JPH02270840A - α―アリールアルカン酸の製造 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、医薬」二有用なα−アリールアルカン酸の製
造方法に関するものである。特に、本発明は実質」二光
学的に純粋な光学活性α−アリールアルカン酸の立体選
択的製造方法に関するものである。
造方法に関するものである。特に、本発明は実質」二光
学的に純粋な光学活性α−アリールアルカン酸の立体選
択的製造方法に関するものである。
多くのα−アリールアルカン酸(すなわち 2−アリー
ルアルカン酸)が記載かつ開発されており、抗炎症活性
、鎮痛活性および解熱活性を示す薬剤として有用である
ことが判明している。たとえば米国特許第3.385.
386号明細書は抗炎症活性につき有用な成る種の 2
−フェニルプロピオン酸を記載している。そこに記載さ
れた特記すべき化合物は2−(4−イソブチルフェニル
)プロピオン酸であり、イブプロフェンとして一般的に
知られている。米国特許第3.600.437号明細書
は2−(3−フェノキシフェニル)−および2−(3−
フェニルチオフェニル)アルカン酸を関連化合物のうち
特に詳細に記載している。そこに記載された特記すべき
化合物は、2−(3−フェノキシフェニル)プロピオン
酸であり、これは一般にフェノプロフェンとして知られ
る。米国特許第3.624,142号明細書は(フルオ
ロ置換ビフェニル)アルカン酸を記載しており、そのう
ち特に2−(4’ −フルオロ−4−ビフェニリル)プ
ロピオン酸が挙げられる。米国特許第3.755.42
7号明細書は他のフルオロ置換ビフェニルプロピオン酸
を記載しており、そのうち 2−(2−フルオロ−4−
ビフェニリル)プロピオン酸が挙げられ、これはフルル
ビプロフェンとして知られる。米国特許第3.904.
682号明細書は化合物2−(6−メトキシ− 2−ナ
フチル)プロピオン酸を記載しており、そのd−異性体
は一般にナプロキセンとして知られ、有力な抗炎症性化
合物である。関連する化合物は、ベルギー特許第747
、812号明細書に記載されている。米国特許第3.9
12.748号明細書は抗炎症活性、解熱活性および鎮
痛活性を有する 5−および6−ベンゾキシアゾイルア
ルカン酸を記載している。これらの化合物のうち、注目
されるものは2−(4−クロルフェニル−5−ベンゾキ
シアゾイル)プロピオン酸であり、一般にベノキサプロ
フエンとして知られる。
ルアルカン酸)が記載かつ開発されており、抗炎症活性
、鎮痛活性および解熱活性を示す薬剤として有用である
ことが判明している。たとえば米国特許第3.385.
386号明細書は抗炎症活性につき有用な成る種の 2
−フェニルプロピオン酸を記載している。そこに記載さ
れた特記すべき化合物は2−(4−イソブチルフェニル
)プロピオン酸であり、イブプロフェンとして一般的に
知られている。米国特許第3.600.437号明細書
は2−(3−フェノキシフェニル)−および2−(3−
フェニルチオフェニル)アルカン酸を関連化合物のうち
特に詳細に記載している。そこに記載された特記すべき
化合物は、2−(3−フェノキシフェニル)プロピオン
酸であり、これは一般にフェノプロフェンとして知られ
る。米国特許第3.624,142号明細書は(フルオ
ロ置換ビフェニル)アルカン酸を記載しており、そのう
ち特に2−(4’ −フルオロ−4−ビフェニリル)プ
ロピオン酸が挙げられる。米国特許第3.755.42
7号明細書は他のフルオロ置換ビフェニルプロピオン酸
を記載しており、そのうち 2−(2−フルオロ−4−
ビフェニリル)プロピオン酸が挙げられ、これはフルル
ビプロフェンとして知られる。米国特許第3.904.
682号明細書は化合物2−(6−メトキシ− 2−ナ
フチル)プロピオン酸を記載しており、そのd−異性体
は一般にナプロキセンとして知られ、有力な抗炎症性化
合物である。関連する化合物は、ベルギー特許第747
、812号明細書に記載されている。米国特許第3.9
12.748号明細書は抗炎症活性、解熱活性および鎮
痛活性を有する 5−および6−ベンゾキシアゾイルア
ルカン酸を記載している。これらの化合物のうち、注目
されるものは2−(4−クロルフェニル−5−ベンゾキ
シアゾイル)プロピオン酸であり、一般にベノキサプロ
フエンとして知られる。
すなわち、極めて多種類の有用なα−アリールアルカン
酸が公知であることが判るであろう。
酸が公知であることが判るであろう。
その他公知の有用なα−アリールアルカン酸の例は6−
クロル−α−メチル−9H−カルバゾルルー2−酢酸(
カルプロフェン)、α−メチル−9H−フルオレン−2
−酢酸(シクロプロフェン)、3−クロル−α−メチル
−4−(2−チエニルカルボニル)−ベンゼン酢酸(ク
リプロフェン)、α−メチル−3−フェニル−7−ベン
ゾフラン酢酸(フラプロフェン)、 4i1.3−ジヒ
ドロ−1−オキソ−211−イソインドール−2−イル
)ベンゼン酢酸(インドプロフェン)、3−ベンゾイル
−α−メチルベンゼン酢酸(ケトプロフェン)、3−ク
ロル−4−(2,5−ジヒドロ−111−ピロール−■
−イル)ベンゼン酢酸(ビルプロフェン)、α−メチル
−4−(2−チエニルカルボニル)ベンゼン酢酸(スプ
ロフェン)およびそれらに関連する化合物である。さら
に、成る種のピレスロイド型殺虫剤は、光学活性α−ア
リールアルカン酸たとえばα−(4−クロルフェニル)
イソバレリン酸、α−(4−ジフルオロメトキシフェニ
ル)イソバレリン酸などをその組成物中に利用する。
クロル−α−メチル−9H−カルバゾルルー2−酢酸(
カルプロフェン)、α−メチル−9H−フルオレン−2
−酢酸(シクロプロフェン)、3−クロル−α−メチル
−4−(2−チエニルカルボニル)−ベンゼン酢酸(ク
リプロフェン)、α−メチル−3−フェニル−7−ベン
ゾフラン酢酸(フラプロフェン)、 4i1.3−ジヒ
ドロ−1−オキソ−211−イソインドール−2−イル
)ベンゼン酢酸(インドプロフェン)、3−ベンゾイル
−α−メチルベンゼン酢酸(ケトプロフェン)、3−ク
ロル−4−(2,5−ジヒドロ−111−ピロール−■
−イル)ベンゼン酢酸(ビルプロフェン)、α−メチル
−4−(2−チエニルカルボニル)ベンゼン酢酸(スプ
ロフェン)およびそれらに関連する化合物である。さら
に、成る種のピレスロイド型殺虫剤は、光学活性α−ア
リールアルカン酸たとえばα−(4−クロルフェニル)
イソバレリン酸、α−(4−ジフルオロメトキシフェニ
ル)イソバレリン酸などをその組成物中に利用する。
この種のα−アリールアルカン酸の多くの製造方法も既
に文献に記載されている。これらの方法は、前記の特許
明細書、その他の特許明細書ならびに非特許文献に記載
されている。たとえば、米国特許第4.135.051
号明細書は三価タリウム塩を反応体として使用する多く
の有用なアリールアルカン酸のエステル先駆体を製造す
る方法を記載している。この種の方法は、使用するタリ
ウム塩が毒性薬品であって、最終生成物から除去せねば
ならないという欠点を有する。米国特許第3、975.
431号明細書は、グリシドニトリルからのエノールア
シレ−1・を介するα−アリールアルカン酸の製造方法
を記載している。米国特許第3、658.863号、第
3.663.584号、第3.658.858号、第3
.69L 476号および第3.959.364号はア
リールアルカン酸を製造する種々のカップリング法を記
載している。極く最近、1980年9月24日付けで公
開された英国特許公報箱2.042.543号(198
0年2月20日付けで出願された特許出願第8.005
.752号に対応する)明細書は、酸性のアルコール媒
体中における触媒誘発転位のための金属触媒を使用する
α−ハロアルキルアリールケトンからのアリ−ルアルカ
ン酸のエステル先駆体を製造する方法を記載しており、
触媒は有機および/または無機アニオンの銀(I)塩で
ある。大規模の方法における金属触媒、特に銀を使用す
ることに関連した高コストは、この種の方法に対する固
有の欠点である。1981年2月23日付出願のヨーロ
ッパ特許出願第81200210.35号(1981年
9月 2日付けで公開された特許公開第0034871
号)明細書は、ルイス酸(たとえば、銅および亜鉛の塩
などを含む)の存在下におけるα−ハロケタールの転位
を介するα−アリールアルカン酸のエステルの製造方法
を記載している。さらに、Tel+ahed+on 1
.eNt+s、第22巻、第43号、第4305〜43
08頁(+981)の最近の論文は、アリール基の 1
.2−転位によるα−スルホニルオキシアセタールの加
水分解を介するα−アリールアルカン酸の製造方法を記
載している。
に文献に記載されている。これらの方法は、前記の特許
明細書、その他の特許明細書ならびに非特許文献に記載
されている。たとえば、米国特許第4.135.051
号明細書は三価タリウム塩を反応体として使用する多く
の有用なアリールアルカン酸のエステル先駆体を製造す
る方法を記載している。この種の方法は、使用するタリ
ウム塩が毒性薬品であって、最終生成物から除去せねば
ならないという欠点を有する。米国特許第3、975.
431号明細書は、グリシドニトリルからのエノールア
シレ−1・を介するα−アリールアルカン酸の製造方法
を記載している。米国特許第3、658.863号、第
3.663.584号、第3.658.858号、第3
.69L 476号および第3.959.364号はア
リールアルカン酸を製造する種々のカップリング法を記
載している。極く最近、1980年9月24日付けで公
開された英国特許公報箱2.042.543号(198
0年2月20日付けで出願された特許出願第8.005
.752号に対応する)明細書は、酸性のアルコール媒
体中における触媒誘発転位のための金属触媒を使用する
α−ハロアルキルアリールケトンからのアリ−ルアルカ
ン酸のエステル先駆体を製造する方法を記載しており、
触媒は有機および/または無機アニオンの銀(I)塩で
ある。大規模の方法における金属触媒、特に銀を使用す
ることに関連した高コストは、この種の方法に対する固
有の欠点である。1981年2月23日付出願のヨーロ
ッパ特許出願第81200210.35号(1981年
9月 2日付けで公開された特許公開第0034871
号)明細書は、ルイス酸(たとえば、銅および亜鉛の塩
などを含む)の存在下におけるα−ハロケタールの転位
を介するα−アリールアルカン酸のエステルの製造方法
を記載している。さらに、Tel+ahed+on 1
.eNt+s、第22巻、第43号、第4305〜43
08頁(+981)の最近の論文は、アリール基の 1
.2−転位によるα−スルホニルオキシアセタールの加
水分解を介するα−アリールアルカン酸の製造方法を記
載している。
上記の方法は多くの点において有用であるが、上記した
種類のα−アリールアルカン酸の簡単かつ経済的な製造
方法につき、まだ要望が残されている。さらに、多くの
α−アリールアルカン酸の光学活性特性に鑑み、医薬活
性の全部または主要部を示すようなα−アリールアルカ
ン酸の所望の光学活性異性体を製造する立体選択的方法
を有することが有利である。たとえば、異性体d−2−
(6−メトキシ− 2−ナフチル)プロピオン酸は対応
するl−異性体よりも医薬的に活性であり、したがって
d−異性体を直接に製造する立体選択的方法を開発する
ことが望ましい。この種の方法は、その後にd−および
l−異性体を分割する必要性がない。分割工程の除去は
、材料費ならびに製造労力および装置使用において相当
な経済的節約をもたらす。これらの節約は、医薬用途に
つき実質的に純粋な光学的活性異性体の形で認可されて
いたような化合物〔たとえばd−2−(6−メトキシ−
2−ナフチル)プロピオン酸〕について特に顕著である
。
種類のα−アリールアルカン酸の簡単かつ経済的な製造
方法につき、まだ要望が残されている。さらに、多くの
α−アリールアルカン酸の光学活性特性に鑑み、医薬活
性の全部または主要部を示すようなα−アリールアルカ
ン酸の所望の光学活性異性体を製造する立体選択的方法
を有することが有利である。たとえば、異性体d−2−
(6−メトキシ− 2−ナフチル)プロピオン酸は対応
するl−異性体よりも医薬的に活性であり、したがって
d−異性体を直接に製造する立体選択的方法を開発する
ことが望ましい。この種の方法は、その後にd−および
l−異性体を分割する必要性がない。分割工程の除去は
、材料費ならびに製造労力および装置使用において相当
な経済的節約をもたらす。これらの節約は、医薬用途に
つき実質的に純粋な光学的活性異性体の形で認可されて
いたような化合物〔たとえばd−2−(6−メトキシ−
2−ナフチル)プロピオン酸〕について特に顕著である
。
本発明は、光学活性α−アリールアルカン酸またはその
エステル、オルトエステルもしくはアミドの製造方法に
関し、この方法は有機金属化合物、たとえばアリールマ
グネシウムグリニヤール試薬をハロゲン化アシル、アシ
ルアミン、または酸無水物と接触させることからなり、
前記ハロゲン化アシル、アシルアミンまたは酸無水物は
離脱基(Ieaying group) 、または離脱
基に変換しつる基によって置換されている。−面におい
て、本発明は、アリール有機金属ハロゲン化物を光学活
性のα−置換ハロゲン化アシル、アシルアミンもしくは
酸無水物と接触させて、対応する光学活性なアリールア
ルキルケトンを生成させることがらなり、ここでα−置
換基は離脱基である。次いで、ケトン基をケタール化さ
せ、生成された基質を転位が−20一 つ加水分解させて所望の光学活性α−アリールアルカン
酸を得る。この方法の転位工程の際、離脱基は基質から
解離し、アリール基がα位置に移動してそれにより転位
された光学活性のα−アリールアルカン酸を生成する。
エステル、オルトエステルもしくはアミドの製造方法に
関し、この方法は有機金属化合物、たとえばアリールマ
グネシウムグリニヤール試薬をハロゲン化アシル、アシ
ルアミン、または酸無水物と接触させることからなり、
前記ハロゲン化アシル、アシルアミンまたは酸無水物は
離脱基(Ieaying group) 、または離脱
基に変換しつる基によって置換されている。−面におい
て、本発明は、アリール有機金属ハロゲン化物を光学活
性のα−置換ハロゲン化アシル、アシルアミンもしくは
酸無水物と接触させて、対応する光学活性なアリールア
ルキルケトンを生成させることがらなり、ここでα−置
換基は離脱基である。次いで、ケトン基をケタール化さ
せ、生成された基質を転位が−20一 つ加水分解させて所望の光学活性α−アリールアルカン
酸を得る。この方法の転位工程の際、離脱基は基質から
解離し、アリール基がα位置に移動してそれにより転位
された光学活性のα−アリールアルカン酸を生成する。
本発明のこの面は、アリールマグネシウムグリニヤール
試薬を光学活性α−スルホニルオキシルアシルハロゲン
化物と反応させて対応するアリールα−スルホニルオキ
シアルキルケトンを生成させることにより例示される。
試薬を光学活性α−スルホニルオキシルアシルハロゲン
化物と反応させて対応するアリールα−スルホニルオキ
シアルキルケトンを生成させることにより例示される。
このように生成される光学活性のケトンおよびケタール
は、本発明の別の面を構成する。別の方法により、それ
らケトンは前記した所望の光学活性α−アリールアルカ
ン酸まで変換させることができる。
は、本発明の別の面を構成する。別の方法により、それ
らケトンは前記した所望の光学活性α−アリールアルカ
ン酸まで変換させることができる。
本発明の一興体例において、生成された光学活性ケトン
は、ケトンの不斉炭素原子において所望の立体化学配置
を保持しうる条件下でケタール化にかけられる。たとえ
ば、酸触媒の条件下におけるオルトエステルでのケトン
のケタール化は、所望の光学活性ケタールを与えると共
に、不斉炭素原子における所望の配置を保持する。次い
で、ケタールの加溶媒分解転位は所望のα−アリールア
ルカン酸またはそのエステル、オルトエステルもしくは
アミドを生成する。置換されたハロゲン化アシルまたは
アシルアミンもしくは酸無水物の光学配置を適当に選択
すれば、転位工程の際単一逆転において所望の光学活性
α−アリールアルカン酸を製造することが可能である。
は、ケトンの不斉炭素原子において所望の立体化学配置
を保持しうる条件下でケタール化にかけられる。たとえ
ば、酸触媒の条件下におけるオルトエステルでのケトン
のケタール化は、所望の光学活性ケタールを与えると共
に、不斉炭素原子における所望の配置を保持する。次い
で、ケタールの加溶媒分解転位は所望のα−アリールア
ルカン酸またはそのエステル、オルトエステルもしくは
アミドを生成する。置換されたハロゲン化アシルまたは
アシルアミンもしくは酸無水物の光学配置を適当に選択
すれば、転位工程の際単一逆転において所望の光学活性
α−アリールアルカン酸を製造することが可能である。
さらに上記の光学活性ケトンをケタール化工程にかけて
、ケトンの不斉炭素原子における配置の逆転をもたらす
こともできる。たとえば、アルカリ金属アルコキシドま
たはアリールオキシドによるケトンの処理は、典型的に
は不斉炭素原子における絶対配置が逆転されたケタール
を与える。その後の加溶媒分解転位は不斉炭素原子にお
けるさらに逆転をもたらして、所望のα−アリールアル
カン酸またはそのエステル、オルトエステルもしくはア
ミドのその他光学活性異性体を生成し、ただしここで両
者の場合出発ケトンは同一とする。
、ケトンの不斉炭素原子における配置の逆転をもたらす
こともできる。たとえば、アルカリ金属アルコキシドま
たはアリールオキシドによるケトンの処理は、典型的に
は不斉炭素原子における絶対配置が逆転されたケタール
を与える。その後の加溶媒分解転位は不斉炭素原子にお
けるさらに逆転をもたらして、所望のα−アリールアル
カン酸またはそのエステル、オルトエステルもしくはア
ミドのその他光学活性異性体を生成し、ただしここで両
者の場合出発ケトンは同一とする。
しかしながら、出発ハロゲン化アシル、アシルアミンも
しくは酸無水物の絶対配置を適当に選択することにより
、反応順序がそれぞれの場合所望のα−アリールアルカ
ン酸を生成するようにさせることが可能である。
しくは酸無水物の絶対配置を適当に選択することにより
、反応順序がそれぞれの場合所望のα−アリールアルカ
ン酸を生成するようにさせることが可能である。
他の具体例において、上記の光学活性ケトンを対応する
アリールアルカノールまで還元し、次いでこれを加溶媒
分解転位にかけて転位アルデヒドを生成させることもで
きる。次いで、このアルデヒドを当業界で慣用の酸化法
により所望の光学活性α−アリールアルカン酸まで転換
させることができる。
アリールアルカノールまで還元し、次いでこれを加溶媒
分解転位にかけて転位アルデヒドを生成させることもで
きる。次いで、このアルデヒドを当業界で慣用の酸化法
により所望の光学活性α−アリールアルカン酸まで転換
させることができる。
一面において、本発明は式:
%式%
の化合物の製造方法に関し、この方法は式:A r M
X、 (A r ) 2 MまたはArM’の有機金
属化合物を式 %式% のハロゲン化アシル、アシルアミンもしくは酸無水物と
接触させることからなり、上記式中Arはアリールであ
り、Mはカドミウム、銅(■)、マンガン、マグネシウ
ムもしくは亜鉛であり、M′は銅(I)もしくはリチウ
ムであり、R1はアルキルまたはシクロアルキルであり
、Xはハロゲンであり、Yはハロゲン、または式: (ここで Rt およびR′はアルキルもしくはアリー
ルであるか、またはNと一緒になって複素環式部分を形
成することができ、これは適宜環上に他の異原子を有す
ることができる)の基またはアシルオキシであり、2は
離脱基または離脱基に変換しうる基である。本発明のこ
の面において、現在好適な具体例は式ArMXの有機金
属化合物、好ましくはマグネシウムグリニヤール試薬お
よびハロゲン化アシルの使用を特徴とし、式中Zはノ\
ロゲンまたは式: %式% 〔式中、R2はアルキル、シクロアルキル、アルケニル
、アルキニル、アリールまたはアリールアルキルである
〕 の基である。Arが6−メトキシ− 2−ナフチルであ
る場合、光学活性の置換ハロゲン化アシルを使用するこ
とが望ましい。
X、 (A r ) 2 MまたはArM’の有機金
属化合物を式 %式% のハロゲン化アシル、アシルアミンもしくは酸無水物と
接触させることからなり、上記式中Arはアリールであ
り、Mはカドミウム、銅(■)、マンガン、マグネシウ
ムもしくは亜鉛であり、M′は銅(I)もしくはリチウ
ムであり、R1はアルキルまたはシクロアルキルであり
、Xはハロゲンであり、Yはハロゲン、または式: (ここで Rt およびR′はアルキルもしくはアリー
ルであるか、またはNと一緒になって複素環式部分を形
成することができ、これは適宜環上に他の異原子を有す
ることができる)の基またはアシルオキシであり、2は
離脱基または離脱基に変換しうる基である。本発明のこ
の面において、現在好適な具体例は式ArMXの有機金
属化合物、好ましくはマグネシウムグリニヤール試薬お
よびハロゲン化アシルの使用を特徴とし、式中Zはノ\
ロゲンまたは式: %式% 〔式中、R2はアルキル、シクロアルキル、アルケニル
、アルキニル、アリールまたはアリールアルキルである
〕 の基である。Arが6−メトキシ− 2−ナフチルであ
る場合、光学活性の置換ハロゲン化アシルを使用するこ
とが望ましい。
他の面において、本発明は式・
H
]11
Ar−C−C−R1
[
の化合物の単一立体異性体をこの化合物のその他任意の
立体異性体の実質的不存在下に製造する方法に向けられ
、この方法は式: %式% の有機金属化合物を式: = 26− R,−(、−C−Y 【 〔式中、A r、M、M’ 、R+ 、X、Yおよび2
は上記の意味を有する〕 の光学活性ハロゲン化アシル、アシルアミンもしくは酸
無水物と接触させることからなっている。
立体異性体の実質的不存在下に製造する方法に向けられ
、この方法は式: %式% の有機金属化合物を式: = 26− R,−(、−C−Y 【 〔式中、A r、M、M’ 、R+ 、X、Yおよび2
は上記の意味を有する〕 の光学活性ハロゲン化アシル、アシルアミンもしくは酸
無水物と接触させることからなっている。
さらに他の面において、本発明は式:
%式%
の化合物のケクールの単一立体異性体をこのケクールの
その他任意の立体異性体の実質的不存在下に製造する方
法に向けられ、ここでケクールの単一立体異性体は予備
選択された絶対配置を有し、この方法は予備選択された
絶対配置を有する化合物の立体異性体を、この化合物の
その他任意の立= 27− 体異性体の実質的不存在下に、予備選択された絶対配置
を維持するのに有効なケタール化剤と接触させることか
らなり、ここでAr、R,およびZは上記に定義した通
りである。本発明のこの面は、特にケタール化をトリア
ルキルオルトエステル、たとえばオルト蟻酸トリメチル
または多価アルコール、たとえばエチレングリコールを
用いて酸触媒の存在下に行なうことを特徴とする。
その他任意の立体異性体の実質的不存在下に製造する方
法に向けられ、ここでケクールの単一立体異性体は予備
選択された絶対配置を有し、この方法は予備選択された
絶対配置を有する化合物の立体異性体を、この化合物の
その他任意の立= 27− 体異性体の実質的不存在下に、予備選択された絶対配置
を維持するのに有効なケタール化剤と接触させることか
らなり、ここでAr、R,およびZは上記に定義した通
りである。本発明のこの面は、特にケタール化をトリア
ルキルオルトエステル、たとえばオルト蟻酸トリメチル
または多価アルコール、たとえばエチレングリコールを
用いて酸触媒の存在下に行なうことを特徴とする。
他の面において、本発明は式:
%式%
のα−アリールアルカン酸またはそのエステル、オルト
エステルもしくはアミドの製造方法に向けられ、この方
法は式: %式% の化合物を式: = 28− O R,−C−C−Y のハロゲン化アシル、アシルアミンもしくは酸無水物と
接触させて式: %式% 〔式中、Ar、M、M’ 、R,、X、YおよびZは上
記の意味を有する〕 のケトンを生成させ、このケトンを式:%式% 〔式中、R2およびR6はアルキル、アリールもしくは
アラルキル基であり、必要に応じ同一でも異なってもよ
く、または−緒になって2〜8個の炭素原子を有するア
ルキレンである〕 の第1ケタールを生成させるのに有効なケタール化剤と
接触させ、第1ケタールのα位置に離脱基を再生させて
式: の第2ケタールを生成させ、この第2ケタールをα−ア
リールアルカン酸、またはそのエステル、オルトエステ
ルもしくはアミドまで転位させ、かつ必要に応じ生成さ
れた任意のエステル、オルトエステルまたはアミドを対
応するα−アリールアルカン酸まで加水分解することか
らなっている。
エステルもしくはアミドの製造方法に向けられ、この方
法は式: %式% の化合物を式: = 28− O R,−C−C−Y のハロゲン化アシル、アシルアミンもしくは酸無水物と
接触させて式: %式% 〔式中、Ar、M、M’ 、R,、X、YおよびZは上
記の意味を有する〕 のケトンを生成させ、このケトンを式:%式% 〔式中、R2およびR6はアルキル、アリールもしくは
アラルキル基であり、必要に応じ同一でも異なってもよ
く、または−緒になって2〜8個の炭素原子を有するア
ルキレンである〕 の第1ケタールを生成させるのに有効なケタール化剤と
接触させ、第1ケタールのα位置に離脱基を再生させて
式: の第2ケタールを生成させ、この第2ケタールをα−ア
リールアルカン酸、またはそのエステル、オルトエステ
ルもしくはアミドまで転位させ、かつ必要に応じ生成さ
れた任意のエステル、オルトエステルまたはアミドを対
応するα−アリールアルカン酸まで加水分解することか
らなっている。
さらに他の面において、本発明は式・
R,0
Ar−C−C−OH
■
■]
のα−アリールアルカン酸の立体異性体またはそのエス
テノベオルトエステルもしくはアミドをα−アリールア
ルカン酸のその他任意の立体異性体またはそのエステル
、オルトエステルもしくはアミドの実質的不存在下に製
造する方法に向けられ、この方法は式: %式% の化合物を式: の光学活性ハロゲン化アシル、アシルアミンもしくは酸
無水物と接触させて式: %式% のアリールアルキルケトンの単一立体異性体を前記アリ
ールアルキルケトンのその他任意の立体異性体の実質的
不存在下に生成させ〔上記式中、A r、M、M’ 、
R+ 、X、Yおよび2は上記に定義した通りである〕
、アリールアルキルケトンの単一立体異性体をケタール
化させて、アリールアルキルケタールの単一立体異性体
をこのアリールアルキルケタールをその他任意の立体異
性体の実質的不存在下に生成させ、このアリールアルキ
ルケタールの単一立体異性体を転位させてα−アリール
アルカン酸の単一立体異性体またはそのエステル、オル
トエステルもしくはアミドを前記α−アリールアルカン
酸、またはそのエステル、オルトエステルもしくはアミ
ドのその他任意の立体異性体の実質的不存在下に生成さ
せ、がっ必要に応じ生成されたエステル、オルトエステ
ルまたはアミドを対応するα−アリールアルカン酸まで
加水分解させることからなっている。
テノベオルトエステルもしくはアミドをα−アリールア
ルカン酸のその他任意の立体異性体またはそのエステル
、オルトエステルもしくはアミドの実質的不存在下に製
造する方法に向けられ、この方法は式: %式% の化合物を式: の光学活性ハロゲン化アシル、アシルアミンもしくは酸
無水物と接触させて式: %式% のアリールアルキルケトンの単一立体異性体を前記アリ
ールアルキルケトンのその他任意の立体異性体の実質的
不存在下に生成させ〔上記式中、A r、M、M’ 、
R+ 、X、Yおよび2は上記に定義した通りである〕
、アリールアルキルケトンの単一立体異性体をケタール
化させて、アリールアルキルケタールの単一立体異性体
をこのアリールアルキルケタールをその他任意の立体異
性体の実質的不存在下に生成させ、このアリールアルキ
ルケタールの単一立体異性体を転位させてα−アリール
アルカン酸の単一立体異性体またはそのエステル、オル
トエステルもしくはアミドを前記α−アリールアルカン
酸、またはそのエステル、オルトエステルもしくはアミ
ドのその他任意の立体異性体の実質的不存在下に生成さ
せ、がっ必要に応じ生成されたエステル、オルトエステ
ルまたはアミドを対応するα−アリールアルカン酸まで
加水分解させることからなっている。
Zにより例示される現在好適な離脱基はハロゲンもしく
は式: %式% 〔式中、R2はアルキル、シクロアルキル、アルケニル
、アルキニル、アリールまたはアリールアルキルである
〕 の基である。
は式: %式% 〔式中、R2はアルキル、シクロアルキル、アルケニル
、アルキニル、アリールまたはアリールアルキルである
〕 の基である。
さらに他の面において、本発明は式:
%式%
のα−アリールアルカン酸またはそのエステル、オルト
エステルもしくはアミドの立体異性体をこのα−アリー
ルアルカン酸またはそのエステル、オルトエステルもし
くはアミドのその他任意の立体異性体の実質的不存在下
に製造する方法に関し、この方法は式: %式% の化合物を式: O R,−C−C−Y の光学活性ハロゲン化アシル、アシルアミンもしくは酸
無水物と接触させて式: %式% 〔式中、Ar、M’ 、R,、X、YおよびZは上記の
意味を有する〕 の光学活性ケトンを生成させ、このケトンを式・A r
−C−C−R。
エステルもしくはアミドの立体異性体をこのα−アリー
ルアルカン酸またはそのエステル、オルトエステルもし
くはアミドのその他任意の立体異性体の実質的不存在下
に製造する方法に関し、この方法は式: %式% の化合物を式: O R,−C−C−Y の光学活性ハロゲン化アシル、アシルアミンもしくは酸
無水物と接触させて式: %式% 〔式中、Ar、M’ 、R,、X、YおよびZは上記の
意味を有する〕 の光学活性ケトンを生成させ、このケトンを式・A r
−C−C−R。
H
= 34−
〔式中、R5およびR6はアルキル、アリールもしくは
アラルキルであり、必要に応じ同一でも異なってもよく
、または−緒になって2〜8個の炭素原子を有するアル
キレンである〕 の光学活性な第1ケタールを生成させるのに有効なケタ
ール化剤と接触させ、第1ケタールのα位置に離脱基を
再生させて式: の光学活性な第2ケタールを生成させ、この光学活性な
第2ケタールをα−アリールアルカン酸の立体異性体ま
たはそのエステル、オルトエステルもしくはアミドまで
転位させ、必要に応じ生成された任意のエステル、オル
トエステルもしくはアミドを対応するα−アリールアル
カン酸まで加水分解することからなっている。
アラルキルであり、必要に応じ同一でも異なってもよく
、または−緒になって2〜8個の炭素原子を有するアル
キレンである〕 の光学活性な第1ケタールを生成させるのに有効なケタ
ール化剤と接触させ、第1ケタールのα位置に離脱基を
再生させて式: の光学活性な第2ケタールを生成させ、この光学活性な
第2ケタールをα−アリールアルカン酸の立体異性体ま
たはそのエステル、オルトエステルもしくはアミドまで
転位させ、必要に応じ生成された任意のエステル、オル
トエステルもしくはアミドを対応するα−アリールアル
カン酸まで加水分解することからなっている。
さらに他の面において、本発明は上記
H
〔式中Zはハロゲン、ヒドロキシ、アセトキシ、ベンゾ
イルオキシ、ジヒドロピラニルオキシ、トリアルキルシ
ロキシもしくは式・ R2−8−0− (R2はアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アル
キニル、アリールもしくはアリールアルキルである)の
基である〕 の絶対 (S)−配置を有する光学活性のケトンに向け
られる。
イルオキシ、ジヒドロピラニルオキシ、トリアルキルシ
ロキシもしくは式・ R2−8−0− (R2はアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アル
キニル、アリールもしくはアリールアルキルである)の
基である〕 の絶対 (S)−配置を有する光学活性のケトンに向け
られる。
さらに他の面において、本発明は式:
%式%
〔式中、R3およびR4はアルキルであり、必要に応じ
同一でも異なってもよく、または−緒になって2〜8個
の炭素原子を有するアルキレンであり、Zはハロゲン、
ヒドロキシ、アセトキシ、ベンゾイルオキシ、ジヒドロ
ピラニルオキシ、トリアルキルシロキシまたは式。
同一でも異なってもよく、または−緒になって2〜8個
の炭素原子を有するアルキレンであり、Zはハロゲン、
ヒドロキシ、アセトキシ、ベンゾイルオキシ、ジヒドロ
ピラニルオキシ、トリアルキルシロキシまたは式。
R2−8−〇−
〔式中、R2はアルキル、シクロアルキル、アルケニル
、アルキニル、アリールもしくはアリールアルキルであ
り、ただしR3およびR4がメチルである場合R2はd
−10−カンホリルでない)の基である〕 の絶対 (S)−配置を有する光学活性のケクールに向
けられる。
、アルキニル、アリールもしくはアリールアルキルであ
り、ただしR3およびR4がメチルである場合R2はd
−10−カンホリルでない)の基である〕 の絶対 (S)−配置を有する光学活性のケクールに向
けられる。
本発明の方法は、出発物質として式:
%式%()
〔式中、Arはアリール部分であり、Mはカドミウム、
銅(■)、マンガン、マグネシウムもしくは亜鉛であり
、M′は銅(1)もしくはリチウムであり、Xはハロゲ
ン原子である〕 の有講金属化合物を使用する。本発明に有用なその他の
出発物質は、置換されたハロゲン化アシル、アシルアミ
ンもしくは酸無水物であり、これらは一般式: ][ %式%() 〔式中、R1はアルキルもしくはシクロアルキルであり
、Yはハロゲンまたは式: R′ / N \ R′ (式中、R′およびR′はアルキルもしくはアリールで
あるか、またはNと一緒になって複素環式部分を形成し
、これは必要に応じ環中に他の異原子を有することがで
きる)の基またはアシルオキシであり、Zは離脱基また
は離脱基に変換しうる基である〕 のラセミ化合物または光学活性化合物とすることができ
る。現在好適な離脱基は、2をハロゲンまたは式: %式% 〔式中、R2はアルキル、シクロアルキル、アル= 3
9− ケニル、アルキニル、アリールもしくはアラルキルであ
る〕 の基とするものである。
銅(■)、マンガン、マグネシウムもしくは亜鉛であり
、M′は銅(1)もしくはリチウムであり、Xはハロゲ
ン原子である〕 の有講金属化合物を使用する。本発明に有用なその他の
出発物質は、置換されたハロゲン化アシル、アシルアミ
ンもしくは酸無水物であり、これらは一般式: ][ %式%() 〔式中、R1はアルキルもしくはシクロアルキルであり
、Yはハロゲンまたは式: R′ / N \ R′ (式中、R′およびR′はアルキルもしくはアリールで
あるか、またはNと一緒になって複素環式部分を形成し
、これは必要に応じ環中に他の異原子を有することがで
きる)の基またはアシルオキシであり、Zは離脱基また
は離脱基に変換しうる基である〕 のラセミ化合物または光学活性化合物とすることができ
る。現在好適な離脱基は、2をハロゲンまたは式: %式% 〔式中、R2はアルキル、シクロアルキル、アル= 3
9− ケニル、アルキニル、アリールもしくはアラルキルであ
る〕 の基とするものである。
本発明では、前記アルキルは 1〜18個の炭素原子を
有する直鎖もしくは分枝鎖の脂肪族基を包含し、例とし
て、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブ
チル、5ee−ブチル、t−ブチル、アミル、ヘキシル
、ヘプチル、オクチル、デシル、ドデシルおよびオクタ
デシルが挙げられる。
有する直鎖もしくは分枝鎖の脂肪族基を包含し、例とし
て、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブ
チル、5ee−ブチル、t−ブチル、アミル、ヘキシル
、ヘプチル、オクチル、デシル、ドデシルおよびオクタ
デシルが挙げられる。
1〜8個の炭素原子を有するようなアルキル基、殊に1
〜4個の炭素原子を有するものが現在好適である。アル
ケニル基は2〜8個の炭素原子を有し、直鎖および分枝
鎖状のものであって、たとえばビニル、アリル、メタア
リル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル
、オクテニルおよびそれらの異性体型である。アルキニ
ル基は2〜8個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖の
も= 40− のを包含し、たとえばエチニル、プロピニル、ブチニル
、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプテニル、オクテニルお
よびそれらの異性体型である。シクロアルキル基は3〜
15個の炭素原子を有するものを包含し、たとえばシク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、 l−シクロへキセニル、メチルシクロへキセ
ニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル
、シクロウンデシル、シクロドデシルおよびシクロペン
タデシルである。3〜8個の炭素原子を有するシクロア
ルキル基が現在好適である。考えられるアリールおよび
アラルキル基は芳香族基であって、一般にたとえばトリ
ル、キシリル、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピ
ル、ベンズヒドリルなどが例として挙げられ、さらに融
合および架橋した環構造、たとえばd−10−カンホリ
ル、インダニル、インデニル、ナフチル、ナフチルメチ
ル、アセナフチル、フエナンチル、シクロペンタノポリ
ヒドロフエナンチル、アダンマンタニル、ビシクロ(3
:1:1 〕ヘプチル、ビシクロ〔2:2:2〕オクチ
ルなどが挙げられる。上記のものは全て未置換であって
も置換されていてもよく、置換基としては1個もしくは
それ以上の非妨害性置換基、たとえばヒドロキシもしく
はヒドロキシ誘導基;アルコキシたとえばメトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、ブトキシなど;アシルオキシたと
えばアセトキシ、プロピオンオキシ、ブチルオキシなど
;ニトロ基;アルキアミノ基たとえばジメチルアミノな
ど;ハロゲンたとえば弗素、塩素、沃素もしくは臭素;
カルボニル誘導基たとえばエノールエーテルおよびケタ
ール;などが挙げられる。
〜4個の炭素原子を有するものが現在好適である。アル
ケニル基は2〜8個の炭素原子を有し、直鎖および分枝
鎖状のものであって、たとえばビニル、アリル、メタア
リル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル
、オクテニルおよびそれらの異性体型である。アルキニ
ル基は2〜8個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖の
も= 40− のを包含し、たとえばエチニル、プロピニル、ブチニル
、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプテニル、オクテニルお
よびそれらの異性体型である。シクロアルキル基は3〜
15個の炭素原子を有するものを包含し、たとえばシク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、 l−シクロへキセニル、メチルシクロへキセ
ニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル
、シクロウンデシル、シクロドデシルおよびシクロペン
タデシルである。3〜8個の炭素原子を有するシクロア
ルキル基が現在好適である。考えられるアリールおよび
アラルキル基は芳香族基であって、一般にたとえばトリ
ル、キシリル、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピ
ル、ベンズヒドリルなどが例として挙げられ、さらに融
合および架橋した環構造、たとえばd−10−カンホリ
ル、インダニル、インデニル、ナフチル、ナフチルメチ
ル、アセナフチル、フエナンチル、シクロペンタノポリ
ヒドロフエナンチル、アダンマンタニル、ビシクロ(3
:1:1 〕ヘプチル、ビシクロ〔2:2:2〕オクチ
ルなどが挙げられる。上記のものは全て未置換であって
も置換されていてもよく、置換基としては1個もしくは
それ以上の非妨害性置換基、たとえばヒドロキシもしく
はヒドロキシ誘導基;アルコキシたとえばメトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、ブトキシなど;アシルオキシたと
えばアセトキシ、プロピオンオキシ、ブチルオキシなど
;ニトロ基;アルキアミノ基たとえばジメチルアミノな
ど;ハロゲンたとえば弗素、塩素、沃素もしくは臭素;
カルボニル誘導基たとえばエノールエーテルおよびケタ
ール;などが挙げられる。
アシルオキシ基は飽和および不飽和カルボン酸、炭素環
式カルボン酸および複素環式カルボン酸から誘導された
ものを包含する。例として、これらは1〜18個の炭素
原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の脂肪族基を包含し、
たとえばアセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオ
キシ、イソブチリルオキシ、パルミトイルオキシ、ステ
アロイルオキシなどが挙げられる。さらに、たとえばア
クリロイルオキシ、プロピオロイルオキシ、クロトノイ
ルオキシ、オレオイルオキシなどのような不飽和脂肪族
基も包含される。炭素環式カルボン酸から誘導されるよ
うな基の例はベンゾイルオキシ、2−ナフトイルオキシ
、トルオイルオキシ、シンナモイルオキシなどである。
式カルボン酸および複素環式カルボン酸から誘導された
ものを包含する。例として、これらは1〜18個の炭素
原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の脂肪族基を包含し、
たとえばアセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオ
キシ、イソブチリルオキシ、パルミトイルオキシ、ステ
アロイルオキシなどが挙げられる。さらに、たとえばア
クリロイルオキシ、プロピオロイルオキシ、クロトノイ
ルオキシ、オレオイルオキシなどのような不飽和脂肪族
基も包含される。炭素環式カルボン酸から誘導されるよ
うな基の例はベンゾイルオキシ、2−ナフトイルオキシ
、トルオイルオキシ、シンナモイルオキシなどである。
複素環式カルボン酸から誘導されるような基の例は3−
フロイルオキシ、2−テノイルオキシ、ニコチノイルオ
キシ、イソニコチノイルオキシなどである。アシルオキ
シ基は必要に応じ非妨害性の置換基で置換することがで
き、これら置換基は本明細書中に定義したZで示される
置換基を包含する。
フロイルオキシ、2−テノイルオキシ、ニコチノイルオ
キシ、イソニコチノイルオキシなどである。アシルオキ
シ基は必要に応じ非妨害性の置換基で置換することがで
き、これら置換基は本明細書中に定義したZで示される
置換基を包含する。
基。
R′
/
N
\
R′
により形成される複素環式部分は、R1とR2とがNと
一緒になった場合、5〜6員環構成を包含し、ここでN
は環員である。これらの基としては、たとえば1−ピロ
リル、l−イミダゾリイル、1−ピラゾリル、 1−ピ
ペリジルなど、または融合環化合物、たとえば1−イン
トルイル、1−H−インダゾール−1−イル、3−H−
インドール−■−イルなどが挙げられる。複素環式部分
は必要に応じその他の異原子、たとえば酸素および硫黄
を含むことができる。さらにモルホリノおよびチアゾリ
ル基も包含される。
一緒になった場合、5〜6員環構成を包含し、ここでN
は環員である。これらの基としては、たとえば1−ピロ
リル、l−イミダゾリイル、1−ピラゾリル、 1−ピ
ペリジルなど、または融合環化合物、たとえば1−イン
トルイル、1−H−インダゾール−1−イル、3−H−
インドール−■−イルなどが挙げられる。複素環式部分
は必要に応じその他の異原子、たとえば酸素および硫黄
を含むことができる。さらにモルホリノおよびチアゾリ
ル基も包含される。
Arにより理解されるアリール部分は、−船釣に上記し
たようなアリールおよびアラルキル基を包含する。アリ
ール基は6〜20個の炭素原子を有する炭素環式基を包
含する。炭素環式基はフェニル基により代表される単環
式とすることができ、或いは少なくとも 2個の炭素原
子を共有する少なくとも 2つの環を備えた縮合型とす
ることもできる。縮合アリール基の例はナフチル、イン
デニル、アンスリル、アセナフチリ、インダニル、ビフ
ェニル基などである。炭素環式基はさらに置換基、たと
えば1〜3個の低級アルキル基および/または低級アル
コキシ基および/またはアルカノイル基(炭素原子12
個まで)および/または1〜3個のハロゲン原子、特に
1〜3個の弗素、塩素もしくは臭素原子および/または
12個までの炭素原子を有するアロイル基および/また
はニトロ基を有することができる。さらに、炭素環式基
は飽和もしくは不飽和の単元素環式(i+oc7cli
e)環とすることができる。不飽和単元素環式基の例は
フエ二ル、シクロへキセニル、シクロペンテニル、およ
びナフチル基である。飽和単元素環式基の例はシクロヘ
キシル、シクロペンチル、シクロヘプチルおよびシクロ
プロピル基である。さらに、炭素環式基は 1個もしく
はそれ以上(4個まで)の環に単結合により直接結合し
てI UPAC規則A−51に従う環アセンブリを形成
することもできる。この種の環アセンブリは、置換基の
炭素原子を含め5〜26個の炭素原子を有することがで
きる。この種の炭素環式環構造の例は4−シクロへキシ
ルフェニル、 4−ビフェニル、 3−ビフェニリル、
5−シクロへキシル−1−インダニル、 4−(l−シ
クロヘキセン−l−イル)フェニルおよび5−フェニル
−1−ナフチル基などを包含する。これらの環アセンブ
リはたとえば上記したような1〜3個の置換基を有する
ことができる。特に、考えられるアリール部分はたとえ
ば米国特許第3、385.386号、第3.660.4
37号、第3.624.142号、第3.755.42
7号、第3.9N、 682号および第3、912.7
48号ならびにベルギー特許第747.812号明細書
に例示されたような酸生成物のものを包含する。これら
特許には置換もしくは未置換のフェニル、フェノキシフ
ェニル、ナフチルもしくはビフェニル基、たとえば3−
フェノキシフェニル、2−フルオロ−1,1′ −ビフ
ェニリル、 4−イソブチルフェニル、4′ −フルオ
ロ−4−ビフェニリル、6−メトキシ− 2−ナフチル
、5−ブロム−6−メトキシ− 2−ナフチルおよび4
−クロルフェニル−5−ペンゾキサゾイルが記載されて
いる。
たようなアリールおよびアラルキル基を包含する。アリ
ール基は6〜20個の炭素原子を有する炭素環式基を包
含する。炭素環式基はフェニル基により代表される単環
式とすることができ、或いは少なくとも 2個の炭素原
子を共有する少なくとも 2つの環を備えた縮合型とす
ることもできる。縮合アリール基の例はナフチル、イン
デニル、アンスリル、アセナフチリ、インダニル、ビフ
ェニル基などである。炭素環式基はさらに置換基、たと
えば1〜3個の低級アルキル基および/または低級アル
コキシ基および/またはアルカノイル基(炭素原子12
個まで)および/または1〜3個のハロゲン原子、特に
1〜3個の弗素、塩素もしくは臭素原子および/または
12個までの炭素原子を有するアロイル基および/また
はニトロ基を有することができる。さらに、炭素環式基
は飽和もしくは不飽和の単元素環式(i+oc7cli
e)環とすることができる。不飽和単元素環式基の例は
フエ二ル、シクロへキセニル、シクロペンテニル、およ
びナフチル基である。飽和単元素環式基の例はシクロヘ
キシル、シクロペンチル、シクロヘプチルおよびシクロ
プロピル基である。さらに、炭素環式基は 1個もしく
はそれ以上(4個まで)の環に単結合により直接結合し
てI UPAC規則A−51に従う環アセンブリを形成
することもできる。この種の環アセンブリは、置換基の
炭素原子を含め5〜26個の炭素原子を有することがで
きる。この種の炭素環式環構造の例は4−シクロへキシ
ルフェニル、 4−ビフェニル、 3−ビフェニリル、
5−シクロへキシル−1−インダニル、 4−(l−シ
クロヘキセン−l−イル)フェニルおよび5−フェニル
−1−ナフチル基などを包含する。これらの環アセンブ
リはたとえば上記したような1〜3個の置換基を有する
ことができる。特に、考えられるアリール部分はたとえ
ば米国特許第3、385.386号、第3.660.4
37号、第3.624.142号、第3.755.42
7号、第3.9N、 682号および第3、912.7
48号ならびにベルギー特許第747.812号明細書
に例示されたような酸生成物のものを包含する。これら
特許には置換もしくは未置換のフェニル、フェノキシフ
ェニル、ナフチルもしくはビフェニル基、たとえば3−
フェノキシフェニル、2−フルオロ−1,1′ −ビフ
ェニリル、 4−イソブチルフェニル、4′ −フルオ
ロ−4−ビフェニリル、6−メトキシ− 2−ナフチル
、5−ブロム−6−メトキシ− 2−ナフチルおよび4
−クロルフェニル−5−ペンゾキサゾイルが記載されて
いる。
ここで考えられるハロゲンは臭素、塩素、弗素および沃
素であり、臭素および塩素が現在好適である。
素であり、臭素および塩素が現在好適である。
Zはそれ自身で離脱基であるかまたは離脱基に変換しつ
る基とすることができる。離脱基は無機酸および有機酸
のアニオンを包含する。
る基とすることができる。離脱基は無機酸および有機酸
のアニオンを包含する。
これらの基は、アリールα置換アルキルケタールからα
−アリールアルカン酸またはそのエステル、オルトエス
テルもしくはアミドへの転位の際、基質とルイス酸、酸
素に対する親和性を有する試薬またはプロトン性もしく
は双極性非プロトン溶剤との接触時におよび/または接
触により基質から充分解離しうるちのである。典型的な
離脱基は臭素、塩素もしくは沃素を例とするハロゲンで
ある。或いは、Zは有機酸のアニオン残基である。
−アリールアルカン酸またはそのエステル、オルトエス
テルもしくはアミドへの転位の際、基質とルイス酸、酸
素に対する親和性を有する試薬またはプロトン性もしく
は双極性非プロトン溶剤との接触時におよび/または接
触により基質から充分解離しうるちのである。典型的な
離脱基は臭素、塩素もしくは沃素を例とするハロゲンで
ある。或いは、Zは有機酸のアニオン残基である。
特に適する有機酸はたとえばアリール、アラルキル、シ
クロアルキル、アルキル、アルケニルおよびアルキニル
スルホン酸ならびに置換安息香酸およびホスホン酸を例
とする電子欠乏置換基を有するものである。現在好適な
ものはZが式。
クロアルキル、アルキル、アルケニルおよびアルキニル
スルホン酸ならびに置換安息香酸およびホスホン酸を例
とする電子欠乏置換基を有するものである。現在好適な
ものはZが式。
R,−3−0−
〔式中R2はアルキル、シクロアルキル、アルケニル、
アルキニル、アリールまたはアラルキルである〕 の基を示すような離脱基である。
アルキニル、アリールまたはアラルキルである〕 の基を示すような離脱基である。
これら離脱基のうち、R2がアルキル、アリールもしく
はアラルキルであるものが特に有利であり、たとえばメ
タンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシまた
はp−トルエンスルホニルオキシが挙げられる。
はアラルキルであるものが特に有利であり、たとえばメ
タンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシまた
はp−トルエンスルホニルオキシが挙げられる。
離脱基に変換しうるZにより示される基は、たとえばヒ
ドロキシおよび保護ヒドロキシ基、たとえばアセトキシ
、ベンゾイルオキシ、トリアルキルシロキシ(たとえば
、トリメチルシロキシおよびトリエチルシロキシ)およ
びジヒドロピラニルオキシを例とする。成る場合には、
Zにより示される基はそれ自体離脱基であるが、これを
その後の工程において他の離脱基に変換することもでき
る。これらの全ての変更も、Zの広義の意味に解釈され
る。
ドロキシおよび保護ヒドロキシ基、たとえばアセトキシ
、ベンゾイルオキシ、トリアルキルシロキシ(たとえば
、トリメチルシロキシおよびトリエチルシロキシ)およ
びジヒドロピラニルオキシを例とする。成る場合には、
Zにより示される基はそれ自体離脱基であるが、これを
その後の工程において他の離脱基に変換することもでき
る。これらの全ての変更も、Zの広義の意味に解釈され
る。
式(I)の有機金属試薬はグリニヤール試薬を製造する
ための慣用方法によって便利に製造される。式: の適当なハロゲン化アリールを、たとえばエーテルのよ
うな無水の非プロトン媒体たとえばテトラヒドロフラン
、ジエチルエーテルなど、またはその混合物に溶解し、
そしてこれを金属マグネシウムに加える。米国特許箱3
. ’159.364号明細書に記載されたと同様な製
造方法を使用することができる。たとえば2−ブロム−
6−メドキシナフタレンをテトラヒドロフランのような
エーテル中に溶解し、得られた溶液を徐々にマグネシウ
ムに加えて2−ブロム−6−メドキシナフタレンのマグ
ネシウムグリニヤールを生成させる。カドミウム、銅(
■)、マンガンおよび亜鉛のようなその他二価の金属誘
導体は、たとえば米国特許第3、658.858号およ
び第3.975.432号明細書に記載されているよう
な慣用の交換技術により、ハロゲン化アリール(Ar−
X)のマグネシウムグリニヤールから製造される。典型
的には、ハロゲン化アリールのマグネシウムグリニヤー
ルを、たとえば炭化水素溶剤のような適する溶剤中で高
温度にて、交換すべき金属のハロゲン化物と接触させる
。
ための慣用方法によって便利に製造される。式: の適当なハロゲン化アリールを、たとえばエーテルのよ
うな無水の非プロトン媒体たとえばテトラヒドロフラン
、ジエチルエーテルなど、またはその混合物に溶解し、
そしてこれを金属マグネシウムに加える。米国特許箱3
. ’159.364号明細書に記載されたと同様な製
造方法を使用することができる。たとえば2−ブロム−
6−メドキシナフタレンをテトラヒドロフランのような
エーテル中に溶解し、得られた溶液を徐々にマグネシウ
ムに加えて2−ブロム−6−メドキシナフタレンのマグ
ネシウムグリニヤールを生成させる。カドミウム、銅(
■)、マンガンおよび亜鉛のようなその他二価の金属誘
導体は、たとえば米国特許第3、658.858号およ
び第3.975.432号明細書に記載されているよう
な慣用の交換技術により、ハロゲン化アリール(Ar−
X)のマグネシウムグリニヤールから製造される。典型
的には、ハロゲン化アリールのマグネシウムグリニヤー
ルを、たとえば炭化水素溶剤のような適する溶剤中で高
温度にて、交換すべき金属のハロゲン化物と接触させる
。
式A r M Xまたは(Ar)2Mのいずれの化合物
が生成されるかは、反応に使用される金属ハロゲン化物
の量に依存する。1モル当量の金属ハロゲン化物を使用
すると式A r M Xの化合物が主として生成され、
1,5モル当量の金属ハロゲン化物を= 51− 使用すると式(Ar)2Mの化合物が主として生成され
る。たとえばベンゼン中において 1モル当量の2−ブ
ロム−6−メドキシナフタレンを 15モル当量の塩化
亜鉛と接触させると、ジー(6−メトキシ− 2−ナフ
チル)亜鉛の溶液が生成する。
が生成されるかは、反応に使用される金属ハロゲン化物
の量に依存する。1モル当量の金属ハロゲン化物を使用
すると式A r M Xの化合物が主として生成され、
1,5モル当量の金属ハロゲン化物を= 51− 使用すると式(Ar)2Mの化合物が主として生成され
る。たとえばベンゼン中において 1モル当量の2−ブ
ロム−6−メドキシナフタレンを 15モル当量の塩化
亜鉛と接触させると、ジー(6−メトキシ− 2−ナフ
チル)亜鉛の溶液が生成する。
1モル当量の塩化亜鉛を使用すると、(6−メトキシ−
2−ナフチル)亜鉛塩化物の溶液が得られる。
2−ナフチル)亜鉛塩化物の溶液が得られる。
有機リチウム化合物は、ハロゲン化アリールをマグネシ
ウムグリニヤールの製造と同様な方法でリチウム金属と
接触させることによりハロゲン化アリールから直接に製
造される。銅(I)化合物は、エーテル溶剤中における
臭化第一銅との反応によりリチウム誘導体から直接に製
造される(米国特許第3.658,863号)。
ウムグリニヤールの製造と同様な方法でリチウム金属と
接触させることによりハロゲン化アリールから直接に製
造される。銅(I)化合物は、エーテル溶剤中における
臭化第一銅との反応によりリチウム誘導体から直接に製
造される(米国特許第3.658,863号)。
式(II)の置換ハロゲン化アシルは対応する酸から次
の如くして製造できる。触媒量の三塩化燐の存在下でハ
ロゲン化物を添加してアルカン酸をα−ハロゲン化する
ことによりα−ハロアルカン酸を生成させる(Hell
−Volhard −1!elinsky反応)。2が
ハロゲンである場合、α−ハロアルカン酸を塩化チオニ
ル、ホスゲン、五塩化燐などとの反応により所望のハロ
ゲン化アシルへ直接に変換させる。他のハロゲン化アシ
ルたとえば臭化アシルおよび沃化アシルも使用しつるが
、後に有機金属試薬へ添加するには塩化アシルが一般に
好適である。2がたとえば式: %式% の基により例示されるようなエステル離脱基または他の
有機酸のアニオン残基である場合、α−ハロアルカン酸
を加水分解してα−ヒドロキシアルカン酸となし、これ
をエステル化してα−ヒドロキシアルカン酸エステルを
生成させ、さらに適当−ζ 9 − な有機酸ハロゲン化物で処理してジエステルを生成させ
る。その後の加水分解により、α−置換アルカン酸が得
られる。この段階で、α−置換基は加水分解しない。何
故なら、末端エステル基はα−置換基よりもずっと急速
に加水分解するからである。次いで、α−置換アルカン
酸をたとえば塩化チオニル、塩化ベンゼンスルホニル、
ホスゲン、三塩化燐または五塩化燐などのハロゲン化物
で処理して、α−置換ハロゲン化アシルを生成させ、こ
れは典型的にはα−置換塩化アシルである。反応の順序
は、三塩化燐の存在下にプロピオン酸に対する臭素の添
加でα−ブロムプロピオン酸を生成させることにより示
される。α−ブロムプロピオン酸をたとえば水酸化カリ
ウムのような塩基で加水分解してα−ヒドロキシプロピ
オン酸を生成させ、これをアルコールたとえばエタノー
ルにより酸性条件下でエステル化して2−ヒドロキシブ
ロピオン酸エチル(すなわちα−ヒドロキシプロピオン
酸エチル)を生成させる。 2−ヒドロキシプロピオン
酸エチルと塩化メタンスルホニルとの接触は、2−メタ
ンスルホニルオキシプロピオン酸エチルを生成し、これ
を水酸化カリウムで加水分解して2−メタンスルホニル
オキシプロピオン酸を生成させる。さらにこの物質と塩
化チオニルとの反応は、塩化2−メタンスルホニルオキ
シプロピオニルを生成し、次いでこれを使用する。
の如くして製造できる。触媒量の三塩化燐の存在下でハ
ロゲン化物を添加してアルカン酸をα−ハロゲン化する
ことによりα−ハロアルカン酸を生成させる(Hell
−Volhard −1!elinsky反応)。2が
ハロゲンである場合、α−ハロアルカン酸を塩化チオニ
ル、ホスゲン、五塩化燐などとの反応により所望のハロ
ゲン化アシルへ直接に変換させる。他のハロゲン化アシ
ルたとえば臭化アシルおよび沃化アシルも使用しつるが
、後に有機金属試薬へ添加するには塩化アシルが一般に
好適である。2がたとえば式: %式% の基により例示されるようなエステル離脱基または他の
有機酸のアニオン残基である場合、α−ハロアルカン酸
を加水分解してα−ヒドロキシアルカン酸となし、これ
をエステル化してα−ヒドロキシアルカン酸エステルを
生成させ、さらに適当−ζ 9 − な有機酸ハロゲン化物で処理してジエステルを生成させ
る。その後の加水分解により、α−置換アルカン酸が得
られる。この段階で、α−置換基は加水分解しない。何
故なら、末端エステル基はα−置換基よりもずっと急速
に加水分解するからである。次いで、α−置換アルカン
酸をたとえば塩化チオニル、塩化ベンゼンスルホニル、
ホスゲン、三塩化燐または五塩化燐などのハロゲン化物
で処理して、α−置換ハロゲン化アシルを生成させ、こ
れは典型的にはα−置換塩化アシルである。反応の順序
は、三塩化燐の存在下にプロピオン酸に対する臭素の添
加でα−ブロムプロピオン酸を生成させることにより示
される。α−ブロムプロピオン酸をたとえば水酸化カリ
ウムのような塩基で加水分解してα−ヒドロキシプロピ
オン酸を生成させ、これをアルコールたとえばエタノー
ルにより酸性条件下でエステル化して2−ヒドロキシブ
ロピオン酸エチル(すなわちα−ヒドロキシプロピオン
酸エチル)を生成させる。 2−ヒドロキシプロピオン
酸エチルと塩化メタンスルホニルとの接触は、2−メタ
ンスルホニルオキシプロピオン酸エチルを生成し、これ
を水酸化カリウムで加水分解して2−メタンスルホニル
オキシプロピオン酸を生成させる。さらにこの物質と塩
化チオニルとの反応は、塩化2−メタンスルホニルオキ
シプロピオニルを生成し、次いでこれを使用する。
光学活性のα−置換ハロゲン化アシルは、光学活性のア
ミン塩基を用いた慣用法によるラセミα−ヒドロキシア
ルカン酸もしくはエステルの分割により、或いはたとえ
ばJournal or the^merican C
heIIlical 5ociet7. 第76巻、
第6054頁(+954)に記載された方法により入手
しうるアミノ酸から製造される。
ミン塩基を用いた慣用法によるラセミα−ヒドロキシア
ルカン酸もしくはエステルの分割により、或いはたとえ
ばJournal or the^merican C
heIIlical 5ociet7. 第76巻、
第6054頁(+954)に記載された方法により入手
しうるアミノ酸から製造される。
本発明の方法により、α〜ルアリールプロピオン 55
− 酸を製造する場合、特に有利な出発物質は乳酸(すなわ
ち 2−ヒドロキシプロピオン酸)である。
− 酸を製造する場合、特に有利な出発物質は乳酸(すなわ
ち 2−ヒドロキシプロピオン酸)である。
天然の乳酸すなわちL−(+)乳酸は光学活性であり、
したがってそのまま本明細書に記載した立体選択法に対
する好適な出発物質となる。或いは、L −(+)乳酸
のエチルエステルも市販されており(Pellibon
e World Trade、 Chicago、
1llinoisand C,’i、 Chemie
Combinalie、 Am5te「dam C,A
A、、 Ho1land)、本発明の立体選択法に使用
される光学活性のα−置換ハロゲン化プロピオニルにつ
き便利な出発物質となる。以下より詳細に記載するよう
に、本方法における後の工程の際、プロピオン酸基の不
斉炭素原子における逆転の数に依存して (1)−乳酸
または (−)−乳酸のいずれかが好適な出発物質とな
る。 (−)−乳酸は慣用の分割法によりラセミ乳酸か
ら得ることができ、或いはBiochemical P
repn、 第3巻、第61頁(1953)に 56
一 記載された方法によりグルコースから直接に製造するこ
とができる。
したがってそのまま本明細書に記載した立体選択法に対
する好適な出発物質となる。或いは、L −(+)乳酸
のエチルエステルも市販されており(Pellibon
e World Trade、 Chicago、
1llinoisand C,’i、 Chemie
Combinalie、 Am5te「dam C,A
A、、 Ho1land)、本発明の立体選択法に使用
される光学活性のα−置換ハロゲン化プロピオニルにつ
き便利な出発物質となる。以下より詳細に記載するよう
に、本方法における後の工程の際、プロピオン酸基の不
斉炭素原子における逆転の数に依存して (1)−乳酸
または (−)−乳酸のいずれかが好適な出発物質とな
る。 (−)−乳酸は慣用の分割法によりラセミ乳酸か
ら得ることができ、或いはBiochemical P
repn、 第3巻、第61頁(1953)に 56
一 記載された方法によりグルコースから直接に製造するこ
とができる。
光学活性の置換ハロゲン化プロピオニルは、適当な乳酸
エナンチオマーの光学活性エステルから、このエナンチ
オマーをたとえば式・ 2−3−X 〔式中、R2およびXは上記に記載した通りである〕 のスルホン酸ハロゲン化物のような有機酸ハロゲン化物
で処理してα−置換プロピオン酸エステルを生成させる
ことにより製造される。水性メタノール中でのたとえば
水酸化カリウムによるエステルから酸への塩基加水分解
、ならびにその後のだとえば塩化チオニルのようなハロ
ゲン化剤による処理は光学活性のα−置換ハロゲン化プ
ロピオニルを与える。典型的には、r−−(+)乳酸の
エチルエステルに対応する(S)2−ヒドロキンプロピ
オン酸エチルを、たとえばトリエチルアミンのような有
機塩基と、たとえばトルエンのような不活性溶剤との存
在下に塩化メタンスルホニルで処理して(S)2−メタ
ンスルホニルオキシプロピオン酸エチルを生成させる。
エナンチオマーの光学活性エステルから、このエナンチ
オマーをたとえば式・ 2−3−X 〔式中、R2およびXは上記に記載した通りである〕 のスルホン酸ハロゲン化物のような有機酸ハロゲン化物
で処理してα−置換プロピオン酸エステルを生成させる
ことにより製造される。水性メタノール中でのたとえば
水酸化カリウムによるエステルから酸への塩基加水分解
、ならびにその後のだとえば塩化チオニルのようなハロ
ゲン化剤による処理は光学活性のα−置換ハロゲン化プ
ロピオニルを与える。典型的には、r−−(+)乳酸の
エチルエステルに対応する(S)2−ヒドロキンプロピ
オン酸エチルを、たとえばトリエチルアミンのような有
機塩基と、たとえばトルエンのような不活性溶剤との存
在下に塩化メタンスルホニルで処理して(S)2−メタ
ンスルホニルオキシプロピオン酸エチルを生成させる。
水性メタノール中における水酸化カリウムによるこの物
質の塩基加水分解は(s)2−メタンスルホニルオキシ
プロピオン酸を生成させ、次いでこれを塩化チオニルと
反応させて(s)2−メタンスルホニルオキシプロピオ
ニルクロライドを生成させる。
質の塩基加水分解は(s)2−メタンスルホニルオキシ
プロピオン酸を生成させ、次いでこれを塩化チオニルと
反応させて(s)2−メタンスルホニルオキシプロピオ
ニルクロライドを生成させる。
(R)置換塩化プロピオニルを生成させるには、(R)
2−ヒドロキシプロピオン酸エチルがら出発し、上記の
工程順序に従って進行させ、(R)2−置換ハロゲル化
プロピオニル、たとえば(R)2−メタンスルホニルオ
キシプロピオニルクロライドを得る。
2−ヒドロキシプロピオン酸エチルがら出発し、上記の
工程順序に従って進行させ、(R)2−置換ハロゲル化
プロピオニル、たとえば(R)2−メタンスルホニルオ
キシプロピオニルクロライドを得る。
式(n)によって示されるアシルアミンは、Yが式:
R′
/
N
\
R’
〔式中、R′およびR′はアルキルもしくはアリールで
あるか、或いはNと一緒になって複素環式部分を形成し
、これは適宜能の異原子を有することができる〕 の基である場合、ハロゲン化アシルおよびN、N−二置
換アミンまたは元窒素含有の複素環がら製造される。た
とえば、2−メタンスルホニルオキシプロピオニルクロ
ライドをジメチルアミンと接触させて、N、N−ジメチ
ル2−メタンスルボニルオキシプロピオンアミドが得ら
れる。他の二置換アミンも使用することができる。実質
的に酸性の性質を有する複素環式アミンから誘導された
アシルアミン、たとえばイミダゾール、ピロール、イン
ドールおよびカルバゾールも有用と考えられる。
あるか、或いはNと一緒になって複素環式部分を形成し
、これは適宜能の異原子を有することができる〕 の基である場合、ハロゲン化アシルおよびN、N−二置
換アミンまたは元窒素含有の複素環がら製造される。た
とえば、2−メタンスルホニルオキシプロピオニルクロ
ライドをジメチルアミンと接触させて、N、N−ジメチ
ル2−メタンスルボニルオキシプロピオンアミドが得ら
れる。他の二置換アミンも使用することができる。実質
的に酸性の性質を有する複素環式アミンから誘導された
アシルアミン、たとえばイミダゾール、ピロール、イン
ドールおよびカルバゾールも有用と考えられる。
ハロゲン化アシルは、これを適当な酸と接触させること
により、式(II)においてYがアシルオキシである化
合物に対応する対称の、または混合の酸無水物まで変換
させることができる。
により、式(II)においてYがアシルオキシである化
合物に対応する対称の、または混合の酸無水物まで変換
させることができる。
たとえば、2−メタンスルホニルオキシプロピオニルク
ロライドを酢酸と反応させて混合無水物すなわち酢酸2
−メタンスルホニルオキシプロピオン酸無水物を生成さ
せることができる。さらに、たとえば2−メタンスルホ
ニルオキシプロピオニルクロライドを2−メタンスルホ
ニルオキシプロピオン酸と反応させて、ビス(2−メタ
ンスルホニルオキシプロピオン酸)無水物、すなわち対
称無水物を生成させることができる。或いは、式(II
)のハロゲン化アシルの酸先駆体を適当なハロゲン化ア
シルと接触させて対称のまたは混合の酸無水物を生成さ
せることができる。たとえば、2−メタンスルホニルオ
キシプロピオン酸を塩化アセチルと反応させて、混合無
水物すなわち、酢酸2−メタンスルホニルオキシプロピ
オン酸無水物を生成させる。
ロライドを酢酸と反応させて混合無水物すなわち酢酸2
−メタンスルホニルオキシプロピオン酸無水物を生成さ
せることができる。さらに、たとえば2−メタンスルホ
ニルオキシプロピオニルクロライドを2−メタンスルホ
ニルオキシプロピオン酸と反応させて、ビス(2−メタ
ンスルホニルオキシプロピオン酸)無水物、すなわち対
称無水物を生成させることができる。或いは、式(II
)のハロゲン化アシルの酸先駆体を適当なハロゲン化ア
シルと接触させて対称のまたは混合の酸無水物を生成さ
せることができる。たとえば、2−メタンスルホニルオ
キシプロピオン酸を塩化アセチルと反応させて、混合無
水物すなわち、酢酸2−メタンスルホニルオキシプロピ
オン酸無水物を生成させる。
光学活性のアシルアミンおよび酸無水物は、上記の方法
により光学活性のハロゲン化アシルから便利に製造され
、本発明の立体特異的方法に特に有用な物質を生成する
。
により光学活性のハロゲン化アシルから便利に製造され
、本発明の立体特異的方法に特に有用な物質を生成する
。
さらに式(II)により示される化合物は、Zが本方法
のその後の工程において、すなわち式(1)の化合物を
式(II)の化合物と反応させた後の成る時点において
、適当な離脱基に変換させうる基であるような化合物を
も包含する。この種の基は、たとえば、ヒドロキシなら
びにたとえばアセトキシ、ベンゾイルオキシ、ジヒドロ
ピラニルオキシ、i・リアルキルシロキシなどのような
保護されたヒドロキシ基である。典型的には、α−ヒド
ロキシアルカン酸またはそのエステルのα−ヒドロキシ
置換基は式(I)の化合物に対する式(II)の化合物
の添加の際に保護される。その後、保護基が除去され、
適当な離脱基が生成される。典型的には、(S)2−ヒ
ドロキシプロピオン酸を硫酸の存在下に塩化アセチルで
処理して(S)2−アセトキシプロピオン酸を生成させ
る。その後の塩化チオニルによる処理は(S)2−アセ
トキシプロピオニルクロライドすなわち式(II)の化
合物を生成する。
のその後の工程において、すなわち式(1)の化合物を
式(II)の化合物と反応させた後の成る時点において
、適当な離脱基に変換させうる基であるような化合物を
も包含する。この種の基は、たとえば、ヒドロキシなら
びにたとえばアセトキシ、ベンゾイルオキシ、ジヒドロ
ピラニルオキシ、i・リアルキルシロキシなどのような
保護されたヒドロキシ基である。典型的には、α−ヒド
ロキシアルカン酸またはそのエステルのα−ヒドロキシ
置換基は式(I)の化合物に対する式(II)の化合物
の添加の際に保護される。その後、保護基が除去され、
適当な離脱基が生成される。典型的には、(S)2−ヒ
ドロキシプロピオン酸を硫酸の存在下に塩化アセチルで
処理して(S)2−アセトキシプロピオン酸を生成させ
る。その後の塩化チオニルによる処理は(S)2−アセ
トキシプロピオニルクロライドすなわち式(II)の化
合物を生成する。
式(1)の化合物を式(II)の化合物と反応させて式
: %式%() 〔式中、Ar、R,およびZは上記の意味を有する〕 の化合物を得る。式(n)の光学活性ハロゲン化アシル
、アシルアミンまたは酸無水物を使用することにより、
対応の光学活性アリールα−置換アルキルケトンが得ら
れる。この反応工程は、光学活性をほぼ100%維持し
ながら進行する。たとえハ、2−ブロム−6−メドキシ
ナフタレンのマグネシウムグリニヤールを、たとえばテ
トラヒドロフランのような不活性溶剤中で(S)2−メ
タンスルホニルオキシプロピオニルクロライドと反応さ
せて、(S)1−(6−メトキシ− 2−ナフチル)−
2−メタンスルホニルオキシプロパン−1−オンを生成
させる。ハロゲン化アシルの (R)型を使用すれば、
(R)型のケトン、たとえば(RH−(6−メトキシ
− 2−ナフチル)−2−メタンスルホニルオキシプロ
パン−1−オンが得られる。本方法のこの工程に対する
反応条件は臨界的でないと考えられる。一般に、反応は
室温以下の温度で行なわれる。
: %式%() 〔式中、Ar、R,およびZは上記の意味を有する〕 の化合物を得る。式(n)の光学活性ハロゲン化アシル
、アシルアミンまたは酸無水物を使用することにより、
対応の光学活性アリールα−置換アルキルケトンが得ら
れる。この反応工程は、光学活性をほぼ100%維持し
ながら進行する。たとえハ、2−ブロム−6−メドキシ
ナフタレンのマグネシウムグリニヤールを、たとえばテ
トラヒドロフランのような不活性溶剤中で(S)2−メ
タンスルホニルオキシプロピオニルクロライドと反応さ
せて、(S)1−(6−メトキシ− 2−ナフチル)−
2−メタンスルホニルオキシプロパン−1−オンを生成
させる。ハロゲン化アシルの (R)型を使用すれば、
(R)型のケトン、たとえば(RH−(6−メトキシ
− 2−ナフチル)−2−メタンスルホニルオキシプロ
パン−1−オンが得られる。本方法のこの工程に対する
反応条件は臨界的でないと考えられる。一般に、反応は
室温以下の温度で行なわれる。
たとえば、−7tl’C〜0℃の範囲が適当であり、−
60℃〜−20℃の範囲が現在好適である。たとえばエ
ーテル(たとえばテトラヒドロフラン)のような不活性
溶剤が、この反応を行なうための便利な媒体を形成する
。溶剤は単独でまたは混合物として使用することができ
る。有機金属化合物に対するハロゲン化アシル、アシル
アミンまたは酸無水物の比は、典型的には10〜1,5
当量の範囲であるが、それより多い量すなわち過剰量を
用いることもできる。
60℃〜−20℃の範囲が現在好適である。たとえばエ
ーテル(たとえばテトラヒドロフラン)のような不活性
溶剤が、この反応を行なうための便利な媒体を形成する
。溶剤は単独でまたは混合物として使用することができ
る。有機金属化合物に対するハロゲン化アシル、アシル
アミンまたは酸無水物の比は、典型的には10〜1,5
当量の範囲であるが、それより多い量すなわち過剰量を
用いることもできる。
のラセミ型および光学活性型ケトンを別の方法で使用し
て、所望のα−アリールアルカン酸を生成させることも
できる。代表的な反応工程を以下に示す。
て、所望のα−アリールアルカン酸を生成させることも
できる。代表的な反応工程を以下に示す。
反応式 I
OH
11A
Ar−CCR+ →
R300R4H
\ / l B
A r−C−C−R、→
R,0
A r−CH−C−OH
またはエステル、オルトエステルもしくはアミド
反応式1においてAr、R,および2は上記の意味を有
する。R1およびR4は1〜8個の炭素原子を有するア
ルキルであり、必要に応じ同一でも異なるものでもよく
、或いは一緒になって2〜8個の炭素原子を有するアル
キレンである。
する。R1およびR4は1〜8個の炭素原子を有するア
ルキルであり、必要に応じ同一でも異なるものでもよく
、或いは一緒になって2〜8個の炭素原子を有するアル
キレンである。
反応式Iにおいて、ケタール化工程(工程A)は不斉炭
素原子における配置を維持する条件下に行なわれる。典
型的には、酸触媒の存在下にアルコール性溶媒中でケト
ンをオルトエステルと接触させることにより、ケタール
が生成される。この種の方法は、たとえばオルト蟻酸ト
リメチルまたはオルト蟻酸トリエチルのようなオルト蟻
酸トリアルキルを、たとえば硫酸、p−トルエンスルホ
ン酸、塩化第二鉄、硝酸アンモニウム、塩化アンモニウ
ムまたはたとえばアンバリスト−15、ナフィオンH(
過弗素化スルホン酸重合体)のような酸性イオン交換樹
脂および酸性モンモリロナイト粘度〔たとえば、Gir
dler Ca1817sl、 K−10(登録商標)
、 Girdle+ Chemicals Inc、
、 Loui+ville。
素原子における配置を維持する条件下に行なわれる。典
型的には、酸触媒の存在下にアルコール性溶媒中でケト
ンをオルトエステルと接触させることにより、ケタール
が生成される。この種の方法は、たとえばオルト蟻酸ト
リメチルまたはオルト蟻酸トリエチルのようなオルト蟻
酸トリアルキルを、たとえば硫酸、p−トルエンスルホ
ン酸、塩化第二鉄、硝酸アンモニウム、塩化アンモニウ
ムまたはたとえばアンバリスト−15、ナフィオンH(
過弗素化スルホン酸重合体)のような酸性イオン交換樹
脂および酸性モンモリロナイト粘度〔たとえば、Gir
dler Ca1817sl、 K−10(登録商標)
、 Girdle+ Chemicals Inc、
、 Loui+ville。
Keluck7)のような酸触媒の存在下に使用する。
典型的には、(SN−(6−メトキシ− 2−ナフチル
)−2−メタンスルホニルオキシプロパン−1−オンを
硫酸の存在下にオルト蟻酸トリメチルと接触させて、(
S) 1. I−ジメトキシ−1−(6−メトキシ−
2−ナフチル)プロプ−2−イルメタンスルホン酸エス
テルを生成させる。
)−2−メタンスルホニルオキシプロパン−1−オンを
硫酸の存在下にオルト蟻酸トリメチルと接触させて、(
S) 1. I−ジメトキシ−1−(6−メトキシ−
2−ナフチル)プロプ−2−イルメタンスルホン酸エス
テルを生成させる。
環式ケタールは、グリコールおよびその他の多価アルコ
ール、たとえばエチレングリコール、トリメチレングリ
コール、113−ブタンジオール、1.4−ブタンジオ
ール、l、4−ベンタンジオール、1.5−ベンタンジ
オール、2.2−ジメチル−1,3−プロパンジオール
(ネオペンチルグリコール)、 1.5−ヘキサンジオ
ール、 1,6−ヘキサンジオール、2.5−ヘキサン
ジオール、 1.8−オクタンジオールなどを酸触媒の
存在下に使用して生成される。生成する水は、共沸蒸留
により除去される。その他の有用なケタール化剤は、ト
リフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルならびに
アルコキシシラン(Tet+ahed+on Lett
ers、 第21巻、第1357〜1358頁、
(+980) )、 2,2−ジメトキシプロパンおよ
びジメチルスルファイトである。
ール、たとえばエチレングリコール、トリメチレングリ
コール、113−ブタンジオール、1.4−ブタンジオ
ール、l、4−ベンタンジオール、1.5−ベンタンジ
オール、2.2−ジメチル−1,3−プロパンジオール
(ネオペンチルグリコール)、 1.5−ヘキサンジオ
ール、 1,6−ヘキサンジオール、2.5−ヘキサン
ジオール、 1.8−オクタンジオールなどを酸触媒の
存在下に使用して生成される。生成する水は、共沸蒸留
により除去される。その他の有用なケタール化剤は、ト
リフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルならびに
アルコキシシラン(Tet+ahed+on Lett
ers、 第21巻、第1357〜1358頁、
(+980) )、 2,2−ジメトキシプロパンおよ
びジメチルスルファイトである。
ケタール化剤は、ケトン 1モル当量当り約 1〜50
モル当量の量で使用することができる。オルト蟻酸エス
テルを使用する場合、2.0〜5.0当量の範囲が好適
である。通常、酸触媒のモル基準で約0.5〜20%が
使用される。たとえばアルコール、ベンゼン、トルエン
などの不活性溶剤が使用される。多価アルコールから環
式ケタールを生成させる場合、たとえばトルエンまたは
ベンゼンのような溶剤を使用して生成する水を共沸蒸留
させるのが典型的である。温度は臨界的でないが、00
〜150℃の範囲の温度が、溶剤およびケタールに依存
して典型的である。
モル当量の量で使用することができる。オルト蟻酸エス
テルを使用する場合、2.0〜5.0当量の範囲が好適
である。通常、酸触媒のモル基準で約0.5〜20%が
使用される。たとえばアルコール、ベンゼン、トルエン
などの不活性溶剤が使用される。多価アルコールから環
式ケタールを生成させる場合、たとえばトルエンまたは
ベンゼンのような溶剤を使用して生成する水を共沸蒸留
させるのが典型的である。温度は臨界的でないが、00
〜150℃の範囲の温度が、溶剤およびケタールに依存
して典型的である。
オルト蟻酸トリメチルをケタール化剤として使用する場
合、たとえばトルエンまたは塩化メチ1ンのような不活
性の共溶剤を添加すれば、ケトンを可溶化させてオルト
蟻酸トリメチルの使用量を減少させると思われる。35
〜80℃の温度範囲が現在好適であり、発煙硫酸に対す
るモル基準で約30%が特に満足しつる結果を与える。
合、たとえばトルエンまたは塩化メチ1ンのような不活
性の共溶剤を添加すれば、ケトンを可溶化させてオルト
蟻酸トリメチルの使用量を減少させると思われる。35
〜80℃の温度範囲が現在好適であり、発煙硫酸に対す
るモル基準で約30%が特に満足しつる結果を与える。
使用する溶剤の性質および温度ならびにケタール化剤の
量に応じて、数時間〜数日間の反応時間が典型的である
と考えられる。
量に応じて、数時間〜数日間の反応時間が典型的である
と考えられる。
転位工程(工程B)は、離脱基Zの性質に成る程度依存
して、種々の方法により行なうことができる。
して、種々の方法により行なうことができる。
Zがハロゲンである場合、転位は不活性溶剤中でたとえ
ばルイス酸のような触媒の存在下に便利に行なわれる(
たとえば1981年2月23日付けで出願され、198
1年9月 2日付けで公開番号第0034871号とし
て公開されたヨーロッパ特許出願第81200210.
3号参照)。代表的な触媒は有機塩、たとえば酢酸塩、
プロピオン酸塩、安息香酸塩、トリフルオロメタンスル
ホン酸塩、メタンスルホン酸塩などおよび無機塩、たと
えば銅、マグネシウム、カルシウム、亜鉛、カドミウム
、バリウム、水銀、錫、アンチモン、ビスマス、マンガ
ン、鉄、コバルト、ニッケルおよびパラジウムの塩化物
、臭化物、沃化物、硫酸塩などである。金属ハロゲン化
物、たとえば塩化亜鉛、塩化コバルト、臭化亜鉛、塩化
第一錫、塩化第一鉄、塩化第二鉄、臭化ニッケル、塩化
カドミウム、塩化マグネシウム、塩化第一水銀、塩化第
二水銀、塩化アンチモン、塩化バリウム、塩化カルシウ
ム、塩化第一銅、塩化第二銅、塩化マンガン、塩化第二
錫、塩化ビスマスおよび三塩化パラジウムが特に有用で
あると考えられる。転位は、たとえば脂肪族ハロゲン化
炭化水素、脂肪族環式炭化水素、低級アルコール、脂肪
族酸およびそのエステル、芳香族炭化水素およびハロゲ
ン化芳香族炭化水素のような適当な溶媒中で行なわれる
。代表的な例は、ジクロルメタン、トリクロルメタン、
クロルベンゼン、トルエン、塩化メチレン、メタノール
、オルト蟻酸トリメチルおよびその混合物である。転位
は、約0℃乃至溶媒の還流温度の範囲で行なわれ、ケタ
ールおよび得られる酸またはそのエステルの温度安定性
に考慮が払われる。反応時間は臨界的でなく、ケタール
および触媒の性質および反応温度に応じて変化する。約
05時間〜160時間の範囲の時間が代表的であると考
えられる。転位工程の詳細は、上記のヨーロッパ特許出
願公開第0034871号明細書に見ることができ、こ
れを参考のためここに引用する。
ばルイス酸のような触媒の存在下に便利に行なわれる(
たとえば1981年2月23日付けで出願され、198
1年9月 2日付けで公開番号第0034871号とし
て公開されたヨーロッパ特許出願第81200210.
3号参照)。代表的な触媒は有機塩、たとえば酢酸塩、
プロピオン酸塩、安息香酸塩、トリフルオロメタンスル
ホン酸塩、メタンスルホン酸塩などおよび無機塩、たと
えば銅、マグネシウム、カルシウム、亜鉛、カドミウム
、バリウム、水銀、錫、アンチモン、ビスマス、マンガ
ン、鉄、コバルト、ニッケルおよびパラジウムの塩化物
、臭化物、沃化物、硫酸塩などである。金属ハロゲン化
物、たとえば塩化亜鉛、塩化コバルト、臭化亜鉛、塩化
第一錫、塩化第一鉄、塩化第二鉄、臭化ニッケル、塩化
カドミウム、塩化マグネシウム、塩化第一水銀、塩化第
二水銀、塩化アンチモン、塩化バリウム、塩化カルシウ
ム、塩化第一銅、塩化第二銅、塩化マンガン、塩化第二
錫、塩化ビスマスおよび三塩化パラジウムが特に有用で
あると考えられる。転位は、たとえば脂肪族ハロゲン化
炭化水素、脂肪族環式炭化水素、低級アルコール、脂肪
族酸およびそのエステル、芳香族炭化水素およびハロゲ
ン化芳香族炭化水素のような適当な溶媒中で行なわれる
。代表的な例は、ジクロルメタン、トリクロルメタン、
クロルベンゼン、トルエン、塩化メチレン、メタノール
、オルト蟻酸トリメチルおよびその混合物である。転位
は、約0℃乃至溶媒の還流温度の範囲で行なわれ、ケタ
ールおよび得られる酸またはそのエステルの温度安定性
に考慮が払われる。反応時間は臨界的でなく、ケタール
および触媒の性質および反応温度に応じて変化する。約
05時間〜160時間の範囲の時間が代表的であると考
えられる。転位工程の詳細は、上記のヨーロッパ特許出
願公開第0034871号明細書に見ることができ、こ
れを参考のためここに引用する。
Zがハロゲンである場合のその他の転位工程は、198
0年 2月20日付けで出願され、1980年 9月2
4日付けで公開番号第2.042.543号として公開
された英国特許出願第8.005.752号明細書に記
載されており、これを参考のためここに引用する。この
方法は、酸性のアルコール媒体中における転位工程に対
し、触媒として有機もしくは無機アニオンの銀(I)塩
を使用する。典型的には、酸はルイス酸、三弗化硼素、
弗化硼酸、メタンスルホン酸、硫酸、錯体BF3・ 2
CH3COOH。
0年 2月20日付けで出願され、1980年 9月2
4日付けで公開番号第2.042.543号として公開
された英国特許出願第8.005.752号明細書に記
載されており、これを参考のためここに引用する。この
方法は、酸性のアルコール媒体中における転位工程に対
し、触媒として有機もしくは無機アニオンの銀(I)塩
を使用する。典型的には、酸はルイス酸、三弗化硼素、
弗化硼酸、メタンスルホン酸、硫酸、錯体BF3・ 2
CH3COOH。
HBF4Et、O(エーテル化弗素化硼酸)、BF、・
Et20(トリ弗化硼素エーテル化物)およびBF3・
2CH30Hから選択される。銀塩は有機および/ま
たは無機アニオンの銀(I)塩、その混合物および酸化
銀である。代表的な銀塩は酢酸銀、AgSbF6 (ヘ
キサフルオロアンチモン酸銀)、AgClO4(過塩素
酸銀)、A g CF 3 F O3(トリフルオロメ
タンスルホン酸銀) 、A g B Fs (テトラ
フルオロ硼酸銀)、硝酸銀、炭酸銀、硫酸銀および酸化
銀である。転位は、プロトン性もしくは双極性非プロト
ン溶剤、たとえばアルカノール(たとえばメタノール、
エタノール)およびシクロアルカノールを含むアルコー
ル性媒体およびたとえばオルト蟻酸エステル、アセトン
、ジメチルアセタールまたはBF、 ・ 2CH30H
錯体中において行なわれる。
Et20(トリ弗化硼素エーテル化物)およびBF3・
2CH30Hから選択される。銀塩は有機および/ま
たは無機アニオンの銀(I)塩、その混合物および酸化
銀である。代表的な銀塩は酢酸銀、AgSbF6 (ヘ
キサフルオロアンチモン酸銀)、AgClO4(過塩素
酸銀)、A g CF 3 F O3(トリフルオロメ
タンスルホン酸銀) 、A g B Fs (テトラ
フルオロ硼酸銀)、硝酸銀、炭酸銀、硫酸銀および酸化
銀である。転位は、プロトン性もしくは双極性非プロト
ン溶剤、たとえばアルカノール(たとえばメタノール、
エタノール)およびシクロアルカノールを含むアルコー
ル性媒体およびたとえばオルト蟻酸エステル、アセトン
、ジメチルアセタールまたはBF、 ・ 2CH30H
錯体中において行なわれる。
Zが式:
%式%
のエステル離脱基または有機酸のその他アニオン性残基
である場合、工程Aで生成されるケタールはソルボリシ
スの条件に応じて工程Bに従がい、転位されたα−アリ
ールアルカン酸もしくはそのエステル、オルトエステル
またはアミドまでソルボ、リシス(加溶媒分解)により
分解される。ソルボリシスは塩基性、中性または酸性条
件下で行なわれる。ソルボリシス工程の際の反応時間、
温度および物質比は臨界的でないと考えられる。典型的
には、0〜200℃の範囲の温度および1〜100時間
の範囲の時間が好適である。50℃より高い温度は、転
位を加速すると思われる。典型的には、ソルボリシスは
、ケタールをα−アリールアルカン酸またはそのエステ
ル、オルトエステルもしくはアミドを生成させるのに充
分な時間、プロトン性、もしくは双極性非プロトン溶剤
と接触させ続けることにより行なわれる。考えられるプ
ロトン性溶剤は水、アルコール、アンモニア、アミド、
N−アルキルアミド、カルボン酸およびその混合物を包
含する。代表的なアルコールは一級、二級および三級ア
ルコールおよび多価アルコールを包含する。それらはア
ルカノール、アルテノール、環式アルカノール、芳香族
アルコール、クリコールなどを包含する。考えられるア
ルカノールの例は、メタノール、エタノール、ブタノー
ル、ペンタノール、ヘキサノール、ヘプタツール、オク
タツールおよび分枝鎖のその異性体である。アルテノー
ルの例はアリルアルコール、2−ブテン−l−オールな
どである。環式アルカノールはシクロプロパツール、シ
クロブタノール、シクロヘキサノールなどを例とする。
である場合、工程Aで生成されるケタールはソルボリシ
スの条件に応じて工程Bに従がい、転位されたα−アリ
ールアルカン酸もしくはそのエステル、オルトエステル
またはアミドまでソルボ、リシス(加溶媒分解)により
分解される。ソルボリシスは塩基性、中性または酸性条
件下で行なわれる。ソルボリシス工程の際の反応時間、
温度および物質比は臨界的でないと考えられる。典型的
には、0〜200℃の範囲の温度および1〜100時間
の範囲の時間が好適である。50℃より高い温度は、転
位を加速すると思われる。典型的には、ソルボリシスは
、ケタールをα−アリールアルカン酸またはそのエステ
ル、オルトエステルもしくはアミドを生成させるのに充
分な時間、プロトン性、もしくは双極性非プロトン溶剤
と接触させ続けることにより行なわれる。考えられるプ
ロトン性溶剤は水、アルコール、アンモニア、アミド、
N−アルキルアミド、カルボン酸およびその混合物を包
含する。代表的なアルコールは一級、二級および三級ア
ルコールおよび多価アルコールを包含する。それらはア
ルカノール、アルテノール、環式アルカノール、芳香族
アルコール、クリコールなどを包含する。考えられるア
ルカノールの例は、メタノール、エタノール、ブタノー
ル、ペンタノール、ヘキサノール、ヘプタツール、オク
タツールおよび分枝鎖のその異性体である。アルテノー
ルの例はアリルアルコール、2−ブテン−l−オールな
どである。環式アルカノールはシクロプロパツール、シ
クロブタノール、シクロヘキサノールなどを例とする。
芳香族アルコールの例はフェノール、α−ナフトール、
β−ナフトール、p−クレゾールなどである。代表的な
アミドはホルムアミド、アセトアミド、プロピオンアミ
ド、ベンズアミドなどである。N−アルキルアミドの典
型的なものはN−メチルホルムアミドおよびN−エチル
ホルムアミドである。カルボン酸は、たとえば蟻酸、酢
酸、プロピオン酸、n−酪酸および分枝鎖のその異性体
のようなアルカン酸;アルケン酸たとえばアクリル酸、
マレイン酸およびフマル酸などニアリール酸たとえば安
息香酸など、ならびに二階たとえばフタル酸、イソフタ
ル酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸などである。
β−ナフトール、p−クレゾールなどである。代表的な
アミドはホルムアミド、アセトアミド、プロピオンアミ
ド、ベンズアミドなどである。N−アルキルアミドの典
型的なものはN−メチルホルムアミドおよびN−エチル
ホルムアミドである。カルボン酸は、たとえば蟻酸、酢
酸、プロピオン酸、n−酪酸および分枝鎖のその異性体
のようなアルカン酸;アルケン酸たとえばアクリル酸、
マレイン酸およびフマル酸などニアリール酸たとえば安
息香酸など、ならびに二階たとえばフタル酸、イソフタ
ル酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸などである。
双極性の非プロトン溶剤は典型的にはジメチルスルフィ
ド、アセトン、ジオキサン、112−ジメトキシエタン
、二硫化炭素、ジアルキルアミド、たとえばジメチルア
セタミドおよびジメチルホルムアミド、ニトロベンゼン
、ニトロメタン、アセトニトリルなどおよびその混合物
である。
ド、アセトン、ジオキサン、112−ジメトキシエタン
、二硫化炭素、ジアルキルアミド、たとえばジメチルア
セタミドおよびジメチルホルムアミド、ニトロベンゼン
、ニトロメタン、アセトニトリルなどおよびその混合物
である。
転位反応の速度は、有機もしくは無機アニオンの塩の存
在により促進されると思われる。たとえば、反応混合物
に対する酢酸ナトリウムもしくは重炭酸ナトリウムの添
加は反応を促進する。さらに、転位が起こる前にケター
ルの加水分解を防止するよう溶媒を緩衝するのがしばし
ば望ましい。
在により促進されると思われる。たとえば、反応混合物
に対する酢酸ナトリウムもしくは重炭酸ナトリウムの添
加は反応を促進する。さらに、転位が起こる前にケター
ルの加水分解を防止するよう溶媒を緩衝するのがしばし
ば望ましい。
典型的な緩衝塩はカルシウム、ナトリウム、カリウムお
よびリチウムの炭酸、重炭酸、有機酸および燐酸の塩を
包含する。
よびリチウムの炭酸、重炭酸、有機酸および燐酸の塩を
包含する。
プロトン性または双極性の非プロトン性溶媒の性質に応
じ、α−アリールアルカン酸は直接には生成されないで
あろう。むしろ、α−アリールアルカン酸のエステル、
オルトエステルまたはアミドが生成されるであろう。た
とえば、溶媒が水を含有する場合、α−アリールアルカ
ン酸のエステルが典型的には生成され、この場合エステ
ル基はケタール官能基からまたは溶媒から誘導される。
じ、α−アリールアルカン酸は直接には生成されないで
あろう。むしろ、α−アリールアルカン酸のエステル、
オルトエステルまたはアミドが生成されるであろう。た
とえば、溶媒が水を含有する場合、α−アリールアルカ
ン酸のエステルが典型的には生成され、この場合エステ
ル基はケタール官能基からまたは溶媒から誘導される。
混合エステルが生成することもある。無水のアルコール
性条件下において、α−アリールアルカン酸のオルトエ
ステルが生成されることがあり、この場合エステル基は
ケタール官能基から、または溶媒から誘導され、混合さ
れる。同様に、アミンが溶媒中に存在する場合、α−ア
リールアルカン酸のアミドの生成が期待される。これら
の化合物は、典型的には単離されないが、直接に所望の
α−アリールアルカン酸まで加水分解される。
性条件下において、α−アリールアルカン酸のオルトエ
ステルが生成されることがあり、この場合エステル基は
ケタール官能基から、または溶媒から誘導され、混合さ
れる。同様に、アミンが溶媒中に存在する場合、α−ア
リールアルカン酸のアミドの生成が期待される。これら
の化合物は、典型的には単離されないが、直接に所望の
α−アリールアルカン酸まで加水分解される。
反応条件に応じて、生成されたエステル、オルトエステ
ルもしくはアミドの加水分解を標準法により同時にまた
は順次に行なうことができる。たとえば、プロトン性溶
媒が酢酸および酢酸ナトリウムからなり、かつエステル
基質が1.1−ジメトキシ= 1−(6−メトキシ−
2−ナフチル)プロプ−2−イルメタンスルホン酸エス
テルからなる場合、化合物2−(6−メトキシ−2−ナ
フチル)プロピオン酸メチルが得られる。このメチルエ
ステルを次いで塩基との接触により対応の酸まで加水分
解させる。或いは、α−アリールアルカン酸は、エステ
ル基質を重炭酸ナトリウムを含有するメタノール−水の
溶液と接触させ続けることにより同時加水分解により得
ることができる。典型的には、メタンスルホン酸1.1
−ジメトキシ−1−(6−メトキシ− 2−ナフチル)
プロプ−2−イルを重炭酸ナトリウムを含有するメタノ
ール−水の溶液と接触させ続けて、 2−(6−メトキ
シ−2−ナフチル)プロピオン酸を生成させる。
ルもしくはアミドの加水分解を標準法により同時にまた
は順次に行なうことができる。たとえば、プロトン性溶
媒が酢酸および酢酸ナトリウムからなり、かつエステル
基質が1.1−ジメトキシ= 1−(6−メトキシ−
2−ナフチル)プロプ−2−イルメタンスルホン酸エス
テルからなる場合、化合物2−(6−メトキシ−2−ナ
フチル)プロピオン酸メチルが得られる。このメチルエ
ステルを次いで塩基との接触により対応の酸まで加水分
解させる。或いは、α−アリールアルカン酸は、エステ
ル基質を重炭酸ナトリウムを含有するメタノール−水の
溶液と接触させ続けることにより同時加水分解により得
ることができる。典型的には、メタンスルホン酸1.1
−ジメトキシ−1−(6−メトキシ− 2−ナフチル)
プロプ−2−イルを重炭酸ナトリウムを含有するメタノ
ール−水の溶液と接触させ続けて、 2−(6−メトキ
シ−2−ナフチル)プロピオン酸を生成させる。
本明細書中に記載した立体選択的製造方法を使用してα
−アリールアルカン酸の光学活性エステルを製造する場
合、加溶媒分解転位工程の際過剰の塩基の存在は生成さ
れた光学活性エステルをラセミ化させうることが確認さ
れている。したがって、光学活性エステルと接触する塩
基の量を最少化するのが現在望ましい。これは、ソルボ
リシスを緩衝された酸性条件下で行なうか、或いは不溶
性の塩基すなわち、光学活性エステルを含有する溶媒相
に不溶性の塩基の存在下、または弱塩基性媒体中におい
て行なうことにより達成されうる。
−アリールアルカン酸の光学活性エステルを製造する場
合、加溶媒分解転位工程の際過剰の塩基の存在は生成さ
れた光学活性エステルをラセミ化させうることが確認さ
れている。したがって、光学活性エステルと接触する塩
基の量を最少化するのが現在望ましい。これは、ソルボ
リシスを緩衝された酸性条件下で行なうか、或いは不溶
性の塩基すなわち、光学活性エステルを含有する溶媒相
に不溶性の塩基の存在下、または弱塩基性媒体中におい
て行なうことにより達成されうる。
たとえば、ソルボリシスをメタノール中で行なう場合、
炭酸カルシウムまたは不溶性塩基としての樹脂塩基の使
用は満足な結果を与える。たとえば、(S) 1. I
−ジメトキシ−1−(6−メトキシ− 2−ナメチル)
プロプ−2−イルメタンスルホン酸エステルを、炭酸カ
ルシウムが不溶性塩基として撹拌されている水性メタノ
ール溶液と接触させ続けると、 (S)メチル2−(6
−メトキシ− 2−ナフチル)プロピオン酸エステルが
95%より大きい光学純度にて得られる。次いで、この
メチルエステルを酸触媒により、または鹸化により(S
)2i6−メトキシ− 2−ナフチル)プロピオン酸ま
で変換し、ここで鹸化はたとえばアセトンのような非プ
ロトン性溶媒中で行なわれる。
炭酸カルシウムまたは不溶性塩基としての樹脂塩基の使
用は満足な結果を与える。たとえば、(S) 1. I
−ジメトキシ−1−(6−メトキシ− 2−ナメチル)
プロプ−2−イルメタンスルホン酸エステルを、炭酸カ
ルシウムが不溶性塩基として撹拌されている水性メタノ
ール溶液と接触させ続けると、 (S)メチル2−(6
−メトキシ− 2−ナフチル)プロピオン酸エステルが
95%より大きい光学純度にて得られる。次いで、この
メチルエステルを酸触媒により、または鹸化により(S
)2i6−メトキシ− 2−ナフチル)プロピオン酸ま
で変換し、ここで鹸化はたとえばアセトンのような非プ
ロトン性溶媒中で行なわれる。
過剰の塩基の存在下における異性化の問題は、一部転位
工程の比較的遅いことに基づくと思われる。ソルボリシ
スの際、任意の時点で極く少量のスルホン酸、たとえば
メタンスルホン酸が生成され続ける不溶性の塩基、実質
上不溶性の塩基、または弱塩基を使用すれば、極めて低
濃度のヒドロキシルイオンのみが存在する。生成された
酸を中−8〇 − 和するにはこの低濃度で充分であるが、生成された光学
活性エステルを異性化させるには不充分である。
工程の比較的遅いことに基づくと思われる。ソルボリシ
スの際、任意の時点で極く少量のスルホン酸、たとえば
メタンスルホン酸が生成され続ける不溶性の塩基、実質
上不溶性の塩基、または弱塩基を使用すれば、極めて低
濃度のヒドロキシルイオンのみが存在する。生成された
酸を中−8〇 − 和するにはこの低濃度で充分であるが、生成された光学
活性エステルを異性化させるには不充分である。
或いは、転位工程(工程B)は工程Aで生成されたケタ
ールを酸素に対し親和性を有する薬剤と接触させて行な
うこともできる。この種の条件下で、α−アリールアル
カン酸のエステルが生成される。
ールを酸素に対し親和性を有する薬剤と接触させて行な
うこともできる。この種の条件下で、α−アリールアル
カン酸のエステルが生成される。
酸素に対し親和性を有する薬剤は、酸素原子の孤立電子
対を受は入れるよう作用する能力を有するような化合物
である。代表的な例はヨードトリアルキルシラン、たと
えばヨードトリメチルシラン、ヨードトリエチルシラン
など、ペルフルオロアルキルスルホン酸トリアルキルシ
リル、たとえばトリフルオロメタンスルホン酸トリメチ
ルシリル、ペンタフルオロエタンスルホン酸トリメチル
シリルなど、ならびにルイス酸たとえば塩化アルミニラ
ム、臭化アルミニウム、塩化亜鉛、塩化第一錫、塩化第
二錫、塩化チタン、弗化硼素、塩化第二鉄、塩化第一鉄
および前記したようなその他のルイス酸である。酸素に
対する親和性を有する薬剤は単独でまたは混合物として
使用することができる。
対を受は入れるよう作用する能力を有するような化合物
である。代表的な例はヨードトリアルキルシラン、たと
えばヨードトリメチルシラン、ヨードトリエチルシラン
など、ペルフルオロアルキルスルホン酸トリアルキルシ
リル、たとえばトリフルオロメタンスルホン酸トリメチ
ルシリル、ペンタフルオロエタンスルホン酸トリメチル
シリルなど、ならびにルイス酸たとえば塩化アルミニラ
ム、臭化アルミニウム、塩化亜鉛、塩化第一錫、塩化第
二錫、塩化チタン、弗化硼素、塩化第二鉄、塩化第一鉄
および前記したようなその他のルイス酸である。酸素に
対する親和性を有する薬剤は単独でまたは混合物として
使用することができる。
使用する酸素に対し親和性を有する薬剤の量は、成る程
度、転位されるケタールの種類および/または試薬の種
類に依存する。一般に、工程Aで生成されるケタール1
モル当り、約0.1〜5.0モルの量で使用される。
1.0〜20モルの範囲が現在好適である。
度、転位されるケタールの種類および/または試薬の種
類に依存する。一般に、工程Aで生成されるケタール1
モル当り、約0.1〜5.0モルの量で使用される。
1.0〜20モルの範囲が現在好適である。
酸素に対し親和性を有する薬剤による工程Aで生成され
たケタールの処理は、溶媒の不存在下で行なうことがで
きる。しかしながら、この工程は便利には溶剤中で、特
に非プロトン性溶剤中で行なわれる。たとえば、ルイス
酸またはヨードトリー Q 9 − アルキルシランを使用する場合、たとえば塩化メチレン
、クロロホルムおよび1.2−ジクロルエタンのような
ハロゲン化炭化水素が有利である。ペルフルオロアルカ
ンスルホン酸トリアルキルシリルを使用する場合、溶剤
としてはハロゲン化炭化水素、アセトニトリルおよびオ
ルト蟻酸エステルが現在好適である。
たケタールの処理は、溶媒の不存在下で行なうことがで
きる。しかしながら、この工程は便利には溶剤中で、特
に非プロトン性溶剤中で行なわれる。たとえば、ルイス
酸またはヨードトリー Q 9 − アルキルシランを使用する場合、たとえば塩化メチレン
、クロロホルムおよび1.2−ジクロルエタンのような
ハロゲン化炭化水素が有利である。ペルフルオロアルカ
ンスルホン酸トリアルキルシリルを使用する場合、溶剤
としてはハロゲン化炭化水素、アセトニトリルおよびオ
ルト蟻酸エステルが現在好適である。
反応条件は、広範囲に変化することができるが、約−4
0℃〜約150℃の温度範囲が好適である。約−20℃
〜約100℃の範囲、特に約−IG℃〜約90℃の範囲
が現在好適である。
0℃〜約150℃の温度範囲が好適である。約−20℃
〜約100℃の範囲、特に約−IG℃〜約90℃の範囲
が現在好適である。
酸素に対し親和性を有する薬剤がルイス酸である場合、
工程Bで生成される生成物はしばしばこの試薬と錯体を
形成する。この場合、生成物は反応混合物に水を添加し
て錯体を分解することにより単離することができる。次
いで、所望の生成物をたとえば抽出、クロマトグラフィ
、蒸留および結晶化のような常法により単離される。
工程Bで生成される生成物はしばしばこの試薬と錯体を
形成する。この場合、生成物は反応混合物に水を添加し
て錯体を分解することにより単離することができる。次
いで、所望の生成物をたとえば抽出、クロマトグラフィ
、蒸留および結晶化のような常法により単離される。
Zが適当な離脱基に変換しうる基である場合、Zの変換
は工程Aの前にまたはその後に、たたし工程Bの前に行
なうことができる。たとえば、2−ブロム−6−メトキ
シ−ナフタレンのマグネシウムグリニヤールを(S)2
−1リメチルシロキシプロピオニルクロライドと接触さ
せる場合、(S)l−(6−メトキシ− 2−ナフチル
)−2−)リメチルシロキシプロパン−1−オンが得ら
れる。加水分解によるヒドロキシル基の再生は(S)2
−ヒドロキシ−1−(6−メトキシ− 2−ナフチル)
プロパン−1−オンを生成する。次いで、さらに塩化メ
タンスルホニルとの反応は(SN−(6−メトキシ−
2−ナフチル)−2−メタンスルホニルオキシプロパン
−1−オンを与え、これを工程へに従って処理する。或
いは、ケトンを先ず最初に工程Aに従ってケタール化さ
せ、次いでヒドロキシル基の再生およびスルホン酸エス
テルの生成をその後にただし工程Bの前に行なうことが
できる。
は工程Aの前にまたはその後に、たたし工程Bの前に行
なうことができる。たとえば、2−ブロム−6−メトキ
シ−ナフタレンのマグネシウムグリニヤールを(S)2
−1リメチルシロキシプロピオニルクロライドと接触さ
せる場合、(S)l−(6−メトキシ− 2−ナフチル
)−2−)リメチルシロキシプロパン−1−オンが得ら
れる。加水分解によるヒドロキシル基の再生は(S)2
−ヒドロキシ−1−(6−メトキシ− 2−ナフチル)
プロパン−1−オンを生成する。次いで、さらに塩化メ
タンスルホニルとの反応は(SN−(6−メトキシ−
2−ナフチル)−2−メタンスルホニルオキシプロパン
−1−オンを与え、これを工程へに従って処理する。或
いは、ケトンを先ず最初に工程Aに従ってケタール化さ
せ、次いでヒドロキシル基の再生およびスルホン酸エス
テルの生成をその後にただし工程Bの前に行なうことが
できる。
本明細書中に記載した立体選択的製法を実施することが
望ましい場合、式: により示される化合物の特定の立体異性体を製造して式
: %式% 〔式中、Ar、R+およびZは上記の意味を有する〕 の所望の光学活性立体異性体またはそのエステル、オル
トエステルもしくはアミドを生成させる。反応式Iにお
いて、ケタール化工程Aは配置を保持−85= する条件下で進行し、転位工程Bは不斉炭素原子におけ
る配置の反転の条件下で進行する。したがって、たとえ
ば、(S)(6−メトキシ− 2−ナフチル)プロピオ
ン酸を製造することが望ましい場合、乳酸エチルの (
S)型を使用して前記の方法で(S)2−メタンスルホ
ニルオキシプロピオニルクロライドを生成させる。この
試薬の (S)型を 6−メトキシ− 2−ブロムナフ
タレンのマグネシウムグリニヤールと共に使用すると、
(S)1−(6−メトキシ−2−ナフチル)−2−メタ
ンスルホニルオキシプロパン−1−オンが生成される。
望ましい場合、式: により示される化合物の特定の立体異性体を製造して式
: %式% 〔式中、Ar、R+およびZは上記の意味を有する〕 の所望の光学活性立体異性体またはそのエステル、オル
トエステルもしくはアミドを生成させる。反応式Iにお
いて、ケタール化工程Aは配置を保持−85= する条件下で進行し、転位工程Bは不斉炭素原子におけ
る配置の反転の条件下で進行する。したがって、たとえ
ば、(S)(6−メトキシ− 2−ナフチル)プロピオ
ン酸を製造することが望ましい場合、乳酸エチルの (
S)型を使用して前記の方法で(S)2−メタンスルホ
ニルオキシプロピオニルクロライドを生成させる。この
試薬の (S)型を 6−メトキシ− 2−ブロムナフ
タレンのマグネシウムグリニヤールと共に使用すると、
(S)1−(6−メトキシ−2−ナフチル)−2−メタ
ンスルホニルオキシプロパン−1−オンが生成される。
触媒量の硫酸の存在下でオルト蟻酸トリメチルにより配
置を維持しながらケタール化させると、(S) 1.
I−ジメトキシ−1−(6−メトキシ− 2−ナフチル
プロプ−2−イルメタンスルホン酸エステルが生成する
。エタノール中における酢酸ナトリウムと酢酸とによる
この物質の転位は、不斉炭素原子における配置の逆転を
伴ないながら進行し、(S)エチル2−(6−メトキシ
− 2−ナフチル)プロピオン酸エステルが生成する。
置を維持しながらケタール化させると、(S) 1.
I−ジメトキシ−1−(6−メトキシ− 2−ナフチル
プロプ−2−イルメタンスルホン酸エステルが生成する
。エタノール中における酢酸ナトリウムと酢酸とによる
この物質の転位は、不斉炭素原子における配置の逆転を
伴ないながら進行し、(S)エチル2−(6−メトキシ
− 2−ナフチル)プロピオン酸エステルが生成する。
次いで、この化合物を対応する(S)酸まで加水分解さ
せる。
せる。
rRJまたはrSJ配置を同定する場合、「配列規則」
は不斉炭素原子に結合された基の性質に依存するので、
転位工程における出発□物質および最終物質の絶対配置
は、不斉炭素原子における配置の逆転が生じた場合でも
、ここに示した実例においてはそれぞれ「S」である。
は不斉炭素原子に結合された基の性質に依存するので、
転位工程における出発□物質および最終物質の絶対配置
は、不斉炭素原子における配置の逆転が生じた場合でも
、ここに示した実例においてはそれぞれ「S」である。
不斉炭素原子に対する配置の逆転を伴ないながら、この
炭素原子に対する 6−メトキシ− 2−ナフチル基の
移動はこの規則を支配する。
炭素原子に対する 6−メトキシ− 2−ナフチル基の
移動はこの規則を支配する。
Zが式:
%式%
〔式中、R2はアルキル、シクロアルキル、アルケニル
、アルキニル、アリールもしくはアラルキルである〕 の基または有機酸のその他のアニオン性残基である場合
、工程Aと工程Bとはケタール化(工程A)を高温度で
行なって転位(工程B)をα−アリールアルカン酸のエ
ステルに対し行なうことにより便利に組合せることがで
きる。典型的には、ケタール化−転位のこの組合せは8
0°C以上乃至溶剤の沸点温度に至る高温度にてかつこ
の高温度を得るのに適当な圧力にて溶媒を使用しながら
行なわれる。典型的には、(S)■−(6−メトキシ−
2−ナフチル)−2−メタンスルホニルオキシプロパ
ン−1−オンをメタノール中の98%硫酸の存在下でオ
ルト蟻酸トリメチルと接触させ、かっ50p+i以下に
て80℃以上まで加熱することにより (S)メチル2
−(6−メトキシ− 2−ナフチル)プロピオン酸エス
テルを生成させる。数時間〜数日間の範囲にわたる反応
時間は、オルト蟻酸エステルの使用量および工程を行な
う温度に応じて変化することができる。より高い温度は
、それに応じてより高い操作圧力を必要とし、これは使
用する溶剤に依存するであろう。
、アルキニル、アリールもしくはアラルキルである〕 の基または有機酸のその他のアニオン性残基である場合
、工程Aと工程Bとはケタール化(工程A)を高温度で
行なって転位(工程B)をα−アリールアルカン酸のエ
ステルに対し行なうことにより便利に組合せることがで
きる。典型的には、ケタール化−転位のこの組合せは8
0°C以上乃至溶剤の沸点温度に至る高温度にてかつこ
の高温度を得るのに適当な圧力にて溶媒を使用しながら
行なわれる。典型的には、(S)■−(6−メトキシ−
2−ナフチル)−2−メタンスルホニルオキシプロパ
ン−1−オンをメタノール中の98%硫酸の存在下でオ
ルト蟻酸トリメチルと接触させ、かっ50p+i以下に
て80℃以上まで加熱することにより (S)メチル2
−(6−メトキシ− 2−ナフチル)プロピオン酸エス
テルを生成させる。数時間〜数日間の範囲にわたる反応
時間は、オルト蟻酸エステルの使用量および工程を行な
う温度に応じて変化することができる。より高い温度は
、それに応じてより高い操作圧力を必要とし、これは使
用する溶剤に依存するであろう。
α−アリールアルカン酸およびエステルの製造に対する
別の反応式は、不斉炭素原子における 2つの逆転を伴
なって進行し、次の反応順序によって示される。
別の反応式は、不斉炭素原子における 2つの逆転を伴
なって進行し、次の反応順序によって示される。
反応式 ■
H
11c
Ar−C−C−RI→
昌
R+0
A r−CH−C−OH
またはそのエステル、オルトエステル
もしくはアミド
式■においてAr、R,およびZは」1記に定義した通
りであり、たたし工程Cの前のZは工程りの後のZとは
同一でも異なるものであってもよいと理解される。R1
およびR6はアルキル、アリールもしくはアラルキルで
あり、適宜同一でも異なってもよく、或いは一緒になっ
て2〜8個の炭素原子を有するアルキレンである。反応
式■は、ケタール化工程Cが不斉炭素原子における配置
の逆転を伴なってα−ヒドロキシケタールの生成をもた
らす条件下で行なわれるという点において反応式■と異
なる。アルコール媒体中でのアルカリ金属アルコキシド
、アラルキルオキシド、またはアリールオキシドによる
ケタール化は、不斉炭素原子における逆転が生じたα−
ヒドロキシケタールを生成する。代表的アルカリ金属は
、ナトリウム、カリウムおよびリチウムである。アルコ
キシドは1〜8個の炭素原子を有し、メトキシド、エト
キシドなどを例とする。アラルキルオキシドおよびアリ
ールオキシドの例はベンジルオキシド、フェノキシトな
どである。或いは、環式ケタールを前記した多価アルコ
ールにより反応式■で触媒量のアルカリ金属アルコキシ
ドの存在下に生成させ、不斉炭素原子における逆転が生
じたα−ヒドロキシ環式ケタールを生成させることがで
きる。
りであり、たたし工程Cの前のZは工程りの後のZとは
同一でも異なるものであってもよいと理解される。R1
およびR6はアルキル、アリールもしくはアラルキルで
あり、適宜同一でも異なってもよく、或いは一緒になっ
て2〜8個の炭素原子を有するアルキレンである。反応
式■は、ケタール化工程Cが不斉炭素原子における配置
の逆転を伴なってα−ヒドロキシケタールの生成をもた
らす条件下で行なわれるという点において反応式■と異
なる。アルコール媒体中でのアルカリ金属アルコキシド
、アラルキルオキシド、またはアリールオキシドによる
ケタール化は、不斉炭素原子における逆転が生じたα−
ヒドロキシケタールを生成する。代表的アルカリ金属は
、ナトリウム、カリウムおよびリチウムである。アルコ
キシドは1〜8個の炭素原子を有し、メトキシド、エト
キシドなどを例とする。アラルキルオキシドおよびアリ
ールオキシドの例はベンジルオキシド、フェノキシトな
どである。或いは、環式ケタールを前記した多価アルコ
ールにより反応式■で触媒量のアルカリ金属アルコキシ
ドの存在下に生成させ、不斉炭素原子における逆転が生
じたα−ヒドロキシ環式ケタールを生成させることがで
きる。
工程りにおける離脱基Zの再生は、典型的にはα−ヒド
ロキシケタールを有機酸ハロゲン化物たとえばアルキル
、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール
もしくはアラルキルスルホニルのハロゲン化物と接触さ
せることにより行なわれる。この工程は配置を維持しな
がら起こる。
ロキシケタールを有機酸ハロゲン化物たとえばアルキル
、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール
もしくはアラルキルスルホニルのハロゲン化物と接触さ
せることにより行なわれる。この工程は配置を維持しな
がら起こる。
工程Eにおけるエステルの転位は、反応式Iに関し前記
した方法を用いて配置の逆転を伴ないながら行なわれる
。
した方法を用いて配置の逆転を伴ないながら行なわれる
。
反応式■は不斉炭素原子における 2つの逆転を伴なう
(すなわち、 1つの逆転はケタール工程の際に起り、
また 1つの逆転は転位工程の際に生ずる)ので、所望
の光学活性のα−アリールアルカン酸の立体異性体を生
成させるには、式:%式% 〔式中Ar、R,およびZは上記の意味を有する〕の化
合物の適当な立体異性体を選択せねばならない。たとえ
ば、(S)2− (6−メトキシ− 2−ナフチル)−
プロピオン酸またはそのエステル、オルトエステルもし
くはアミドを反応式■の手順により生成させるには、
(R)乳酸エチルから出発する必要がある。この物質を
本明細書中に記載した方法で(R)2−メタンスルホニ
ルオキシプロピオニルクロライドに変換させ、2−ブロ
ム−6−メドキンナフタレンのマグネシウムグリニヤー
ルと反応させて、(R)1−(6−メトキシ− 2−ナ
フチル)−2−メタンスルホニルオキシプロパン−1−
オンを生成させる。次いで、メタノール中におけるナト
リウムメトキシドによる工程Cのケタール化は、配置の
逆転を伴ないながら、(SN、l−ジメトキシ−I−(
6−メトキシ− 2−ナフチル)プロパン−2−オール
を生成する。工程りにおけるエステル生成は、上記の
(S)−ケタールを塩化メタンスルホニルと接触させて
メタンスルホン酸(S) 1.1−ジメトキシ−1−(
6−メトキシ− 2−ナフチル)プロプ−2−イルを生
成させることにより行なわれ、これを酢酸ナトリウムお
よび酢酸と接触させて逆転を伴ないながら転位させ、(
S)メチル2−(6−メトキシ− 2−ナフチル)プロ
ピオン酸エステルを生成させる。この場合にも、上記の
例は命名法の「配列規則」における異常性を示しており
、不斉炭素原子に対し絶対配置を割当てるために使用す
る場合、不斉炭素原子における逆転が生じている場合で
さえ、他の (S)化合物へ変換しつつある(S)化合
物をもたらすことができる。この見かけ= 94− 上の不一致性は実際には決して不一致ではない。
(すなわち、 1つの逆転はケタール工程の際に起り、
また 1つの逆転は転位工程の際に生ずる)ので、所望
の光学活性のα−アリールアルカン酸の立体異性体を生
成させるには、式:%式% 〔式中Ar、R,およびZは上記の意味を有する〕の化
合物の適当な立体異性体を選択せねばならない。たとえ
ば、(S)2− (6−メトキシ− 2−ナフチル)−
プロピオン酸またはそのエステル、オルトエステルもし
くはアミドを反応式■の手順により生成させるには、
(R)乳酸エチルから出発する必要がある。この物質を
本明細書中に記載した方法で(R)2−メタンスルホニ
ルオキシプロピオニルクロライドに変換させ、2−ブロ
ム−6−メドキンナフタレンのマグネシウムグリニヤー
ルと反応させて、(R)1−(6−メトキシ− 2−ナ
フチル)−2−メタンスルホニルオキシプロパン−1−
オンを生成させる。次いで、メタノール中におけるナト
リウムメトキシドによる工程Cのケタール化は、配置の
逆転を伴ないながら、(SN、l−ジメトキシ−I−(
6−メトキシ− 2−ナフチル)プロパン−2−オール
を生成する。工程りにおけるエステル生成は、上記の
(S)−ケタールを塩化メタンスルホニルと接触させて
メタンスルホン酸(S) 1.1−ジメトキシ−1−(
6−メトキシ− 2−ナフチル)プロプ−2−イルを生
成させることにより行なわれ、これを酢酸ナトリウムお
よび酢酸と接触させて逆転を伴ないながら転位させ、(
S)メチル2−(6−メトキシ− 2−ナフチル)プロ
ピオン酸エステルを生成させる。この場合にも、上記の
例は命名法の「配列規則」における異常性を示しており
、不斉炭素原子に対し絶対配置を割当てるために使用す
る場合、不斉炭素原子における逆転が生じている場合で
さえ、他の (S)化合物へ変換しつつある(S)化合
物をもたらすことができる。この見かけ= 94− 上の不一致性は実際には決して不一致ではない。
何故なら、「R」またはrSJの配置の割当ては不斉炭
素原子に結合した基の性質に依存するからである。
素原子に結合した基の性質に依存するからである。
上記の例は、工程Cの前における離脱基Zが工程Eの前
の離脱基Zと同じである状態を示している。各場合にお
ける離脱基Zは同一である必要はない。たとえば、工程
Cの前のZは、たとえばブロムおよびクロルのようなハ
ロゲンとすることができ、これをα−ヒドロキシケター
ルの生成時に除去する。次いで、α−ヒドロキシケター
ルをメタンスルホニルクロライドと接触させて、離脱基
Zがメタンスルホニルオキシであるケタールを生成させ
る。
の離脱基Zと同じである状態を示している。各場合にお
ける離脱基Zは同一である必要はない。たとえば、工程
Cの前のZは、たとえばブロムおよびクロルのようなハ
ロゲンとすることができ、これをα−ヒドロキシケター
ルの生成時に除去する。次いで、α−ヒドロキシケター
ルをメタンスルホニルクロライドと接触させて、離脱基
Zがメタンスルホニルオキシであるケタールを生成させ
る。
2がハロゲンである式(III)のケトンは、(R)。
(S)または(RS)乳酸またはそのエステルがら調製
された化合物から製造することもできる。本発明のこの
面において、2が式: %式% 〔式中、R2は上記の意味を有する〕 の基である式(III)の化合物をアルカリ金属ハロゲ
ン化物と接触させて、2がハロゲンである式(I[)の
光学活性またはラセミ化合物を生成させることができる
。典型的には、臭化リチウムまたは塩化リチウムを使用
し、或いは相転位触媒をたとえばトルエンのような非極
性有機溶媒中で臭化カリウムと共に使用する。成る種の
溶媒の場合、反応は不斉炭素原子におけるラセミ化を伴
なって進行し、このもの自体は光学活性のα−ハロケト
ンの製造に対し一般に適していない。たとえば、(R)
l−(6−メドキンー 2−ナフチル)−2−メタンス
ルホニルオキシプロパン−1−オンをジメチルホルムア
ミド中で臭化リチウムと接触させて実質的に全部を (
R5)2−ブロム−1−(6−メトキシ− 2−ナフチ
ル)プロパン−1−オンにする。この物質は反応式1に
使用してラセミ型2−(6−メトキシ− 2−ナフチル
)プロピオン酸を製造するのに適している。同様に、(
1)l−(6−メトキシ−2−ナフチル)−2−メタン
スルホニルオキシ−プロパン−1−オンを臭化リチウム
と接触させて(R8) 2−ブロム−1=(6−メトキ
シ− 2−ナフチル)プロパン−1−オンを生成させ、
これは反応式■に使用してラセミ型2−(6−メトキシ
− 2−ナフチル)プロピオン酸を製造するのに適して
いる。
された化合物から製造することもできる。本発明のこの
面において、2が式: %式% 〔式中、R2は上記の意味を有する〕 の基である式(III)の化合物をアルカリ金属ハロゲ
ン化物と接触させて、2がハロゲンである式(I[)の
光学活性またはラセミ化合物を生成させることができる
。典型的には、臭化リチウムまたは塩化リチウムを使用
し、或いは相転位触媒をたとえばトルエンのような非極
性有機溶媒中で臭化カリウムと共に使用する。成る種の
溶媒の場合、反応は不斉炭素原子におけるラセミ化を伴
なって進行し、このもの自体は光学活性のα−ハロケト
ンの製造に対し一般に適していない。たとえば、(R)
l−(6−メドキンー 2−ナフチル)−2−メタンス
ルホニルオキシプロパン−1−オンをジメチルホルムア
ミド中で臭化リチウムと接触させて実質的に全部を (
R5)2−ブロム−1−(6−メトキシ− 2−ナフチ
ル)プロパン−1−オンにする。この物質は反応式1に
使用してラセミ型2−(6−メトキシ− 2−ナフチル
)プロピオン酸を製造するのに適している。同様に、(
1)l−(6−メトキシ−2−ナフチル)−2−メタン
スルホニルオキシ−プロパン−1−オンを臭化リチウム
と接触させて(R8) 2−ブロム−1=(6−メトキ
シ− 2−ナフチル)プロパン−1−オンを生成させ、
これは反応式■に使用してラセミ型2−(6−メトキシ
− 2−ナフチル)プロピオン酸を製造するのに適して
いる。
さらに他の工程において式(I[)の化合物は、次の反
応式■に従って処理することができる。
応式■に従って処理することができる。
−97=
反応式 ■
■
OHH
II G
Ar−CH−C−R1−+
Ar−CH−C−H−
I O
Ar−CH−C−OH
反応式■においてAr、R,および2は上記に定義した
通りである。工程Fにおいて、アリールアルキルケトン
を接触水素添加によりまたは金属水素化物により対応す
るアルコールまで還元する。
通りである。工程Fにおいて、アリールアルキルケトン
を接触水素添加によりまたは金属水素化物により対応す
るアルコールまで還元する。
接触水素添加は、たとえば白金、パラジウム、ラネーニ
ッケル、クロム酸銅などのような触媒の存−Ql’l
− 注下に水素を用いて便利に行なわれる。便利な金属水素
化物の例は、たとえば硼水素化ナトリウムのような硼水
素化物および水素化リチウムアルミニウムのような水素
化アルミニウムである。時間および温度は、使用する還
元剤に応じて変化し、通常通りである。典型的には、水
素化は約15〜200℃の範囲の温度かつ 1気圧もし
くはそれ以上の圧力にて行なうことができる。典型的に
は、金属水素化物還元はエーテル、希釈水性および/ま
たはアルコール性酸、水、アルコール性溶剤またはその
混合物中で行なわれる。硼水素化ナトリウムが特に便利
な還元剤である。何故なら、これはケトン部分を急速に
還元すると共に、基質中における他の置換基に対し比較
的不活性であるからである。
ッケル、クロム酸銅などのような触媒の存−Ql’l
− 注下に水素を用いて便利に行なわれる。便利な金属水素
化物の例は、たとえば硼水素化ナトリウムのような硼水
素化物および水素化リチウムアルミニウムのような水素
化アルミニウムである。時間および温度は、使用する還
元剤に応じて変化し、通常通りである。典型的には、水
素化は約15〜200℃の範囲の温度かつ 1気圧もし
くはそれ以上の圧力にて行なうことができる。典型的に
は、金属水素化物還元はエーテル、希釈水性および/ま
たはアルコール性酸、水、アルコール性溶剤またはその
混合物中で行なわれる。硼水素化ナトリウムが特に便利
な還元剤である。何故なら、これはケトン部分を急速に
還元すると共に、基質中における他の置換基に対し比較
的不活性であるからである。
工程Fで生成されたアルコールは、工程Gにおいて反応
式■および■につき前記した転位の方法により対応する
アルデヒドまで転位される。このアルデヒドを常法によ
り工程11において対応する酸まで酸化する。典型的な
酸化は、米国特許第3.637.767号明細書に記載
されたクロム酸酸化である。たとえば、亜塩素酸ナトリ
ウムのような他の酸化剤も使用することができる。
式■および■につき前記した転位の方法により対応する
アルデヒドまで転位される。このアルデヒドを常法によ
り工程11において対応する酸まで酸化する。典型的な
酸化は、米国特許第3.637.767号明細書に記載
されたクロム酸酸化である。たとえば、亜塩素酸ナトリ
ウムのような他の酸化剤も使用することができる。
反応式■の代表は、メタノール中における 1−(6−
メトキシ− 2−ナフチル)−2−メタンスルホニルオ
キシプロパン−1−オンと硼水素化ナトリウムとの反応
によるメタンスルホン酸 I−ヒドロキシ−1−(6−
メトキシ− 2−ナフチル)プロプ−2−イルの生成で
ある。この物質を酢酸中で酢酸ナトリウムにより処理す
ると、2−(6−メトキシ− 2−ナフチル)プロパナ
ールが得られ、これを亜塩素酸ナトリウムで酸化して2
−(6−メトキシ− 2−ナフチル)プロピオン酸にす
る。光学活性の(S)l−(6−メトキシ− 2−ナフ
チル)−2一メタンスルホニルオキシプロパン−1−オ
ンを使用することにより、同じ順序の工程に従って(S
)2−16−メドキンー 2−ナフチル)プロピオン酸
が得られる。
メトキシ− 2−ナフチル)−2−メタンスルホニルオ
キシプロパン−1−オンと硼水素化ナトリウムとの反応
によるメタンスルホン酸 I−ヒドロキシ−1−(6−
メトキシ− 2−ナフチル)プロプ−2−イルの生成で
ある。この物質を酢酸中で酢酸ナトリウムにより処理す
ると、2−(6−メトキシ− 2−ナフチル)プロパナ
ールが得られ、これを亜塩素酸ナトリウムで酸化して2
−(6−メトキシ− 2−ナフチル)プロピオン酸にす
る。光学活性の(S)l−(6−メトキシ− 2−ナフ
チル)−2一メタンスルホニルオキシプロパン−1−オ
ンを使用することにより、同じ順序の工程に従って(S
)2−16−メドキンー 2−ナフチル)プロピオン酸
が得られる。
炭素原子に対する (R)または(S)配置を同定する
際、命名法の「配列規則」の適用は、不斉炭素原子に結
合した基の性質に依存して行われるものであるので、一
般に (S)として表わされた光学活性の置換ハロゲン
化アンル、アシルアミンもしくは酸無水物が (S)も
しくは(R)生成物を生成するということはできない。
際、命名法の「配列規則」の適用は、不斉炭素原子に結
合した基の性質に依存して行われるものであるので、一
般に (S)として表わされた光学活性の置換ハロゲン
化アンル、アシルアミンもしくは酸無水物が (S)も
しくは(R)生成物を生成するということはできない。
前記したところから判かるように、不斉炭素原子に生ず
る逆転数に応じて、本発明の実施には (S)または(
R)置換ハロゲン化アシル、アシルアミンもしくは酸無
水物から出発することが望ましい。しかしながら、この
開示に鑑がみ、本発明に関連する当業者は容易に所望の
光学活性生産物に到達する適当な光学活性出発物1n1
− 質を選択しうるものと考えられる。
る逆転数に応じて、本発明の実施には (S)または(
R)置換ハロゲン化アシル、アシルアミンもしくは酸無
水物から出発することが望ましい。しかしながら、この
開示に鑑がみ、本発明に関連する当業者は容易に所望の
光学活性生産物に到達する適当な光学活性出発物1n1
− 質を選択しうるものと考えられる。
さらに、本発明は式:
〔式中、R1はアルキルまたはシクロアルキルであり、
2は離脱基である〕 の化合物の光学活性立体異性体であって、この化合物の
その他任意の立体異性体が実質的に存在しないものに向
けられる。本発明の意味において、式(IV)の上記化
合物の単一立体異性体は 100%の光学純度に相当す
ることができる。しかしながら、化学反応の性質により
成る量の化合物のその他立体異性体も、望ましくない立
体異性体への少量の異性化より、立体選択的製造の終り
に存在することがある。したがって本発明の目的には、
所−1,02− 望の光学活性立体異性体を含有する物質が90%もしく
はそれ以上の光学純度を有するならば、或いはこの種の
所望の立体異性体が80%より多いエナンチオマーの過
剰で存在するならば、所望の光学活性立体異性体が化合
物のその他任意の立体異性体の実質的不存在下に存在す
ると考えられる。光学純度は、常法により所望の立体異
性体の精製試料における施光度に対し所望の立体異性体
を含有する材料の施光度を比較することにより決定する
ことができる。エナンチオマーの過剰は、たとえばトリ
ス〔3−へブタフルオロプロピルヒドロキシメチレン)
−d−カンホラト〕ヨーロピウム(II[)誘導体およ
びトリス〔3−トリフルオロメチルヒドロキシメチレン
)−d−カンホラト〕ヨーロピウム(m)誘導体(Al
drich Chemical Co、。
2は離脱基である〕 の化合物の光学活性立体異性体であって、この化合物の
その他任意の立体異性体が実質的に存在しないものに向
けられる。本発明の意味において、式(IV)の上記化
合物の単一立体異性体は 100%の光学純度に相当す
ることができる。しかしながら、化学反応の性質により
成る量の化合物のその他立体異性体も、望ましくない立
体異性体への少量の異性化より、立体選択的製造の終り
に存在することがある。したがって本発明の目的には、
所−1,02− 望の光学活性立体異性体を含有する物質が90%もしく
はそれ以上の光学純度を有するならば、或いはこの種の
所望の立体異性体が80%より多いエナンチオマーの過
剰で存在するならば、所望の光学活性立体異性体が化合
物のその他任意の立体異性体の実質的不存在下に存在す
ると考えられる。光学純度は、常法により所望の立体異
性体の精製試料における施光度に対し所望の立体異性体
を含有する材料の施光度を比較することにより決定する
ことができる。エナンチオマーの過剰は、たとえばトリ
ス〔3−へブタフルオロプロピルヒドロキシメチレン)
−d−カンホラト〕ヨーロピウム(II[)誘導体およ
びトリス〔3−トリフルオロメチルヒドロキシメチレン
)−d−カンホラト〕ヨーロピウム(m)誘導体(Al
drich Chemical Co、。
Milvinkee、 Wi+contin、 U、
S、 ^、)のような核磁気共鳴シフト試薬を用
いる常法に従って決定することができる。エナンチオマ
ー過剰は、材料中における所望の立体異性体(エナンチ
オマー)の%と望ましくない立体異性体(エナンチオマ
ー)の%との間の差である。たとえば、92%の所望の
立体異性体と 8%の望ましくない立体異性体とよりな
る材料において、所望の立体異性体のエナンチオマー過
剰は84%となるであろう。
S、 ^、)のような核磁気共鳴シフト試薬を用
いる常法に従って決定することができる。エナンチオマ
ー過剰は、材料中における所望の立体異性体(エナンチ
オマー)の%と望ましくない立体異性体(エナンチオマ
ー)の%との間の差である。たとえば、92%の所望の
立体異性体と 8%の望ましくない立体異性体とよりな
る材料において、所望の立体異性体のエナンチオマー過
剰は84%となるであろう。
大部分の例において、式(IV)の化合物には単一の不
斉中心のみが存在し、2種の立体異性体すなわちエナン
チオマーのみが存在するであろう。
斉中心のみが存在し、2種の立体異性体すなわちエナン
チオマーのみが存在するであろう。
これらの例において、式(IV)の化合物の光学活性エ
ナンチオマーは、他のエナンチオマーの実質的不存在下
に存在するであろう。他の例において、式(IV)の化
合物には2個以上の不斉中心が存在しつる。この例にお
いて、光学活性のジアステレオマーが式(IV)の化合
物のその他任意のジアステレオマーの実質的不存在下に
存在するであろう。
ナンチオマーは、他のエナンチオマーの実質的不存在下
に存在するであろう。他の例において、式(IV)の化
合物には2個以上の不斉中心が存在しつる。この例にお
いて、光学活性のジアステレオマーが式(IV)の化合
物のその他任意のジアステレオマーの実質的不存在下に
存在するであろう。
たとえば、ZがメタンスルホニルオキシでありかっR1
がメチルである場合、式(■)の化合物は2種の光学活
性エナンチオマー、すなわち(R)1−(6−メトキシ
− 2−ナフチル)−2−メタンスルホニルオキシプロ
パン−1−オンおよび(S) l−(6−メトキシ−
2−ナフチル)−2−メタンスルホニルオキシプロパン
−1−オンよりなるであろう。
がメチルである場合、式(■)の化合物は2種の光学活
性エナンチオマー、すなわち(R)1−(6−メトキシ
− 2−ナフチル)−2−メタンスルホニルオキシプロ
パン−1−オンおよび(S) l−(6−メトキシ−
2−ナフチル)−2−メタンスルホニルオキシプロパン
−1−オンよりなるであろう。
この例において、本発明の局面(上記反応式■の工程に
有用)は、 (S11i6−メトキシ− 2−ナフチル)−2−メタ
ンスルホニルオキシプロパン−I−オンを、(RH−(
6−メトキシ− 2−ナフチル)−2−メタンスルホニ
ルオキシプロパン−1−オンの実質的不存在下に含有す
る物質である。
有用)は、 (S11i6−メトキシ− 2−ナフチル)−2−メタ
ンスルホニルオキシプロパン−I−オンを、(RH−(
6−メトキシ− 2−ナフチル)−2−メタンスルホニ
ルオキシプロパン−1−オンの実質的不存在下に含有す
る物質である。
本発明の他の局面(上記反応式■の工程に有用)は、
(R)116−メトキシ−ナフチル)−2−メタンスル
ホニルオキシプロパン−1−オンを、(S)1−(6−
メトキシ−ナフチル)−2−メタンスルホニルオキシプ
ロパン−1−オン の実質的に不存在下に含有する物質である。
ホニルオキシプロパン−1−オンを、(S)1−(6−
メトキシ−ナフチル)−2−メタンスルホニルオキシプ
ロパン−1−オン の実質的に不存在下に含有する物質である。
しかしながら、Zがd−10−カンファスルホニルオキ
シであり、かっR1がメチルである場合、式(IV)の
化合物は互に鏡像でない(すなわちエナンチオマーでな
い)2種のジアステレオマーから構成される。これらの
場合、本発明の組成物は1種のジアステレオマーを他の
ジアステレオマーの実質的不存在下に含有する。
シであり、かっR1がメチルである場合、式(IV)の
化合物は互に鏡像でない(すなわちエナンチオマーでな
い)2種のジアステレオマーから構成される。これらの
場合、本発明の組成物は1種のジアステレオマーを他の
ジアステレオマーの実質的不存在下に含有する。
本発明の立体選択的方法は主として光学活性の生成物を
生成させるために使用し、この光学活性生成物を単一の
立体異性体として生成物のその他任意の立体異性体の実
質的不存在下に存在させ、したがってその後の分割工程
を除去するものであるが、単一の立体異性体の多量を生
成物のその他任意の立体異性体に比較して豊富に含有す
る生成物の製造にも有用である。何故なら、必要とされ
る分割の経済性が、ラセミ混合物を分割する場合に比べ
改善されるからである。
生成させるために使用し、この光学活性生成物を単一の
立体異性体として生成物のその他任意の立体異性体の実
質的不存在下に存在させ、したがってその後の分割工程
を除去するものであるが、単一の立体異性体の多量を生
成物のその他任意の立体異性体に比較して豊富に含有す
る生成物の製造にも有用である。何故なら、必要とされ
る分割の経済性が、ラセミ混合物を分割する場合に比べ
改善されるからである。
上記したように、式(IV)の化合物は、光学活性の置
換ハロゲン化アシル、アシルアミンもしくは酸無水物を
たとえばテトラヒドロフラン、エチルエーテルなど、ま
たはその混合物のようなエーテル性溶剤中において2−
ブロム−6−メドキシナフタレンのグリニヤール試薬と
反応させることにより製造される。光学活性のノ\ロゲ
ン化アシル、アシルアミンおよび酸無水物の製造は前記
した通りである。
換ハロゲン化アシル、アシルアミンもしくは酸無水物を
たとえばテトラヒドロフラン、エチルエーテルなど、ま
たはその混合物のようなエーテル性溶剤中において2−
ブロム−6−メドキシナフタレンのグリニヤール試薬と
反応させることにより製造される。光学活性のノ\ロゲ
ン化アシル、アシルアミンおよび酸無水物の製造は前記
した通りである。
さらに本発明は式。
〔式中、R1は1〜8個の炭素原子を有するアルキルで
あり、R1およびR4は1〜8個の炭素原子を有するア
ルキルであって、必要に応じ同一でも異なってもよく、
或いは一緒になって2〜8個の炭素原子を有するアルキ
レンであり、Zld/Xロゲン、ヒドロキシ、アセトキ
シ、ベンゾイルオキシ、ジヒドロピラニルオキシ、トリ
アルキルシロキシまたは式・ R2−3−0− I (ここで、R2はアルキル、シクロアルキルルケニル、
アルキニル、アリールまたはアラルキルであるが、R,
およびR4がメチルである場合はd−10−カンホリル
ではない)の基である〕の化合物の光学活性の立体異性
体であってこの化合物のその他任意の立体異性体の実質
的不存在下にあるものに向けられる。式(V)の化合物
に 1個のみの不斉中心が存在する場合、組成物はこの
化合物の単一エナンチオマーが他のエナンチオマーの実
質的不存在下に存在してなっている。2個もしくはそれ
以上の不斉中心が式(V)の化合物に存在する場合、組
成物は化合物の他の任意のジアステレオマーの実質的不
存在下における単一のジアステレオマーよりなっている
。本発明の目的で、所望の光学活性立体異性体は、所望
の光学活性立体異性体が90%もしくはそれ以上の光学
純度を有する場合、化合物のその他任意の立体異性体の
実質的不存在下に存在すると考えられる。
あり、R1およびR4は1〜8個の炭素原子を有するア
ルキルであって、必要に応じ同一でも異なってもよく、
或いは一緒になって2〜8個の炭素原子を有するアルキ
レンであり、Zld/Xロゲン、ヒドロキシ、アセトキ
シ、ベンゾイルオキシ、ジヒドロピラニルオキシ、トリ
アルキルシロキシまたは式・ R2−3−0− I (ここで、R2はアルキル、シクロアルキルルケニル、
アルキニル、アリールまたはアラルキルであるが、R,
およびR4がメチルである場合はd−10−カンホリル
ではない)の基である〕の化合物の光学活性の立体異性
体であってこの化合物のその他任意の立体異性体の実質
的不存在下にあるものに向けられる。式(V)の化合物
に 1個のみの不斉中心が存在する場合、組成物はこの
化合物の単一エナンチオマーが他のエナンチオマーの実
質的不存在下に存在してなっている。2個もしくはそれ
以上の不斉中心が式(V)の化合物に存在する場合、組
成物は化合物の他の任意のジアステレオマーの実質的不
存在下における単一のジアステレオマーよりなっている
。本発明の目的で、所望の光学活性立体異性体は、所望
の光学活性立体異性体が90%もしくはそれ以上の光学
純度を有する場合、化合物のその他任意の立体異性体の
実質的不存在下に存在すると考えられる。
所望の2−(6−メトキシ− 2−ナフチル)アルカン
酸を得るための順次の反応工程において、単一のまたは
多数の逆転が起こるかどうかに応じ、本明細書中に記載
した立体選択的方法には、任意単一のエナンチオマーま
たはジアステレオマーを使用することができる。
酸を得るための順次の反応工程において、単一のまたは
多数の逆転が起こるかどうかに応じ、本明細書中に記載
した立体選択的方法には、任意単一のエナンチオマーま
たはジアステレオマーを使用することができる。
以下、本発明を次の実施例によって説明するが、これら
実施例のみに限定されない。
実施例のみに限定されない。
実施例1
120gの (S)乳酸エチルと 120gのトリエチ
ルアミンとをトルエン500ml中に撹拌しながら溶解
させ、そしてこの溶液を約10〜15℃まで冷却した。
ルアミンとをトルエン500ml中に撹拌しながら溶解
させ、そしてこの溶液を約10〜15℃まで冷却した。
次いで、120gの塩化メタンスルホニルを0.5〜1
時間かけて徐々に加え、その間温度を10〜15℃の範
囲に維持した。沈澱物としてのトリエチルアミン塩酸塩
の生成が観察された。次いで、この溶液を約20℃まで
加温しそして水中に注ぎ込んだ。
時間かけて徐々に加え、その間温度を10〜15℃の範
囲に維持した。沈澱物としてのトリエチルアミン塩酸塩
の生成が観察された。次いで、この溶液を約20℃まで
加温しそして水中に注ぎ込んだ。
水層と有機層とを分離させ、有機層を硫酸マグネシウム
で脱水して蒸発させた。残留する残渣を約110℃にて
2mmHgの圧力で蒸留して、161gの(S)2−メ
タンスルホニルオキシプロピオン酸エチルを得、これは
〔α〕25−−4じの旋光度を示した。この化合物は次
の特性的NMRスペクトルを示した: δ−1,28(1−リプレット、J =2.21. 1
.57 (ダブレット、 J=2.3)、 3.1
2. 4.23(クヮルテット。
で脱水して蒸発させた。残留する残渣を約110℃にて
2mmHgの圧力で蒸留して、161gの(S)2−メ
タンスルホニルオキシプロピオン酸エチルを得、これは
〔α〕25−−4じの旋光度を示した。この化合物は次
の特性的NMRスペクトルを示した: δ−1,28(1−リプレット、J =2.21. 1
.57 (ダブレット、 J=2.3)、 3.1
2. 4.23(クヮルテット。
J =2.2)、 5.12 (クヮルテット、J=
2.3)。
2.3)。
実施例2 ″
メタノール250m1と水100 mlとにおけル(s
)2−メタンスルホニルオキシプロピオン酸エチル75
gの溶液を約15℃まで冷却した。この溶液に水素化ナ
トリウムの40%水溶液を徐々に加えてpi+を約10
5に維持した。反応はpl+の急速な低下と共に進行し
、したがってpHが極めてゆっくり低下し或いは実質的
に一定となるまで水素化ナトリウム溶液の添加を継続し
た。次いで、濃塩酸をpH1,9が得られるまで加えた
。メタノールを減圧下に除去しそして残留する水層を塩
化メチレンで抽出した。
)2−メタンスルホニルオキシプロピオン酸エチル75
gの溶液を約15℃まで冷却した。この溶液に水素化ナ
トリウムの40%水溶液を徐々に加えてpi+を約10
5に維持した。反応はpl+の急速な低下と共に進行し
、したがってpHが極めてゆっくり低下し或いは実質的
に一定となるまで水素化ナトリウム溶液の添加を継続し
た。次いで、濃塩酸をpH1,9が得られるまで加えた
。メタノールを減圧下に除去しそして残留する水層を塩
化メチレンで抽出した。
有機抽出物を蒸発させ、油状物として49gの(s)2
−メタンスルホニルオキシプロピオン酸を得、こ実施例
3 84.85 gの(S)2−メタンスルホニルオキシプ
ロピオン酸エチルをメタノール180m1と水80 m
lとの溶液中に溶解させ、そして得られた溶液を一15
℃以下に冷却した。次いで、水酸化ナトリウムの35%
水溶液を徐々に加えて、10.5に等しいまたはそれ以
下のpl+を維持し、pHがほぼ一定に保たれるまで添
加を続けた。濃塩酸を加えて溶液をpH約1.8まで酸
性化させ、そしてメタノールを減圧下に蒸発させた。水
層を酢酸エチルにより数回抽出し、有機抽出物を硫酸マ
グネシウムで脱水した。有機抽出物を蒸発乾固させて、
51gの(S)2−メタンスルホニルオキシプロピオン
酸を得、これは塩化メこの化合物をトルエンから結晶化
させると、72℃〜75℃の融点を示し、かつ次の特性
的NMRスペクトルを示した: δ−1,62(ダブレット、 J=2.3)、 3.
09.5.11(クワルテット、 J=2.3)、
10゜実施例4 40gの(S)2−メタンスルホニルオキシプロピオン
酸と32gの塩化チオニルと 1滴のジメチルホルムア
ミドとを含有する混合物を約50℃まで加熱し、この温
度にてガスの発生が観察された。この混合物を約70℃
まで徐々に加熱し、そしてこの温度に約 1時間保った
。110℃かつ 1.5mm11gにて蒸留すると、3
1.2gの(S)2−メタンスルホニルオキシプロピオ
ニルクロライドが得られ、これは塩化メチシン中で〔α
:l’=−36.9°の旋光度を示した。
−メタンスルホニルオキシプロピオン酸を得、こ実施例
3 84.85 gの(S)2−メタンスルホニルオキシプ
ロピオン酸エチルをメタノール180m1と水80 m
lとの溶液中に溶解させ、そして得られた溶液を一15
℃以下に冷却した。次いで、水酸化ナトリウムの35%
水溶液を徐々に加えて、10.5に等しいまたはそれ以
下のpl+を維持し、pHがほぼ一定に保たれるまで添
加を続けた。濃塩酸を加えて溶液をpH約1.8まで酸
性化させ、そしてメタノールを減圧下に蒸発させた。水
層を酢酸エチルにより数回抽出し、有機抽出物を硫酸マ
グネシウムで脱水した。有機抽出物を蒸発乾固させて、
51gの(S)2−メタンスルホニルオキシプロピオン
酸を得、これは塩化メこの化合物をトルエンから結晶化
させると、72℃〜75℃の融点を示し、かつ次の特性
的NMRスペクトルを示した: δ−1,62(ダブレット、 J=2.3)、 3.
09.5.11(クワルテット、 J=2.3)、
10゜実施例4 40gの(S)2−メタンスルホニルオキシプロピオン
酸と32gの塩化チオニルと 1滴のジメチルホルムア
ミドとを含有する混合物を約50℃まで加熱し、この温
度にてガスの発生が観察された。この混合物を約70℃
まで徐々に加熱し、そしてこの温度に約 1時間保った
。110℃かつ 1.5mm11gにて蒸留すると、3
1.2gの(S)2−メタンスルホニルオキシプロピオ
ニルクロライドが得られ、これは塩化メチシン中で〔α
:l’=−36.9°の旋光度を示した。
さらに、この化合物は次の特性的NMRスペクトルを示
した: δ−1,62(ダブレット、 J =2.3)、 3
.15. 5.25(クワルテット、J=2.3)。
した: δ−1,62(ダブレット、 J =2.3)、 3
.15. 5.25(クワルテット、J=2.3)。
実施例5
実施例4の操作を行ったが、今回は当量の臭化チオニル
を使用し、その他はこの実施例4の手順に従って、(S
)2−メタンスルホニルオキシプロピオニルブロマイド
を得た。
を使用し、その他はこの実施例4の手順に従って、(S
)2−メタンスルホニルオキシプロピオニルブロマイド
を得た。
実施例6
実施例1の操作を行ったが、今回は当量の塩化p−トル
エンスルホニルを使用した。60℃にて8時間加熱しな
がら実施例1の手順に従って操作を行い、次いで、実施
例3および4に記載した方法で行なって、(S)2−p
−トルエンスルホニルオキシプロピオニルクロライドを
得た。この化合物はクロロホルム中で〔α)15=−3
2°の施光度と次の特性的NMRスペクトルを示した: δ=1.18(トリプレット、 J=2.2)、
1.48(ダブレット、 J =2)、 2.45
. 4.13 (クワルテット。
エンスルホニルを使用した。60℃にて8時間加熱しな
がら実施例1の手順に従って操作を行い、次いで、実施
例3および4に記載した方法で行なって、(S)2−p
−トルエンスルホニルオキシプロピオニルクロライドを
得た。この化合物はクロロホルム中で〔α)15=−3
2°の施光度と次の特性的NMRスペクトルを示した: δ=1.18(トリプレット、 J=2.2)、
1.48(ダブレット、 J =2)、 2.45
. 4.13 (クワルテット。
J =2.2)、 4.96 (クワルテット、
J=21、 7.28〜8.03(マルチプレット)
。
J=21、 7.28〜8.03(マルチプレット)
。
実施例7
実施例1の塩化メタンスルホニルの代りに当量の塩化ベ
ンゼンスルホニルを使用し、かつ30℃〜40℃にて5
〜6時間加熱しながら実施例1の方法に従って進行させ
、次いで実施例3および4の手順に従い、(S)2−ベ
ンゼンスルホニルオキシプロピオニルクロライドを得た
。
ンゼンスルホニルを使用し、かつ30℃〜40℃にて5
〜6時間加熱しながら実施例1の方法に従って進行させ
、次いで実施例3および4の手順に従い、(S)2−ベ
ンゼンスルホニルオキシプロピオニルクロライドを得た
。
実施例8
実施例1の手順に従って、ただし今回は当量の(R)乳
酸エチルを使用し、その他は実施例2および4に記載さ
れた手順に従って、(R)2−メタンスルホニルオキシ
プロピオニルクロライドを得た。
酸エチルを使用し、その他は実施例2および4に記載さ
れた手順に従って、(R)2−メタンスルホニルオキシ
プロピオニルクロライドを得た。
実施例9
テトラヒドロフラン40m1中に溶解された2−ブロム
−6−メドキシナフタレン10gをテトラヒドロフラン
の還流温度(約60〜62°C)にて36gの金属マグ
ネシウムへ徐々に加えた。添加を完了した後、混合物を
還流下に約1時間撹拌し、過剰のマグネシウムを濾過に
より除去してグリニヤール溶液〔テトラヒドロフラン中
の(6−メトキシ− 2−ナフチル)−マグネシウムブ
ロマイド〕を得た。
−6−メドキシナフタレン10gをテトラヒドロフラン
の還流温度(約60〜62°C)にて36gの金属マグ
ネシウムへ徐々に加えた。添加を完了した後、混合物を
還流下に約1時間撹拌し、過剰のマグネシウムを濾過に
より除去してグリニヤール溶液〔テトラヒドロフラン中
の(6−メトキシ− 2−ナフチル)−マグネシウムブ
ロマイド〕を得た。
実施例10
実施例9で調製した(6−メトキシ− 2−ナフチル)
マグネシウムブロマイドの溶液を、テトラヒドロフラン
40m!中に溶解されかつ一40°Cまで冷却された(
S)2−メタンスルホニルオキシプロピオニルクロライ
ド8gへ徐々に加え、その間反応混合物の温度を約−4
0℃に保った。混合物をこの温度にてさらに 1時間撹
拌し、次いで5%塩酸水溶液200m1中に注ぎ込んだ
。この反応混合物にエチルエーテル100m1を加えた
。沈澱物を濾過により回収し、30m1の水冷エチルエ
ーテルで洗浄して6.46gの(S)2−メタンスルホ
ニルオキシ−1−(6−メトキシ− 2−ナフチル)プ
ロパン−1−オンを得、これは融点149〜151℃と
クロロホルム中におけ物はさらにデユートロクロロホル
ム中において次の特性的NMRスペクトルを示した: δ=1.65(ダブレット、 J =2.1)、 3
.10.3.9 。
マグネシウムブロマイドの溶液を、テトラヒドロフラン
40m!中に溶解されかつ一40°Cまで冷却された(
S)2−メタンスルホニルオキシプロピオニルクロライ
ド8gへ徐々に加え、その間反応混合物の温度を約−4
0℃に保った。混合物をこの温度にてさらに 1時間撹
拌し、次いで5%塩酸水溶液200m1中に注ぎ込んだ
。この反応混合物にエチルエーテル100m1を加えた
。沈澱物を濾過により回収し、30m1の水冷エチルエ
ーテルで洗浄して6.46gの(S)2−メタンスルホ
ニルオキシ−1−(6−メトキシ− 2−ナフチル)プ
ロパン−1−オンを得、これは融点149〜151℃と
クロロホルム中におけ物はさらにデユートロクロロホル
ム中において次の特性的NMRスペクトルを示した: δ=1.65(ダブレット、 J =2.1)、 3
.10.3.9 。
617(クワルテット、 J=2.1)、 8.55
〜7.10(マルチプレット)。
〜7.10(マルチプレット)。
実施例11
実施例10の手順に従って、ただし今回は当量の(S)
2−p−トルエンスルホニルオキシプロピオニルクロラ
イドを使用しかつ一78℃にてカップリングを行ない、
(S)1i6−メトキシ− 2−ナフチル)−1!−p
−トルエンスルホニルオキシプロパン−1−オンを得た
。この化合物は約117〜119℃の+ 24.2°の
施光度と次の特性的NMRスペクトルとを示した: δ=1.67(ダブレット、 J=2.2)、 2.
37.3.98゜5.92(クワルテット、 J=2
.21.7゜14〜8.44<マルチプレット)。
2−p−トルエンスルホニルオキシプロピオニルクロラ
イドを使用しかつ一78℃にてカップリングを行ない、
(S)1i6−メトキシ− 2−ナフチル)−1!−p
−トルエンスルホニルオキシプロパン−1−オンを得た
。この化合物は約117〜119℃の+ 24.2°の
施光度と次の特性的NMRスペクトルとを示した: δ=1.67(ダブレット、 J=2.2)、 2.
37.3.98゜5.92(クワルテット、 J=2
.21.7゜14〜8.44<マルチプレット)。
実施例12
実施例IOの手順に従って、ただし今回は当量の(S)
2−ベンゼンスルホニルオキシプロピオニルクロライド
を使用して、(S)2−ベンゼンスルホニルオキシ−1
−(6−メトキシ− 2−ナフチル)プロパン−1−オ
ンを得た。
2−ベンゼンスルホニルオキシプロピオニルクロライド
を使用して、(S)2−ベンゼンスルホニルオキシ−1
−(6−メトキシ− 2−ナフチル)プロパン−1−オ
ンを得た。
実施例13
実施例10の手順に従って、ただし今回は当量の(R)
2−メタンスルホニルオキシプロピオニルクロライドを
使用して、(R)2−メタンスルホニルオキシ−1−(
6−メトキシ− 2−ナフチル)プロパン−1−オンを
得た。
2−メタンスルホニルオキシプロピオニルクロライドを
使用して、(R)2−メタンスルホニルオキシ−1−(
6−メトキシ− 2−ナフチル)プロパン−1−オンを
得た。
実施例14
実施例10の手順に従って、ただし今回は当量の(R)
2−p−トルエンスルホニルオキシプロピオニルクロラ
イドを使用して、(R)I−(6−メトキシ−2−ナフ
チル)−2−p−トルエンスルホニルオキシプロパン−
1−オンを得た。
2−p−トルエンスルホニルオキシプロピオニルクロラ
イドを使用して、(R)I−(6−メトキシ−2−ナフ
チル)−2−p−トルエンスルホニルオキシプロパン−
1−オンを得た。
実施例I5
実施例1Gの手順に従って、ただし今回は当量の(R)
2−ベンゼンスルホニルオキシプロピオニルクロライド
を使用して、(R)2−ベンゼンスルホニルオキシ−1
−(6−メトキシ− 2−ナフチル)プロパン−1−オ
ンを得た。
2−ベンゼンスルホニルオキシプロピオニルクロライド
を使用して、(R)2−ベンゼンスルホニルオキシ−1
−(6−メトキシ− 2−ナフチル)プロパン−1−オ
ンを得た。
−119一
実施例16
メタノール50m1中の4.6gの(S)2−メタンス
ルホニルオキシ−1−(6−メトキシ− 2−ナフチル
)プロパン−l−オンのスラリーを、50gのオルト蟻
酸トリメチルと 2gの濃硫酸とで処理した。混合物を
約55℃まで加熱し、この温度に約15時間保った。次
いで、混合物を冷却し、重炭酸ナトリウムの水溶液に注
ぎ込み、そしてエチルエーテル120m1で抽出した。
ルホニルオキシ−1−(6−メトキシ− 2−ナフチル
)プロパン−l−オンのスラリーを、50gのオルト蟻
酸トリメチルと 2gの濃硫酸とで処理した。混合物を
約55℃まで加熱し、この温度に約15時間保った。次
いで、混合物を冷却し、重炭酸ナトリウムの水溶液に注
ぎ込み、そしてエチルエーテル120m1で抽出した。
有機層を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、そして濾
過した。エーテルを減圧下で蒸発させて4.8gの(S
) 1. l−ジメトキシ−1−(6−メトキシ− 2
−ナフチル)プロプ−2−イルメタンスルホン酸エステ
ルを得、これは約112〜115°Cの融点を有し、か
つ〔α〕25−−23.9° (C=1 、 クロロ
ホルム)の旋光度を示した。さらに、この化合物はデユ
ーテロクロロホルム中において次の特性的NMRスペク
トルを示した: τ=9.0Fダブレット、 J=21. 6.85.
6.7[1゜6.61. 6.07. 4.89 (
クワルテット、 J=2)、 1.99〜2.88
(マルチプレット)。
過した。エーテルを減圧下で蒸発させて4.8gの(S
) 1. l−ジメトキシ−1−(6−メトキシ− 2
−ナフチル)プロプ−2−イルメタンスルホン酸エステ
ルを得、これは約112〜115°Cの融点を有し、か
つ〔α〕25−−23.9° (C=1 、 クロロ
ホルム)の旋光度を示した。さらに、この化合物はデユ
ーテロクロロホルム中において次の特性的NMRスペク
トルを示した: τ=9.0Fダブレット、 J=21. 6.85.
6.7[1゜6.61. 6.07. 4.89 (
クワルテット、 J=2)、 1.99〜2.88
(マルチプレット)。
実施例17
酢酸50m1中の酢酸ナトリウム7gの溶液へ3gの(
S) 1.1−ジメトキシ−1−(6−メトキシ− 2
=ナフチル)プロプ−2−イルメタンスルホン酸エステ
ルを加えた。混合物を約110℃まで約1.5時間加熱
し、次いで300m1の水中へ注ぎ込んだ。沈澱物を濾
過により回収し、メタノールで洗浄して(S)2−16
−メトキシ− 2−ナフチル)プロピオン酸メチルを得
、これは約85〜87℃の融点を有し、の旋光度を示し
た。この物質は約92%の光学純度であった。
S) 1.1−ジメトキシ−1−(6−メトキシ− 2
=ナフチル)プロプ−2−イルメタンスルホン酸エステ
ルを加えた。混合物を約110℃まで約1.5時間加熱
し、次いで300m1の水中へ注ぎ込んだ。沈澱物を濾
過により回収し、メタノールで洗浄して(S)2−16
−メトキシ− 2−ナフチル)プロピオン酸メチルを得
、これは約85〜87℃の融点を有し、の旋光度を示し
た。この物質は約92%の光学純度であった。
実施例18
実施例16の手順に従って、ただし今回は当量の(SN
−(6−メトキシ− 2−ナフチル)、−2−p−トル
エンスルホニルオキシプロパン−1−オンを、使用、か
つこの実施例に従って進行させ、(S) I、 1−ジ
メトキン−1−(6−メトキシ− 2−ナフチル)プロ
プ−2−イルp−トルエンスルホン酸エステルを得た。
−(6−メトキシ− 2−ナフチル)、−2−p−トル
エンスルホニルオキシプロパン−1−オンを、使用、か
つこの実施例に従って進行させ、(S) I、 1−ジ
メトキン−1−(6−メトキシ− 2−ナフチル)プロ
プ−2−イルp−トルエンスルホン酸エステルを得た。
この物質を実施例17に記載したと同様な方法で処理し
て、(S)2− (6−メトキシ− 2−ナフチル)プ
ロピオン酸メチルを得た。
て、(S)2− (6−メトキシ− 2−ナフチル)プ
ロピオン酸メチルを得た。
実施例19
実施例16の手順に従って、ただし今回は当量の(S)
1−ベンゼンスルホニルオキシ−1−(6−メトキシ−
2−ナフチル)プロパン−1−オンを使用し、かつこ
の実施例に従って処理して、(SN、l−ジメトキシ−
1−(6−メトキシ− 2−ナフチル)プロプ−2−イ
ルベンゼンスルホン酸エステルを得た。この物質を実施
例17に記載したと同様な方法で処理して、(S)2.
− (6−メトキシ− 2−ナフチル)プロピオン酸メ
チルを得た。
1−ベンゼンスルホニルオキシ−1−(6−メトキシ−
2−ナフチル)プロパン−1−オンを使用し、かつこ
の実施例に従って処理して、(SN、l−ジメトキシ−
1−(6−メトキシ− 2−ナフチル)プロプ−2−イ
ルベンゼンスルホン酸エステルを得た。この物質を実施
例17に記載したと同様な方法で処理して、(S)2.
− (6−メトキシ− 2−ナフチル)プロピオン酸メ
チルを得た。
実施例20
実施例13で調製した(R)2−メタンスルホニルオキ
シ−1−(6−メトキシ− 2−ナフチル)プロパン−
1−オンをメタノール溶液中で1.5モル過剰のナトリ
ウムメトキシドで処理した。この混合物を室温にて約1
時間撹拌し、メタノールを約80%のメタノールが除去
されるまでロータリーエバポレータにて約50℃で混合
物から除去した。得られた反応混合物を水中で急冷し、
そして塩化メチレンで抽出した。有機層を分離し、硫酸
マグネシウムで脱水し、減圧下で蒸発させて、(S)1
、l−ジメトキシ−1−(6−メトキシ− 2−ナフチ
ル)プロパン−2−オールを得た。この物質をトリエチ
ルアミンを含有する塩化メチレン中に溶解し、反応混合
物を約5℃まで冷却し、そして1当量の塩化メタンスル
ホニルをゆっくり加え、その間温度を5〜lO℃に維持
した。塩化メタンスルホニルの添加が終了した後、反応
混合物をさらに30分間撹拌した。次いで、溶液を濾過
してl・リエチルアミン塩酸塩の結晶を除去し、モして
濾液を水中に注ぎ込んだ。有機層を分離し、硫酸マグネ
シウムで脱水した。有機層を減圧下で蒸発させて、(S
) 1.1−ジメトキシ−1−(6−メトキシ− 2−
ナフチル)プロプ−2−イルメタンスルホン酸エステル
を得た。この物質を実施例17と同様な方法で処理して
、(S)L−(6−メトキシ− 2−ナフチル)プロピ
オン酸メチルを得た。
シ−1−(6−メトキシ− 2−ナフチル)プロパン−
1−オンをメタノール溶液中で1.5モル過剰のナトリ
ウムメトキシドで処理した。この混合物を室温にて約1
時間撹拌し、メタノールを約80%のメタノールが除去
されるまでロータリーエバポレータにて約50℃で混合
物から除去した。得られた反応混合物を水中で急冷し、
そして塩化メチレンで抽出した。有機層を分離し、硫酸
マグネシウムで脱水し、減圧下で蒸発させて、(S)1
、l−ジメトキシ−1−(6−メトキシ− 2−ナフチ
ル)プロパン−2−オールを得た。この物質をトリエチ
ルアミンを含有する塩化メチレン中に溶解し、反応混合
物を約5℃まで冷却し、そして1当量の塩化メタンスル
ホニルをゆっくり加え、その間温度を5〜lO℃に維持
した。塩化メタンスルホニルの添加が終了した後、反応
混合物をさらに30分間撹拌した。次いで、溶液を濾過
してl・リエチルアミン塩酸塩の結晶を除去し、モして
濾液を水中に注ぎ込んだ。有機層を分離し、硫酸マグネ
シウムで脱水した。有機層を減圧下で蒸発させて、(S
) 1.1−ジメトキシ−1−(6−メトキシ− 2−
ナフチル)プロプ−2−イルメタンスルホン酸エステル
を得た。この物質を実施例17と同様な方法で処理して
、(S)L−(6−メトキシ− 2−ナフチル)プロピ
オン酸メチルを得た。
実施例21
実施例10における(S)2−メタンスルホニルオキシ
プロピオニルクロライドの代りに、それぞれ当量の次の
物質、すなわち(S)2−クロルプロピオニルクロライ
ド、(S)2−ブロム−プロピオニルクロライド、(R
)2−クロルプロピオニルクロライドおよび(R)2−
ブロムプロピオニルクロライド(Fu et al、
JAC3,第76巻、第6054頁(1954)の方法
により調製)を使用し、かつこの実施例の手順に従って
次の化合物をそれぞれ得た。
プロピオニルクロライドの代りに、それぞれ当量の次の
物質、すなわち(S)2−クロルプロピオニルクロライ
ド、(S)2−ブロム−プロピオニルクロライド、(R
)2−クロルプロピオニルクロライドおよび(R)2−
ブロムプロピオニルクロライド(Fu et al、
JAC3,第76巻、第6054頁(1954)の方法
により調製)を使用し、かつこの実施例の手順に従って
次の化合物をそれぞれ得た。
(S)2−クロル−1−(6−メトキシ− 2−ナフチ
ル)プロパン−1−オン、 (S)2−ブロム−I−(6−メトキシ− 2−ナフチ
ル)プロパン−1−オン、 (R)2−クロル−1−(6−メトキシ− 2−ナフチ
ル)プロパン−l−オン、 および R)2−ブロム−1−(6−メトキシ− 2−ナフチル
)プロパン−1−オン。
ル)プロパン−1−オン、 (S)2−ブロム−I−(6−メトキシ− 2−ナフチ
ル)プロパン−1−オン、 (R)2−クロル−1−(6−メトキシ− 2−ナフチ
ル)プロパン−l−オン、 および R)2−ブロム−1−(6−メトキシ− 2−ナフチル
)プロパン−1−オン。
実施例22
次の化合物を19H年2月23日付は出願のヨーロー
1 9 ら − ツバ特許出願箱812N218.3号[IH1年9月
2日付は公開のEPO公開公開番号第00348丹1調
製した: (a) fs)2−クロル− 1−(6−メrキシ−
2−ナフチル)プロパン− 1−オンからニー m (S)2−クロル− 1,1−ジメトキシ− 1
−(6−メトキシ− 2−ナフチル)プロパン、(2)
(S) 2−クロル− 1.1−ジェトキシ−(6
−メトキシ− 2−ナフチル)プロパン、 +3) (S) 2−クロル− 1−(6−メトキシ
− 2−ナフチル)プロパン− 1−オン・エチレンア
セタール、 (4) (S) 2−クロル− 1−(6−メトキシ
− 2−ナフチル)プロパン− 1−オン・プロピレン
アセタール、 (5) is) 2−クロル− 1−(6−メトキシ
− 2−ナフチル)プロパン−1−オン・ 1.2−ジ
メチルエチレンアセタール。
1 9 ら − ツバ特許出願箱812N218.3号[IH1年9月
2日付は公開のEPO公開公開番号第00348丹1調
製した: (a) fs)2−クロル− 1−(6−メrキシ−
2−ナフチル)プロパン− 1−オンからニー m (S)2−クロル− 1,1−ジメトキシ− 1
−(6−メトキシ− 2−ナフチル)プロパン、(2)
(S) 2−クロル− 1.1−ジェトキシ−(6
−メトキシ− 2−ナフチル)プロパン、 +3) (S) 2−クロル− 1−(6−メトキシ
− 2−ナフチル)プロパン− 1−オン・エチレンア
セタール、 (4) (S) 2−クロル− 1−(6−メトキシ
− 2−ナフチル)プロパン− 1−オン・プロピレン
アセタール、 (5) is) 2−クロル− 1−(6−メトキシ
− 2−ナフチル)プロパン−1−オン・ 1.2−ジ
メチルエチレンアセタール。
(b) (S)2−ブロム−1−(6−メトキシ−
2−ナフチル)プロパン−1−オンから: (1) (S) 2−ブロム−1,1−ジメトキシ−
(6−メトキシ− 2−ナフチル)プロパン、 (2) (S) 2−ブロム−1,1−ジェトキシ−
(6−メトキシ− 2−ナフチル)プロパン、 (3) (S) 2−ブロム−1−(6−メトキシ−
2−ナフチル)プロパン−1−オン・エチレンアセタ
ール、 ・ (4) (S) 2−ブロム−1−(6−メトキシ−
2−ナフチル)プロパン−■−オン・プロピレンアセ
タール、 (5) (S) 2−ブロム−1−(6−メトキシ−
2−ナフチル)プロパン−1−オン・ 1.2−ジメ
チルエチレンアセタール、 実施例23 実施例22で調製した物質を、それぞれ1981年2月
23日付は出願のEPO特許出願第H20[1210,
3号[1981年9月2日付は公開のEPO特許特許公
開第00348婦1 次のルイス酸を用いて転位させた.塩化バリウム、塩化
ビスマス、塩化カルシウム、塩化カドミウム、塩化コバ
ルト、塩化第一銅、塩化第一鉄、塩化第二鉄、塩化第一
水銀、塩化マグネシウム、臭化マンガン、塩化マンガン
、臭化ニッケル、塩化パラジウム、塩化アンチモン、塩
化第一錫、塩化第二錫、臭化亜鉛、塩化亜鉛および二酢
酸亜鉛。かくして、生成されたエステルを加水分解した
後、(S)2−(6−メトキシ− 2−ナフチル)プロ
ピオン酸を得た。
2−ナフチル)プロパン−1−オンから: (1) (S) 2−ブロム−1,1−ジメトキシ−
(6−メトキシ− 2−ナフチル)プロパン、 (2) (S) 2−ブロム−1,1−ジェトキシ−
(6−メトキシ− 2−ナフチル)プロパン、 (3) (S) 2−ブロム−1−(6−メトキシ−
2−ナフチル)プロパン−1−オン・エチレンアセタ
ール、 ・ (4) (S) 2−ブロム−1−(6−メトキシ−
2−ナフチル)プロパン−■−オン・プロピレンアセ
タール、 (5) (S) 2−ブロム−1−(6−メトキシ−
2−ナフチル)プロパン−1−オン・ 1.2−ジメ
チルエチレンアセタール、 実施例23 実施例22で調製した物質を、それぞれ1981年2月
23日付は出願のEPO特許出願第H20[1210,
3号[1981年9月2日付は公開のEPO特許特許公
開第00348婦1 次のルイス酸を用いて転位させた.塩化バリウム、塩化
ビスマス、塩化カルシウム、塩化カドミウム、塩化コバ
ルト、塩化第一銅、塩化第一鉄、塩化第二鉄、塩化第一
水銀、塩化マグネシウム、臭化マンガン、塩化マンガン
、臭化ニッケル、塩化パラジウム、塩化アンチモン、塩
化第一錫、塩化第二錫、臭化亜鉛、塩化亜鉛および二酢
酸亜鉛。かくして、生成されたエステルを加水分解した
後、(S)2−(6−メトキシ− 2−ナフチル)プロ
ピオン酸を得た。
実施例24
実施例21で調製した次の化合物、すなわち(R)2一
クロルー 1−(6−メトキシ− 2−ナフチル)プロ
パン− 1−オンおよび(R)2−ブロム− 1−(6
−メトキシ−2−ナフチル)プロパン− 1−オンをそ
れぞれ少なくとも当量のナトリウムメトキシドと少なく
とも当量のメタノール中にて反応させ、それぞれの場合
(S)1.1−ジメトキシ− 1−(6−メトキシ−
2−ナフチル)プロパン− 2−オールを得た。
クロルー 1−(6−メトキシ− 2−ナフチル)プロ
パン− 1−オンおよび(R)2−ブロム− 1−(6
−メトキシ−2−ナフチル)プロパン− 1−オンをそ
れぞれ少なくとも当量のナトリウムメトキシドと少なく
とも当量のメタノール中にて反応させ、それぞれの場合
(S)1.1−ジメトキシ− 1−(6−メトキシ−
2−ナフチル)プロパン− 2−オールを得た。
実施例25
(SN.I−ジメトキシ− 1−(6−メトキシ− 2
−ナフチル)プロパン−2−オールを塩化メチレン中で
モル過剰のトリエチルアミン(モル過剰の塩化メタンス
ルホニルに等しいか、またはそれ以上)の存在下にモル
過剰(50%過剰まで)の塩化メタンスルホニルで処理
して、(SN.l−ジメトキシ−1−(6−メトキシ−
2−ナフチル)プロプ− 2−イルメタンスルホン酸
エステルを得た。この物質を実施例17に記載したと同
様な方法で(S)216−メトキシ− 2−ナフチル)
プロピオン酸メチルへ変換させた。
−ナフチル)プロパン−2−オールを塩化メチレン中で
モル過剰のトリエチルアミン(モル過剰の塩化メタンス
ルホニルに等しいか、またはそれ以上)の存在下にモル
過剰(50%過剰まで)の塩化メタンスルホニルで処理
して、(SN.l−ジメトキシ−1−(6−メトキシ−
2−ナフチル)プロプ− 2−イルメタンスルホン酸
エステルを得た。この物質を実施例17に記載したと同
様な方法で(S)216−メトキシ− 2−ナフチル)
プロピオン酸メチルへ変換させた。
実施例26
(SH,1−ジメトキシ− 1−(6−メトキシ− 2
=ナフチル)プロパン− 2−オールを実施例25と同
様な方法でモル過剰のトリエチルアミンの存在下にモル
過剰の塩化1)−)ルエンスルホニルで処理して、(S
) 1. 1−ジメトキシ− 1−(6−メトキシ−2
−ナフチル)プロプル2−イルp−トルエンスルホン酸
エステルを得た。この物質を実施例17に記載したと同
様な方法で(S)2i6−メトキシ− 2−ナフチル)
プロピオン酸メチルへ変換させた。
=ナフチル)プロパン− 2−オールを実施例25と同
様な方法でモル過剰のトリエチルアミンの存在下にモル
過剰の塩化1)−)ルエンスルホニルで処理して、(S
) 1. 1−ジメトキシ− 1−(6−メトキシ−2
−ナフチル)プロプル2−イルp−トルエンスルホン酸
エステルを得た。この物質を実施例17に記載したと同
様な方法で(S)2i6−メトキシ− 2−ナフチル)
プロピオン酸メチルへ変換させた。
実施例27
実施例26に記載した手順に従って、ただし実施例26
に使用された塩化p−トルエンスルホニルの代りに塩化
ペンセンスルホニルを使用して操作を一1’ll’l
− 行い、(S) 1. I−ジメトキシ−1−(6−メト
キシ−2−ナフチル)プロプ−2−イルベンゼンスルホ
ン酸エステルを得た。この物質を実施例17に記載した
と同様な方法で(S)2−(6−メトキシ− 2〜ナフ
チル)プロピオン酸メチルへ変換させた。
に使用された塩化p−トルエンスルホニルの代りに塩化
ペンセンスルホニルを使用して操作を一1’ll’l
− 行い、(S) 1. I−ジメトキシ−1−(6−メト
キシ−2−ナフチル)プロプ−2−イルベンゼンスルホ
ン酸エステルを得た。この物質を実施例17に記載した
と同様な方法で(S)2−(6−メトキシ− 2〜ナフ
チル)プロピオン酸メチルへ変換させた。
実施例28
6m1の無水塩化メチレンと 1.0ミリモルの(S)
1.1−ジメトキシ−1−(6−メトキシ− 2−ナフ
チル)プロプ−2−イルp−トルエンスルホン酸エステ
ルとを含有する溶液を無水塩化メチレン8ml中のヨー
ドトリメチルシラン0.2mlとシクロヘキサン 1滴
との撹拌混合物へアルゴン雰囲気中にて室温で滴流した
。混合物を室温にて約1時間撹拌し、l Omlの重炭
酸ナトリウム飽和水溶液を加えた。有機層と水層とを分
離させ、そして有機層を5mlのチオ硫酸ナトリウム1
0%水溶液、5mlの水、5mlの重炭酸ナトリウム水
溶液および5mlの水で順次に洗浄した。次いで、有機
層を硫酸マグネシウムで脱水し、溶剤を蒸発させて、1
s)2−(6−メトキシ− 2−ナフチル)プロピオン
酸メチルを得た。
1.1−ジメトキシ−1−(6−メトキシ− 2−ナフ
チル)プロプ−2−イルp−トルエンスルホン酸エステ
ルとを含有する溶液を無水塩化メチレン8ml中のヨー
ドトリメチルシラン0.2mlとシクロヘキサン 1滴
との撹拌混合物へアルゴン雰囲気中にて室温で滴流した
。混合物を室温にて約1時間撹拌し、l Omlの重炭
酸ナトリウム飽和水溶液を加えた。有機層と水層とを分
離させ、そして有機層を5mlのチオ硫酸ナトリウム1
0%水溶液、5mlの水、5mlの重炭酸ナトリウム水
溶液および5mlの水で順次に洗浄した。次いで、有機
層を硫酸マグネシウムで脱水し、溶剤を蒸発させて、1
s)2−(6−メトキシ− 2−ナフチル)プロピオン
酸メチルを得た。
実施例29
実施例28に用いたと同様な方法で、(S) 1.1−
ジメトキシ−I−(6−メトキシ−ナフチル)プロプ−
2−イルp−トルエンスルホン酸エステルを(S)2−
(6−メトキシ− 2−ナフチル)プロピオン酸メチル
に変換させた。
ジメトキシ−I−(6−メトキシ−ナフチル)プロプ−
2−イルp−トルエンスルホン酸エステルを(S)2−
(6−メトキシ− 2−ナフチル)プロピオン酸メチル
に変換させた。
実施例30
実施例28に記載したと同様な方法で、(S) 1.1
−ジメトキシ−1−(6−メトキシ− 2−ナフチル)
プロプ−2−イルベンゼンスルホン酸エステルを(S)
2−(fi−メトキシ−2−ナフチル)プロピオン酸メ
チルに変換させた。
−ジメトキシ−1−(6−メトキシ− 2−ナフチル)
プロプ−2−イルベンゼンスルホン酸エステルを(S)
2−(fi−メトキシ−2−ナフチル)プロピオン酸メ
チルに変換させた。
−132一
実施例31
実施例22で調製した物質を、それぞれ1980年2月
20日付けで出願された英国特許第8.005.752
(1980年9月24日付けで公開番号第2.042.
543号として公開された)明細書に記載されたと同様
な方法で次の銀塩を用いて転位させた: (1) テトラフルオロ硼酸銀およびBF、・2CH
,OH。
20日付けで出願された英国特許第8.005.752
(1980年9月24日付けで公開番号第2.042.
543号として公開された)明細書に記載されたと同様
な方法で次の銀塩を用いて転位させた: (1) テトラフルオロ硼酸銀およびBF、・2CH
,OH。
(2) 炭酸銀およびBF3・ 2CH30H。
(3) 酢酸銀およびBF、 ・ 2CH30F(。
(4) 酸化銀およびBF3 ・ 2CH30H。
(5) テトラフルオロ硼酸銀(メタノール中)。
かくして生成されたエステルを加水分解した後、(S)
2−(6−メトキシ− 2−ナフチル)プロピオン酸を
得た。
2−(6−メトキシ− 2−ナフチル)プロピオン酸を
得た。
実施例32
メタノール35 ml中の(S)2−メタンスルホニル
第1 l:I Q = キシ−1−(6−メトキシ− 2−ナフチル)プロパン
−1−オン2gのスラリーを10℃まで冷却し、そして
0.21gの硼酸化ナトリウムを4回に分けて加え、そ
の間温度を約10℃に維持した。この混合物を1.5時
間撹拌し、酢酸の10%水溶液中に注ぎ込み、塩化メチ
レンで抽出した。有機層と水層とを分離させ、有機層を
重炭酸ナトリウムの水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム
で脱水した。溶剤を蒸発させて、(S)1−ヒドロキシ
−1−(6−メトキシ− 2−ナフチル)プロプ−2−
イルメタンスルホン酸エステルを固体として得た。この
化合物はデユーテロクロロホルム中において次の特性的
NMRスペクトルを示した: δ=1.2(ダブレット、 J =2)、 2.91
.3.44(ダブレット、 J=2.21.3.87
.4.80(マルチプレット、 J=2.2 、 2
)、 7.7〜7.1(マルチプレッ ト )
。
第1 l:I Q = キシ−1−(6−メトキシ− 2−ナフチル)プロパン
−1−オン2gのスラリーを10℃まで冷却し、そして
0.21gの硼酸化ナトリウムを4回に分けて加え、そ
の間温度を約10℃に維持した。この混合物を1.5時
間撹拌し、酢酸の10%水溶液中に注ぎ込み、塩化メチ
レンで抽出した。有機層と水層とを分離させ、有機層を
重炭酸ナトリウムの水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム
で脱水した。溶剤を蒸発させて、(S)1−ヒドロキシ
−1−(6−メトキシ− 2−ナフチル)プロプ−2−
イルメタンスルホン酸エステルを固体として得た。この
化合物はデユーテロクロロホルム中において次の特性的
NMRスペクトルを示した: δ=1.2(ダブレット、 J =2)、 2.91
.3.44(ダブレット、 J=2.21.3.87
.4.80(マルチプレット、 J=2.2 、 2
)、 7.7〜7.1(マルチプレッ ト )
。
実施例33
実施例32に従って調製された(S)l−ヒドロキシ−
1−(6−メトキシ− 2−ナフチル)プロプ−2−イ
ルメタンスルホン酸エステル1.2gと酢酸20m1と
酢酸ナトリウム 1.6gとから調製された混合物を約
45℃まで加熱し、この温度に約6,5時間維持した。
1−(6−メトキシ− 2−ナフチル)プロプ−2−イ
ルメタンスルホン酸エステル1.2gと酢酸20m1と
酢酸ナトリウム 1.6gとから調製された混合物を約
45℃まで加熱し、この温度に約6,5時間維持した。
混合物を水中に注ぎ込み、エチルエーテルで抽出した。
エーテル層を数回水洗し、重炭酸ナトリウム水溶液で一
回洗浄し、そして硫酸マグネシウムで脱水した。エチル
エーテルを蒸発させて、油状物として(S)2−(6−
メトキシ− 2=ナフチル)プロパナールを得た。この
物質を静置して結晶化させ、これは約71〜72℃の融
点と実施例34 当量の(S)2−ベンゼンスルホニルオキシ−1−(6
−メトキシ− 2−ナフチル)プロパン−1−オンおよ
び1−(6−メトキシ− 2−ナフチル)−2−p−ト
ルエンスルホニルオキシプロパン−■−オンを、それぞ
れ実施例32および33に記載した手順で処理して、そ
れぞれの場合(S)L−(6−メトキシ− 2−ナフチ
ル)プロパナールを得た。
回洗浄し、そして硫酸マグネシウムで脱水した。エチル
エーテルを蒸発させて、油状物として(S)2−(6−
メトキシ− 2=ナフチル)プロパナールを得た。この
物質を静置して結晶化させ、これは約71〜72℃の融
点と実施例34 当量の(S)2−ベンゼンスルホニルオキシ−1−(6
−メトキシ− 2−ナフチル)プロパン−1−オンおよ
び1−(6−メトキシ− 2−ナフチル)−2−p−ト
ルエンスルホニルオキシプロパン−■−オンを、それぞ
れ実施例32および33に記載した手順で処理して、そ
れぞれの場合(S)L−(6−メトキシ− 2−ナフチ
ル)プロパナールを得た。
実施例35
90gのエチレングリコールと30gの(SH−(6−
メトキシ− 2−ナフチル)−2−メタンスルホニルオ
キシプロパン−1−オンと 6gのp−トルエンスルホ
ン酸−水塩と 400m1のトルエンとの混合物を還流
温度まで加熱した。トルエンと水とエチレングリコール
との共沸混合物を除去し、水とエチレングリコールとを
冷却して分離させ、次いでディーンスタークトラップで
除去した。反応混合物を共沸的に5時間脱水し、次いで
冷却した。冷却混合物を過剰の重炭酸ナトリウム水溶液
中に注ぎ込み、トルエン層を分離させ、そして硫酸マグ
ネシウムで脱水した。
メトキシ− 2−ナフチル)−2−メタンスルホニルオ
キシプロパン−1−オンと 6gのp−トルエンスルホ
ン酸−水塩と 400m1のトルエンとの混合物を還流
温度まで加熱した。トルエンと水とエチレングリコール
との共沸混合物を除去し、水とエチレングリコールとを
冷却して分離させ、次いでディーンスタークトラップで
除去した。反応混合物を共沸的に5時間脱水し、次いで
冷却した。冷却混合物を過剰の重炭酸ナトリウム水溶液
中に注ぎ込み、トルエン層を分離させ、そして硫酸マグ
ネシウムで脱水した。
トルエンを蒸発により除去し、残存する固体をメタノー
ル中で撹拌して濾過の後(S)1−(6−メトキシ−
2−ナフチル)−2−メタンスルホニルオキシ−プロパ
ン−1−オン・エチレンアセタールを得、これは〔α)
25= 6.1° (C=1. クロロホルム)の旋
光度を示した。この化合物は、ざらにデユーテロクロロ
ホルム中において次の特性的NMRスペクトルを示した
。
ル中で撹拌して濾過の後(S)1−(6−メトキシ−
2−ナフチル)−2−メタンスルホニルオキシ−プロパ
ン−1−オン・エチレンアセタールを得、これは〔α)
25= 6.1° (C=1. クロロホルム)の旋
光度を示した。この化合物は、ざらにデユーテロクロロ
ホルム中において次の特性的NMRスペクトルを示した
。
δ=1.35(ダブレット、 J=2)、 2.78
.3.83゜3.98〜3.68(マルチプレット)、
L2g〜40(マルチプレット)、4.98(クワルテ
ット、J=2)、 8〜7 (マルチプレット)。
.3.83゜3.98〜3.68(マルチプレット)、
L2g〜40(マルチプレット)、4.98(クワルテ
ット、J=2)、 8〜7 (マルチプレット)。
実施例36
適当な圧力反応器に6.4gの(Si20−メトキシ−
2−ナフチル)−2−メタンスルホニルオキシプロパ
ン−l−オン・エチレンアセタールと60mlの 1.
2−ジェトキシエタンと50m1の水と 3gの炭酸カ
ルシウムとを加えた。混合物を撹拌しながら 120℃
にて42psiで36時間加熱した。次いで、混合物を
冷却し、カルシウム塩を濾過により除去した。濃塩酸を
加え、そして混合物を95℃まで3時間再加熱した。次
いで、1.2−ジェトキシエタンを蒸留により除去して
固体を得、これをエチルエーテルで抽出した。有機層を
重炭酸ナトリウム水溶液で逆抽出し、有機層と水層とを
分離した。
2−ナフチル)−2−メタンスルホニルオキシプロパ
ン−l−オン・エチレンアセタールと60mlの 1.
2−ジェトキシエタンと50m1の水と 3gの炭酸カ
ルシウムとを加えた。混合物を撹拌しながら 120℃
にて42psiで36時間加熱した。次いで、混合物を
冷却し、カルシウム塩を濾過により除去した。濃塩酸を
加え、そして混合物を95℃まで3時間再加熱した。次
いで、1.2−ジェトキシエタンを蒸留により除去して
固体を得、これをエチルエーテルで抽出した。有機層を
重炭酸ナトリウム水溶液で逆抽出し、有機層と水層とを
分離した。
水層を塩酸で酸性化して、濾過の後(S)i(6−メト
キシ− 2−ナフチル)プロピオン酸を得、これは 1
47〜150℃の融点とクロロホルム中における実施例
37 1.2−ジメトキシエタンの代りにジメチルホルムアミ
ドを使用して、実施例36の手順を反復した。
キシ− 2−ナフチル)プロピオン酸を得、これは 1
47〜150℃の融点とクロロホルム中における実施例
37 1.2−ジメトキシエタンの代りにジメチルホルムアミ
ドを使用して、実施例36の手順を反復した。
混合物を大気圧にて110℃まで24時間加熱した。
該処理の後、調製用TLCにより(S)2−ヒドロキシ
エチル2−(6−メトキシ− 2−ナフチル)プロピオ
ン酸エステルを得た。この物質は〔α〕0−+ 72.
5°を示した。さらに、この物質はデユーテロクロロホ
ルム中において次の特性的NMRスペクトルを示した: δ=1.49(ダブレット、 J =2.3)、
3.67 (マルチプレット) 、 3.85. 3
.89 (クワルテット、J=2、31. 4.17
(マルチプレット)、7.77〜7.07(マルチプレ
ット)0 実施例38 20.98ミルモルの(S)2−メタンスルホニルオキ
シプロピオン酸と、20.92ミリモルのトリエチルア
ミンと48m1の無水テトラヒドロフランとの溶液を乾
燥容器中で窒素下に調製し、−30℃まで冷却した。こ
の溶液を一30℃にて約5分間撹拌し、次いで231.
23ミリモルの塩化トリメチルアセチルを加えた。白色
沈澱が観察された。混合物を一20℃まで加温し、次い
でこの温度にて30分間撹拌した。
エチル2−(6−メトキシ− 2−ナフチル)プロピオ
ン酸エステルを得た。この物質は〔α〕0−+ 72.
5°を示した。さらに、この物質はデユーテロクロロホ
ルム中において次の特性的NMRスペクトルを示した: δ=1.49(ダブレット、 J =2.3)、
3.67 (マルチプレット) 、 3.85. 3
.89 (クワルテット、J=2、31. 4.17
(マルチプレット)、7.77〜7.07(マルチプレ
ット)0 実施例38 20.98ミルモルの(S)2−メタンスルホニルオキ
シプロピオン酸と、20.92ミリモルのトリエチルア
ミンと48m1の無水テトラヒドロフランとの溶液を乾
燥容器中で窒素下に調製し、−30℃まで冷却した。こ
の溶液を一30℃にて約5分間撹拌し、次いで231.
23ミリモルの塩化トリメチルアセチルを加えた。白色
沈澱が観察された。混合物を一20℃まで加温し、次い
でこの温度にて30分間撹拌した。
得られた白色スラリーを約−70℃まで冷却し、テトラ
ヒドロフラン中における 2−ブロム−6−メトキシ−
ナフタレンから調製されたグリニヤール試薬20.98
ミリモルを 1時間かけて加えた。混合物を一70℃に
て4時間撹拌し、次いで一20℃まで加温した。次いで
、これを 150m1の希塩酸中に注ぎ込み、そして塩
化メチレンで抽出した。有機抽出物を蒸発乾固させ、残
留する物質をエチルエーテルで抽出した。得られたスラ
リーを濾過して融点約150〜154℃の(S)I−(
6−メトキシ− 2−ナフチル)−2−メタンスルホニ
ルオキシプロパン−1−オンを得た。
ヒドロフラン中における 2−ブロム−6−メトキシ−
ナフタレンから調製されたグリニヤール試薬20.98
ミリモルを 1時間かけて加えた。混合物を一70℃に
て4時間撹拌し、次いで一20℃まで加温した。次いで
、これを 150m1の希塩酸中に注ぎ込み、そして塩
化メチレンで抽出した。有機抽出物を蒸発乾固させ、残
留する物質をエチルエーテルで抽出した。得られたスラ
リーを濾過して融点約150〜154℃の(S)I−(
6−メトキシ− 2−ナフチル)−2−メタンスルホニ
ルオキシプロパン−1−オンを得た。
実施例39
無水テトラヒドロフラン50m1中の塩化リチウム47
.2ミリモルと塩化マンガン21,3ミリモルとの混合
物を、黄色溶液が生成されるまで25℃にて撹拌した。
.2ミリモルと塩化マンガン21,3ミリモルとの混合
物を、黄色溶液が生成されるまで25℃にて撹拌した。
次いで、テトラヒドロフラン中の 6−メトキシ− 2
−ブロムナフタレン19.8ミリモルから調製されたグ
リニヤール試薬を一30℃にて加えた。
−ブロムナフタレン19.8ミリモルから調製されたグ
リニヤール試薬を一30℃にて加えた。
この混合物を一30℃にて 1.5時間撹拌し、次いで
25℃にて20分間撹拌した。(6−メトキシ− 2−
ナフチル)マンガンクロライドの溶液を一20℃のテト
ラヒドロフラン30m1中の(S)2−メタンスルホニ
ルオキシプロピオニルクロライド22.3ミリモルへ加
えた。混合物を一20℃にて1時間撹拌し、次いで25
℃まで加温し、この温度にてさらに 1時間撹拌した。
25℃にて20分間撹拌した。(6−メトキシ− 2−
ナフチル)マンガンクロライドの溶液を一20℃のテト
ラヒドロフラン30m1中の(S)2−メタンスルホニ
ルオキシプロピオニルクロライド22.3ミリモルへ加
えた。混合物を一20℃にて1時間撹拌し、次いで25
℃まで加温し、この温度にてさらに 1時間撹拌した。
この時間の後、混合物を 150m1の希塩酸水溶液中
に注ぎ込み、そして塩化メチレンで抽出した。塩化メチ
レンを減圧下での蒸発により除去し、エチルエーテルを
加えた。エーテルスラリーを濾過して、融点約148〜
150℃の(S)1−(6−メトキシ− 2−ナフチル
)−2−メタンスルホニルオキシプロパン−1−オンを
得た。
に注ぎ込み、そして塩化メチレンで抽出した。塩化メチ
レンを減圧下での蒸発により除去し、エチルエーテルを
加えた。エーテルスラリーを濾過して、融点約148〜
150℃の(S)1−(6−メトキシ− 2−ナフチル
)−2−メタンスルホニルオキシプロパン−1−オンを
得た。
実施例40
乾燥フラスコに80.6ミリモルのイミダゾールと50
m1の無水テトラヒドロフランとを加えた。次いで、テ
トラヒドロフラン50 ml中の(S)2−メタンスル
ホニルオキシプロピオニルクロライド403ミリモルの
溶液を室温にて滴加した。この添加期間中に白色沈澱が
形成し始めた。混合物を室温にて2.5時間撹拌し、得
られた白色スラリーを濾過してイミダゾール塩酸塩を除
去した。I−(2−メタンスルホニルオキシプロピオニ
ル)イミダゾールを含有する濾液を窒素下で一10℃ま
で冷却し、テトラヒドロフラン中の2−ブロム−6−メ
ドキシナフタレンのマグネシウムグリニヤール40.0
ミリモルを一70℃〜−60℃にて滴加した。混合物を
40分間撹拌し、10℃まで加温し、そして希塩酸15
Gml中へ注ぎ込んだ。この混合物を塩化メチレンで抽
出し、有機抽出物を蒸発乾固させた。固体をエチルエー
テルで洗浄し、乾燥して(S)■−(6−メトキシ−
2−ナフチル)−2−メタンスルホニルオキシプロパン
−I−オンを得、これは塩化メチレ実施例41 適当な寸法の乾燥容器に20gのマグネシウム切り屑と
15m1の無水テトラヒドロフランとを加えた。
m1の無水テトラヒドロフランとを加えた。次いで、テ
トラヒドロフラン50 ml中の(S)2−メタンスル
ホニルオキシプロピオニルクロライド403ミリモルの
溶液を室温にて滴加した。この添加期間中に白色沈澱が
形成し始めた。混合物を室温にて2.5時間撹拌し、得
られた白色スラリーを濾過してイミダゾール塩酸塩を除
去した。I−(2−メタンスルホニルオキシプロピオニ
ル)イミダゾールを含有する濾液を窒素下で一10℃ま
で冷却し、テトラヒドロフラン中の2−ブロム−6−メ
ドキシナフタレンのマグネシウムグリニヤール40.0
ミリモルを一70℃〜−60℃にて滴加した。混合物を
40分間撹拌し、10℃まで加温し、そして希塩酸15
Gml中へ注ぎ込んだ。この混合物を塩化メチレンで抽
出し、有機抽出物を蒸発乾固させた。固体をエチルエー
テルで洗浄し、乾燥して(S)■−(6−メトキシ−
2−ナフチル)−2−メタンスルホニルオキシプロパン
−I−オンを得、これは塩化メチレ実施例41 適当な寸法の乾燥容器に20gのマグネシウム切り屑と
15m1の無水テトラヒドロフランとを加えた。
撹拌混合物を50〜60℃まで加温し、無水テトラヒド
ロフラン35m1中の 2−ブロム−6−メドキシナフ
タレン16.6gの溶液で処理した。次いで、混合物を
50〜60℃で1時間撹拌した。グリニヤール溶液を他
の乾燥容器に移し、そして25℃まで冷却した。4.8
gの粉末塩化亜鉛を撹拌グリニヤール溶液に加え、混合
物の温度を45〜50℃まで上昇させてジ(6−メi・
キシ−2−ナフチル)亜鉛を含有する溶液を得た。
ロフラン35m1中の 2−ブロム−6−メドキシナフ
タレン16.6gの溶液で処理した。次いで、混合物を
50〜60℃で1時間撹拌した。グリニヤール溶液を他
の乾燥容器に移し、そして25℃まで冷却した。4.8
gの粉末塩化亜鉛を撹拌グリニヤール溶液に加え、混合
物の温度を45〜50℃まで上昇させてジ(6−メi・
キシ−2−ナフチル)亜鉛を含有する溶液を得た。
−143一
実施例42
乾燥テトラヒドロフラン94 ml中の(S)2−メタ
ンスルホニルオキシプロピオニルクロライド15.7
gの溶液を、撹拌しながら一60℃まで冷却した。次い
で、実施例42にて調製したジ(6−メトキシ− 2−
ナフチル)亜鉛の溶液を4時間かけて加えた。
ンスルホニルオキシプロピオニルクロライド15.7
gの溶液を、撹拌しながら一60℃まで冷却した。次い
で、実施例42にて調製したジ(6−メトキシ− 2−
ナフチル)亜鉛の溶液を4時間かけて加えた。
添加が終了した後、反応混合物を15時間がけて25℃
まで加温した。得られた混合物を30m1の濃塩酸と
200 mlの水とを含有する撹拌混合物へ加えた。
まで加温した。得られた混合物を30m1の濃塩酸と
200 mlの水とを含有する撹拌混合物へ加えた。
50m1のジエチルエーテルを加え、得られたスラリー
を濾過し、そして40℃で減圧下に乾燥して(s)l−
(6−メトキシ− 2−ナフチル)−2−メタンスルホ
ニルオキシプロパン−l−オンを得た。
を濾過し、そして40℃で減圧下に乾燥して(s)l−
(6−メトキシ− 2−ナフチル)−2−メタンスルホ
ニルオキシプロパン−l−オンを得た。
実施例43
(S) 1. I−ジメトキシ−I−(6−メトキシ−
2−ナフチル)プロプ−2−イルメタンスルホン酸エ
ステル3.07gと炭酸カルシウム logとジメチル
ホルムアミドIC0m1と水25m1との混合物を 1
10℃まで加熱し、この温度に 5時間維持した。次い
で、混合物を冷却し、不溶物を濾過により除去した。
2−ナフチル)プロプ−2−イルメタンスルホン酸エ
ステル3.07gと炭酸カルシウム logとジメチル
ホルムアミドIC0m1と水25m1との混合物を 1
10℃まで加熱し、この温度に 5時間維持した。次い
で、混合物を冷却し、不溶物を濾過により除去した。
濾液を過剰の水に注ぎ込み、生じた固体を濾過により集
めた。クロマトグラフィーにより分離して2−(6−メ
トキシ− 2−ナフチル)プロピオン酸メチルを得、こ
れはクロロホルム中における純度とを示した。
めた。クロマトグラフィーにより分離して2−(6−メ
トキシ− 2−ナフチル)プロピオン酸メチルを得、こ
れはクロロホルム中における純度とを示した。
実施例44
実施例23で調製された(1’2−(6−メトキシ−2
−ナフチル)プロピオン酸23gを水性メタノール50
0m1中の水酸化ナトリウム4gへ加えて調製された混
合物を、室温にて3時間撹拌した。次いで、混合物を蒸
発して2−(6−メドキンー2−ナフチル)プロピオン
酸ナトリウムを得た。この生成物をトルエン中に入れ、
次いで遠心分離により単離し、乾燥する前にヘキサンで
洗浄した。この生成物は約225℃で分解しながら溶融
し、その赤外スペクトルは1260. 1600. 1
625および1725印−1にて最大値を示した。収量
はd、−2−(6−メトキシ− 2−ナフチル)プロピ
オン酸に対し95%であった。
−ナフチル)プロピオン酸23gを水性メタノール50
0m1中の水酸化ナトリウム4gへ加えて調製された混
合物を、室温にて3時間撹拌した。次いで、混合物を蒸
発して2−(6−メドキンー2−ナフチル)プロピオン
酸ナトリウムを得た。この生成物をトルエン中に入れ、
次いで遠心分離により単離し、乾燥する前にヘキサンで
洗浄した。この生成物は約225℃で分解しながら溶融
し、その赤外スペクトルは1260. 1600. 1
625および1725印−1にて最大値を示した。収量
はd、−2−(6−メトキシ− 2−ナフチル)プロピ
オン酸に対し95%であった。
以上、本発明を特定実施例につき記載したが、本発明の
真の思想および範囲を逸脱することなく種々の変更を行
ないかつ均等物に置換しうろことが当業者には理解され
るべきである。
真の思想および範囲を逸脱することなく種々の変更を行
ないかつ均等物に置換しうろことが当業者には理解され
るべきである。
Claims (32)
- (1)式: ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、R_1はアルキルもしくはシクロアルキルであ
り、Arはアリールである〕 の光学活性α−アリールアルカン酸、またはその医薬上
許容しうる塩、エステル、オルトエステルもしくはアミ
ドを、式: ▲数式、化学式、表等があります▼(III) 〔式中、Zは離脱基、または離脱基に変換しうる基であ
る〕 の光学活性化合物から製造するに際し、(A)式(III
)の化合物をケタール化させて対応するアリールアルキ
ルケタールを生成させ、このケタールを転位させて前記
α−アリールアルカン酸またはそのエステル、オルトエ
ステルもしくはアミドを生成させるか、または(B)式
(III)の化合物を還元して対応するアルコールにし、
このアルコールを転位させて式: ▲数式、化学式、表等があります▼ のアルデヒドを生成させ、かつこのアルデヒドを酸化し
て前記α−アリールアルカン酸を生成させるか、または
(C)式(III)の化合物をケタール化剤と接触させて
式: ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、R_5およびR_6はアルキル、アリールまた
はアラルキルであって同一でも異なってもよく、または
一緒になって2〜8個の炭素原子を有するアルキレンを
形成する〕 の第1ケタールを生成させ、この第1ケタールのα位置
に離脱基を再生させて式: ▲数式、化学式、表等があります▼ の第2ケタールを生成させ、この第2ケタールを転位さ
せて前記α−アリールアルカン酸またはそのエステル、
オルトエステルもしくはアミドを生成させるか、または
(D)式(III)の化合物をケタール化剤と共に酸の存
在下で高温度にて、前記α−アリールアルカン酸を生成
させるのに充分な時間加熱し、かつ必要に応じ(E)ル
ート(A)またはルート(C)の任意のエステル、オル
トエステルもしくはアミドを加水分解して対応する酸を
生成させ、さらに必要に応じ(F)工程(A)〜(E)
で得られた前記α−アリールアルカン酸をその医薬上許
容しうる塩に変換することを特徴とする光学活性α−ア
リールアルカン酸またはその前記誘導体の製造方法。 - (2)ケタール化剤がオルトエステルまたは多価アルコ
ールである特許請求の範囲第1項記載の方法。 - (3)オルトエステルがオルト蟻酸トリアルキルである
特許請求の範囲第2項記載の方法。 - (4)ケタール化剤がオルト蟻酸トリメチル、オルト蟻
酸トリエチル、エチレングリコール、トリメチレングリ
コールまたは2,2−ジメチル−1,3−プロパンジオ
ールである特許請求の範囲第2項記載の方法。 - (5)転位をソルボリシスによって行なうか、または酸
素に対し親和性を有する薬剤の存在下または有機もしく
は無機アニオンの銀( I )塩の存在下で酸性アルコー
ル媒体中で行なう特許請求の範囲第1項記載の方法。 - (6)酸素に対し親和性を有する薬剤を、ヨードトリア
ルキルシラン、ペルフルオロアルキルスルホン酸トリア
ルキルまたはルイス酸から選択する特許請求の範囲第5
項記載の方法。 - (7)ルイス酸を銅、マグネシウム、カルシウム、亜鉛
、カドミウム、バリウム、水銀、錫、アンチモン、ビス
マス、マンガン(II)、鉄、コバルト、ニッケルおよび
パラジウムの酢酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、ト
リフルオロメタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、
塩化物、沃化物、臭化物および硫酸塩から選択する特許
請求の範囲第6項記載の方法。 - (8)酸素に対し親和性を有する薬剤がヨードトリメチ
ルシラン、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシ
リル、ペンタフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリ
ル、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、塩化亜鉛、
塩化第一錫、塩化第二錫、塩化チタン、弗化硼素、塩化
第二鉄、または塩化第一鉄である特許請求の範囲第5項
記載の方法。 - (9)銀( I )塩をテトラフルオロ硼酸銀、炭酸銀、
酢酸銀および酸化銀から選択する特許請求の範囲第5項
記載の方法。 - (10)ソルボリシスをプロトン溶剤もしくは双極性非
プロトン溶剤の存在下または有機もしくは無機アニオン
の塩の存在下に行なう特許請求の範囲第5項記載の方法
。 - (11)塩をカルシウム、ナトリウム、カリウムおよび
リチウムの炭酸塩、重炭酸塩、有機酸アニオン塩および
燐酸塩から選択する特許請求の範囲第10項記載の方法
。 - (12)式(III)の化合物を硼水素化物還元剤により
還元する特許請求の範囲第1項記載の方法。 - (13)硼水素化物が硼水素化ナトリウムである特許請
求の範囲第12項記載の方法。 - (14)式(III)の化合物をアルカリ金属アルコキシ
ド、アリールオキシドまたはアラルキルオキシドにより
ケタール化させる特許請求の範囲第1項記載の方法。 - (15)酸が硫酸である特許請求の範囲第1項記載の方
法。 - (16)ケタール化剤がオルトエステルである特許請求
の範囲第15項記載の方法。 - (17)オルトエステルがオルト蟻酸トリアルキルであ
る特許請求の範囲第16項記載の方法。 - (18)オルト蟻酸トリアルキルがオルト蟻酸トリメチ
ルまたはオルト蟻酸トリエチルである特許請求の範囲第
17項記載の方法。 - (19)高温度が少なくとも80℃である特許請求の範
囲第14項乃至第18項のいずれかに記載の方法。 - (20)Arが6−メトキシ−2−ナフチルであり、R
_1がメチルである特許請求の範囲第1項乃至第19項
のいずれかに記載の方法。 - (21)Zをヒドロキシ、アセトキシ、ベンゾイルオキ
シ、ジヒドロピラニルオキシ、トリアルキルシロキシ、
ハロゲンおよび式: ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、R_2はアルキル、シクロアルキル、アルケニ
ル、アルキニル、アリールまたはアリールアルキルであ
る〕 の基から選択する特許請求の範囲第1項乃至第20項の
いずれかに記載の方法。 - (22)Zをアルキルスルホニルオキシ、特にメタンス
ルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、特にベン
ゼンスルホニルオキシおよびp−トルエンスルホニルオ
キシならびにアラルキルスルホニルオキシから選択する
特許請求の範囲第21項記載の方法。 - (23)式(III)の化合物が単一の立体異性体であっ
て該化合物の他種立体異性体が実質的に存在せず、また
は予じめ選択された絶対配置の単一の立体異性体であり
、反応を実質的なラセミ化を避ける条件下で行ない、そ
れにより所望の最終生成化合物が、光学活性の単一立体
異性体であって、その化合物のその他任意の立体異性体
が実質的に存在しないか、または予じめ選択された絶対
配置の単一立体異性体である特許請求の範囲第1項乃至
第22項のいずれかに記載の方法。 - (24)Arが6−メトキシ−2−ナフチルであり、R
_1がメチルであり、少なくとも所望の最終生成物が(
S)配置を有する特許請求の範囲第23項記載の方法。 - (25)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔ここで、ArとR_1は下記の定義と同一である〕の
光学活性α−アリールアルカン酸、またはその医薬上許
容しうる塩、エステル、オルトエステルもしくはアミド
を製造する方法であって、下記式▲数式、化学式、表等
があります▼ 〔ここで、Arは置換または非置換の6−メトキシ−2
−ナフチルであり、R_1はアルキルまたはシクロアル
キルであり、Zは離脱基、またはハロゲン、アセトキシ
、ベンゾイルオキシ、ジヒドロピラニルオキシ及びトリ
アルキルシロキシよりなる群から選択された離脱基に変
換しうる基である〕の化合物であって、該化合物の他の
任意の立体異性体が実質的に存在しない化合物の光学活
性環状ケタールの転位過程を有する製造方法。 - (26)Zがハロゲンである特許請求の範囲第25項記
載の方法。 - (27)Zが臭素である特許請求の範囲第26項記載の
方法。 - (28)Arが5−ブロモ−6−メトキシ−2−ナフチ
ルである特許請求の範囲第25項ないし第27項のいず
れかに記載の方法。 - (29)前記光学活性な環状ケタールが式:▲数式、化
学式、表等があります▼ 〔ここで、R_3とR_4は一緒になって、炭素数2〜
8個のアルキレンとなり、Zはハロゲン、アセトキシ、
ベンゾイルオキシ、ジヒドロピラニルオキシまたはトリ
アルキルシロキシである〕の絶対(S)配置をもってい
る特許請求の範囲第25項記載の方法。 - (30)Arが6−メトキシ−2−ナフチル、R_1が
メチルである特許請求の範囲第25項記載の方法。 - (31)(S)2−(6−メトキシ−2−ナフチル)プ
ロピオン酸またはその医薬上許容しうる塩、エステル、
オルトエステル若しくはアミドを製造する特許請求の範
囲第30項記載の方法。 - (32)(S)2−(6−メトキシ−2−ナフチル)プ
ロピオン酸またはそのナトリウム塩を製造する特許請求
の範囲第31項記載の方法。
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