
4.根据权利要求1所述的α-亚胺酮的不对称氢转移合成手性沙丁胺醇的方法，其特征在于：所述的第四步的手性沙丁胺醇的制备是在氮气保护条件下，将1.5mmol的LiAlH4 57mg悬浮于无水四氢呋喃THF10ml中，将第三步制得的1mmol的(R)-5-[2-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯甲酸甲酯1.0mmol溶于2ml无水四氢呋喃中，然后缓慢滴入，室温搅拌30分钟后，将加热至45℃反应2小时，滴入甲醇2ml萃灭反应，过滤，减压旋蒸溶剂，柱层析即得产品光学纯的(R)-手性沙丁胺醇。
5.根据权利要求1所述的α-亚胺酮的不对称氢转移合成手性沙丁胺醇的方法，其特征在于：所述的第四步的手性沙丁胺醇的制备是在氮气保护条件下，将第三步的产品1.0mmol的(S)-5-[2-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯甲酸甲酯，加入无水二甘二甲醚DME10ml中，然后将10M，0.16ml的BMS缓慢加入到上述溶液中，室温搅拌30分钟后，将反应液加热至55℃反应3小时，降至室温，滴入甲醇4ml，然后将反应液加热到55℃反应1.5小时，降至室温加入N，N，N，N-四甲基乙二胺TMEDA 1.5mmol 0.23ml，室温搅拌6小时后过滤，减压旋蒸溶剂，柱层析即得产品(S)-手性沙丁胺醇0.20g，96.5％ee，收率85％。
6.根据权利要求1所述的α-亚胺酮的不对称氢转移合成手性沙丁胺醇的方法，其特征在于：所述的第四步的手性沙丁胺醇的制备是在氮气保护条件下，称取第三步制得的1mmol产品0.27g，2.5mmol NaBH4 95mg，悬浮于无水THF10ml中，室温缓慢滴加含量47％，d＝1.13，1.5mmol的BF3.Et2O溶液0.4ml，加热至55℃反应3小时，降至室温，滴入甲醇4ml，然后将反应液加热至55℃反应1.5小时，降至室温，加入1.5mmol N，N，N，N-四甲基乙二胺0.23ml，室温搅拌6小时后过滤，减压旋蒸溶剂，柱层析即得产品(R)-手性沙丁胺醇0.18g，98％ee，收率75％。
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