CN103553941B

CN103553941B - 一种左旋沙丁胺醇的制备方法

Info

Publication number: CN103553941B
Application number: CN201310526287.7A
Authority: CN
Inventors: 刘冰; 周勇; 姜玉钦; 姚文慧; 苗长庆
Original assignee: Xinxiang University
Current assignee: Xinxiang University
Priority date: 2013-10-30
Filing date: 2013-10-30
Publication date: 2015-02-18
Anticipated expiration: 2033-10-30
Also published as: CN103553941A

Abstract

本发明公开了一种合成左旋沙丁胺醇的新途径。在本发明的制备方法中，在左旋沙丁胺醇的不对称合成中，使用手性两亲性嵌段共聚物作为手性催化剂。本发明的方法包括，由水杨醛和无水三氯化铝、氯乙酰氯在二氯甲烷中反应得(氯乙酰基)水杨醛；再由(氯乙酰基)水杨醛在异丙醇中与叔丁胺反应得化合物(4)[[(1，1-二甲基乙基)氨基]乙酰基]水杨醛盐酸盐；然后将[[(1，1-二甲基乙基)氨基]乙酰基]水杨醛盐酸盐溶于氢氧化钾（或氢氧化钠）和异丙醇的混合溶液中，用手性催化剂制得左旋沙丁胺醇。本发明的合成方法，制备过程简单、易于控制且目标产物收率及ee值较高，符合绿色化学要求。

Description

一种左旋沙丁胺醇的制备方法

技术领域

本发明涉及药用化合物光学异构体的制备领域，具体涉及具有治疗哮喘的化合物左旋沙丁胺醇的制备方法。

背景技术

支气管哮喘是严重危害人民健康的常见疾病。近年来随着对支气管哮喘发病机制认识的不断深化，哮喘病的药物治疗与研究有了重要的进展。β₂受体激动药，根据其起效快慢与作用维持时间的长短，分为4类:①缓慢起效、作用维持时间短，如沙丁胺醇片和特布他林片；②迅速起效、作用维持时间短，如沙丁胺醇气雾剂和特布他林气雾剂；③缓慢起效、作用维持时间长，如沙美特罗(salmeterol)吸入剂；④迅速起效、作用维持时间长，如福莫特罗(formoterol)吸入剂。

随着人们对手性药物认识的加深、手性科学技术发展日臻成熟，手性药物开发已成为国际热点。近年来正在开发的药物中有一半以上为单一对映体，正在Ⅱ、Ⅲ期临床试验的化合物中80%是单一对映体产品。巴斯夫、陶氏化学等许多国际知名大公司都成立了手性中间体开发机构，专门从事手性医药中间体与其他手性化学品的开发工作。1999年3月，美国FDA批准Sepracor公司的新药左旋沙丁胺醇盐酸盐替代沙丁胺醇用于治疗哮喘，达到安全有效的目的。

新手性药物左旋沙丁胺醇(Albuterol)是一种肾上腺素类β受体激动剂，可与人呼吸道平滑肌上的β受体结合，增加细胞内环磷酸腺苷(cAMP)浓度，cAMP进一步激活蛋白激酶A，使肌球蛋白磷酸化，降低细胞内钙离子浓度，使支气管平滑肌舒张。cAMP浓度增加，还可抑制肥大细胞炎性介质的释放。沙丁胺醇为消旋体，其中只有左旋体产生舒张支气管平滑肌的作用，右旋体无此作用，但可与β受体结合产生头痛、头晕、心悸、手指颤抖等副作用。左旋沙丁胺醇是从沙丁胺醇消旋体中去除了不必要的（S）异构体后，获得的对治疗哮喘有特异作用的（R）异构体，其药效是右旋沙丁胺醇的80倍，在体内吸收率要比右旋沙丁胺醇高，故副作用减少，疗效也进一步提高。左旋沙丁胺醇只需消旋体1/4的剂量便可产生相同的疗效，1/2剂量时，其作用优于消旋体。在慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)中，左旋沙丁胺醇的促炎症反应作用比沙丁胺醇弱。

现有技术中制备左旋沙丁胺醇主要是用手性酸与外消旋的沙丁胺醇或者其前体形成非对映异构体的盐，将盐用醇重结晶多次后，R或S型的沙丁胺醇（或前体）用碱从盐中释放出来。另一种合成路径是采用不对称合成反应，从手性前体合成手性化合物。

然而这些已知的合成方法中存在的问题是，合成效率比较低，尤其是化学拆分法，实际的合成效率低于百分之五十；此外，这些合成方法中，使用的原料，例如手性酸或手性催化剂，均价格昂贵，不便于大规模生产。

所以，需要开发针对左旋沙丁胺醇的新的合成方法。

发明内容

本发明提供手性两亲共聚物作为催化剂应用于手性药物左旋沙丁胺醇的不对称合成，从而提供了一条合成左旋沙丁胺醇的新途径。

本发明提供了一种操作简单、易于控制且产率、Ee值较高的左旋沙丁胺醇不对称化学合成方法。

本发明合成的具有治疗哮喘作用的化合物左旋沙丁胺醇结构式为：

按照本发明提供的制备方法，在左旋沙丁胺醇的不对称合成中，使用手性两亲性嵌段共聚物作为手性催化剂。

按照本发明的方法，包括以下步骤：

（a）由水杨醛和无水三氯化铝、氯乙酰氯在二氯甲烷中反应得化合物(氯乙酰基)水杨醛；

（b）由化合物(氯乙酰基)水杨醛在异丙醇中与叔丁胺反应得化合物[[(1，1-二甲基乙基)氨基]乙酰基]水杨醛盐酸盐；

（c）将化合物[[(1，1-二甲基乙基)氨基]乙酰基]水杨醛盐酸盐溶于氢氧化钾（或氢氧化钠）和异丙醇的混合溶液中，用手性催化剂MPEO-b-PGTQ催化可制得左旋沙丁胺醇。

在本发明的方法中，进一步包括：

步骤(a)：在反应容器中加入无水三氯化铝，搅拌下滴加二氯甲烷，滴加氯乙酰氯的二氯甲烷溶液，将水杨醛的二氯甲烷溶液于滴入反应物中，回流反应，搅拌下将反应液慢慢倒入碎冰、水和二氯甲烷的混合溶剂中，调节pH值为2，分出有机层，分离得到紫黑色油状物，用二氯甲烷洗涤，得暗红色固体(氯乙酰基)水杨醛。

步骤（b）：在反应容器中将(氯乙酰基)水杨醛悬浮在异丙醇中，水浴条件下滴加叔丁胺，慢慢滴加浓盐酸与异丙醇的混合液，于室温下搅拌反应，待反应结束后过滤、干燥得淡黄色固体[[(1，1-二甲基乙基)氨基]乙酰基]水杨醛盐酸盐。

步骤（c）：在反应容器中将化合物[[(1，1-二甲基乙基)氨基]乙酰基]水杨醛盐酸盐溶于异丙醇中，冷却，滴加氢氧化钾或氢氧化钠的异丙醇溶液，然后加入手性催化剂MPEO-b-PGTQ，搅拌反应，用1mol/L盐酸将反应液调至pH=4，得类白色固体左旋沙丁胺醇。

在本发明的方法中，更进一步包括：

步骤(a)：在反应容器中加入无水三氯化铝，搅拌下滴加二氯甲烷，升温至30℃至50℃，滴加氯乙酰氯的二氯甲烷溶液，搅拌30分钟至90分钟，将水杨醛的二氯甲烷溶液于40℃至45℃滴入反应物中，回流反应，待反应结束后，搅拌下将反应液慢慢倒入碎冰、水和二氯甲烷的混合溶剂中，调节pH值为2，分出有机层，水层用二氯甲烷洗，合并二氯甲烷相，分别水洗，饱和食盐水洗，然后无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液浓缩，得到紫黑色油状物，用二氯甲烷洗涤，得暗红色固体(氯乙酰基)水杨醛；

步骤（b）：在反应容器中将(氯乙酰基)水杨醛悬浮在异丙醇中，水浴条件下滴加叔丁胺，反应液于35℃至45℃搅拌反应1至3小时，慢慢滴加浓盐酸与异丙醇的混合液，于室温下搅拌反应，待反应结束后，过滤，滤饼干燥后再用少许异丙醇洗，干燥得淡黄色固体[[(1，1-二甲基乙基)氨基]乙酰基]水杨醛盐酸盐；

步骤（c）：在反应容器中将化合物[[(1，1-二甲基乙基)氨基]乙酰基]水杨醛盐酸盐溶于异丙醇中，冷却至0℃，滴加氢氧化钾或氢氧化钠的异丙醇溶液，然后加入手性催化剂MPEO-b-PGTQ，0℃搅拌反应，用薄层色谱法跟踪反应，待反应结束后，用1mol/L盐酸将反应液调至pH=4，加入饱和食盐水，用乙醚萃取，硫酸镁干燥，抽滤，滤液蒸除溶剂后，通过快速柱色谱分离，得到类白色固体左旋沙丁胺醇。

更进一步，本发明的方法包括：

步骤(a)：在反应容器中加入无水三氯化铝，搅拌下滴加二氯甲烷，升温至40℃，滴加氯乙酰氯的二氯甲烷溶液（4-6mmol/mL），搅拌30min。将水杨醛的二氯甲烷（浓度3mmol/mL-5mmol/mL）溶液于40℃滴入反应物中，回流反应。反应结束后，搅拌下将反应液慢慢倒入碎冰、水和二氯甲烷的混合溶剂中，调节pH值为2。分出有机层，水层用二氯甲烷洗，合并二氯甲烷相，分别水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤。滤液浓缩，得到紫黑色油状物，用二氯甲烷洗涤，得暗红色固体，即化合物(氯乙酰基)水杨醛。

步骤（b）：在反应容器中将化合物(氯乙酰基)水杨醛悬浮在异丙醇中，水浴条件下滴加叔丁胺，反应液于40℃搅拌反应2h。慢慢滴加浓盐酸与异丙醇的混合液（v：v，1:1.0～1.5），于室温下搅拌反应。反应结束后，过滤，滤饼干燥得粗品，再用少许异丙醇洗，干燥得淡黄色固体，即化合物[[(1，1-二甲基乙基)氨基]乙酰基]水杨醛盐酸盐。

步骤（c）：在反应容器中将化合物[[(1，1-二甲基乙基)氨基]乙酰基]水杨醛盐酸盐溶于异丙醇中，冷却至0℃，滴加氢氧化钾或氢氧化钠的异丙醇溶液（1mmol/mL-2mmol/mL）。然后加入手性催化剂MPEO-b-PGTQ，0℃搅拌反应，用薄层色谱法跟踪反应。反应结束后，用1mol/L盐酸将反应液调至pH=4，加入饱和食盐水，用乙醚萃取，硫酸镁干燥。抽滤，滤液蒸除溶剂后，通过快速柱色谱分离，得类白色固体左旋沙丁胺醇。

按照本发明的合成方法，其中步骤（a）中水杨醛、氯乙酰氯、无水三氯化铝用量的物质的量之比为水杨醛：氯乙酰氯：无水三氯化铝=1.0:1.0～1.5:5.0，碎冰、水和二氯甲烷的体积比为碎冰:水:二氯甲烷=8:1:2。所述步骤（b）中(氯乙酰基)水杨醛、叔丁胺用量的物质的量之比为(氯乙酰基)水杨醛：叔丁胺=1:3，浓盐酸与异丙醇的体积比为浓盐酸：异丙醇=1:1.0～1.5。所述步骤（c）中[[(1，1-二甲基乙基)氨基]乙酰基]水杨醛盐酸盐、氢氧化钾（或氢氧化钠）、催化剂MPEO-b-PGTQ用量的物质的量之比为[[(1，1-二甲基乙基)氨基]乙酰基]水杨醛盐酸盐：氢氧化钾（或氢氧化钠）：MPEO-b-PGTQ=1:5:0.1。

按照本发明的合成方法，步骤（c）中的催化剂为手性嵌段共聚物MPEO-b-PGTQ。

本发明同时提供了手性嵌段共聚物的合成方法，催化剂手性嵌段共聚物MPEO-b-PGTQ的合成方法：

本发明的合成方法，制备过程简单、易于控制且目标产物收率及ee值较高，符合绿色化学要求。

具体实施方式

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明的范围仅限于以下的实施例。

实施例1：侧链带有奎宁的手性两亲嵌段共聚物MPEO-b-PGTQ的合成

（1）将反应瓶真空脱气三次，在氮气保护下加入洗脱矿物油后的氢化钠0.36g（0.015mol）和干燥的端甲氧基聚乙二醇（MPEO）20g(0.01mol)，油浴加热至100℃，搅拌至氢化钠溶解于熔融的MPEO中，反应1h（[NaH]/[OH]=1.5:1），注射器经氮气清洗三次后抽取烯丙基缩水甘油醚(AGE)注入反应瓶中，100℃氮气保护下反应24h，反应结束后，反应混合物冷至室温。粗产物用一定量二氯甲烷溶解，加入硅胶，旋蒸除去二氯甲烷，得到吸附有聚合物的硅胶粉末，转移至硅胶柱中，先以异丙醇为洗脱剂洗脱PAGE均聚物和其他杂质，然后以异丙醇/氯仿混合溶剂（2：3）为洗脱剂得聚乙二醇-b-聚烯丙基缩水甘油醚MPEO-b-PAGE，真空干燥后得到白色蜡状固体MPEO-PAGE（32.1g,86.5%）。¹H-NMR(CDCl₃):δ3.37(s,0.17H),3.44-3.63(m,14H),3.97(d,2H,H-g),5.14,5.24(dd,2H),5.87(m,1H)。

（2）氮气保护下，向干燥的带磁子搅拌装置的三颈圆底烧瓶中加入0.1g/ml的聚乙二醇-b-聚烯丙基缩水甘油醚MPEO-b-PAGE的甲醇溶液90mL，氮气鼓泡1h完全脱除体系中的氧气后，加入Pd/C5%1.82g及对甲苯磺酸钠0.68g，混合物在氮气保护下室温反应7天。所得粗产物用中性氧化铝过滤，甲醇冲洗，洗液经无水碳酸钠干燥6小时后，过滤，旋蒸浓缩后于无水乙醚中滴加沉淀，最后得到淡黄色蜡状固体聚乙二醇-b-聚甘油MPEO-b-PGE（6.3g，90%）。¹H NMR(CDCl₃):δ3.36(s,0.15H),3.40-3.97(m,14H)。

（3）氮气保护下，向干燥的反应瓶中加入脱除矿物油的氢化钠1.44g(0.06mol)、聚乙二醇-b-聚甘油MPEO-b-PGE7.6g(羟基数为0.04mol)及无水四氢呋喃80mL。氮气保护下室温反应1h后，注射器经氮气清洗三次后滴加入6mL炔丙基溴（0.08mol）。室温下，氮气保护避光反应24h。反应结束，过滤除去不溶物，旋蒸浓缩滤液，剩余物滴加入无水正己烷中沉淀，反复多次薄层析追踪无杂质后得棕色粘稠液聚乙二醇-b-聚炔丙基缩水甘油醚MPEO-b-PGPE（8.4g,86%）。¹H NMR(CDCl₃):d3.39(s,0.15H),3.48-3.89(m,14H),2.50(s,1H),4.19(s,2H)。

（4）氮气保护下，向带有磁力搅拌器装置的干燥烧瓶中加入1g聚乙二醇-b-聚炔丙基缩水甘油醚MPEO-b-PGPE(3.54mmol–C≡C)、0.29g N₃-苯丙氨酸（5.31mmol）、0.14g CuSO₄·5H₂O(0.55mmol)，再加入8mL H₂O/10mL叔丁醇，搅拌使其溶解，氮气鼓泡1h除去混合溶液中的氧气。而后加入新配置的除过氧的抗坏血酸钠水溶液2mL（0.21g）。体系在氮气保护下，35℃搅拌反应24h。反应结束后，旋蒸去除溶剂，加入100mL乙二胺四乙酸二钠盐（0.013mol/L）水溶液，搅拌过夜，溶液呈淡蓝色，加入浓盐酸酸化至PH＜1。二氯甲烷萃取（3×50mL），合并有机相，硫酸镁干燥6h，过滤，旋蒸浓缩后滴加入无水乙醚中沉淀得淡黄色粘稠固体1.56g，得到侧链带有奎宁的手性两亲嵌段共聚物MPEO-b-PGTQ，产率88%。¹H-NMR(CDCl₃):(δ,ppm)3.28-3.64(m,14H),6.9-7.14(m,5H),5.53(br,1H),4.48(br,2H)。

实施例2：(氯乙酰基)水杨醛的合成

向250mL三口瓶中加入无水三氯化铝20g(0.15mol)，搅拌下滴加15mL二氯甲烷，升温至50℃，滴加6.61g(0．042mol)氯乙酰氯的二氯甲烷溶液10mL，搅拌30min。将3．66g(0.03mol)水杨醛溶于10mL二氯甲烷中，在40℃滴入反应物中，回流反应12h。在搅拌下将反应液慢慢倒入120g碎冰、15mL水和30mI二氯甲烷。调节pH值为2，搅拌20min，分出有机层，水层用二氯甲烷(30mI×3)洗，合并二氯甲烷层，水洗(20mL×2)，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥。浓缩，得到紫黑色油状物，用二氯甲烷40mL洗涤，得暗红色固体，过滤，干燥得5.8g固体(氯乙酰基)水杨醛，收率80％。

¹H NMR(CDCl₃)：4.35(S，1H)、4.56(S，1H)、7.04(d，1H)、8.11～8.31(t，2H)、9.87(s，1H)、11.35(s，1H)。

实施例3：[[(1，1-二甲基乙基)氨基]乙酰基]水杨醛盐酸盐的合成

将2.43g(0.01mol)化合物(氯乙酰基)水杨醛悬浮在10mL异丙醇中，冰水浴条件下滴加3.15mL(0.03mol)叔丁胺，于40℃搅拌反应2h。慢慢滴加2.55mL浓盐酸与2.55mL异丙醇的混合液，于室温搅拌反应10h。过滤，将滤饼干燥得粗品，用少许异丙醇洗，干燥得淡黄色固体化合物[[(1，1-二甲基乙基)氨基]乙酰基]水杨醛盐酸盐，2.3g，收率85％，mp232--234℃。

¹H NMR(DMSO-d₆)：1.15～1.36(S，9H)、4.70(S，1H)、7．10(d，1H)、8.11～8.31(t，2H)、10.30(s，1H)。

实施例4：左旋沙丁胺醇的合成

在圆底烧瓶中，将化合物[[(1，1-二甲基乙基)氨基]乙酰基]水杨醛盐酸盐1.36g(5mmol)溶于20mL异丙醇中，冷却至0℃，滴加1.4g(0.025mol)氢氧化钾的20mL异丙醇溶液。加入手性催化剂MPEO-b-PGTQ125mg(0.50mmol)，0℃搅拌反应48h，用薄层色谱法跟踪反应。用1mol/L盐酸将反应液调至pH=5，加入50mL饱和食盐水，用乙醚萃取，硫酸镁干燥。抽滤，滤液蒸除溶剂后，通过快速柱色谱分离，得类白色固体左旋沙丁胺醇，产率96％，ee值98%，mp·153～155℃。

¹H-NMR(DMSO)：1.36(S，9H)、3.15～3.19(m，2H)、4.70(s，2H)、4.92～4.95(m，1H)、6.74～6.77(m，1H)、7.00～7.03(m，1H)、7.24～7.26(m，1H)。

以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

Claims

1.一种左旋沙丁胺醇的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

(a)由水杨醛和无水三氯化铝、氯乙酰氯在二氯甲烷中反应得氯乙酰基水杨醛；

在反应容器中加入无水三氯化铝，搅拌下滴加二氯甲烷，升温至30℃至50℃，滴加氯乙酰氯的二氯甲烷溶液，搅拌30分钟至90分钟，将水杨醛的二氯甲烷溶液于40℃至45℃滴入反应物中，回流反应，待反应结束后，搅拌下将反应液慢慢倒入碎冰、水和二氯甲烷的混合溶剂中，调节pH值为2，分出有机层，得暗红色固体氯乙酰基水杨醛；

其中水杨醛、氯乙酰氯、无水三氯化铝用量的物质的量之比为水杨醛：氯乙酰氯：无水三氯化铝＝1.0:1.0-1.5:5.0，碎冰、水和二氯甲烷的体积比为碎冰:水:二氯甲烷＝8:1:2；

(b)由氯乙酰基水杨醛在异丙醇中与叔丁胺反应得[[(1，1-二甲基乙基)氨基]乙酰基]水杨醛盐酸盐；

在反应容器中将氯乙酰基水杨醛悬浮在异丙醇中，水浴条件下滴加叔丁胺，反应液于35℃至45℃搅拌反应1至3小时，慢慢滴加浓盐酸与异丙醇的混合液，于室温下搅拌反应，得淡黄色固体[[(1，1-二甲基乙基)氨基]乙酰基]水杨醛盐酸盐；

其中氯乙酰基水杨醛、叔丁胺用量的物质的量之比为氯乙酰基水杨醛：叔丁胺＝1:3，浓盐酸与异丙醇的体积比为浓盐酸：异丙醇＝1:1.0-1.5；

(c)将[[(1，1-二甲基乙基)氨基]乙酰基]水杨醛盐酸盐溶于无机碱性化合物和异丙醇的混合溶液中，用催化剂聚乙二醇-聚奎宁三唑基缩水甘油嵌段共聚物催化制得左旋沙丁胺醇；

在反应容器中将化合物[[(1，1-二甲基乙基)氨基]乙酰基]水杨醛盐酸盐溶于异丙醇中，冷却至0℃，滴加氢氧化钾或氢氧化钠的异丙醇溶液，然后加入手性催化剂聚乙二醇-聚奎宁三唑基缩水甘油嵌段共聚物，0℃搅拌反应，反应结束后，用1mol/L盐酸将反应液调至pH＝4，通过快速柱色谱分离，得到左旋沙丁胺醇；

所述步骤(c)中[[(1，1-二甲基乙基)氨基]乙酰基]水杨醛盐酸盐、氢氧化钾或氢氧化钠、催化剂聚乙二醇-聚奎宁三唑基缩水甘油嵌段共聚物用量的物质的量之比为[[(1，1-二甲基乙基)氨基]乙酰基]水杨醛盐酸盐：氢氧化钾或氢氧化钠：聚乙二醇-聚奎宁三唑基缩水甘油嵌段共聚物＝1:5:0.1。

2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：

步骤(a)为在反应容器中加入无水三氯化铝，搅拌下滴加二氯甲烷，升温至40℃，滴加氯乙酰氯的二氯甲烷溶液4-6mmol/mL，搅拌30min；将水杨醛的二氯甲烷浓度3mmol/mL-5mmol/mL溶液于40℃滴入反应物中，回流反应；反应结束后，搅拌下将反应液慢慢倒入碎冰、水和二氯甲烷的混合溶剂中，调节pH值为2；分出有机层，水层用二氯甲烷洗，合并二氯甲烷相，分别水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤；滤液浓缩，得到紫黑色油状物，用二氯甲烷洗涤，得暗红色固体，即化合物氯乙酰基水杨醛；

步骤(b)为在反应容器中将化合物氯乙酰基水杨醛悬浮在异丙醇中，水浴条件下滴加叔丁胺，反应液于40℃搅拌反应2h；慢慢滴加浓盐酸与异丙醇的混合液v：v，1:1.0-1.5，于室温下搅拌反应；反应结束后，过滤，滤饼干燥得粗品，再用少许异丙醇洗，干燥得淡黄色固体，即化合物[[(1，1-二甲基乙基)氨基]乙酰基]水杨醛盐酸盐；

步骤(c)为在反应容器中将化合物[[(1，1-二甲基乙基)氨基]乙酰基]水杨醛盐酸盐溶于异丙醇中，冷却至0℃，滴加氢氧化钾或氢氧化钠的异丙醇溶液1mmol/mL-2mmol/mL。然后加入手性催化剂聚乙二醇-聚奎宁三唑基缩水甘油嵌段共聚物，0℃搅拌反应，用薄层色谱法跟踪反应。反应结束后，用1mol/L盐酸将反应液调至pH＝4，加入饱和食盐水，用乙醚萃取，硫酸镁干燥；抽滤，滤液蒸除溶剂后，通过快速柱色谱分离，得类白色固体左旋沙丁胺醇；

其中步骤(a)中水杨醛、氯乙酰氯、无水三氯化铝用量的物质的量之比为水杨醛：氯乙酰氯：无水三氯化铝＝1.0:1.0-1.5:5.0，碎冰、水和二氯甲烷的体积比为碎冰:水:二氯甲烷＝8:1:2；步骤(b)中氯乙酰基水杨醛、叔丁胺用量的物质的量之比为氯乙酰基水杨醛：叔丁胺＝1:3，浓盐酸与异丙醇的体积比为浓盐酸：异丙醇＝1:1.0-1.5；步骤(c)中[[(1，1-二甲基乙基)氨基]乙酰基]水杨醛盐酸盐、氢氧化钾或氢氧化钠、催化剂聚乙二醇-聚奎宁三唑基缩水甘油嵌段共聚物用量的物质的量之比为[[(1，1-二甲基乙基)氨基]乙酰基]水杨醛盐酸盐：氢氧化钾或氢氧化钠：聚乙二醇-聚奎宁三唑基缩水甘油嵌段共聚物＝1:5:0.1。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于:

向250mL三口瓶中加入无水三氯化铝20g，搅拌下滴加15mL二氯甲烷，升温至50℃，滴加6.61g氯乙酰氯的二氯甲烷溶液10mL，搅拌30min，将3.66g水杨醛溶于10mL二氯甲烷中，在40℃滴入反应物中，回流反应12h，在搅拌下将反应液慢慢倒入120g碎冰、15mL水和30mI二氯甲烷；调节pH值为2，搅拌20min，分出有机层，水层用二氯甲烷30mI×3洗，合并二氯甲烷层，水20mL×2洗，饱和食盐水50mL洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到紫黑色油状物，用二氯甲烷40mL洗涤，得暗红色固体，过滤，干燥得5.8g固体氯乙酰基水杨醛；

将2.43g化合物氯乙酰基水杨醛悬浮在10mL异丙醇中，冰水浴条件下滴加3.15mL叔丁胺，于40℃搅拌反应2h，慢慢滴加2.55mL浓盐酸与2.55mL异丙醇的混合液，于室温搅拌反应10h，过滤，将滤饼干燥得粗品，用少许异丙醇洗，干燥得淡黄色固体化合物[[(1，1-二甲基乙基)氨基]乙酰基]水杨醛盐酸盐，2.3g；

在圆底烧瓶中，将化合物[[(1，1-二甲基乙基)氨基]乙酰基]水杨醛盐酸盐1.36g溶于20mL异丙醇中，冷却至0℃，滴加1.4g氢氧化钾的20mL异丙醇溶液；加入手性催化剂聚乙二醇-聚奎宁三唑基缩水甘油嵌段共聚物125mg，0℃搅拌反应48h，用薄层色谱法跟踪反应；用1mol/L盐酸将反应液调至pH＝5，加入50mL饱和食盐水，用乙醚萃取，硫酸镁干燥，抽滤，滤液蒸除溶剂后，通过快速柱色谱分离，得类白色固体左旋沙丁胺醇。