CN108840788B - 一种白藜芦醇的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种白藜芦醇的制备方法，用对羟基肉桂醛作为起始原料，不仅能得到较高的产率，而且污染少反应条件温和。是一种较好的合成白藜芦醇的新方法。

Description

一种白藜芦醇的制备方法
技术领域
本发明涉及有机化合物的合成，具体涉及一种白藜芦醇的制备方法。
背景技术
白藜芦醇是一种天然的抗氧化剂，可降低血液粘稠度，抑制血小板凝结和血管舒张，保持血液畅通，可预防癌症的发生及发展，具有抗动脉粥样硬化和冠心病，缺血性心脏病，高血脂的防治作用。白藜芦醇合成方法有很多，白藜芦醇((4-羟苯基)-乙烯基]-1,3-苯二酚)的传统工艺大都采用对天然植物的根茎进行提取，利用纤维素酶进行酶解。然而市场的纤维素酶非常昂贵，成本高，不利于工业化生产，而且该技术面临资源有限和生成能力小等问题。
市场主要合成白藜芦醇的方法主要有以下两种；
①以3，5-二羟基苯甲酸为起始原料，经甲醇酯化、苄醚保护酚羟基、还原、溴化、重排、脱保护基，合成了白藜芦醇。
Figure BDA0001745272140000011
②以1,3-二羟基苯甲醛为起始原料，经过上保护、加成、酯化、Heck反应、脱保护，合成了白藜芦醇。
Figure BDA0001745272140000021
市场上主要合成白藜芦醇的方法有Wittig法、Heck反应、Perking反应，但是都存在原料昂贵，环境污染严重等缺点。
发明内容
目的：本发明提供一种白藜芦醇的制备方法。
技术方案：为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：
一种白藜芦醇的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1)以对羟基肉桂醛起始原料与丙酮在碱性条件下羟醛缩合得到化合物2；
步骤2)再将化合物2上的羟基加入保护基团，得到化合物3；
步骤3)然后再将化合物3与丙二酸二乙酯在醇、钠中反应，得到化合物4；
步骤4)然后再将化合物4在碱性条件下水解得到化合物5；
步骤5)再将化合物5在强酸中脱羧得到化合物6；
步骤6)最后化合物6在惰性气体氛围和催化剂中脱氢，同时脱去保护基得到最终产物白藜芦醇。
作为优选方案，步骤1)中，碱性条件为20％的氢氧化钠溶液。
作为优选方案，步骤2)中，保护基团R为苄基、叔丁基、二氢吡喃基(THP)；具体的，以对羟基肉桂醛为起始原料与溴苄和四氢呋喃混合体系反应，得到化合物3。
作为优选方案，步骤3)中，醇为无水乙醇；化合物3与丙二酸二乙酯在醇、钠中反应3h，反应温度为90℃。
作为优选方案，步骤4)中，碱性条件为氢氧化钠溶液。
作为优选方案，步骤5)中，强酸为浓盐酸或硫酸。
作为优选方案，步骤6)中，惰性气体为氩气、氮气；催化剂为Pd/C、Rh/C、Pt/C。
作为优选方案，步骤6)中，反应过程中，温度范围在30-180℃，压力范围为0.1-1MPa，反应溶剂为甲苯、二氯甲烷、丙酮、乙腈中的一种或混合溶剂。
更为优选的，所述白藜芦醇的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
第一步、用对羟基肉桂醛与20％氢氧化钠溶液，丙酮混合体系下40℃搅拌反应3h，萃取，重结晶得到化合物2；
第二步、用化合物2作为原料与溴化苄、碳酸钾条件下回流反应12h，四氢呋喃作为溶剂，得到化合物3；
第三步、钠先与乙醇搅拌15min，再加入丙二酸二乙酯继续常温搅拌15min，最后加入化合物3在90℃下回流得到化合物4；
第四步、化合物4在碱性环境下水解得到化合物5；
第五步、化合物5在浓盐酸下脱羧得到化合物6；
第六步、化合物6在惰性气体气氛围中钯碳催化脱氢，同时脱保护基得到白藜芦醇。
合成路线为：
Figure BDA0001745272140000041
R为苄基、叔丁基、二氢吡喃基(THP)。
本发明还要求一种白藜芦醇，其特征在于：采用上述的制备方法制得。
有益效果：本发明提供的白藜芦醇的制备方法，本发明通过起始原料对羟基肉桂醛制备白藜芦醇，不仅能得到较高的产率，而且污染少反应条件温和。是一种较好的合成白藜芦醇的新方法。本发明主要是以对羟基肉桂醛为起始原料，第一步和丙酮发生羟醛缩合，增长碳链，反应速率较高，无有毒有害的副产物生成，后处理便捷，无需进一步纯化；第二步上保护基团，暂时致钝羟基，从而提高反应的化学选择性，对反应起到定向作用，这里的保护基团有多种选择：可以选择苄基，用碳酸钾在四氢呋喃中回流生成苄醚，反应条件温和，苄醚对一些亲核试剂、氧化剂或者在碱性条件下，都是比较稳定的，主要脱除方法就是氢解；也可以选择叔丁基进行保护，形成叔丁基醚，在室温下反应即可；或者选择二氢吡喃基作为保护基团，二氢吡喃和酚羟基催化加成得到四氢吡喃醚，其结构在强碱性条件下能够稳定存在，脱除条件也较温和，处理也方便，同时二氢吡喃的价格也较为低廉；第三步成环符合原子经济性的要求，反应原料价格便宜；第四步水解反应，反应速度较快，转化率较高；第五步脱羧反应，在酸性体系中加热20min即可，反应迅速，体系很干净，无有毒副产物生成；第六步，白藜芦醇传统合成工艺需要对三个羟基进行保护，这也就导致了在合成过程中产生了大量的废水，这不符合现在倡导的绿色化学，同时处理废水也增加了工业的成本。所以我们自己合成了两个裸露的羟基，同时我们对保护基进行了一系列的筛选，发现用苄基作为保护能够带来极大的方便，在脱氢过程中，钯碳所吸附的氢又能提供给脱苄基所需要的氢气，能够一步合成白藜芦醇，大大降低了工业成本。非常适合工业化，产业化。
具体实施方式
为了进一步阐明本发明，下面给出一系列实施例，这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明具体描述，不应当理解为对本发明的限制。
实施例1
白藜芦醇(1)的合成路线为：
Figure BDA0001745272140000061
实施例1
白藜芦醇(7)的合成方法，步骤如下：
1)制备6-[4-羟基苯基]-3,5-己二烯-2-酮(化合物2)
将1g对羟基肉桂醛、10ml丙酮、2ml的20％的氢氧化钠溶液混合，室温下搅拌3h。加水析出固体，抽滤水洗得到产品6-[4-羟基苯基]-3,5-己二烯-2-酮，产率在95％以上。
实验数据为：：1H NMR(400MHz,dmso)δ9.83(s,1H),7.42–7.29(m,2H),7.00(d,J＝15.5Hz,1H),6.89(d,J＝10.6Hz,1H),6.77–6.72(m,2H),6.13(d,J＝15.5Hz,1H),2.21(s,3H).
2)制备6-[4-苯基苄氧基]-3,5-己二烯-2-酮(化合物3)
将1g的6-[4-羟基苯基]-3,5-己二烯-2-酮、12ml四氢呋喃、0.54g碳酸钾以及0.72g溴化苄混合，70℃回流搅拌3h，加水淬灭，柱层析得到产品对苄氧基肉桂醛，产率达到95％以上。
实验数据为：1H NMR(400MHz,dmso)δ7.51(d,J＝8.7Hz,2H),7.46–7.27(m,6H),7.08–6.93(m,4H),6.16(d,J＝15.5Hz,1H),5.11(s,2H),2.22(s,3H)
3)制备5-[(1E)-2-(苯基苄氧基)乙烯基]-4-乙酸乙酯-1,3-环己二酮(化合物4)
将0.75ml丙二酸二乙酯、115mg钠块以及5ml的无水乙醇溶液混合，在常温下搅拌20min左右，再将1g的6-[4-(苯基苄氧基)苯基]-3,5-己二烯-2-酮投入到体系中，在90℃下搅拌3h，反应结束蒸出溶剂，经过柱层析得到产品5-[(1E)-2-(苯基苄氧基)乙烯基]-4-乙酸乙酯-1,3-环己二酮，产率在90％以上。
实验数据为：1H NMR(400MHz,cdcl3)δ7.47–7.15(m,7H),6.95–6.84(m,2H),6.43(d,J＝15.8Hz,1H),6.23(d,J＝15.8Hz,1H),5.86(dd,J＝15.8,6.6Hz,1H),5.06(d,J56.8Hz,2H),4.32–4.08(m,2H),3.87(dd,J＝8.4,3.3Hz,1H),3.16(d,J＝12.0Hz,1H),2.82–2.32(m,4H),1.38–1.25(m,3H).
4)制备5-[(1E)-2-(苯基苄氧基)乙烯基]-4-乙酸-1,3-环己二酮(化合物5)
将1g的5-[(1E)-2-(苯基苄氧基)乙烯基]-4-乙酸乙酯-1,3-环己二酮、0.22g的氢氧化钠固体溶于7ml的水溶液，在110℃下反应1h。反应结束后，蒸除溶剂，经柱层析得到产品5-[(1E)-2-(苯基苄氧基)乙烯基]-4-乙酸-1,3-环己二酮，产率在95％以上。
实验数据为：1H NMR(400MHz,cdcl3)δ7.49–7.13(m,7H),6.98–6.82(m,2H),6.43(d,J＝15.8Hz,1H),6.23(d,J＝15.8Hz,1H),5.06(d,J＝16.8Hz,2H),4.42–3.91(m,2H),3.59(d,J＝11.1Hz,1H),2.80–2.38(m,3H).
5)制备5-[(1E)-2-(苯基苄氧基)乙烯基-1,3-环己二酮(化合物6)
将1g的5-[(1E)-2-(苯基苄氧基)乙烯基]-4-乙酸-1,3-环己二酮、2ml的浓盐酸溶于10ml的水溶液，在110℃下反应20min。减压蒸除溶剂，经柱层析得到产品5-[(1E)-2-(苯基苄氧基)乙烯基-1,3-环己二酮，产率在90％以上。
实验数据为：1H NMR(400MHz,dmso)δ7.49–7.20(m,7H),6.93(d,J＝8.7Hz,2H),6.36(d,J＝16.0Hz,1H),6.11(dd,J＝16.0,6.8Hz,1H),5.20(s,1H),5.06(s,2H),2.84(dd,J＝9.3,6.4Hz,1H),2.23(dd,J＝45.7,10.7Hz,4H).
6)制备5-[(1E)-2-(4-羟基苄氧基)乙烯基]-1,3-苯二酚(化合物7)
将1g的5-[(1E)-2-(苯基苄氧基)乙烯基-1,3-环己二酮、0.2g5％pd/C溶于30ml的乙腈溶液，并通入惰性气体，在3atm下反应约48h，抽滤回收钯碳，蒸除溶剂，经柱层析得到产品5-[(1E)-2-(4-羟基苯基)乙烯基]-1,3-苯二酚，产率在80％以上。
实验数据为：1H NMR(400MHz,acetone)δ8.30(d,J＝107.0Hz,3H),7.44–7.36(m,2H),7.02(dd,J＝12.4,7.6Hz,1H),6.94–6.78(m,3H),6.53(d,J＝2.1Hz,2H),6.26(t,J＝2.2Hz,1H).
实施例2
1)制备6-[4-羟基苯基]-3,5-己二烯-2-酮(化合物2)
将5g对羟基肉桂醛、40ml丙酮、9ml的20％的氢氧化钠溶液混合，室温下搅拌3h。加水析出固体，抽滤水洗得到6-[4-羟基苯基]-3,5-己二烯-2-酮，产率在98％以上。
实验数据为：1H NMR(400MHz,dmso)δ9.83(s,1H),7.42–7.29(m,2H),7.00(d,J＝15.5Hz,1H),6.89(d,J＝10.6Hz,1H),6.77–6.72(m,2H),6.13(d,J＝15.5Hz,1H),2.21(s,3H).
2)制备6-[4-苯基苄氧基]-3,5-己二烯-2-酮(化合物3)
将5g的6-[4-羟基苯基]-3,5-己二烯-2-酮5ml四氢呋喃、3g碳酸钾以及3.8g溴化苄混合，70℃回流搅拌3h，加水淬灭，柱层析得到对苄氧基肉桂醛，产率达到95％以上。
实验数据为：1H NMR(400MHz,dmso)δ7.51(d,J＝8.7Hz,2H),7.46–7.27(m,6H),7.08–6.93(m,4H),6.16(d,J＝15.5Hz,1H),5.11(s,2H),2.22(s,3H)
3)制备5-[(1E)-2-(苯基苄氧基)乙烯基]-4-乙酸乙酯-1,3-环己二酮(化合物4)
将3.75ml丙二酸二乙酯、508mg钠块以及25ml的无水乙醇溶液混合，在常温下搅拌20min左右，再将5g的6-[4-苯基苄氧基]-3,5-己二烯-2-酮投入到体系中，在90℃下搅拌3h，反应结束蒸出溶剂，经过柱层析得到产品5-[(1E)-2-(苯基苄氧基)乙烯基]-4-乙酸乙酯-1,3-环己二酮，产率在90％以上。
实验数据为：1H NMR(400MHz,cdcl3)δ7.47–7.15(m,7H),6.95–6.84(m,2H),6.43(d,J＝15.8Hz,1H),6.23(d,J＝15.8Hz,1H),5.86(dd,J＝15.8,6.6Hz,1H),5.06(d,J56.8Hz,2H),4.32–4.08(m,2H),3.87(dd,J＝8.4,3.3Hz,1H),3.16(d,J＝12.0Hz,1H),2.82–2.32(m,4H),1.38–1.25(m,3H).
4)制备5-[(1E)-2-(苯基苄氧基)乙烯基]-4-乙酸-1,3-环己二酮(化合物5)
将5g的5-[(1E)-2-(苯基苄氧基)乙烯基]-4-乙酸乙酯-1,3-环己二酮、0.22g的氢氧化钠固体溶于7ml的水溶液，在110℃下反应1h。反应结束后萃取，蒸除溶剂，经柱层析得到产品5-[(1E)-2-(苯基苄氧基)乙烯基]-4-乙酸-1,3-环己二酮，产率在95％以上。
实验数据为：1H NMR(400MHz,cdcl3)δ7.49–7.13(m,7H),6.98–6.82(m,2H),6.43(d,J＝15.8Hz,1H),6.23(d,J＝15.8Hz,1H),5.06(d,J＝16.8Hz,2H),4.42–3.91(m,2H),3.59(d,J＝11.1Hz,1H),2.80–2.38(m,3H).
5)制备5-[(1E)-2-(苯基苄氧基)乙烯基-1,3-环己二酮(化合物6)
将5g的5-[(1E)-2-(苯基苄氧基)乙烯基]-4-乙酸-1,3-环己二酮、5ml的浓盐酸溶于30ml的水溶液，在110℃下反应20min。减压蒸除溶剂，经柱层析得到产品5-[(1E)-2-(苯基苄氧基)乙烯基-1,3-环己二酮，产率在90％以上。
实验数据为：1H NMR(400MHz,dmso)δ7.49–7.20(m,7H),6.93(d,J＝8.7Hz,2H),6.36(d,J＝16.0Hz,1H),6.11(dd,J＝16.0,6.8Hz,1H),5.20(s,1H),5.06(s,2H),2.84(dd,J＝9.3,6.4Hz,1H),2.23(dd,J＝45.7,10.7Hz,4H).
6)制备5-[(1E)-2-(4-羟基苯基)乙烯基]-1,3-苯二酚(化合物7)
将5g的5-[(1E)-2-(苯基苄氧基)乙烯基-1,3-环己二酮、1g5％pd/C溶于120ml的乙腈溶液，并通入惰性气体，在3atm下反应约48h，抽滤回收钯碳，蒸除溶剂，经柱层析得到产品5-[(1E)-2-(4-羟基苯基)乙烯基]-1,3-苯二酚，产率在80％以上。
实验数据为：1H NMR(400MHz,acetone)δ8.30(d,J＝107.0Hz,3H),7.44–7.36(m,2H),7.02(dd,J＝12.4,7.6Hz,1H),6.94–6.78(m,3H),6.53(d,J＝2.1Hz,2H),6.26(t,J＝2.2Hz,1H).。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出：对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种白藜芦醇的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1)以对羟基肉桂醛为起始原料，与丙酮在碱性条件下羟醛缩合得到化合物2；
步骤2)将化合物2在羟基上加入保护基团R，所述保护基团R为苄基，得到化合物3；
步骤3)然后再将化合物3与丙二酸二乙酯在醇、钠中反应，得到化合物4；
步骤4)然后再将化合物4在碱性条件下水解得到化合物5；
步骤5)再将化合物5在强酸中脱羧得到化合物6，所述强酸为浓盐酸或硫酸；
步骤6)最后化合物6在惰性气体氛围和催化剂中脱氢，同时脱去保护基得到最终产物白藜芦醇，所述催化剂为Pd/C，反应过程中，温度范围在30-180℃，压力范围为0.1-1MPa；
所述化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6如下：
Figure FDA0003013765690000011
2.根据权利要求1所述白藜芦醇的制备方法，其特征在于，步骤1)中，碱性条件为20％的氢氧化钠溶液。
3.根据权利要求1所述白藜芦醇的制备方法，其特征在于，步骤3)中，醇为无水乙醇，化合物3与丙二酸二乙酯在醇、钠中反应3h，反应温度为90℃。
4.根据权利要求1所述白藜芦醇的制备方法，其特征在于，步骤4)中，碱性条件为氢氧化钠溶液。
5.根据权利要求1所述白藜芦醇的制备方法，其特征在于，步骤6)中，惰性气体为氩气、氮气。
6.根据权利要求1所述白藜芦醇的制备方法，其特征在于，步骤6)中，反应溶剂为甲苯、二氯甲烷、丙酮、乙腈中的一种或混合溶剂。
7.根据权利要求1所述白藜芦醇的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
第一步、用对羟基肉桂醛作为原料与20％氢氧化钠溶液，丙酮混合体系下40℃搅拌反应3h，萃取，重结晶得到化合物2；
第二步、用化合物2作为原料与溴化苄、碳酸钾条件下回流反应12h，四氢呋喃作为溶剂，得到化合物3；
第三步、钠先与乙醇搅拌15min，再加入丙二酸二乙酯继续常温搅拌15min，最后加入化合物3在90℃下回流得到化合物4；
第四步、化合物4在碱性环境下水解得到化合物5；
第五步、化合物5在浓盐酸下脱羧得到化合物6；
第六步、化合物6在惰性气体气氛围中钯碳催化脱氢，同时脱保护基得到白藜芦醇。
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Dehydrogenative Formation of Resorcinol Derivatives Using Pd/C-Ethylene Catalytic System;Ibrahim Yussif El-Deeb等;《Journal of Organic Chemistry》;20171231;第82卷(第5期);第2638页左栏最后一段-右栏第二段，2633页流程4 *
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