CN108191625B - (e)-1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-4-烯-3-十酮的制备方法 - Google Patents

(e)-1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-4-烯-3-十酮的制备方法 Download PDF

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Abstract

(E)‑1‑(4‑羟基‑3‑甲氧基苯基)‑4‑烯‑3‑十酮的制备方法，涉及药物化学领域，包括以下步骤：1)将4‑(4‑羟基3‑甲氧基苯基)‑2‑丁酮溶解于卤代烃溶剂中，室温下加入四氢吡咯或哌啶，反应15分钟至120分钟后；2)加入正己醛的卤代烃溶液，反应2至24小时后；3)加入无机碱溶液，反应1至24小时后，后处理即制得式(I)所示化合物；本发明采用无机碱等弱碱，在室温反应，总产率78％以上。本发明的方法条件反应条件温和，操作简便，适合于工业化生产。

Description

(E)-1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-4-烯-3-十酮的制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及(E)-1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-4-烯-3-十酮的制备方法。
背景技术
Shogaol，(E)-1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-4-烯-3-十酮，结构式(Ⅰ)，该化合物除了具有解热、镇痛的作用外，在止咳方面也有很好的效果。
Figure BDA0001561870120000011
目前报道过的合成该物质的方法主要有以下几种：
Food Chemistry,2014,165,191-197报道以(E)-4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3-烯-2-丁酮为原料，先后用正丁基锂和LDA处理后，再跟正己醛发生缩合反应，得到中间体(Ⅲ)。然后用Pd/C氢化还原得到中间体(Ⅳ)，最后在酸性条件下消除得到目标产物(Ⅰ)。合成路线如下：
Figure BDA0001561870120000012
专利EP1506958A1公开了另一种方法，以2-甲氧基-4-(2-甲酰基乙基)苯基苯甲酸酯为原料，在正丁基锂的作用下和结构式(Ⅵ)反应，得到中间体(Ⅶ)。然后在催化剂(PPh3)4Pd的作用下，发生氧化和脱Ts保护，得到中间体(Ⅷ)。经过皂化反应脱掉苯甲酰基，然后酸化得到目标产物shogaol，总收率41％。合成路线如下：
Figure BDA0001561870120000021
结构式(VI)，(E)-1-对甲苯磺酰基-2-庚烯：
Figure BDA0001561870120000022
J.Org.Chem.1994,59,111-119报道了采用经过Witting反应的方法合成shogaol。原料Ⅸ先和Ⅹ反应得到Witting反应的前体，然后在碱Cs2CO3的作用下和正己醛反应，最后用硅胶脱去TBDMS保护基，得到中间体Ⅺ。经过三氟乙酸处理后，在苯中加热脱羧即得到目标产物，总收率49％。合成路线如下：
Figure BDA0001561870120000023
结构式(Ⅹ)：
Figure BDA0001561870120000024
在已公开的方法中，多使用正丁基锂或LDA，试剂遇水易着火，需要在严格的无水无氧条件下操作，且需要在-78℃下反应，无法放大量生产，且生产成本很高。
发明内容
为了解决现有技术存在的问题，本发明提供一种无需使用强碱且在室温下制备(E)-1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-4-烯-3-十酮的方法。
本发明的技术方案如下：
一种(E)-1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-4-烯-3-十酮，结构式(Ⅰ)的制备方法，
Figure BDA0001561870120000031
包括以下步骤：
1)将4-(4-羟基3-甲氧基苯基)-2-丁酮溶解于卤代烃溶剂中，室温下加入四氢吡咯(THP)或哌啶；反应15分钟至120分钟后，
2)加入正己醛的卤代烃溶液，反应2至24小时后，
3)加入无机碱溶液，反应1至24小时后，后处理即制得式(I)所示化合物。
在一些实施例中，步骤1)所述四氢吡咯或哌啶约为2-5当量；在一些实施例中，所述卤代烃可选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氯化碳等。
在一些实施例中，所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾或碳酸钠等，所述无机碱的用量为2-10当量，所述无机碱溶液的质量分数为10％至15％。
在一些实施例中，步骤1)所述4-(4-羟基3-甲氧基苯基)-2-丁酮的制备工艺如下：
A)将60g NaOH溶于350mL水中，冷却到10℃以下后，加入150mL丙酮，加入45.6g香兰素，室温反应过夜。冷却到0℃后，用浓HCl调pH＝1-2，有大量的黄色固体析出，在0℃下搅拌3h，过滤，
B)将38.44g 4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3-烯-2-丁酮溶于500mL乙醇中，搅拌下加入500mL醋酸，在加入1.92g Pd/C，套上氢气球后换气三次，在室温下反应1小时后，过滤。
本发明所述制备(E)-1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-4-烯-3-十酮的方法，采用与现有技术不同的反应机理制备，采用无机碱等弱碱，在室温反应，总产率78％以上。本发明的方法条件反应条件温和，操作简便，适合于工业化生产。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
实施例1
Figure BDA0001561870120000041
操作步骤：
将60g NaOH溶于350mL水中，冷却到10℃以下后，加入150mL丙酮，加45.6g香兰素，室温反应过夜。冷却到0℃后，用浓HCl调pH＝1-2，有大量的黄色固体析出，在0℃下搅拌3h，过滤，用水洗涤滤饼3次，然后真空干燥8h得54.78g产品，收率95％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.44(d,J＝16.2Hz,1H),7.09-7.04(m,2H),6.92(d,J＝8.2Hz,1H),6.58(d,J＝16.2Hz,1H),6.09(s,1H),3.92(s,3H),2.36(s,3H).
Figure BDA0001561870120000042
操作步骤：
将38.44g 4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3-烯-2-丁酮溶于500mL乙醇中，搅拌下加入500mL醋酸，再加1.92g Pd/C，套上氢气球后换气三次，在室温下反应1小时后，过滤，滤液蒸去乙醇后加水，然后用乙酸乙酯萃取，分液,有机相分别用饱和NaHCO3溶液和水洗涤，减压除去溶剂，柱层析分离，得到无色液体31.07g，收率87％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝6.82(d,J＝8.0Hz,1H),6.69-6.64(m,2H),5.60(s,1H),3.86(s,3H),2.84-2.80(m,2H),2.74-2.70(m,2H),2.13(s,3H).
Figure BDA0001561870120000051
操作步骤：
将38.85g 4-(4-羟基3-甲氧基苯基)-2-丁酮溶于500mL二氯甲烷中，室温搅拌下加入26mL四氢吡咯(THP)，反应15min后，缓慢加入正己醛(15.65g，溶于100mL二氯甲烷)，继续反应18h，加100mL水，加16.00g NaOH(溶于100mL水)，室温搅拌3h后，分液。有机相加入3NHCl至pH＝2-3，分液，有机相水洗涤一次，无水Na2SO4干燥，减压除去溶剂，得到黄色油状物45.52g，HPLC检测纯度为95.34％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝6.85-6.78(m,2H),6.70-6.67(m,2H),6.11-6.07(m,1H),5.54(s,1H),3.86(s,3H),2.89-2.80(m,4H),2.19(q,J＝7.0,2H),1.48-1.41(m,2H),1.34-1.26(m,4H),0.89(t,J＝7.0Hz,3H).
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种(E)-1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-4-烯-3-十酮，结构式(Ⅰ)的制备方法，
Figure DEST_PATH_IMAGE001
包括以下步骤：
1）将4-(4-羟基3-甲氧基苯基)-2-丁酮溶解于卤代烃溶剂中，室温下加入四氢吡咯；反应15分钟至120分钟后，
2)加入正己醛的卤代烃溶液，反应2至24小时后，
3)加入无机碱溶液，反应1至24小时后，后处理即制得式(I)所示化合物。
2.如权利要求1所述的制备方法，步骤1)所述四氢吡咯为2-5当量。
3.如权利要求1所述的制备方法，所述卤代烃为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氯化碳。
4.如权利要求1所述的制备方法，所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾或碳酸钠，所述无机碱的用量为2-10当量。
5.如权利要求4所述的制备方法，所述无机碱溶液的质量分数为10％至15％。
6.如权利要求1所述的制备方法，步骤1)所述4-(4-羟基3-甲氧基苯基)-2-丁酮的制备工艺如下：
A)将60g NaOH溶于350mL水中，冷却到10℃以下后，加入150mL丙酮，加入45.6g香兰素，室温反应过夜，冷却到0℃后，用浓HCl调pH＝1-2，有大量的黄色固体析出，在0℃下搅拌3h，过滤，
B)将38.44g 4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3-烯-2-丁酮溶于500mL乙醇中，搅拌下加入500mL醋酸，再加入1.92g Pd/C，套上氢气球后换气三次，在室温下反应1小时后，过滤。
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JPS61134338A (ja) * 1984-12-03 1986-06-21 Wako Pure Chem Ind Ltd フエノ−ルケトン化合物の製造法

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