CN112457171B - 一种羟基酪醇的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于有机合成领域，公开了一种羟基酪醇的合成方法，所述方法包括步骤b：使3‑溴‑4‑羟基苯乙醇与碱金属氢氧化物、铜催化剂反应，所述铜催化剂为8‑羟基喹啉铜、乙酰丙酮铜、BFMO‑碘化亚铜中的至少一种。本发明的工艺路线没有羟基保护和脱保护步骤，无需用甲氧基取代溴，而是在铜催化剂的催化下、氢氧化钠的水溶液中实现羟基取代，选择性好，反应路线短，只需两步即可获得产物，解决了现有工艺路线过长的问题。

Description

一种羟基酪醇的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体是一种羟基酪醇的合成方法。
背景技术
羟基酪醇，又名水合酪氨酸、2-(3，4-二羟苯基)-乙醇、3，4-二羟基苯乙醇、4-(2-羟乙基)-1，2-苯二酚。羟基酪醇最早是从有“液体白金”、“地中海甘露”等美誉的橄榄油中提取分离出来的，在自然界中主要分布在橄榄果和橄榄叶中，但目前所发现的许多植物中也含有羟基酪醇成分，例如紫丁香叶、朝鲜丁香叶等都含有羟基酪醇的有效成分。羟基酪醇苯环上连接有两个羟基，是主要的抗氧化活性基团，它的多种生物功效大多与它作为多酚的抗氧化性有关。研究表明，羟基酪醇除了极强的抗氧化作用外，对保持骨密度，预防骨质疏松有益；有抗癌防癌的功效；可有效降低吸烟对人体的危害；具有抗菌作用；有助于糖尿病、肥胖症等与线粒体功能失调相关疾病的治疗，并可降低该类疾病的发病率。将其作为食品添加剂、化妆品和保健品成分有着很好的应用前景。
现有技术中有以下合成方法：
方法一：以邻苯二酚和乙醛酸为原料，得到3,4-二羟基扁桃酸，用亚硫酸氢钠或焦亚硫酸钠为还原剂脱除3,4-二羟基扁桃酸的α-羟基，经酯化、还原，四步反应合成了羟基酪醇，总收率52.7％。该方法原料便宜，但是路线长，傅克反应存在区域选择性副产物，不利于纯化，使用LiAlH4还原，昂贵且存在安全隐患，总收率低。
Figure BDA0002834613070000011
方法二：对羟基苯乙醇为原料，经溴化、甲氧基化、成酯保护、还原和盐酸水解五步合成得羟基酪醇，产率为46.9％，该方法路线较长，使用三溴化硼，存在安全与环境污染问题，总收率低，成本高。
Figure BDA0002834613070000021
方法三：以邻苯二酚为起始原料，经过保护邻二酚羟基、溴化制得3,4-亚甲二氧基溴苯，制备其格氏试剂，再用格氏试剂与环氧乙烷反应，最后脱掉保护基团，以5步反应总收率24％得到高纯度羟基酪醇。该方法合成步骤长，使用环境污染严重的溴素及三溴化硼，涉及条件苛刻的格氏反应，总收率低。
Figure BDA0002834613070000022
方法四：以3,4-二甲氧基苯乙酸为起始原料，制得3,4-二羟基苯乙酸，再在SOCl2存在下与甲醇反应制得3,4-二羟基苯乙酸甲酯，参照Bouveault-Blanc反应，通过钠/乙醇还原3,4-二羟基苯乙酸甲酯制得羟基酪醇，总收率为41％。该方法原料成本高，使用环境污染严重的氢溴酸以及存在安全隐患的钠还原，总收率低。
Figure BDA0002834613070000023
总之，目前的合成路线较长，收率低，成本较高，且所用试剂二氯亚砜、溴素、三溴化硼，既不环保又不安全，环境破坏性大，对设备的要求也高，铝锂氢是工业上既昂贵又不安全的试剂。由于羟基酪醇是粘稠状的油状液体，溶剂残留极难以去除，普通的蒸馏方法又与羟基酪醇的稳定性相矛盾，完全依靠柱层析，则成本太高。因此，现有的方法均没有提供很好的羟基酪醇纯化方案。
鉴于羟基酪醇重要的生物活性和市场需求，面对现有工艺的不足，需要开发出降低成本、操作简单的新型羟基酪醇制备工艺。
发明内容
本发明的目的是提供一种收率高、后处理简便、步骤经济的合成羟基酪醇的方法。
为达到上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种羟基酪醇的合成方法，所述方法包括步骤b：使3-溴-4-羟基苯乙醇与碱金属氢氧化物、铜催化剂反应，所述铜催化剂为8-羟基喹啉铜、乙酰丙酮铜、BFMO-碘化亚铜中的至少一种，
Figure BDA0002834613070000031
BFMO配体的结构为
Figure BDA0002834613070000032
进一步地，所述碱金属氢氧化物为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，所述铜催化剂为8-羟基喹啉铜。
进一步地，所述3-溴-4-羟基苯乙醇与碱金属氢氧化物的摩尔比为1：3～8。
进一步地，所述3-溴-4-羟基苯乙醇与碱金属氢氧化物的摩尔比为1：5。
进一步地，所述铜催化剂的用量为3-溴-4-羟基苯乙醇的10mol％以内。
进一步地，所述铜催化剂的用量为3-溴-4-羟基苯乙醇的5～10mol％，即当3-溴-4-羟基苯乙醇的用量为1mol时，铜催化剂的用量为0.05～0.1mol。
进一步地，所述步骤b的溶剂为水。
进一步地，所述步骤b反应温度为80～110℃。
进一步地，所述步骤b反应温度为95℃。
进一步地，所述步骤b为：将3-溴-4-羟基苯乙醇、碱金属氢氧化物、铜催化剂溶于溶剂中，在反应温度下反应完成后，降至常温并滴加盐酸调节pH至2以下，用硅藻土过滤，向母液中加入饱和食盐水后用有机溶剂萃取，经干燥、浓缩溶剂、分子蒸发器减压蒸馏得到产物。
羟基酪醇易溶于水，但是在pH值很低时，加入饱和氯化钠水溶液后，可以将羟基酪醇用特定的有机溶剂萃取出来。
分子蒸发器减压蒸馏时，物料从上口加入，依据重力沿着仪器的壁向下流动，一边往下流，一边通过刮板在仪器壁上形成薄膜，可以在比常规减压蒸馏的温度低很多的情况下获得产物，避免常规减压蒸馏需要高温而导致产物变质。因为产物流下来的壁程很短，流到底就蒸发完了，所以蒸馏的时间也非常短。通过控制进样速度和进样量，连续进样、连续出料，产物接触高温时间很短，短时间内蒸出来，避免变质，可以在保证品质的情况下规模化生产。
进一步地，萃取用的有机溶剂为四氢呋喃、丁醇或叔丁醇。
进一步地，步骤b中盐酸调节pH为1。
进一步地，在向母液中加入饱和食盐水前，向母液中加入二氯甲烷，将杂质萃取出来。
进一步地，在进行步骤b之前进行所述步骤a：使4-羟基苯乙醇与单过硫酸氢钾复合盐、溴盐反应制备3-溴-4-羟基苯乙醇，
Figure BDA0002834613070000041
进一步地，所述溴盐为溴化钠或溴化钾。
进一步地，所述4-羟基苯乙醇、单过硫酸氢钾复合盐、溴盐的摩尔比为1：0.5～3：1～3。
进一步地，所述4-羟基苯乙醇、单过硫酸氢钾复合盐、溴盐的摩尔比为1：0.8：1。
单过硫酸氢钾复合盐是指过一硫酸氢钾与硫酸氢钾、硫酸钾的复合盐，结构式为2KHSO5·KHSO4·K2SO4。
进一步地，所述步骤a的溶剂为水与丙酮的混合溶剂。
进一步地，所述步骤a的反应温度为25℃以下。
进一步地，所述步骤a的反应温度为0～25℃。
进一步地，所述步骤a为：将4-羟基苯乙醇溶于溶剂中，在反应温度下加入单过硫酸氢钾复合盐，随后加入溴盐的水溶液，反应完成后加入还原剂淬灭反应，减压蒸出溶剂，经过滤、洗涤、干燥得到产物。
进一步地，所述还原剂为硫代硫酸钠或亚硫酸氢钠。
本发明具有以下有益效果：
1、本发明的工艺路线没有羟基保护和脱保护步骤，无需用甲氧基取代溴，而是在铜催化剂的催化下、氢氧化钠的水溶液中实现羟基取代，选择性好，反应路线短，只需两步即可获得产物，解决了现有工艺路线过长的问题。
2、本发明所用试剂多为无机盐，廉价环保。避免使用二氯亚砜、溴素、三溴化硼等不环保、不安全、对设备存在较大腐蚀性的试剂；避免使用铝锂氢作为还原剂，降低了生产安全隐患，且降低了成本；用铜替代贵金属实现催化偶联反应，铜及配体便宜易得，制备简单。
3、本发明选择最优的铜催化剂时，总收率可达70％，产物纯度高(99％以上)，其中铜催化偶联反应，在反应液浓度比较低的情况下进行，可以降低和控制羟基酪醇的氧化速度，使收率在80％以上。
4、本发明的操作简单，后处理简便，无需通过硅胶柱层析等步骤，对生产条件和设备要求不高，使用的溶剂无毒无害，尤其是步骤b在水中进行，减少了有机溶剂用量，非常环保，解决羟基酪醇制备条件复杂、不易控制、对设备要求较高、原料价格昂贵等问题。
5、本发明通过分子蒸馏方法彻底解决羟基酪醇的溶剂残留问题以及羟基酪醇因热敏感性导致的稳定性问题，安全高效，易于工业化生产。
6、在工艺化生产中，一般苯酚羟基的经典引入方法，是以卤代苯为底物，通过与甲醇反应引入甲氧基，然后在强酸性下脱甲基制备。而很少有考虑到在铜催化下，直接通过水相反应，一步构建苯酚羟基。对于铜催化的乌尔曼偶联反应，往往以带有吸电子基团的卤代苯环为底物，而取代试剂多以有机醇、有机胺或者形成的活性碳负离子为主。而带有供电子基团的乌尔曼偶联反应，从电子效应的角度看，不利于取代反应的进行，而且往往需要用到DMSO等高沸点的溶剂，既不利于环保，也不利于资源的节约，同时DMSO高沸点严重干扰了羟基酪醇纯化。本发明步骤b的底物带有供电子基，通过筛选出有效的铜催化剂，避免使用有机溶剂，利用羟基的领位参与效应，在水相中、回流温度就成功实现羟基的取代反应，避免高温导致羟基酪醇的分解。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步的说明。以下份数，均指重量份。
实施例1
1、3-溴-4-羟基苯乙醇的制备
Figure BDA0002834613070000051
在三口瓶中分别加入69.1g(0.5mol)4-羟基苯乙醇、500mL水、200mL丙酮。装好冰水浴，降温至15℃以下，分批加入单过硫酸氢钾复合盐250g(0.407mol)。缓慢滴加预先配制好的50wt％的溴化钠水溶液(含溴化钠51.5g，0.5mol)，控制温度在20℃以下。滴加完毕，在冰水浴中继续反1小时。TLC分析(展开剂PE：EA＝2：1)，反应完毕，在冰水浴下，缓慢分批次加入硫代硫酸钠39.5g(0.25mol)淬灭反应，滴加完毕，将反应液倒入单口瓶中，在45℃以下减压蒸出丙酮，有晶体析出，抽滤，用水洗涤，鼓风干燥箱烘干得到99.3g(0.4576mol)产物，摩尔收率为91.52％。
表征数据：
1HNMR(400MHz,MeOD):δ7.32(s,1H),6.99-7.01(d,1H),6.80-6.82(d,1H),4.91(s,2H),3.67-3.71(t,2H),2.67-2.71(t,2H)；13CNMR(400MHz,MeOD):156.12,136.94,135.65,132.79,119.76,113.20,66.77,341.45；MS(ESI-):215.48。
2、3,4-二羟基苯乙醇的制备
Figure BDA0002834613070000061
在三口瓶中分别加入75g(0.3456mol)3-溴-4-羟基苯乙醇、1500mL水、69g(1.725mol)氢氧化钠、6.08g(17.28mmol)8-羟基喹啉铜，升温到95℃，反应5小时；TLC分析(展开剂PE：EA＝1：1)反应完成后，降温到20℃以下，滴加20wt％盐酸，调酸到pH＝1，调酸后用硅藻土过滤不溶固体，母液用二氯甲烷萃取出杂质，往水相中加入饱和的食盐水，用四氢呋喃萃取，产物进入有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，通过分子蒸发器减压蒸馏出羟基酪醇45g(0.2919mol)，摩尔收率为84.46％，两步总收率77.29％，HPLC纯度99.28％。
表征数据：
1HNMR(400MHz,MeOD):δ6.68-6.72(q,2H),6.53-6.55(d,1H),5.25(s,3H),3.68-3.71(t,2H),2.66-2.69(t,2H)；13CNMR(400MHz,MeOD):148.63,147.11,134.42,123.96,119.74,118.99,67.20,42.16；MS(ESI-):153.06。
实施例2
1、3-溴-4-羟基苯乙醇的制备
在三口瓶中分别加入1mol 4-羟基苯乙醇、1000mL水、400mL丙酮。装好冰水浴，降温至5℃以下，分批加入单过硫酸氢钾复合盐2mol。缓慢滴加预先配制好的50wt％的溴化钾水溶液(含溴化钾2mol)，控制温度在5℃以下。滴加完毕，在冰水浴中继续反2小时。TLC分析(展开剂PE：EA＝2：1)，反应完毕，在冰水浴下，缓慢分批次加入硫代硫酸钠0.8mol淬灭反应，滴加完毕，将反应液倒入单口瓶中，在45℃以下减压蒸出丙酮，有晶体析出，抽滤，用水洗涤，鼓风干燥箱烘干得到0.9012mol产物，摩尔收率为90.12％。
2、3,4-二羟基苯乙醇的制备
在三口瓶中分别加入0.8mol 3-溴-4-羟基苯乙醇、4000mL水、2.5mol氢氧化钾、0.04mol8-羟基喹啉铜，升温到100℃，反应6小时；TLC分析(展开剂PE：EA＝1：1)反应完成后，降温到20℃以下，滴加20wt％盐酸，调酸到pH＝2，调酸后用硅藻土过滤不溶固体，母液用二氯甲烷萃取出杂质，往水相中加入饱和的食盐水，用丁醇萃取，产物进入有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，通过分子蒸发器减压蒸馏出羟基酪醇0.692mol，摩尔收率为86.52％，HPLC纯度99.15％。
实施例3
1、3-溴-4-羟基苯乙醇的制备
在三口瓶中分别加入1mol 4-羟基苯乙醇、1000mL水、500mL丙酮。装好冰水浴，降温至10℃以下，分批加入单过硫酸氢钾复合盐1mol。缓慢滴加预先配制好的50wt％的溴化钠水溶液(含溴化钠3mol)，控制温度在10℃以下。滴加完毕，在冰水浴中继续反3小时。TLC分析(展开剂PE：EA＝2：1)，反应完毕，在冰水浴下，缓慢分批次加入亚硫酸氢钠1mol淬灭反应，滴加完毕，将反应液倒入单口瓶中，在45℃以下减压蒸出丙酮，有晶体析出，抽滤，用水洗涤，鼓风干燥箱烘干得到0.8891mol产物，摩尔收率为88.91％。
2、3,4-二羟基苯乙醇的制备
在三口瓶中分别加入0.8mol 3-溴-4-羟基苯乙醇、4000mL水、5mol氢氧化锂、0.064mol8-羟基喹啉铜，升温到90℃，反应8小时；TLC分析(展开剂PE：EA＝1：1)反应完成后，降温到20℃以下，滴加20wt％盐酸，调酸到pH＝1，调酸后用硅藻土过滤不溶固体，母液用二氯甲烷萃取出杂质，往水相中加入饱和的食盐水，用叔丁醇萃取，产物进入有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，通过分子蒸发器减压蒸馏出羟基酪醇0.669mol，摩尔收率为83.63％，HPLC纯度99.34％。
实施例4
公斤级规模的合成
1、3-溴-4-羟基苯乙醇的制备
在反应釜中分别加入400mol 4-羟基苯乙醇、300L水、100L丙酮。装好冰水浴，降温至5℃以下，分批加入单过硫酸氢钾复合盐200mol。缓慢滴加预先配制好的50wt％的溴化钠水溶液(含溴化钠600mol)，控制温度在5℃以下。滴加完毕，在冰水浴中继续反5小时。TLC分析(展开剂PE：EA＝2：1)，反应完毕，在冰水浴下，缓慢分批次加入硫代硫酸钠300mol淬灭反应，滴加完毕，将反应液倒入单口瓶中，在45℃以下减压蒸出丙酮，有晶体析出，抽滤，用水洗涤，鼓风干燥箱烘干得到346.8mol产物，摩尔收率为86.70％。
2、3,4-二羟基苯乙醇的制备
在反应釜中分别加入300mol 3-溴-4-羟基苯乙醇、1000L水、1500mol氢氧化钠、9mol 8-羟基喹啉铜，升温到100℃，反应10小时；TLC分析(展开剂PE：EA＝1：1)反应完成后，降温到20℃以下，滴加20wt％盐酸，调酸到pH＝1，调酸后用硅藻土过滤不溶固体，母液用二氯甲烷萃取出杂质，往水相中加入饱和的食盐水，用四氢呋喃萃取，产物进入有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，通过分子蒸发器减压蒸馏出羟基酪醇249mol，摩尔收率为82.8％，HPLC纯度99.01％。
放大反应规模至公斤级，产物纯度仍然达到99％以上，收率没有明显下降，充分证明本发明的方法可以适应工业化大规模合成制备。
实施例5
1、3-溴-4-羟基苯乙醇的制备
与实施例1相同
2、3,4-二羟基苯乙醇的制备
在三口瓶中分别加入0.35mol 3-溴-4-羟基苯乙醇、1500mL水、1.8mol氢氧化钠、17.5mmol BFMO-碘化亚铜，升温到95℃，反应7小时；TLC分析(展开剂PE：EA＝1：1)反应完成后，降温到20℃以下，滴加20wt％盐酸，调酸到pH＝1，调酸后用硅藻土过滤不溶固体，母液用二氯甲烷萃取出杂质，往水相中加入饱和的食盐水，用四氢呋喃萃取，产物进入有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，通过分子蒸发器减压蒸馏出羟基酪醇188mmol，摩尔收率为53.47％，HPLC纯度95.40％。
实施例6
1、3-溴-4-羟基苯乙醇的制备
与实施例1相同
2、3,4-二羟基苯乙醇的制备
在三口瓶中分别加入0.33mol 3-溴-4-羟基苯乙醇、1500mL水、1.5mol氢氧化钠、16.5mmol乙酰丙酮铜，升温到95℃，反应8小时；TLC分析(展开剂PE：EA＝1：1)反应完成后，降温到20℃以下，滴加20wt％盐酸，调酸到pH＝1，调酸后用硅藻土过滤不溶固体，母液用二氯甲烷萃取出杂质，往水相中加入饱和的食盐水，用四氢呋喃萃取，产物进入有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，通过分子蒸发器减压蒸馏出羟基酪醇198mmol，摩尔收率为60.0％，HPLC纯度92.72％。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何属于本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求的保护范围为准。

Claims (10)

1.一种羟基酪醇的合成方法，所述方法包括步骤b：使3-溴-4-羟基苯乙醇与碱金属氢氧化物、铜催化剂反应，所述铜催化剂为8-羟基喹啉铜、乙酰丙酮铜、BFMO-碘化亚铜中的至少一种，
Figure FDA0002834613060000011
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述碱金属氢氧化物为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，所述铜催化剂为8-羟基喹啉铜。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述3-溴-4-羟基苯乙醇与碱金属氢氧化物的摩尔比为1：3～8，所述铜催化剂的用量为3-溴-4-羟基苯乙醇的10mol％以内。
4.根据权利要求1～3任意一项所述的方法，其特征在于，所述步骤b的溶剂为水，反应温度为80～110℃。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述步骤b为：将3-溴-4-羟基苯乙醇、碱金属氢氧化物、铜催化剂溶于溶剂中，在反应温度下反应完成后，降至常温并滴加盐酸调节pH至2以下，用硅藻土过滤，向母液中加入饱和食盐水后用有机溶剂萃取，经干燥、浓缩溶剂、分子蒸发器减压蒸馏得到产物。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在进行步骤b之前进行所述步骤a：使4-羟基苯乙醇与单过硫酸氢钾复合盐、溴盐反应制备3-溴-4-羟基苯乙醇，
Figure FDA0002834613060000012
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述溴盐为溴化钠或溴化钾。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述4-羟基苯乙醇、单过硫酸氢钾复合盐、溴盐的摩尔比为1：0.5～3：1～3。
9.根据权利要求6～8任意一项所述的方法，其特征在于，所述步骤a的溶剂为水与丙酮的混合溶剂，反应温度为25℃以下。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述步骤a为：将4-羟基苯乙醇溶于溶剂中，在反应温度下加入单过硫酸氢钾复合盐，随后加入溴盐的水溶液，反应完成后加入还原剂淬灭反应，减压蒸出溶剂，经过滤、洗涤、干燥得到产物。
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