CN102241575B

CN102241575B - 一种由香兰素制备原儿茶醛的方法

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Publication number: CN102241575B
Application number: CN201110118049.3A
Authority: CN
Inventors: 薛伟; 周华华
Original assignee: Hebei University of Technology
Current assignee: Hebei University of Technology
Priority date: 2011-05-09
Filing date: 2011-05-09
Publication date: 2015-03-11
Anticipated expiration: 2031-05-09
Also published as: CN102241575A

Abstract

本发明涉及一种由香兰素制备原儿茶醛的方法，该方法包括如下步骤：(1)向反应器中加入香兰素和溶剂，溶剂用量为1～10毫升/克香兰素；充分搅拌后加入脱甲基试剂，其用量与香兰素的摩尔比为香兰素∶脱甲基试剂＝1∶0.6～1.6；(2)将反应器的温度保持在0～10℃之间，加入吡啶，吡啶用量为0.5～2.6毫升/克香兰素；(3)将反应体系升温至30～90℃，反应2～16h；(4)在搅拌条件下加入质量百分浓度为12％的稀盐酸，酸化至pH值为2～4，继续搅拌0.5～1.0h后停止反应；(5)将反应液用二氯甲烷萃取；(6)再用乙酸乙酯萃取萃余相，再经干燥、蒸馏、精制得原儿茶醛。本发明使用环境友好的碳酸酯类溶剂代替二氯甲烷溶剂，提高了反应温度，大大缩短了反应时间；当采用ZnCl₂为脱甲基试剂时，可减轻因使用AlCl₃而造成的设备腐蚀问题。

Description

一种由香兰素制备原儿茶醛的方法

技术领域

本发明涉及一种制备原儿茶醛的方法，具体为一种在环境友好溶剂中、以香兰素为原料制备原儿茶醛的方法，该方法着重于高效制备原儿茶醛过程中的环境友好性，为工业生产中制备高收率、高纯度的原儿茶醛提供高效、安全的生产方法和操作条件。

背景技术

原儿茶醛(3，4-二羟基苯甲醛)是一种重要的医药中间体，具有增强耐缺氧能力、改善肾功能、抑制血小板聚集、降低心肌兴奋性、减轻冠心病患者胸闷及心绞痛、保护心肌缺血缺氧所致的心肌损伤等药物特性，是抑制性药用化合物的活性有效成分；此外，原儿茶醛还可用于合成农药、香料等。

目前，原儿茶醛主要由中药丹参中提取。专利CN99109604.5采用水提、醇提、浓缩等工艺对丹参碱液进行处理，所得产品中原儿茶醛的含量是采用其它方法的3～168倍；专利CN200510028951.0采用树脂吸附或离子交换法，对丹参水溶液中的原儿茶醛进行吸附，再经超临界CO₂选择性洗脱，获得高含量原儿茶醛提取物，所得产品中原儿茶醛质量含量最高达70％；专利CN200510044996.7则采用弱碱性树脂吸附、洗脱、浓缩的方法，提取丹参中的原儿茶醛。由于丹参来源受气侯、地域等条件限制，并且提取工艺复杂，因此原儿茶醛的生产受到严重制约。

美国专利US4165341报道了以儿茶酚或2-烷氧基苯酚为原料，通过乙醛酸法制备原儿茶醛的方法。该方法采用氧化铝、氧化硅和水合氧化铝等一种或多种化合物作为催化剂，儿茶酚或2-烷氧基苯酚与乙醛酸反应，再经氧化、脱羧得到原儿茶醛；专利CN02158203.3以邻苯二酚为原料，与乙醛酸反应合成3，4-二羟基扁桃酸，再使用复式铜盐使3，4-二羟基扁桃酸发生氧化、脱羧反应制备原儿茶醛。乙醛酸法反应过程复杂，反应时间长(24小时)；此外，复式铜盐的制备过程复杂，用量大，并且参与反应后会转变为氧化亚铜，需再生后才能继续使用。

英国专利GB463341公开了以3，4-二氧亚甲基苯甲醛为原料，在AlCl₃作用下发生脱甲基反应制备原儿茶醛的方法。虽然该方法中所用溶剂的毒性明显弱于专利DE591888中使用的芳烃和硝化芳烃，但仍存在AlCl₃用量大，对设备腐蚀严重，反应过程中释放大量HCl气体等缺点。

香兰素(3-甲氧基-4-羟基苯甲醛)的应用领域很广，是重要的食用香料之一，还可用于生产医药中间体、植物生长促进剂、杀菌剂、润滑油消泡剂、电镀光亮剂、印制线路板生产导电剂等。近年来，研究人员对以香兰素为原料，经脱甲基、酸化水解制备原儿茶醛的过程进行了研究。专利CA704241使用复合化合物Ar(Al_nBr_3n-1)HBr与香兰素反应制备中间物，再与水反应制备原儿茶醛。该过程可有效提高香兰素转化率，但复合化合物制备工艺复杂，并且溴会残留在水相中，造成污染。夏春年和张雪梅等以香兰素为原料制备原儿茶醛。采用CH₂Cl₂为溶剂，香兰素在无水AlCl₃和吡啶的作用下脱甲基，再在酸性条件下水解制备得到原儿茶醛(见合成化学，2004，12(5)：484～486；徐州师范大学学报，2006，24(3)：51～53)，产品收率为92.6～96.0％。但反应时间长达28小时，且使用卤代烷烃作溶剂，对环境不友好。我们曾在绿色溶剂中由香兰素制备原儿茶醛(见第六届全国化学工程与生物化工年会论文摘要集，H174.)，获得了不错的结果，但反应时间仍较长(10小时)；且使用AlCl₃，存在设备腐蚀问题。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是：提供一种由香兰素制备原儿茶醛的方法，该方法使用环境友好的碳酸酯类化合物作为反应溶剂，在脱甲基化试剂的作用下，使香兰素发生脱甲基反应，再经酸化水解制备原儿茶醛。该方法克服了目前由香兰素制备原儿茶醛工艺中使用卤代烷烃作为反应溶剂所引起的污染严重，以及反应时间长、能耗高等缺点。

由香兰素制备原儿茶醛的反应过程如下所示：

本发明的技术解决方案如下：

一种由香兰素制备原儿茶醛的方法，其步骤如下：

(1)向装有搅拌和冷凝回流装置的反应器中加入香兰素和溶剂，溶剂用量为1～10毫升/克香兰素；充分搅拌后加入脱甲基试剂，其用量与香兰素的摩尔比为香兰素∶脱甲基试剂＝1∶0.6～1.6；

(2)降温，将反应器的温度保持在0～10℃；加入吡啶，吡啶用量为0.5～2.6毫升/克香兰素；

(3)将反应体系升温至30～90℃，反应2～16小时；

(4)待反应体系温度降至室温后，搅拌条件下加入质量百分浓度为12％的稀盐酸，酸化至pH值为2～4，继续搅拌0.5～1.0小时后停止反应；

(5)将反应液静置后用二氯甲烷萃取出水相中未反应的香兰素，然后减压蒸馏除去二氯甲烷，回收未反应的香兰素；

(6)用乙酸乙酯萃取上述萃余相，再经无水硫酸钠干燥、减压蒸馏除去乙酸乙酯，得到原儿茶醛粗品；

(7)将原儿茶醛粗品溶于2～10倍质量的重结晶溶剂中，搅拌升温待原儿茶醛完全溶解后，加入1％～10％原儿茶醛粗品质量的活性炭；于70～80℃下搅拌0.5～1.0小时，趁热过滤除去活性炭；待滤液冷却，晶体完全析出后，过滤得精制原儿茶醛。

本发明的步骤(1)中所述的溶剂为碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碳酸二丙酯或碳酸甲乙酯。

本发明的步骤(1)中所述的溶剂用量优选2～5毫升/克香兰素。

本发明的步骤(1)中所述的脱甲基试剂为AlCl₃或ZnCl₂。

本发明的步骤(7)中所述的重结晶溶剂为水或甲苯。

本发明的步骤(7)中所述的活性炭为果壳活性炭、椰壳活性炭、煤质活性炭或木质活性炭。

本发明的有益效果是：相对于原有的以香兰素为原料制备原儿茶醛的方法，本发明使用碳酸酯类溶剂代替二氯甲烷溶剂，不仅溶剂本身对环境友好，而且由于其沸点较高，提高了反应温度，将反应时间由10～28小时缩短至4小时。此外，本发明中所用碳酸酯类溶剂对脱甲基试剂AlCl₃或ZnCl₂具有很好的溶解性能，无需使用助溶剂苄基三乙基氯化铵，从而节约了成本，并降低了后处理难度。当采用ZnCl₂为脱甲基试剂时，可减轻因使用AlCl₃而造成的设备腐蚀问题。

具体实施方式

实施例1

(1)向装有搅拌和冷凝回流装置的三口烧瓶中加入7.8g(51mmol)香兰素(工业级，中华化工集团有限公司)和30ml碳酸二甲酯，充分搅拌后，加入9.4g(70mmol)无水AlCl₃；

(2)待固体溶解后，将三口烧瓶置于冰水浴中，保持其温度0～5℃；搅拌下加入13.5ml吡啶；

(3)将反应体系升温至80℃，反应4小时；

(4)待反应体系温度降至室温后，搅拌条件下加入70ml质量分数为12％的稀盐酸至pH值为2，继续搅拌1.0小时后停止反应；

(5)将反应液倒入分液漏斗中，静置，用二氯甲烷(20ml×3)分三次萃取水相中未反应的香兰素，然后减压蒸馏除去二氯甲烷，回收未反应的香兰素；

(6)用乙酸乙酯(40ml×4)分四次萃取上述萃余相中的原儿茶醛，再经无水硫酸钠干燥、减压蒸馏除去乙酸乙酯，得到原儿茶醛粗品。所得产品经HPLC分析可知，香兰素转化率为100％，原儿茶醛收率为98.6％；

(7)将所得原儿茶醛粗品溶于4倍质量的水中，搅拌下升温至60～70℃；待原儿茶醛溶解后，加入2％粗品质量的果壳活性炭，并于70～80℃间搅拌1小时进行吸附脱色；趁热过滤除去活性炭，待滤液冷却，晶体完全析出后，过滤得淡黄色原儿茶醛晶体，其熔程为154.4～154.9℃，重结晶收率为98.8％，产品纯度99.9％。

产品经元素分析：碳元素的质量百分数为60.1％，氢元素的质量百分数为4.3％，C、H质量之比为14.0∶1，与原儿茶醛中C、H理论之比13.9∶1接近。

FTIR(KBr)：-OH的振动吸收峰(3325cm^-1)，C＝O的吸收峰(1653cm^-1)，苯环上C＝C伸缩振动吸收峰(1595，1537，1445cm^-1)，O-H的面内弯曲振动(1386，1298cm^-1)，C-OH面外弯曲振动峰(1193，1167cm^-1)。在2950cm^-1左右未出现芳烷基醚中甲基伸缩振动峰，可以证明产物中不含甲氧基。

¹HNMR(DMSO-d₆)分析δ_H：δ_H：10.116(s，1H，Ar-CHO)，9.704(s，1H，Ar-OH)，9.557(s，1H，Ar-OH)，7.236～7.286(m，2H，ArH)，6.904～6.923(s，1H，ArH)。各种氢原子数之比为1∶1∶1∶2∶1，与原儿茶醛分子中氢原子数目一致。

实施例2～7

化学试剂用量与反应步骤与实施例1相同，但改变步骤(3)中的反应时间，其反应结果见表1。

表1反应时间对由香兰素制备原儿茶醛反应的影响

实施例8～11

化学试剂用量与反应步骤与实施例1相同，但改变步骤(3)中的反应温度，其反应结果见表2。

表2反应温度对由香兰素制备原儿茶醛反应的影响

实施例12～13

化学试剂用量与反应步骤与实施例3相同，但改变步骤(1)中所用溶剂，其反应结果见表3。

表3反应溶剂对由香兰素制备原儿茶醛反应的影响

实施例14～15

化学试剂与反应步骤与实施例3相同，但改变步骤(1)中溶剂碳酸二甲酯的用量，其反应结果见表4。

表4溶剂用量对由香兰素制备原儿茶醛反应的影响

实施例16～18

化学试剂用量与反应步骤与实施例1相同，但改变步骤(1)中无水AlCl₃的用量，其反应结果见表5。

表5无水AlCl₃用量对由香兰素制备原儿茶醛反应的影响

实施例19～21

化学试剂用量与反应步骤与实施例1相同，但将步骤(1)中加入的无水AlCl₃改为ZnCl₂，并改变ZnCl₂的用量，其反应结果见表6。

表6ZnCl₂用量对由香兰素制备原儿茶醛反应的影响

实施例22～23

化学试剂用量与反应步骤与实施例1相同，但改变步骤(2)中吡啶的用量，其反应结果见表7。

表7吡啶用量对由香兰素制备原儿茶醛反应的影响

对比例1

化学试剂用量与反应步骤与实施例1相同，但将步骤(2)中吡啶的用量改为0，反应结束后香兰素转化率为8.7％，原儿茶醛收率为6.2％。

实施例24～26

化学试剂用量与反应步骤与实施例1相同，但改变步骤(7)中果壳活性炭用量，重结晶结果见表8。

表8果壳活性炭用量对原儿茶醛重结晶的影响

实施例27～28

化学试剂用量与反应步骤与实施例1相同，但将步骤(7)中果壳活性炭改用煤质活性炭，其用量分别为原儿茶醛粗品质量的2％和5％，重结晶结果见表9。

表9煤质活性炭对原儿茶醛重结晶的影响

实施例中所用各种活性炭均购自于唐山建新活性炭有限公司。

本发明以香兰素为原料，使用环境友好的碳酸脂类化合物代替二氯甲烷作为反应溶剂制备原儿茶醛，避免了助溶剂苄基三乙基氯化铵的使用；同时，将反应时间由文献中的10～28小时缩短至4小时。在最佳反应条件下(实施例1)，香兰素转化率为100％，原儿茶醛收率为98.6％。以水为重结晶溶剂，使用2％粗品质量用量的果木活性炭对粗产品进行重结晶，重结晶收率为98.8％，纯度99.9％。

Claims

1.一种由香兰素制备原儿茶醛的方法，其特征步骤如下：

(1)向装有搅拌和冷凝回流装置的三口烧瓶中加入7.8g(51mmol)香兰素和30ml碳酸二甲酯，充分搅拌后，加入ZnCl₂；其中，ZnCl₂与香兰素的摩尔比为1.3:1；

(3)将反应体系升温至80℃，反应4小时；

(5)将反应液倒入分液漏斗中，静置，用二氯甲烷分三次萃取水相中未反应的香兰素，其中，每次用二氯甲烷20mL，然后减压蒸馏除去二氯甲烷，回收未反应的香兰素；

(6)用乙酸乙酯分四次萃取上述萃余相中的原儿茶醛，其中，每次用乙酸乙酯40mL，再经无水硫酸钠干燥、减压蒸馏除去乙酸乙酯，得到原儿茶醛粗品；

(7)将所得原儿茶醛粗品溶于4倍质量的水中，搅拌下升温至60～70℃；待原儿茶醛溶解后，加入2％粗品质量的果壳活性炭，并于70～80℃间搅拌1小时进行吸附脱色；趁热过滤除去活性炭，待滤液冷却，晶体完全析出后，过滤得淡黄色原儿茶醛晶体。