JPH02270840A - α―アリールアルカン酸の製造 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、医薬」二有用なα−アリールアルカン酸の製
造方法に関するものである。特に、本発明は実質」二光
学的に純粋な光学活性α−アリールアルカン酸の立体選
択的製造方法に関するものである。

多くのα−アリールアルカン酸（すなわち　２−アリー
ルアルカン酸）が記載かつ開発されており、抗炎症活性
、鎮痛活性および解熱活性を示す薬剤として有用である
ことが判明している。たとえば米国特許第３．３８５．
３８６号明細書は抗炎症活性につき有用な成る種の　２
−フェニルプロピオン酸を記載している。そこに記載さ
れた特記すべき化合物は２−（４−イソブチルフェニル
）プロピオン酸であり、イブプロフェンとして一般的に
知られている。米国特許第３．６００．４３７号明細書
は２−（３−フェノキシフェニル）−および２−（３−
フェニルチオフェニル）アルカン酸を関連化合物のうち
特に詳細に記載している。そこに記載された特記すべき
化合物は、２−（３−フェノキシフェニル）プロピオン
酸であり、これは一般にフェノプロフェンとして知られ
る。米国特許第３．６２４，１４２号明細書は（フルオ
ロ置換ビフェニル）アルカン酸を記載しており、そのう
ち特に２−（４’　−フルオロ−４−ビフェニリル）プ
ロピオン酸が挙げられる。米国特許第３．７５５．４２
７号明細書は他のフルオロ置換ビフェニルプロピオン酸
を記載しており、そのうち　２−（２−フルオロ−４−
ビフェニリル）プロピオン酸が挙げられ、これはフルル
ビプロフェンとして知られる。米国特許第３．９０４．
６８２号明細書は化合物２−（６−メトキシ−　２−ナ
フチル）プロピオン酸を記載しており、そのｄ−異性体
は一般にナプロキセンとして知られ、有力な抗炎症性化
合物である。関連する化合物は、ベルギー特許第７４７
、８１２号明細書に記載されている。米国特許第３．９
１２．７４８号明細書は抗炎症活性、解熱活性および鎮
痛活性を有する　５−および６−ベンゾキシアゾイルア
ルカン酸を記載している。これらの化合物のうち、注目
されるものは２−（４−クロルフェニル−５−ベンゾキ
シアゾイル）プロピオン酸であり、一般にベノキサプロ
フエンとして知られる。

すなわち、極めて多種類の有用なα−アリールアルカン
酸が公知であることが判るであろう。

その他公知の有用なα−アリールアルカン酸の例は６−
クロル−α−メチル−９Ｈ−カルバゾルルー２−酢酸（
カルプロフェン）、α−メチル−９Ｈ−フルオレン−２
−酢酸（シクロプロフェン）、３−クロル−α−メチル
−４−（２−チエニルカルボニル）−ベンゼン酢酸（ク
リプロフェン）、α−メチル−３−フェニル−７−ベン
ゾフラン酢酸（フラプロフェン）、　４ｉ１．３−ジヒ
ドロ−１−オキソ−２１１−イソインドール−２−イル
）ベンゼン酢酸（インドプロフェン）、３−ベンゾイル
−α−メチルベンゼン酢酸（ケトプロフェン）、３−ク
ロル−４−（２，５−ジヒドロ−１１１−ピロール−■
−イル）ベンゼン酢酸（ビルプロフェン）、α−メチル
−４−（２−チエニルカルボニル）ベンゼン酢酸（スプ
ロフェン）およびそれらに関連する化合物である。さら
に、成る種のピレスロイド型殺虫剤は、光学活性α−ア
リールアルカン酸たとえばα−（４−クロルフェニル）
イソバレリン酸、α−（４−ジフルオロメトキシフェニ
ル）イソバレリン酸などをその組成物中に利用する。

この種のα−アリールアルカン酸の多くの製造方法も既
に文献に記載されている。これらの方法は、前記の特許
明細書、その他の特許明細書ならびに非特許文献に記載
されている。たとえば、米国特許第４．１３５．０５１
号明細書は三価タリウム塩を反応体として使用する多く
の有用なアリールアルカン酸のエステル先駆体を製造す
る方法を記載している。この種の方法は、使用するタリ
ウム塩が毒性薬品であって、最終生成物から除去せねば
ならないという欠点を有する。米国特許第３、９７５．
４３１号明細書は、グリシドニトリルからのエノールア
シレ−１・を介するα−アリールアルカン酸の製造方法
を記載している。米国特許第３、６５８．８６３号、第
３．６６３．５８４号、第３．６５８．８５８号、第３
．６９Ｌ　４７６号および第３．９５９．３６４号はア
リールアルカン酸を製造する種々のカップリング法を記
載している。極く最近、１９８０年９月２４日付けで公
開された英国特許公報箱２．０４２．５４３号（１９８
０年２月２０日付けで出願された特許出願第８．００５
．７５２号に対応する）明細書は、酸性のアルコール媒
体中における触媒誘発転位のための金属触媒を使用する
α−ハロアルキルアリールケトンからのアリ−ルアルカ
ン酸のエステル先駆体を製造する方法を記載しており、
触媒は有機および／または無機アニオンの銀（Ｉ）塩で
ある。大規模の方法における金属触媒、特に銀を使用す
ることに関連した高コストは、この種の方法に対する固
有の欠点である。１９８１年２月２３日付出願のヨーロ
ッパ特許出願第８１２００２１０．３５号（１９８１年
９月　２日付けで公開された特許公開第００３４８７１
号）明細書は、ルイス酸（たとえば、銅および亜鉛の塩
などを含む）の存在下におけるα−ハロケタールの転位
を介するα−アリールアルカン酸のエステルの製造方法
を記載している。さらに、Ｔｅｌ＋ａｈｅｄ＋ｏｎ　１
．ｅＮｔ＋ｓ、第２２巻、第４３号、第４３０５〜４３
０８頁（＋９８１）の最近の論文は、アリール基の　１
．２−転位によるα−スルホニルオキシアセタールの加
水分解を介するα−アリールアルカン酸の製造方法を記
載している。

上記の方法は多くの点において有用であるが、上記した
種類のα−アリールアルカン酸の簡単かつ経済的な製造
方法につき、まだ要望が残されている。さらに、多くの
α−アリールアルカン酸の光学活性特性に鑑み、医薬活
性の全部または主要部を示すようなα−アリールアルカ
ン酸の所望の光学活性異性体を製造する立体選択的方法
を有することが有利である。たとえば、異性体ｄ−２−
（６−メトキシ−　２−ナフチル）プロピオン酸は対応
するｌ−異性体よりも医薬的に活性であり、したがって
ｄ−異性体を直接に製造する立体選択的方法を開発する
ことが望ましい。この種の方法は、その後にｄ−および
ｌ−異性体を分割する必要性がない。分割工程の除去は
、材料費ならびに製造労力および装置使用において相当
な経済的節約をもたらす。これらの節約は、医薬用途に
つき実質的に純粋な光学的活性異性体の形で認可されて
いたような化合物〔たとえばｄ−２−（６−メトキシ−
２−ナフチル）プロピオン酸〕について特に顕著である
。

本発明は、光学活性α−アリールアルカン酸またはその
エステル、オルトエステルもしくはアミドの製造方法に
関し、この方法は有機金属化合物、たとえばアリールマ
グネシウムグリニヤール試薬をハロゲン化アシル、アシ
ルアミン、または酸無水物と接触させることからなり、
前記ハロゲン化アシル、アシルアミンまたは酸無水物は
離脱基（Ｉｅａｙｉｎｇ　ｇｒｏｕｐ）　、または離脱
基に変換しつる基によって置換されている。−面におい
て、本発明は、アリール有機金属ハロゲン化物を光学活
性のα−置換ハロゲン化アシル、アシルアミンもしくは
酸無水物と接触させて、対応する光学活性なアリールア
ルキルケトンを生成させることがらなり、ここでα−置
換基は離脱基である。次いで、ケトン基をケタール化さ
せ、生成された基質を転位が−２０一 つ加水分解させて所望の光学活性α−アリールアルカン
酸を得る。この方法の転位工程の際、離脱基は基質から
解離し、アリール基がα位置に移動してそれにより転位
された光学活性のα−アリールアルカン酸を生成する。

本発明のこの面は、アリールマグネシウムグリニヤール
試薬を光学活性α−スルホニルオキシルアシルハロゲン
化物と反応させて対応するアリールα−スルホニルオキ
シアルキルケトンを生成させることにより例示される。

このように生成される光学活性のケトンおよびケタール
は、本発明の別の面を構成する。別の方法により、それ
らケトンは前記した所望の光学活性α−アリールアルカ
ン酸まで変換させることができる。

本発明の一興体例において、生成された光学活性ケトン
は、ケトンの不斉炭素原子において所望の立体化学配置
を保持しうる条件下でケタール化にかけられる。たとえ
ば、酸触媒の条件下におけるオルトエステルでのケトン
のケタール化は、所望の光学活性ケタールを与えると共
に、不斉炭素原子における所望の配置を保持する。次い
で、ケタールの加溶媒分解転位は所望のα−アリールア
ルカン酸またはそのエステル、オルトエステルもしくは
アミドを生成する。置換されたハロゲン化アシルまたは
アシルアミンもしくは酸無水物の光学配置を適当に選択
すれば、転位工程の際単一逆転において所望の光学活性
α−アリールアルカン酸を製造することが可能である。

さらに上記の光学活性ケトンをケタール化工程にかけて
、ケトンの不斉炭素原子における配置の逆転をもたらす
こともできる。たとえば、アルカリ金属アルコキシドま
たはアリールオキシドによるケトンの処理は、典型的に
は不斉炭素原子における絶対配置が逆転されたケタール
を与える。その後の加溶媒分解転位は不斉炭素原子にお
けるさらに逆転をもたらして、所望のα−アリールアル
カン酸またはそのエステル、オルトエステルもしくはア
ミドのその他光学活性異性体を生成し、ただしここで両
者の場合出発ケトンは同一とする。

しかしながら、出発ハロゲン化アシル、アシルアミンも
しくは酸無水物の絶対配置を適当に選択することにより
、反応順序がそれぞれの場合所望のα−アリールアルカ
ン酸を生成するようにさせることが可能である。

他の具体例において、上記の光学活性ケトンを対応する
アリールアルカノールまで還元し、次いでこれを加溶媒
分解転位にかけて転位アルデヒドを生成させることもで
きる。次いで、このアルデヒドを当業界で慣用の酸化法
により所望の光学活性α−アリールアルカン酸まで転換
させることができる。

一面において、本発明は式： ％式％ の化合物の製造方法に関し、この方法は式：Ａ　ｒ　Ｍ
Ｘ、　　（Ａ　ｒ　）　２　ＭまたはＡｒＭ’の有機金
属化合物を式 ％式％ のハロゲン化アシル、アシルアミンもしくは酸無水物と
接触させることからなり、上記式中Ａｒはアリールであ
り、Ｍはカドミウム、銅（■）、マンガン、マグネシウ
ムもしくは亜鉛であり、Ｍ′は銅（Ｉ）もしくはリチウ
ムであり、Ｒ１はアルキルまたはシクロアルキルであり
、Ｘはハロゲンであり、Ｙはハロゲン、または式： （ここで　Ｒｔ　およびＲ′はアルキルもしくはアリー
ルであるか、またはＮと一緒になって複素環式部分を形
成することができ、これは適宜環上に他の異原子を有す
ることができる）の基またはアシルオキシであり、２は
離脱基または離脱基に変換しうる基である。本発明のこ
の面において、現在好適な具体例は式ＡｒＭＸの有機金
属化合物、好ましくはマグネシウムグリニヤール試薬お
よびハロゲン化アシルの使用を特徴とし、式中Ｚはノ＼
ロゲンまたは式： ％式％ 〔式中、Ｒ２はアルキル、シクロアルキル、アルケニル
、アルキニル、アリールまたはアリールアルキルである
〕 の基である。Ａｒが６−メトキシ−　２−ナフチルであ
る場合、光学活性の置換ハロゲン化アシルを使用するこ
とが望ましい。

他の面において、本発明は式・ Ｈ ］１１ Ａｒ−Ｃ−Ｃ−Ｒ１ ［ の化合物の単一立体異性体をこの化合物のその他任意の
立体異性体の実質的不存在下に製造する方法に向けられ
、この方法は式： ％式％ の有機金属化合物を式： ＝　２６− Ｒ，−（、−Ｃ−Ｙ 【 〔式中、Ａ　ｒ、Ｍ、Ｍ’　、Ｒ＋　、Ｘ、Ｙおよび２
は上記の意味を有する〕 の光学活性ハロゲン化アシル、アシルアミンもしくは酸
無水物と接触させることからなっている。

さらに他の面において、本発明は式： ％式％ の化合物のケクールの単一立体異性体をこのケクールの
その他任意の立体異性体の実質的不存在下に製造する方
法に向けられ、ここでケクールの単一立体異性体は予備
選択された絶対配置を有し、この方法は予備選択された
絶対配置を有する化合物の立体異性体を、この化合物の
その他任意の立＝　２７− 体異性体の実質的不存在下に、予備選択された絶対配置
を維持するのに有効なケタール化剤と接触させることか
らなり、ここでＡｒ、Ｒ，およびＺは上記に定義した通
りである。本発明のこの面は、特にケタール化をトリア
ルキルオルトエステル、たとえばオルト蟻酸トリメチル
または多価アルコール、たとえばエチレングリコールを
用いて酸触媒の存在下に行なうことを特徴とする。

他の面において、本発明は式： ％式％ のα−アリールアルカン酸またはそのエステル、オルト
エステルもしくはアミドの製造方法に向けられ、この方
法は式： ％式％ の化合物を式： ＝　２８− Ｏ Ｒ，−Ｃ−Ｃ−Ｙ のハロゲン化アシル、アシルアミンもしくは酸無水物と
接触させて式： ％式％ 〔式中、Ａｒ、Ｍ、Ｍ’　、Ｒ，、Ｘ、ＹおよびＺは上
記の意味を有する〕 のケトンを生成させ、このケトンを式：％式％ 〔式中、Ｒ２およびＲ６はアルキル、アリールもしくは
アラルキル基であり、必要に応じ同一でも異なってもよ
く、または−緒になって２〜８個の炭素原子を有するア
ルキレンである〕 の第１ケタールを生成させるのに有効なケタール化剤と
接触させ、第１ケタールのα位置に離脱基を再生させて
式： の第２ケタールを生成させ、この第２ケタールをα−ア
リールアルカン酸、またはそのエステル、オルトエステ
ルもしくはアミドまで転位させ、かつ必要に応じ生成さ
れた任意のエステル、オルトエステルまたはアミドを対
応するα−アリールアルカン酸まで加水分解することか
らなっている。

さらに他の面において、本発明は式・ Ｒ，０ Ａｒ−Ｃ−Ｃ−ＯＨ ■ ■］ のα−アリールアルカン酸の立体異性体またはそのエス
テノベオルトエステルもしくはアミドをα−アリールア
ルカン酸のその他任意の立体異性体またはそのエステル
、オルトエステルもしくはアミドの実質的不存在下に製
造する方法に向けられ、この方法は式： ％式％ の化合物を式： の光学活性ハロゲン化アシル、アシルアミンもしくは酸
無水物と接触させて式： ％式％ のアリールアルキルケトンの単一立体異性体を前記アリ
ールアルキルケトンのその他任意の立体異性体の実質的
不存在下に生成させ〔上記式中、Ａ　ｒ、Ｍ、Ｍ’　、
Ｒ＋　、Ｘ、Ｙおよび２は上記に定義した通りである〕
、アリールアルキルケトンの単一立体異性体をケタール
化させて、アリールアルキルケタールの単一立体異性体
をこのアリールアルキルケタールをその他任意の立体異
性体の実質的不存在下に生成させ、このアリールアルキ
ルケタールの単一立体異性体を転位させてα−アリール
アルカン酸の単一立体異性体またはそのエステル、オル
トエステルもしくはアミドを前記α−アリールアルカン
酸、またはそのエステル、オルトエステルもしくはアミ
ドのその他任意の立体異性体の実質的不存在下に生成さ
せ、がっ必要に応じ生成されたエステル、オルトエステ
ルまたはアミドを対応するα−アリールアルカン酸まで
加水分解させることからなっている。

Ｚにより例示される現在好適な離脱基はハロゲンもしく
は式： ％式％ 〔式中、Ｒ２はアルキル、シクロアルキル、アルケニル
、アルキニル、アリールまたはアリールアルキルである
〕 の基である。

さらに他の面において、本発明は式： ％式％ のα−アリールアルカン酸またはそのエステル、オルト
エステルもしくはアミドの立体異性体をこのα−アリー
ルアルカン酸またはそのエステル、オルトエステルもし
くはアミドのその他任意の立体異性体の実質的不存在下
に製造する方法に関し、この方法は式： ％式％ の化合物を式： Ｏ Ｒ，−Ｃ−Ｃ−Ｙ の光学活性ハロゲン化アシル、アシルアミンもしくは酸
無水物と接触させて式： ％式％ 〔式中、Ａｒ、Ｍ’　、Ｒ，、Ｘ、ＹおよびＺは上記の
意味を有する〕 の光学活性ケトンを生成させ、このケトンを式・Ａ　ｒ
　−Ｃ−Ｃ−Ｒ。

Ｈ ＝　３４− 〔式中、Ｒ５およびＲ６はアルキル、アリールもしくは
アラルキルであり、必要に応じ同一でも異なってもよく
、または−緒になって２〜８個の炭素原子を有するアル
キレンである〕 の光学活性な第１ケタールを生成させるのに有効なケタ
ール化剤と接触させ、第１ケタールのα位置に離脱基を
再生させて式： の光学活性な第２ケタールを生成させ、この光学活性な
第２ケタールをα−アリールアルカン酸の立体異性体ま
たはそのエステル、オルトエステルもしくはアミドまで
転位させ、必要に応じ生成された任意のエステル、オル
トエステルもしくはアミドを対応するα−アリールアル
カン酸まで加水分解することからなっている。

さらに他の面において、本発明は上記 Ｈ 〔式中Ｚはハロゲン、ヒドロキシ、アセトキシ、ベンゾ
イルオキシ、ジヒドロピラニルオキシ、トリアルキルシ
ロキシもしくは式・ Ｒ２−８−０− （Ｒ２はアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アル
キニル、アリールもしくはアリールアルキルである）の
基である〕 の絶対　（Ｓ）−配置を有する光学活性のケトンに向け
られる。

さらに他の面において、本発明は式： ％式％ 〔式中、Ｒ３およびＲ４はアルキルであり、必要に応じ
同一でも異なってもよく、または−緒になって２〜８個
の炭素原子を有するアルキレンであり、Ｚはハロゲン、
ヒドロキシ、アセトキシ、ベンゾイルオキシ、ジヒドロ
ピラニルオキシ、トリアルキルシロキシまたは式。

Ｒ２−８−〇− 〔式中、Ｒ２はアルキル、シクロアルキル、アルケニル
、アルキニル、アリールもしくはアリールアルキルであ
り、ただしＲ３およびＲ４がメチルである場合Ｒ２はｄ
−１０−カンホリルでない）の基である〕 の絶対　（Ｓ）−配置を有する光学活性のケクールに向
けられる。

本発明の方法は、出発物質として式： ％式％（） 〔式中、Ａｒはアリール部分であり、Ｍはカドミウム、
銅（■）、マンガン、マグネシウムもしくは亜鉛であり
、Ｍ′は銅（１）もしくはリチウムであり、Ｘはハロゲ
ン原子である〕 の有講金属化合物を使用する。本発明に有用なその他の
出発物質は、置換されたハロゲン化アシル、アシルアミ
ンもしくは酸無水物であり、これらは一般式： ］［ ％式％（） 〔式中、Ｒ１はアルキルもしくはシクロアルキルであり
、Ｙはハロゲンまたは式： Ｒ′ ／ 　Ｎ ＼ Ｒ′ （式中、Ｒ′およびＲ′はアルキルもしくはアリールで
あるか、またはＮと一緒になって複素環式部分を形成し
、これは必要に応じ環中に他の異原子を有することがで
きる）の基またはアシルオキシであり、Ｚは離脱基また
は離脱基に変換しうる基である〕 のラセミ化合物または光学活性化合物とすることができ
る。現在好適な離脱基は、２をハロゲンまたは式： ％式％ 〔式中、Ｒ２はアルキル、シクロアルキル、アル＝　３
９− ケニル、アルキニル、アリールもしくはアラルキルであ
る〕 の基とするものである。

本発明では、前記アルキルは　１〜１８個の炭素原子を
有する直鎖もしくは分枝鎖の脂肪族基を包含し、例とし
て、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チル、５ｅｅ−ブチル、ｔ−ブチル、アミル、ヘキシル
、ヘプチル、オクチル、デシル、ドデシルおよびオクタ
デシルが挙げられる。

１〜８個の炭素原子を有するようなアルキル基、殊に１
〜４個の炭素原子を有するものが現在好適である。アル
ケニル基は２〜８個の炭素原子を有し、直鎖および分枝
鎖状のものであって、たとえばビニル、アリル、メタア
リル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル
、オクテニルおよびそれらの異性体型である。アルキニ
ル基は２〜８個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖の
も＝　４０− のを包含し、たとえばエチニル、プロピニル、ブチニル
、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプテニル、オクテニルお
よびそれらの異性体型である。シクロアルキル基は３〜
１５個の炭素原子を有するものを包含し、たとえばシク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、　ｌ−シクロへキセニル、メチルシクロへキセ
ニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル
、シクロウンデシル、シクロドデシルおよびシクロペン
タデシルである。３〜８個の炭素原子を有するシクロア
ルキル基が現在好適である。考えられるアリールおよび
アラルキル基は芳香族基であって、一般にたとえばトリ
ル、キシリル、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピ
ル、ベンズヒドリルなどが例として挙げられ、さらに融
合および架橋した環構造、たとえばｄ−１０−カンホリ
ル、インダニル、インデニル、ナフチル、ナフチルメチ
ル、アセナフチル、フエナンチル、シクロペンタノポリ
ヒドロフエナンチル、アダンマンタニル、ビシクロ（３
：１：１　〕ヘプチル、ビシクロ〔２：２：２〕オクチ
ルなどが挙げられる。上記のものは全て未置換であって
も置換されていてもよく、置換基としては１個もしくは
それ以上の非妨害性置換基、たとえばヒドロキシもしく
はヒドロキシ誘導基；アルコキシたとえばメトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、ブトキシなど；アシルオキシたと
えばアセトキシ、プロピオンオキシ、ブチルオキシなど
；ニトロ基；アルキアミノ基たとえばジメチルアミノな
ど；ハロゲンたとえば弗素、塩素、沃素もしくは臭素；
カルボニル誘導基たとえばエノールエーテルおよびケタ
ール；などが挙げられる。

アシルオキシ基は飽和および不飽和カルボン酸、炭素環
式カルボン酸および複素環式カルボン酸から誘導された
ものを包含する。例として、これらは１〜１８個の炭素
原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の脂肪族基を包含し、
たとえばアセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオ
キシ、イソブチリルオキシ、パルミトイルオキシ、ステ
アロイルオキシなどが挙げられる。さらに、たとえばア
クリロイルオキシ、プロピオロイルオキシ、クロトノイ
ルオキシ、オレオイルオキシなどのような不飽和脂肪族
基も包含される。炭素環式カルボン酸から誘導されるよ
うな基の例はベンゾイルオキシ、２−ナフトイルオキシ
、トルオイルオキシ、シンナモイルオキシなどである。

複素環式カルボン酸から誘導されるような基の例は３−
フロイルオキシ、２−テノイルオキシ、ニコチノイルオ
キシ、イソニコチノイルオキシなどである。アシルオキ
シ基は必要に応じ非妨害性の置換基で置換することがで
き、これら置換基は本明細書中に定義したＺで示される
置換基を包含する。

基。

Ｒ′ ／ Ｎ ＼ Ｒ′ により形成される複素環式部分は、Ｒ１とＲ２とがＮと
一緒になった場合、５〜６員環構成を包含し、ここでＮ
は環員である。これらの基としては、たとえば１−ピロ
リル、ｌ−イミダゾリイル、１−ピラゾリル、　１−ピ
ペリジルなど、または融合環化合物、たとえば１−イン
トルイル、１−Ｈ−インダゾール−１−イル、３−Ｈ−
インドール−■−イルなどが挙げられる。複素環式部分
は必要に応じその他の異原子、たとえば酸素および硫黄
を含むことができる。さらにモルホリノおよびチアゾリ
ル基も包含される。

Ａｒにより理解されるアリール部分は、−船釣に上記し
たようなアリールおよびアラルキル基を包含する。アリ
ール基は６〜２０個の炭素原子を有する炭素環式基を包
含する。炭素環式基はフェニル基により代表される単環
式とすることができ、或いは少なくとも　２個の炭素原
子を共有する少なくとも　２つの環を備えた縮合型とす
ることもできる。縮合アリール基の例はナフチル、イン
デニル、アンスリル、アセナフチリ、インダニル、ビフ
ェニル基などである。炭素環式基はさらに置換基、たと
えば１〜３個の低級アルキル基および／または低級アル
コキシ基および／またはアルカノイル基（炭素原子１２
個まで）および／または１〜３個のハロゲン原子、特に
１〜３個の弗素、塩素もしくは臭素原子および／または
１２個までの炭素原子を有するアロイル基および／また
はニトロ基を有することができる。さらに、炭素環式基
は飽和もしくは不飽和の単元素環式（ｉ＋ｏｃ７ｃｌｉ
ｅ）環とすることができる。不飽和単元素環式基の例は
フエ二ル、シクロへキセニル、シクロペンテニル、およ
びナフチル基である。飽和単元素環式基の例はシクロヘ
キシル、シクロペンチル、シクロヘプチルおよびシクロ
プロピル基である。さらに、炭素環式基は　１個もしく
はそれ以上（４個まで）の環に単結合により直接結合し
てＩ　ＵＰＡＣ規則Ａ−５１に従う環アセンブリを形成
することもできる。この種の環アセンブリは、置換基の
炭素原子を含め５〜２６個の炭素原子を有することがで
きる。この種の炭素環式環構造の例は４−シクロへキシ
ルフェニル、　４−ビフェニル、　３−ビフェニリル、
５−シクロへキシル−１−インダニル、　４−（ｌ−シ
クロヘキセン−ｌ−イル）フェニルおよび５−フェニル
−１−ナフチル基などを包含する。これらの環アセンブ
リはたとえば上記したような１〜３個の置換基を有する
ことができる。特に、考えられるアリール部分はたとえ
ば米国特許第３、３８５．３８６号、第３．６６０．４
３７号、第３．６２４．１４２号、第３．７５５．４２
７号、第３．９Ｎ、　６８２号および第３、９１２．７
４８号ならびにベルギー特許第７４７．８１２号明細書
に例示されたような酸生成物のものを包含する。これら
特許には置換もしくは未置換のフェニル、フェノキシフ
ェニル、ナフチルもしくはビフェニル基、たとえば３−
フェノキシフェニル、２−フルオロ−１，１′　−ビフ
ェニリル、　４−イソブチルフェニル、４′　−フルオ
ロ−４−ビフェニリル、６−メトキシ−　２−ナフチル
、５−ブロム−６−メトキシ−　２−ナフチルおよび４
−クロルフェニル−５−ペンゾキサゾイルが記載されて
いる。

ここで考えられるハロゲンは臭素、塩素、弗素および沃
素であり、臭素および塩素が現在好適である。

Ｚはそれ自身で離脱基であるかまたは離脱基に変換しつ
る基とすることができる。離脱基は無機酸および有機酸
のアニオンを包含する。

これらの基は、アリールα置換アルキルケタールからα
−アリールアルカン酸またはそのエステル、オルトエス
テルもしくはアミドへの転位の際、基質とルイス酸、酸
素に対する親和性を有する試薬またはプロトン性もしく
は双極性非プロトン溶剤との接触時におよび／または接
触により基質から充分解離しうるちのである。典型的な
離脱基は臭素、塩素もしくは沃素を例とするハロゲンで
ある。或いは、Ｚは有機酸のアニオン残基である。

特に適する有機酸はたとえばアリール、アラルキル、シ
クロアルキル、アルキル、アルケニルおよびアルキニル
スルホン酸ならびに置換安息香酸およびホスホン酸を例
とする電子欠乏置換基を有するものである。現在好適な
ものはＺが式。

Ｒ，−３−０− 〔式中Ｒ２はアルキル、シクロアルキル、アルケニル、
アルキニル、アリールまたはアラルキルである〕 の基を示すような離脱基である。

これら離脱基のうち、Ｒ２がアルキル、アリールもしく
はアラルキルであるものが特に有利であり、たとえばメ
タンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシまた
はｐ−トルエンスルホニルオキシが挙げられる。

離脱基に変換しうるＺにより示される基は、たとえばヒ
ドロキシおよび保護ヒドロキシ基、たとえばアセトキシ
、ベンゾイルオキシ、トリアルキルシロキシ（たとえば
、トリメチルシロキシおよびトリエチルシロキシ）およ
びジヒドロピラニルオキシを例とする。成る場合には、
Ｚにより示される基はそれ自体離脱基であるが、これを
その後の工程において他の離脱基に変換することもでき
る。これらの全ての変更も、Ｚの広義の意味に解釈され
る。

式（Ｉ）の有機金属試薬はグリニヤール試薬を製造する
ための慣用方法によって便利に製造される。式： の適当なハロゲン化アリールを、たとえばエーテルのよ
うな無水の非プロトン媒体たとえばテトラヒドロフラン
、ジエチルエーテルなど、またはその混合物に溶解し、
そしてこれを金属マグネシウムに加える。米国特許箱３
．　’１５９．３６４号明細書に記載されたと同様な製
造方法を使用することができる。たとえば２−ブロム−
６−メドキシナフタレンをテトラヒドロフランのような
エーテル中に溶解し、得られた溶液を徐々にマグネシウ
ムに加えて２−ブロム−６−メドキシナフタレンのマグ
ネシウムグリニヤールを生成させる。カドミウム、銅（
■）、マンガンおよび亜鉛のようなその他二価の金属誘
導体は、たとえば米国特許第３、６５８．８５８号およ
び第３．９７５．４３２号明細書に記載されているよう
な慣用の交換技術により、ハロゲン化アリール（Ａｒ−
Ｘ）のマグネシウムグリニヤールから製造される。典型
的には、ハロゲン化アリールのマグネシウムグリニヤー
ルを、たとえば炭化水素溶剤のような適する溶剤中で高
温度にて、交換すべき金属のハロゲン化物と接触させる
。

式Ａ　ｒ　Ｍ　Ｘまたは（Ａｒ）２Ｍのいずれの化合物
が生成されるかは、反応に使用される金属ハロゲン化物
の量に依存する。１モル当量の金属ハロゲン化物を使用
すると式Ａ　ｒ　Ｍ　Ｘの化合物が主として生成され、
１，５モル当量の金属ハロゲン化物を＝　５１− 使用すると式（Ａｒ）２Ｍの化合物が主として生成され
る。たとえばベンゼン中において　１モル当量の２−ブ
ロム−６−メドキシナフタレンを　１５モル当量の塩化
亜鉛と接触させると、ジー（６−メトキシ−　２−ナフ
チル）亜鉛の溶液が生成する。

１モル当量の塩化亜鉛を使用すると、（６−メトキシ−
　２−ナフチル）亜鉛塩化物の溶液が得られる。

有機リチウム化合物は、ハロゲン化アリールをマグネシ
ウムグリニヤールの製造と同様な方法でリチウム金属と
接触させることによりハロゲン化アリールから直接に製
造される。銅（Ｉ）化合物は、エーテル溶剤中における
臭化第一銅との反応によりリチウム誘導体から直接に製
造される（米国特許第３．６５８，８６３号）。

式（ＩＩ）の置換ハロゲン化アシルは対応する酸から次
の如くして製造できる。触媒量の三塩化燐の存在下でハ
ロゲン化物を添加してアルカン酸をα−ハロゲン化する
ことによりα−ハロアルカン酸を生成させる（Ｈｅｌｌ
−Ｖｏｌｈａｒｄ　−１！ｅｌｉｎｓｋｙ反応）。２が
ハロゲンである場合、α−ハロアルカン酸を塩化チオニ
ル、ホスゲン、五塩化燐などとの反応により所望のハロ
ゲン化アシルへ直接に変換させる。他のハロゲン化アシ
ルたとえば臭化アシルおよび沃化アシルも使用しつるが
、後に有機金属試薬へ添加するには塩化アシルが一般に
好適である。２がたとえば式： ％式％ の基により例示されるようなエステル離脱基または他の
有機酸のアニオン残基である場合、α−ハロアルカン酸
を加水分解してα−ヒドロキシアルカン酸となし、これ
をエステル化してα−ヒドロキシアルカン酸エステルを
生成させ、さらに適当−ζ　　９　　　− な有機酸ハロゲン化物で処理してジエステルを生成させ
る。その後の加水分解により、α−置換アルカン酸が得
られる。この段階で、α−置換基は加水分解しない。何
故なら、末端エステル基はα−置換基よりもずっと急速
に加水分解するからである。次いで、α−置換アルカン
酸をたとえば塩化チオニル、塩化ベンゼンスルホニル、
ホスゲン、三塩化燐または五塩化燐などのハロゲン化物
で処理して、α−置換ハロゲン化アシルを生成させ、こ
れは典型的にはα−置換塩化アシルである。反応の順序
は、三塩化燐の存在下にプロピオン酸に対する臭素の添
加でα−ブロムプロピオン酸を生成させることにより示
される。α−ブロムプロピオン酸をたとえば水酸化カリ
ウムのような塩基で加水分解してα−ヒドロキシプロピ
オン酸を生成させ、これをアルコールたとえばエタノー
ルにより酸性条件下でエステル化して２−ヒドロキシブ
ロピオン酸エチル（すなわちα−ヒドロキシプロピオン
酸エチル）を生成させる。　２−ヒドロキシプロピオン
酸エチルと塩化メタンスルホニルとの接触は、２−メタ
ンスルホニルオキシプロピオン酸エチルを生成し、これ
を水酸化カリウムで加水分解して２−メタンスルホニル
オキシプロピオン酸を生成させる。さらにこの物質と塩
化チオニルとの反応は、塩化２−メタンスルホニルオキ
シプロピオニルを生成し、次いでこれを使用する。

光学活性のα−置換ハロゲン化アシルは、光学活性のア
ミン塩基を用いた慣用法によるラセミα−ヒドロキシア
ルカン酸もしくはエステルの分割により、或いはたとえ
ばＪｏｕｒｎａｌ　ｏｒ　ｔｈｅ＾ｍｅｒｉｃａｎ　Ｃ
ｈｅＩＩｌｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔ７．　　第７６巻、
第６０５４頁（＋９５４）に記載された方法により入手
しうるアミノ酸から製造される。

本発明の方法により、α〜ルアリールプロピオン　５５
− 酸を製造する場合、特に有利な出発物質は乳酸（すなわ
ち　２−ヒドロキシプロピオン酸）である。

天然の乳酸すなわちＬ−（＋）乳酸は光学活性であり、
したがってそのまま本明細書に記載した立体選択法に対
する好適な出発物質となる。或いは、Ｌ　−（＋）乳酸
のエチルエステルも市販されており（Ｐｅｌｌｉｂｏｎ
ｅ　Ｗｏｒｌｄ　Ｔｒａｄｅ、　Ｃｈｉｃａｇｏ、　　
１ｌｌｉｎｏｉｓａｎｄ　Ｃ，’ｉ、　Ｃｈｅｍｉｅ　
Ｃｏｍｂｉｎａｌｉｅ、　Ａｍ５ｔｅ「ｄａｍ　Ｃ，Ａ
Ａ、、　Ｈｏ１ｌａｎｄ）、本発明の立体選択法に使用
される光学活性のα−置換ハロゲン化プロピオニルにつ
き便利な出発物質となる。以下より詳細に記載するよう
に、本方法における後の工程の際、プロピオン酸基の不
斉炭素原子における逆転の数に依存して　（１）−乳酸
または　（−）−乳酸のいずれかが好適な出発物質とな
る。　（−）−乳酸は慣用の分割法によりラセミ乳酸か
ら得ることができ、或いはＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｐ
ｒｅｐｎ、　　第３巻、第６１頁（１９５３）に　５６
　一 記載された方法によりグルコースから直接に製造するこ
とができる。

光学活性の置換ハロゲン化プロピオニルは、適当な乳酸
エナンチオマーの光学活性エステルから、このエナンチ
オマーをたとえば式・ ２−３−Ｘ 〔式中、Ｒ２およびＸは上記に記載した通りである〕 のスルホン酸ハロゲン化物のような有機酸ハロゲン化物
で処理してα−置換プロピオン酸エステルを生成させる
ことにより製造される。水性メタノール中でのたとえば
水酸化カリウムによるエステルから酸への塩基加水分解
、ならびにその後のだとえば塩化チオニルのようなハロ
ゲン化剤による処理は光学活性のα−置換ハロゲン化プ
ロピオニルを与える。典型的には、ｒ−−（＋）乳酸の
エチルエステルに対応する（Ｓ）２−ヒドロキンプロピ
オン酸エチルを、たとえばトリエチルアミンのような有
機塩基と、たとえばトルエンのような不活性溶剤との存
在下に塩化メタンスルホニルで処理して（Ｓ）２−メタ
ンスルホニルオキシプロピオン酸エチルを生成させる。

水性メタノール中における水酸化カリウムによるこの物
質の塩基加水分解は（ｓ）２−メタンスルホニルオキシ
プロピオン酸を生成させ、次いでこれを塩化チオニルと
反応させて（ｓ）２−メタンスルホニルオキシプロピオ
ニルクロライドを生成させる。

（Ｒ）置換塩化プロピオニルを生成させるには、（Ｒ）
２−ヒドロキシプロピオン酸エチルがら出発し、上記の
工程順序に従って進行させ、（Ｒ）２−置換ハロゲル化
プロピオニル、たとえば（Ｒ）２−メタンスルホニルオ
キシプロピオニルクロライドを得る。

式（ｎ）によって示されるアシルアミンは、Ｙが式： Ｒ′ ／ Ｎ ＼ Ｒ’ 〔式中、Ｒ′およびＲ′はアルキルもしくはアリールで
あるか、或いはＮと一緒になって複素環式部分を形成し
、これは適宜能の異原子を有することができる〕 の基である場合、ハロゲン化アシルおよびＮ、Ｎ−二置
換アミンまたは元窒素含有の複素環がら製造される。た
とえば、２−メタンスルホニルオキシプロピオニルクロ
ライドをジメチルアミンと接触させて、Ｎ、Ｎ−ジメチ
ル２−メタンスルボニルオキシプロピオンアミドが得ら
れる。他の二置換アミンも使用することができる。実質
的に酸性の性質を有する複素環式アミンから誘導された
アシルアミン、たとえばイミダゾール、ピロール、イン
ドールおよびカルバゾールも有用と考えられる。

ハロゲン化アシルは、これを適当な酸と接触させること
により、式（ＩＩ）においてＹがアシルオキシである化
合物に対応する対称の、または混合の酸無水物まで変換
させることができる。

たとえば、２−メタンスルホニルオキシプロピオニルク
ロライドを酢酸と反応させて混合無水物すなわち酢酸２
−メタンスルホニルオキシプロピオン酸無水物を生成さ
せることができる。さらに、たとえば２−メタンスルホ
ニルオキシプロピオニルクロライドを２−メタンスルホ
ニルオキシプロピオン酸と反応させて、ビス（２−メタ
ンスルホニルオキシプロピオン酸）無水物、すなわち対
称無水物を生成させることができる。或いは、式（ＩＩ
）のハロゲン化アシルの酸先駆体を適当なハロゲン化ア
シルと接触させて対称のまたは混合の酸無水物を生成さ
せることができる。たとえば、２−メタンスルホニルオ
キシプロピオン酸を塩化アセチルと反応させて、混合無
水物すなわち、酢酸２−メタンスルホニルオキシプロピ
オン酸無水物を生成させる。

光学活性のアシルアミンおよび酸無水物は、上記の方法
により光学活性のハロゲン化アシルから便利に製造され
、本発明の立体特異的方法に特に有用な物質を生成する
。

さらに式（ＩＩ）により示される化合物は、Ｚが本方法
のその後の工程において、すなわち式（１）の化合物を
式（ＩＩ）の化合物と反応させた後の成る時点において
、適当な離脱基に変換させうる基であるような化合物を
も包含する。この種の基は、たとえば、ヒドロキシなら
びにたとえばアセトキシ、ベンゾイルオキシ、ジヒドロ
ピラニルオキシ、ｉ・リアルキルシロキシなどのような
保護されたヒドロキシ基である。典型的には、α−ヒド
ロキシアルカン酸またはそのエステルのα−ヒドロキシ
置換基は式（Ｉ）の化合物に対する式（ＩＩ）の化合物
の添加の際に保護される。その後、保護基が除去され、
適当な離脱基が生成される。典型的には、（Ｓ）２−ヒ
ドロキシプロピオン酸を硫酸の存在下に塩化アセチルで
処理して（Ｓ）２−アセトキシプロピオン酸を生成させ
る。その後の塩化チオニルによる処理は（Ｓ）２−アセ
トキシプロピオニルクロライドすなわち式（ＩＩ）の化
合物を生成する。

式（１）の化合物を式（ＩＩ）の化合物と反応させて式
： ％式％（） 〔式中、Ａｒ、Ｒ，およびＺは上記の意味を有する〕 の化合物を得る。式（ｎ）の光学活性ハロゲン化アシル
、アシルアミンまたは酸無水物を使用することにより、
対応の光学活性アリールα−置換アルキルケトンが得ら
れる。この反応工程は、光学活性をほぼ１００％維持し
ながら進行する。たとえハ、２−ブロム−６−メドキシ
ナフタレンのマグネシウムグリニヤールを、たとえばテ
トラヒドロフランのような不活性溶剤中で（Ｓ）２−メ
タンスルホニルオキシプロピオニルクロライドと反応さ
せて、（Ｓ）１−（６−メトキシ−　２−ナフチル）−
２−メタンスルホニルオキシプロパン−１−オンを生成
させる。ハロゲン化アシルの　（Ｒ）型を使用すれば、
　（Ｒ）型のケトン、たとえば（ＲＨ−（６−メトキシ
−　２−ナフチル）−２−メタンスルホニルオキシプロ
パン−１−オンが得られる。本方法のこの工程に対する
反応条件は臨界的でないと考えられる。一般に、反応は
室温以下の温度で行なわれる。

たとえば、−７ｔｌ’Ｃ〜０℃の範囲が適当であり、−
６０℃〜−２０℃の範囲が現在好適である。たとえばエ
ーテル（たとえばテトラヒドロフラン）のような不活性
溶剤が、この反応を行なうための便利な媒体を形成する
。溶剤は単独でまたは混合物として使用することができ
る。有機金属化合物に対するハロゲン化アシル、アシル
アミンまたは酸無水物の比は、典型的には１０〜１，５
当量の範囲であるが、それより多い量すなわち過剰量を
用いることもできる。

のラセミ型および光学活性型ケトンを別の方法で使用し
て、所望のα−アリールアルカン酸を生成させることも
できる。代表的な反応工程を以下に示す。

反応式　Ｉ ＯＨ １１Ａ Ａｒ−ＣＣＲ＋　　→ Ｒ３００Ｒ４Ｈ ＼　／　　　　　ｌ　　　　　　Ｂ Ａ　ｒ−Ｃ−Ｃ−Ｒ、→ Ｒ，０ Ａ　ｒ−ＣＨ−Ｃ−ＯＨ またはエステル、オルトエステルもしくはアミド 反応式１においてＡｒ、Ｒ，および２は上記の意味を有
する。Ｒ１およびＲ４は１〜８個の炭素原子を有するア
ルキルであり、必要に応じ同一でも異なるものでもよく
、或いは一緒になって２〜８個の炭素原子を有するアル
キレンである。

反応式Ｉにおいて、ケタール化工程（工程Ａ）は不斉炭
素原子における配置を維持する条件下に行なわれる。典
型的には、酸触媒の存在下にアルコール性溶媒中でケト
ンをオルトエステルと接触させることにより、ケタール
が生成される。この種の方法は、たとえばオルト蟻酸ト
リメチルまたはオルト蟻酸トリエチルのようなオルト蟻
酸トリアルキルを、たとえば硫酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸、塩化第二鉄、硝酸アンモニウム、塩化アンモニウ
ムまたはたとえばアンバリスト−１５、ナフィオンＨ（
過弗素化スルホン酸重合体）のような酸性イオン交換樹
脂および酸性モンモリロナイト粘度〔たとえば、Ｇｉｒ
ｄｌｅｒ　Ｃａ１８１７ｓｌ、　Ｋ−１０（登録商標）
　、　Ｇｉｒｄｌｅ＋　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ　Ｉｎｃ、
、　　Ｌｏｕｉ＋ｖｉｌｌｅ。

Ｋｅｌｕｃｋ７）のような酸触媒の存在下に使用する。

典型的には、（ＳＮ−（６−メトキシ−　２−ナフチル
）−２−メタンスルホニルオキシプロパン−１−オンを
硫酸の存在下にオルト蟻酸トリメチルと接触させて、（
Ｓ）　１．　Ｉ−ジメトキシ−１−（６−メトキシ−　
２−ナフチル）プロプ−２−イルメタンスルホン酸エス
テルを生成させる。

環式ケタールは、グリコールおよびその他の多価アルコ
ール、たとえばエチレングリコール、トリメチレングリ
コール、１１３−ブタンジオール、１．４−ブタンジオ
ール、ｌ、４−ベンタンジオール、１．５−ベンタンジ
オール、２．２−ジメチル−１，３−プロパンジオール
（ネオペンチルグリコール）、　１．５−ヘキサンジオ
ール、　１，６−ヘキサンジオール、２．５−ヘキサン
ジオール、　１．８−オクタンジオールなどを酸触媒の
存在下に使用して生成される。生成する水は、共沸蒸留
により除去される。その他の有用なケタール化剤は、ト
リフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルならびに
アルコキシシラン（Ｔｅｔ＋ａｈｅｄ＋ｏｎ　Ｌｅｔｔ
ｅｒｓ、　　第２１巻、第１３５７〜１３５８頁、　　
（＋９８０）　）、　２，２−ジメトキシプロパンおよ
びジメチルスルファイトである。

ケタール化剤は、ケトン　１モル当量当り約　１〜５０
モル当量の量で使用することができる。オルト蟻酸エス
テルを使用する場合、２．０〜５．０当量の範囲が好適
である。通常、酸触媒のモル基準で約０．５〜２０％が
使用される。たとえばアルコール、ベンゼン、トルエン
などの不活性溶剤が使用される。多価アルコールから環
式ケタールを生成させる場合、たとえばトルエンまたは
ベンゼンのような溶剤を使用して生成する水を共沸蒸留
させるのが典型的である。温度は臨界的でないが、００
〜１５０℃の範囲の温度が、溶剤およびケタールに依存
して典型的である。

オルト蟻酸トリメチルをケタール化剤として使用する場
合、たとえばトルエンまたは塩化メチ１ンのような不活
性の共溶剤を添加すれば、ケトンを可溶化させてオルト
蟻酸トリメチルの使用量を減少させると思われる。３５
〜８０℃の温度範囲が現在好適であり、発煙硫酸に対す
るモル基準で約３０％が特に満足しつる結果を与える。

使用する溶剤の性質および温度ならびにケタール化剤の
量に応じて、数時間〜数日間の反応時間が典型的である
と考えられる。

転位工程（工程Ｂ）は、離脱基Ｚの性質に成る程度依存
して、種々の方法により行なうことができる。

Ｚがハロゲンである場合、転位は不活性溶剤中でたとえ
ばルイス酸のような触媒の存在下に便利に行なわれる（
たとえば１９８１年２月２３日付けで出願され、１９８
１年９月　２日付けで公開番号第００３４８７１号とし
て公開されたヨーロッパ特許出願第８１２００２１０．
３号参照）。代表的な触媒は有機塩、たとえば酢酸塩、
プロピオン酸塩、安息香酸塩、トリフルオロメタンスル
ホン酸塩、メタンスルホン酸塩などおよび無機塩、たと
えば銅、マグネシウム、カルシウム、亜鉛、カドミウム
、バリウム、水銀、錫、アンチモン、ビスマス、マンガ
ン、鉄、コバルト、ニッケルおよびパラジウムの塩化物
、臭化物、沃化物、硫酸塩などである。金属ハロゲン化
物、たとえば塩化亜鉛、塩化コバルト、臭化亜鉛、塩化
第一錫、塩化第一鉄、塩化第二鉄、臭化ニッケル、塩化
カドミウム、塩化マグネシウム、塩化第一水銀、塩化第
二水銀、塩化アンチモン、塩化バリウム、塩化カルシウ
ム、塩化第一銅、塩化第二銅、塩化マンガン、塩化第二
錫、塩化ビスマスおよび三塩化パラジウムが特に有用で
あると考えられる。転位は、たとえば脂肪族ハロゲン化
炭化水素、脂肪族環式炭化水素、低級アルコール、脂肪
族酸およびそのエステル、芳香族炭化水素およびハロゲ
ン化芳香族炭化水素のような適当な溶媒中で行なわれる
。代表的な例は、ジクロルメタン、トリクロルメタン、
クロルベンゼン、トルエン、塩化メチレン、メタノール
、オルト蟻酸トリメチルおよびその混合物である。転位
は、約０℃乃至溶媒の還流温度の範囲で行なわれ、ケタ
ールおよび得られる酸またはそのエステルの温度安定性
に考慮が払われる。反応時間は臨界的でなく、ケタール
および触媒の性質および反応温度に応じて変化する。約
０５時間〜１６０時間の範囲の時間が代表的であると考
えられる。転位工程の詳細は、上記のヨーロッパ特許出
願公開第００３４８７１号明細書に見ることができ、こ
れを参考のためここに引用する。

Ｚがハロゲンである場合のその他の転位工程は、１９８
０年　２月２０日付けで出願され、１９８０年　９月２
４日付けで公開番号第２．０４２．５４３号として公開
された英国特許出願第８．００５．７５２号明細書に記
載されており、これを参考のためここに引用する。この
方法は、酸性のアルコール媒体中における転位工程に対
し、触媒として有機もしくは無機アニオンの銀（Ｉ）塩
を使用する。典型的には、酸はルイス酸、三弗化硼素、
弗化硼酸、メタンスルホン酸、硫酸、錯体ＢＦ３・　２
ＣＨ３ＣＯＯＨ。

ＨＢＦ４Ｅｔ、Ｏ（エーテル化弗素化硼酸）、ＢＦ、・
Ｅｔ２０（トリ弗化硼素エーテル化物）およびＢＦ３・
　２ＣＨ３０Ｈから選択される。銀塩は有機および／ま
たは無機アニオンの銀（Ｉ）塩、その混合物および酸化
銀である。代表的な銀塩は酢酸銀、ＡｇＳｂＦ６　（ヘ
キサフルオロアンチモン酸銀）、ＡｇＣｌＯ４（過塩素
酸銀）、Ａ　ｇ　ＣＦ　３　Ｆ　Ｏ３（トリフルオロメ
タンスルホン酸銀）　、Ａ　ｇ　Ｂ　Ｆｓ　　（テトラ
フルオロ硼酸銀）、硝酸銀、炭酸銀、硫酸銀および酸化
銀である。転位は、プロトン性もしくは双極性非プロト
ン溶剤、たとえばアルカノール（たとえばメタノール、
エタノール）およびシクロアルカノールを含むアルコー
ル性媒体およびたとえばオルト蟻酸エステル、アセトン
、ジメチルアセタールまたはＢＦ、　・　２ＣＨ３０Ｈ
錯体中において行なわれる。

Ｚが式： ％式％ のエステル離脱基または有機酸のその他アニオン性残基
である場合、工程Ａで生成されるケタールはソルボリシ
スの条件に応じて工程Ｂに従がい、転位されたα−アリ
ールアルカン酸もしくはそのエステル、オルトエステル
またはアミドまでソルボ、リシス（加溶媒分解）により
分解される。ソルボリシスは塩基性、中性または酸性条
件下で行なわれる。ソルボリシス工程の際の反応時間、
温度および物質比は臨界的でないと考えられる。典型的
には、０〜２００℃の範囲の温度および１〜１００時間
の範囲の時間が好適である。５０℃より高い温度は、転
位を加速すると思われる。典型的には、ソルボリシスは
、ケタールをα−アリールアルカン酸またはそのエステ
ル、オルトエステルもしくはアミドを生成させるのに充
分な時間、プロトン性、もしくは双極性非プロトン溶剤
と接触させ続けることにより行なわれる。考えられるプ
ロトン性溶剤は水、アルコール、アンモニア、アミド、
Ｎ−アルキルアミド、カルボン酸およびその混合物を包
含する。代表的なアルコールは一級、二級および三級ア
ルコールおよび多価アルコールを包含する。それらはア
ルカノール、アルテノール、環式アルカノール、芳香族
アルコール、クリコールなどを包含する。考えられるア
ルカノールの例は、メタノール、エタノール、ブタノー
ル、ペンタノール、ヘキサノール、ヘプタツール、オク
タツールおよび分枝鎖のその異性体である。アルテノー
ルの例はアリルアルコール、２−ブテン−ｌ−オールな
どである。環式アルカノールはシクロプロパツール、シ
クロブタノール、シクロヘキサノールなどを例とする。

芳香族アルコールの例はフェノール、α−ナフトール、
β−ナフトール、ｐ−クレゾールなどである。代表的な
アミドはホルムアミド、アセトアミド、プロピオンアミ
ド、ベンズアミドなどである。Ｎ−アルキルアミドの典
型的なものはＮ−メチルホルムアミドおよびＮ−エチル
ホルムアミドである。カルボン酸は、たとえば蟻酸、酢
酸、プロピオン酸、ｎ−酪酸および分枝鎖のその異性体
のようなアルカン酸；アルケン酸たとえばアクリル酸、
マレイン酸およびフマル酸などニアリール酸たとえば安
息香酸など、ならびに二階たとえばフタル酸、イソフタ
ル酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸などである。

双極性の非プロトン溶剤は典型的にはジメチルスルフィ
ド、アセトン、ジオキサン、１１２−ジメトキシエタン
、二硫化炭素、ジアルキルアミド、たとえばジメチルア
セタミドおよびジメチルホルムアミド、ニトロベンゼン
、ニトロメタン、アセトニトリルなどおよびその混合物
である。

転位反応の速度は、有機もしくは無機アニオンの塩の存
在により促進されると思われる。たとえば、反応混合物
に対する酢酸ナトリウムもしくは重炭酸ナトリウムの添
加は反応を促進する。さらに、転位が起こる前にケター
ルの加水分解を防止するよう溶媒を緩衝するのがしばし
ば望ましい。

典型的な緩衝塩はカルシウム、ナトリウム、カリウムお
よびリチウムの炭酸、重炭酸、有機酸および燐酸の塩を
包含する。

プロトン性または双極性の非プロトン性溶媒の性質に応
じ、α−アリールアルカン酸は直接には生成されないで
あろう。むしろ、α−アリールアルカン酸のエステル、
オルトエステルまたはアミドが生成されるであろう。た
とえば、溶媒が水を含有する場合、α−アリールアルカ
ン酸のエステルが典型的には生成され、この場合エステ
ル基はケタール官能基からまたは溶媒から誘導される。

混合エステルが生成することもある。無水のアルコール
性条件下において、α−アリールアルカン酸のオルトエ
ステルが生成されることがあり、この場合エステル基は
ケタール官能基から、または溶媒から誘導され、混合さ
れる。同様に、アミンが溶媒中に存在する場合、α−ア
リールアルカン酸のアミドの生成が期待される。これら
の化合物は、典型的には単離されないが、直接に所望の
α−アリールアルカン酸まで加水分解される。

反応条件に応じて、生成されたエステル、オルトエステ
ルもしくはアミドの加水分解を標準法により同時にまた
は順次に行なうことができる。たとえば、プロトン性溶
媒が酢酸および酢酸ナトリウムからなり、かつエステル
基質が１．１−ジメトキシ＝　１−（６−メトキシ−　
２−ナフチル）プロプ−２−イルメタンスルホン酸エス
テルからなる場合、化合物２−（６−メトキシ−２−ナ
フチル）プロピオン酸メチルが得られる。このメチルエ
ステルを次いで塩基との接触により対応の酸まで加水分
解させる。或いは、α−アリールアルカン酸は、エステ
ル基質を重炭酸ナトリウムを含有するメタノール−水の
溶液と接触させ続けることにより同時加水分解により得
ることができる。典型的には、メタンスルホン酸１．１
−ジメトキシ−１−（６−メトキシ−　２−ナフチル）
プロプ−２−イルを重炭酸ナトリウムを含有するメタノ
ール−水の溶液と接触させ続けて、　２−（６−メトキ
シ−２−ナフチル）プロピオン酸を生成させる。

本明細書中に記載した立体選択的製造方法を使用してα
−アリールアルカン酸の光学活性エステルを製造する場
合、加溶媒分解転位工程の際過剰の塩基の存在は生成さ
れた光学活性エステルをラセミ化させうることが確認さ
れている。したがって、光学活性エステルと接触する塩
基の量を最少化するのが現在望ましい。これは、ソルボ
リシスを緩衝された酸性条件下で行なうか、或いは不溶
性の塩基すなわち、光学活性エステルを含有する溶媒相
に不溶性の塩基の存在下、または弱塩基性媒体中におい
て行なうことにより達成されうる。

たとえば、ソルボリシスをメタノール中で行なう場合、
炭酸カルシウムまたは不溶性塩基としての樹脂塩基の使
用は満足な結果を与える。たとえば、（Ｓ）　１．　Ｉ
−ジメトキシ−１−（６−メトキシ−　２−ナメチル）
プロプ−２−イルメタンスルホン酸エステルを、炭酸カ
ルシウムが不溶性塩基として撹拌されている水性メタノ
ール溶液と接触させ続けると、　（Ｓ）メチル２−（６
−メトキシ−　２−ナフチル）プロピオン酸エステルが
９５％より大きい光学純度にて得られる。次いで、この
メチルエステルを酸触媒により、または鹸化により（Ｓ
）２ｉ６−メトキシ−　２−ナフチル）プロピオン酸ま
で変換し、ここで鹸化はたとえばアセトンのような非プ
ロトン性溶媒中で行なわれる。

過剰の塩基の存在下における異性化の問題は、一部転位
工程の比較的遅いことに基づくと思われる。ソルボリシ
スの際、任意の時点で極く少量のスルホン酸、たとえば
メタンスルホン酸が生成され続ける不溶性の塩基、実質
上不溶性の塩基、または弱塩基を使用すれば、極めて低
濃度のヒドロキシルイオンのみが存在する。生成された
酸を中−８〇　− 和するにはこの低濃度で充分であるが、生成された光学
活性エステルを異性化させるには不充分である。

或いは、転位工程（工程Ｂ）は工程Ａで生成されたケタ
ールを酸素に対し親和性を有する薬剤と接触させて行な
うこともできる。この種の条件下で、α−アリールアル
カン酸のエステルが生成される。

酸素に対し親和性を有する薬剤は、酸素原子の孤立電子
対を受は入れるよう作用する能力を有するような化合物
である。代表的な例はヨードトリアルキルシラン、たと
えばヨードトリメチルシラン、ヨードトリエチルシラン
など、ペルフルオロアルキルスルホン酸トリアルキルシ
リル、たとえばトリフルオロメタンスルホン酸トリメチ
ルシリル、ペンタフルオロエタンスルホン酸トリメチル
シリルなど、ならびにルイス酸たとえば塩化アルミニラ
ム、臭化アルミニウム、塩化亜鉛、塩化第一錫、塩化第
二錫、塩化チタン、弗化硼素、塩化第二鉄、塩化第一鉄
および前記したようなその他のルイス酸である。酸素に
対する親和性を有する薬剤は単独でまたは混合物として
使用することができる。

使用する酸素に対し親和性を有する薬剤の量は、成る程
度、転位されるケタールの種類および／または試薬の種
類に依存する。一般に、工程Ａで生成されるケタール１
モル当り、約０．１〜５．０モルの量で使用される。　
１．０〜２０モルの範囲が現在好適である。

酸素に対し親和性を有する薬剤による工程Ａで生成され
たケタールの処理は、溶媒の不存在下で行なうことがで
きる。しかしながら、この工程は便利には溶剤中で、特
に非プロトン性溶剤中で行なわれる。たとえば、ルイス
酸またはヨードトリー　　　　Ｑ　９　　　− アルキルシランを使用する場合、たとえば塩化メチレン
、クロロホルムおよび１．２−ジクロルエタンのような
ハロゲン化炭化水素が有利である。ペルフルオロアルカ
ンスルホン酸トリアルキルシリルを使用する場合、溶剤
としてはハロゲン化炭化水素、アセトニトリルおよびオ
ルト蟻酸エステルが現在好適である。

反応条件は、広範囲に変化することができるが、約−４
０℃〜約１５０℃の温度範囲が好適である。約−２０℃
〜約１００℃の範囲、特に約−ＩＧ℃〜約９０℃の範囲
が現在好適である。

酸素に対し親和性を有する薬剤がルイス酸である場合、
工程Ｂで生成される生成物はしばしばこの試薬と錯体を
形成する。この場合、生成物は反応混合物に水を添加し
て錯体を分解することにより単離することができる。次
いで、所望の生成物をたとえば抽出、クロマトグラフィ
、蒸留および結晶化のような常法により単離される。

Ｚが適当な離脱基に変換しうる基である場合、Ｚの変換
は工程Ａの前にまたはその後に、たたし工程Ｂの前に行
なうことができる。たとえば、２−ブロム−６−メトキ
シ−ナフタレンのマグネシウムグリニヤールを（Ｓ）２
−１リメチルシロキシプロピオニルクロライドと接触さ
せる場合、（Ｓ）ｌ−（６−メトキシ−　２−ナフチル
）−２−）リメチルシロキシプロパン−１−オンが得ら
れる。加水分解によるヒドロキシル基の再生は（Ｓ）２
−ヒドロキシ−１−（６−メトキシ−　２−ナフチル）
プロパン−１−オンを生成する。次いで、さらに塩化メ
タンスルホニルとの反応は（ＳＮ−（６−メトキシ−　
２−ナフチル）−２−メタンスルホニルオキシプロパン
−１−オンを与え、これを工程へに従って処理する。或
いは、ケトンを先ず最初に工程Ａに従ってケタール化さ
せ、次いでヒドロキシル基の再生およびスルホン酸エス
テルの生成をその後にただし工程Ｂの前に行なうことが
できる。

本明細書中に記載した立体選択的製法を実施することが
望ましい場合、式： により示される化合物の特定の立体異性体を製造して式
： ％式％ 〔式中、Ａｒ、Ｒ＋およびＺは上記の意味を有する〕 の所望の光学活性立体異性体またはそのエステル、オル
トエステルもしくはアミドを生成させる。反応式Ｉにお
いて、ケタール化工程Ａは配置を保持−８５＝ する条件下で進行し、転位工程Ｂは不斉炭素原子におけ
る配置の反転の条件下で進行する。したがって、たとえ
ば、（Ｓ）（６−メトキシ−　２−ナフチル）プロピオ
ン酸を製造することが望ましい場合、乳酸エチルの　（
Ｓ）型を使用して前記の方法で（Ｓ）２−メタンスルホ
ニルオキシプロピオニルクロライドを生成させる。この
試薬の　（Ｓ）型を　６−メトキシ−　２−ブロムナフ
タレンのマグネシウムグリニヤールと共に使用すると、
（Ｓ）１−（６−メトキシ−２−ナフチル）−２−メタ
ンスルホニルオキシプロパン−１−オンが生成される。

触媒量の硫酸の存在下でオルト蟻酸トリメチルにより配
置を維持しながらケタール化させると、（Ｓ）　１．　
Ｉ−ジメトキシ−１−（６−メトキシ−　２−ナフチル
プロプ−２−イルメタンスルホン酸エステルが生成する
。エタノール中における酢酸ナトリウムと酢酸とによる
この物質の転位は、不斉炭素原子における配置の逆転を
伴ないながら進行し、（Ｓ）エチル２−（６−メトキシ
−　２−ナフチル）プロピオン酸エステルが生成する。

次いで、この化合物を対応する（Ｓ）酸まで加水分解さ
せる。

ｒＲＪまたはｒＳＪ配置を同定する場合、「配列規則」
は不斉炭素原子に結合された基の性質に依存するので、
転位工程における出発□物質および最終物質の絶対配置
は、不斉炭素原子における配置の逆転が生じた場合でも
、ここに示した実例においてはそれぞれ「Ｓ」である。

不斉炭素原子に対する配置の逆転を伴ないながら、この
炭素原子に対する　６−メトキシ−　２−ナフチル基の
移動はこの規則を支配する。

Ｚが式： ％式％ 〔式中、Ｒ２はアルキル、シクロアルキル、アルケニル
、アルキニル、アリールもしくはアラルキルである〕 の基または有機酸のその他のアニオン性残基である場合
、工程Ａと工程Ｂとはケタール化（工程Ａ）を高温度で
行なって転位（工程Ｂ）をα−アリールアルカン酸のエ
ステルに対し行なうことにより便利に組合せることがで
きる。典型的には、ケタール化−転位のこの組合せは８
０°Ｃ以上乃至溶剤の沸点温度に至る高温度にてかつこ
の高温度を得るのに適当な圧力にて溶媒を使用しながら
行なわれる。典型的には、（Ｓ）■−（６−メトキシ−
　２−ナフチル）−２−メタンスルホニルオキシプロパ
ン−１−オンをメタノール中の９８％硫酸の存在下でオ
ルト蟻酸トリメチルと接触させ、かっ５０ｐ＋ｉ以下に
て８０℃以上まで加熱することにより　（Ｓ）メチル２
−（６−メトキシ−　２−ナフチル）プロピオン酸エス
テルを生成させる。数時間〜数日間の範囲にわたる反応
時間は、オルト蟻酸エステルの使用量および工程を行な
う温度に応じて変化することができる。より高い温度は
、それに応じてより高い操作圧力を必要とし、これは使
用する溶剤に依存するであろう。

α−アリールアルカン酸およびエステルの製造に対する
別の反応式は、不斉炭素原子における　２つの逆転を伴
なって進行し、次の反応順序によって示される。

反応式　■ Ｈ １１ｃ Ａｒ−Ｃ−Ｃ−ＲＩ→ 昌 Ｒ＋０ Ａ　ｒ−ＣＨ−Ｃ−ＯＨ またはそのエステル、オルトエステル もしくはアミド 式■においてＡｒ、Ｒ，およびＺは」１記に定義した通
りであり、たたし工程Ｃの前のＺは工程りの後のＺとは
同一でも異なるものであってもよいと理解される。Ｒ１
およびＲ６はアルキル、アリールもしくはアラルキルで
あり、適宜同一でも異なってもよく、或いは一緒になっ
て２〜８個の炭素原子を有するアルキレンである。反応
式■は、ケタール化工程Ｃが不斉炭素原子における配置
の逆転を伴なってα−ヒドロキシケタールの生成をもた
らす条件下で行なわれるという点において反応式■と異
なる。アルコール媒体中でのアルカリ金属アルコキシド
、アラルキルオキシド、またはアリールオキシドによる
ケタール化は、不斉炭素原子における逆転が生じたα−
ヒドロキシケタールを生成する。代表的アルカリ金属は
、ナトリウム、カリウムおよびリチウムである。アルコ
キシドは１〜８個の炭素原子を有し、メトキシド、エト
キシドなどを例とする。アラルキルオキシドおよびアリ
ールオキシドの例はベンジルオキシド、フェノキシトな
どである。或いは、環式ケタールを前記した多価アルコ
ールにより反応式■で触媒量のアルカリ金属アルコキシ
ドの存在下に生成させ、不斉炭素原子における逆転が生
じたα−ヒドロキシ環式ケタールを生成させることがで
きる。

工程りにおける離脱基Ｚの再生は、典型的にはα−ヒド
ロキシケタールを有機酸ハロゲン化物たとえばアルキル
、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール
もしくはアラルキルスルホニルのハロゲン化物と接触さ
せることにより行なわれる。この工程は配置を維持しな
がら起こる。

工程Ｅにおけるエステルの転位は、反応式Ｉに関し前記
した方法を用いて配置の逆転を伴ないながら行なわれる
。

反応式■は不斉炭素原子における　２つの逆転を伴なう
（すなわち、　１つの逆転はケタール工程の際に起り、
また　１つの逆転は転位工程の際に生ずる）ので、所望
の光学活性のα−アリールアルカン酸の立体異性体を生
成させるには、式：％式％ 〔式中Ａｒ、Ｒ，およびＺは上記の意味を有する〕の化
合物の適当な立体異性体を選択せねばならない。たとえ
ば、（Ｓ）２−　（６−メトキシ−　２−ナフチル）−
プロピオン酸またはそのエステル、オルトエステルもし
くはアミドを反応式■の手順により生成させるには、　
（Ｒ）乳酸エチルから出発する必要がある。この物質を
本明細書中に記載した方法で（Ｒ）２−メタンスルホニ
ルオキシプロピオニルクロライドに変換させ、２−ブロ
ム−６−メドキンナフタレンのマグネシウムグリニヤー
ルと反応させて、（Ｒ）１−（６−メトキシ−　２−ナ
フチル）−２−メタンスルホニルオキシプロパン−１−
オンを生成させる。次いで、メタノール中におけるナト
リウムメトキシドによる工程Ｃのケタール化は、配置の
逆転を伴ないながら、（ＳＮ、ｌ−ジメトキシ−Ｉ−（
６−メトキシ−　２−ナフチル）プロパン−２−オール
を生成する。工程りにおけるエステル生成は、上記の　
（Ｓ）−ケタールを塩化メタンスルホニルと接触させて
メタンスルホン酸（Ｓ）　１．１−ジメトキシ−１−（
６−メトキシ−　２−ナフチル）プロプ−２−イルを生
成させることにより行なわれ、これを酢酸ナトリウムお
よび酢酸と接触させて逆転を伴ないながら転位させ、（
Ｓ）メチル２−（６−メトキシ−　２−ナフチル）プロ
ピオン酸エステルを生成させる。この場合にも、上記の
例は命名法の「配列規則」における異常性を示しており
、不斉炭素原子に対し絶対配置を割当てるために使用す
る場合、不斉炭素原子における逆転が生じている場合で
さえ、他の　（Ｓ）化合物へ変換しつつある（Ｓ）化合
物をもたらすことができる。この見かけ＝　９４− 上の不一致性は実際には決して不一致ではない。

何故なら、「Ｒ」またはｒＳＪの配置の割当ては不斉炭
素原子に結合した基の性質に依存するからである。

上記の例は、工程Ｃの前における離脱基Ｚが工程Ｅの前
の離脱基Ｚと同じである状態を示している。各場合にお
ける離脱基Ｚは同一である必要はない。たとえば、工程
Ｃの前のＺは、たとえばブロムおよびクロルのようなハ
ロゲンとすることができ、これをα−ヒドロキシケター
ルの生成時に除去する。次いで、α−ヒドロキシケター
ルをメタンスルホニルクロライドと接触させて、離脱基
Ｚがメタンスルホニルオキシであるケタールを生成させ
る。

２がハロゲンである式（ＩＩＩ）のケトンは、（Ｒ）。

（Ｓ）または（ＲＳ）乳酸またはそのエステルがら調製
された化合物から製造することもできる。本発明のこの
面において、２が式： ％式％ 〔式中、Ｒ２は上記の意味を有する〕 の基である式（ＩＩＩ）の化合物をアルカリ金属ハロゲ
ン化物と接触させて、２がハロゲンである式（Ｉ［）の
光学活性またはラセミ化合物を生成させることができる
。典型的には、臭化リチウムまたは塩化リチウムを使用
し、或いは相転位触媒をたとえばトルエンのような非極
性有機溶媒中で臭化カリウムと共に使用する。成る種の
溶媒の場合、反応は不斉炭素原子におけるラセミ化を伴
なって進行し、このもの自体は光学活性のα−ハロケト
ンの製造に対し一般に適していない。たとえば、（Ｒ）
ｌ−（６−メドキンー　２−ナフチル）−２−メタンス
ルホニルオキシプロパン−１−オンをジメチルホルムア
ミド中で臭化リチウムと接触させて実質的に全部を　（
Ｒ５）２−ブロム−１−（６−メトキシ−　２−ナフチ
ル）プロパン−１−オンにする。この物質は反応式１に
使用してラセミ型２−（６−メトキシ−　２−ナフチル
）プロピオン酸を製造するのに適している。同様に、（
１）ｌ−（６−メトキシ−２−ナフチル）−２−メタン
スルホニルオキシ−プロパン−１−オンを臭化リチウム
と接触させて（Ｒ８）　２−ブロム−１＝（６−メトキ
シ−　２−ナフチル）プロパン−１−オンを生成させ、
これは反応式■に使用してラセミ型２−（６−メトキシ
−　２−ナフチル）プロピオン酸を製造するのに適して
いる。

さらに他の工程において式（Ｉ［）の化合物は、次の反
応式■に従って処理することができる。

−９７＝ 反応式　■ ■ ＯＨＨ ＩＩ　　　　　　Ｇ Ａｒ−ＣＨ−Ｃ−Ｒ１−＋ Ａｒ−ＣＨ−Ｃ−Ｈ− Ｉ　Ｏ Ａｒ−ＣＨ−Ｃ−ＯＨ 反応式■においてＡｒ、Ｒ，および２は上記に定義した
通りである。工程Ｆにおいて、アリールアルキルケトン
を接触水素添加によりまたは金属水素化物により対応す
るアルコールまで還元する。

接触水素添加は、たとえば白金、パラジウム、ラネーニ
ッケル、クロム酸銅などのような触媒の存−Ｑｌ’ｌ　
　　　− 注下に水素を用いて便利に行なわれる。便利な金属水素
化物の例は、たとえば硼水素化ナトリウムのような硼水
素化物および水素化リチウムアルミニウムのような水素
化アルミニウムである。時間および温度は、使用する還
元剤に応じて変化し、通常通りである。典型的には、水
素化は約１５〜２００℃の範囲の温度かつ　１気圧もし
くはそれ以上の圧力にて行なうことができる。典型的に
は、金属水素化物還元はエーテル、希釈水性および／ま
たはアルコール性酸、水、アルコール性溶剤またはその
混合物中で行なわれる。硼水素化ナトリウムが特に便利
な還元剤である。何故なら、これはケトン部分を急速に
還元すると共に、基質中における他の置換基に対し比較
的不活性であるからである。

工程Ｆで生成されたアルコールは、工程Ｇにおいて反応
式■および■につき前記した転位の方法により対応する
アルデヒドまで転位される。このアルデヒドを常法によ
り工程１１において対応する酸まで酸化する。典型的な
酸化は、米国特許第３．６３７．７６７号明細書に記載
されたクロム酸酸化である。たとえば、亜塩素酸ナトリ
ウムのような他の酸化剤も使用することができる。

反応式■の代表は、メタノール中における　１−（６−
メトキシ−　２−ナフチル）−２−メタンスルホニルオ
キシプロパン−１−オンと硼水素化ナトリウムとの反応
によるメタンスルホン酸　Ｉ−ヒドロキシ−１−（６−
メトキシ−　２−ナフチル）プロプ−２−イルの生成で
ある。この物質を酢酸中で酢酸ナトリウムにより処理す
ると、２−（６−メトキシ−　２−ナフチル）プロパナ
ールが得られ、これを亜塩素酸ナトリウムで酸化して２
−（６−メトキシ−　２−ナフチル）プロピオン酸にす
る。光学活性の（Ｓ）ｌ−（６−メトキシ−　２−ナフ
チル）−２一メタンスルホニルオキシプロパン−１−オ
ンを使用することにより、同じ順序の工程に従って（Ｓ
）２−１６−メドキンー　２−ナフチル）プロピオン酸
が得られる。

炭素原子に対する　（Ｒ）または（Ｓ）配置を同定する
際、命名法の「配列規則」の適用は、不斉炭素原子に結
合した基の性質に依存して行われるものであるので、一
般に　（Ｓ）として表わされた光学活性の置換ハロゲン
化アンル、アシルアミンもしくは酸無水物が　（Ｓ）も
しくは（Ｒ）生成物を生成するということはできない。

前記したところから判かるように、不斉炭素原子に生ず
る逆転数に応じて、本発明の実施には　（Ｓ）または（
Ｒ）置換ハロゲン化アシル、アシルアミンもしくは酸無
水物から出発することが望ましい。しかしながら、この
開示に鑑がみ、本発明に関連する当業者は容易に所望の
光学活性生産物に到達する適当な光学活性出発物１ｎ１
　　　　− 質を選択しうるものと考えられる。

さらに、本発明は式： 〔式中、Ｒ１はアルキルまたはシクロアルキルであり、
２は離脱基である〕 の化合物の光学活性立体異性体であって、この化合物の
その他任意の立体異性体が実質的に存在しないものに向
けられる。本発明の意味において、式（ＩＶ）の上記化
合物の単一立体異性体は　１００％の光学純度に相当す
ることができる。しかしながら、化学反応の性質により
成る量の化合物のその他立体異性体も、望ましくない立
体異性体への少量の異性化より、立体選択的製造の終り
に存在することがある。したがって本発明の目的には、
所−１，０２− 望の光学活性立体異性体を含有する物質が９０％もしく
はそれ以上の光学純度を有するならば、或いはこの種の
所望の立体異性体が８０％より多いエナンチオマーの過
剰で存在するならば、所望の光学活性立体異性体が化合
物のその他任意の立体異性体の実質的不存在下に存在す
ると考えられる。光学純度は、常法により所望の立体異
性体の精製試料における施光度に対し所望の立体異性体
を含有する材料の施光度を比較することにより決定する
ことができる。エナンチオマーの過剰は、たとえばトリ
ス〔３−へブタフルオロプロピルヒドロキシメチレン）
−ｄ−カンホラト〕ヨーロピウム（ＩＩ［）誘導体およ
びトリス〔３−トリフルオロメチルヒドロキシメチレン
）−ｄ−カンホラト〕ヨーロピウム（ｍ）誘導体（Ａｌ
ｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、。

Ｍｉｌｖｉｎｋｅｅ、　Ｗｉ＋ｃｏｎｔｉｎ、　　Ｕ、
　　Ｓ、　　＾、）のような核磁気共鳴シフト試薬を用
いる常法に従って決定することができる。エナンチオマ
ー過剰は、材料中における所望の立体異性体（エナンチ
オマー）の％と望ましくない立体異性体（エナンチオマ
ー）の％との間の差である。たとえば、９２％の所望の
立体異性体と　８％の望ましくない立体異性体とよりな
る材料において、所望の立体異性体のエナンチオマー過
剰は８４％となるであろう。

大部分の例において、式（ＩＶ）の化合物には単一の不
斉中心のみが存在し、２種の立体異性体すなわちエナン
チオマーのみが存在するであろう。

これらの例において、式（ＩＶ）の化合物の光学活性エ
ナンチオマーは、他のエナンチオマーの実質的不存在下
に存在するであろう。他の例において、式（ＩＶ）の化
合物には２個以上の不斉中心が存在しつる。この例にお
いて、光学活性のジアステレオマーが式（ＩＶ）の化合
物のその他任意のジアステレオマーの実質的不存在下に
存在するであろう。

たとえば、ＺがメタンスルホニルオキシでありかっＲ１
がメチルである場合、式（■）の化合物は２種の光学活
性エナンチオマー、すなわち（Ｒ）１−（６−メトキシ
−　２−ナフチル）−２−メタンスルホニルオキシプロ
パン−１−オンおよび（Ｓ）　ｌ−（６−メトキシ−　
２−ナフチル）−２−メタンスルホニルオキシプロパン
−１−オンよりなるであろう。

この例において、本発明の局面（上記反応式■の工程に
有用）は、 （Ｓ１１ｉ６−メトキシ−　２−ナフチル）−２−メタ
ンスルホニルオキシプロパン−Ｉ−オンを、（ＲＨ−（
６−メトキシ−　２−ナフチル）−２−メタンスルホニ
ルオキシプロパン−１−オンの実質的不存在下に含有す
る物質である。

本発明の他の局面（上記反応式■の工程に有用）は、 （Ｒ）１１６−メトキシ−ナフチル）−２−メタンスル
ホニルオキシプロパン−１−オンを、（Ｓ）１−（６−
メトキシ−ナフチル）−２−メタンスルホニルオキシプ
ロパン−１−オン の実質的に不存在下に含有する物質である。

しかしながら、Ｚがｄ−１０−カンファスルホニルオキ
シであり、かっＲ１がメチルである場合、式（ＩＶ）の
化合物は互に鏡像でない（すなわちエナンチオマーでな
い）２種のジアステレオマーから構成される。これらの
場合、本発明の組成物は１種のジアステレオマーを他の
ジアステレオマーの実質的不存在下に含有する。

本発明の立体選択的方法は主として光学活性の生成物を
生成させるために使用し、この光学活性生成物を単一の
立体異性体として生成物のその他任意の立体異性体の実
質的不存在下に存在させ、したがってその後の分割工程
を除去するものであるが、単一の立体異性体の多量を生
成物のその他任意の立体異性体に比較して豊富に含有す
る生成物の製造にも有用である。何故なら、必要とされ
る分割の経済性が、ラセミ混合物を分割する場合に比べ
改善されるからである。

上記したように、式（ＩＶ）の化合物は、光学活性の置
換ハロゲン化アシル、アシルアミンもしくは酸無水物を
たとえばテトラヒドロフラン、エチルエーテルなど、ま
たはその混合物のようなエーテル性溶剤中において２−
ブロム−６−メドキシナフタレンのグリニヤール試薬と
反応させることにより製造される。光学活性のノ＼ロゲ
ン化アシル、アシルアミンおよび酸無水物の製造は前記
した通りである。

さらに本発明は式。

〔式中、Ｒ１は１〜８個の炭素原子を有するアルキルで
あり、Ｒ１およびＲ４は１〜８個の炭素原子を有するア
ルキルであって、必要に応じ同一でも異なってもよく、
或いは一緒になって２〜８個の炭素原子を有するアルキ
レンであり、Ｚｌｄ／Ｘロゲン、ヒドロキシ、アセトキ
シ、ベンゾイルオキシ、ジヒドロピラニルオキシ、トリ
アルキルシロキシまたは式・ Ｒ２−３−０− Ｉ （ここで、Ｒ２はアルキル、シクロアルキルルケニル、
アルキニル、アリールまたはアラルキルであるが、Ｒ，
およびＲ４がメチルである場合はｄ−１０−カンホリル
ではない）の基である〕の化合物の光学活性の立体異性
体であってこの化合物のその他任意の立体異性体の実質
的不存在下にあるものに向けられる。式（Ｖ）の化合物
に　１個のみの不斉中心が存在する場合、組成物はこの
化合物の単一エナンチオマーが他のエナンチオマーの実
質的不存在下に存在してなっている。２個もしくはそれ
以上の不斉中心が式（Ｖ）の化合物に存在する場合、組
成物は化合物の他の任意のジアステレオマーの実質的不
存在下における単一のジアステレオマーよりなっている
。本発明の目的で、所望の光学活性立体異性体は、所望
の光学活性立体異性体が９０％もしくはそれ以上の光学
純度を有する場合、化合物のその他任意の立体異性体の
実質的不存在下に存在すると考えられる。

所望の２−（６−メトキシ−　２−ナフチル）アルカン
酸を得るための順次の反応工程において、単一のまたは
多数の逆転が起こるかどうかに応じ、本明細書中に記載
した立体選択的方法には、任意単一のエナンチオマーま
たはジアステレオマーを使用することができる。

以下、本発明を次の実施例によって説明するが、これら
実施例のみに限定されない。

実施例１ １２０ｇの　（Ｓ）乳酸エチルと　１２０ｇのトリエチ
ルアミンとをトルエン５００ｍｌ中に撹拌しながら溶解
させ、そしてこの溶液を約１０〜１５℃まで冷却した。

次いで、１２０ｇの塩化メタンスルホニルを０．５〜１
時間かけて徐々に加え、その間温度を１０〜１５℃の範
囲に維持した。沈澱物としてのトリエチルアミン塩酸塩
の生成が観察された。次いで、この溶液を約２０℃まで
加温しそして水中に注ぎ込んだ。

水層と有機層とを分離させ、有機層を硫酸マグネシウム
で脱水して蒸発させた。残留する残渣を約１１０℃にて
２ｍｍＨｇの圧力で蒸留して、１６１ｇの（Ｓ）２−メ
タンスルホニルオキシプロピオン酸エチルを得、これは
〔α〕２５−−４じの旋光度を示した。この化合物は次
の特性的ＮＭＲスペクトルを示した： δ−１，２８（１−リプレット、Ｊ　＝２．２１．　１
．５７　（ダブレット、　　Ｊ＝２．３）、　　３．１
２．　４．２３（クヮルテット。

Ｊ　＝２．２）、　　５．１２　（クヮルテット、Ｊ＝
２．３）。

実施例２　　　″ メタノール２５０ｍ１と水１００　ｍｌとにおけル（ｓ
）２−メタンスルホニルオキシプロピオン酸エチル７５
ｇの溶液を約１５℃まで冷却した。この溶液に水素化ナ
トリウムの４０％水溶液を徐々に加えてｐｉ＋を約１０
５に維持した。反応はｐｌ＋の急速な低下と共に進行し
、したがってｐＨが極めてゆっくり低下し或いは実質的
に一定となるまで水素化ナトリウム溶液の添加を継続し
た。次いで、濃塩酸をｐＨ１，９が得られるまで加えた
。メタノールを減圧下に除去しそして残留する水層を塩
化メチレンで抽出した。

有機抽出物を蒸発させ、油状物として４９ｇの（ｓ）２
−メタンスルホニルオキシプロピオン酸を得、こ実施例
３ ８４．８５　ｇの（Ｓ）２−メタンスルホニルオキシプ
ロピオン酸エチルをメタノール１８０ｍ１と水８０　ｍ
ｌとの溶液中に溶解させ、そして得られた溶液を一１５
℃以下に冷却した。次いで、水酸化ナトリウムの３５％
水溶液を徐々に加えて、１０．５に等しいまたはそれ以
下のｐｌ＋を維持し、ｐＨがほぼ一定に保たれるまで添
加を続けた。濃塩酸を加えて溶液をｐＨ約１．８まで酸
性化させ、そしてメタノールを減圧下に蒸発させた。水
層を酢酸エチルにより数回抽出し、有機抽出物を硫酸マ
グネシウムで脱水した。有機抽出物を蒸発乾固させて、
５１ｇの（Ｓ）２−メタンスルホニルオキシプロピオン
酸を得、これは塩化メこの化合物をトルエンから結晶化
させると、７２℃〜７５℃の融点を示し、かつ次の特性
的ＮＭＲスペクトルを示した： δ−１，６２（ダブレット、　　Ｊ＝２．３）、　３．
０９．５．１１（クワルテット、　　Ｊ＝２．３）、　
　１０゜実施例４ ４０ｇの（Ｓ）２−メタンスルホニルオキシプロピオン
酸と３２ｇの塩化チオニルと　１滴のジメチルホルムア
ミドとを含有する混合物を約５０℃まで加熱し、この温
度にてガスの発生が観察された。この混合物を約７０℃
まで徐々に加熱し、そしてこの温度に約　１時間保った
。１１０℃かつ　１．５ｍｍ１１ｇにて蒸留すると、３
１．２ｇの（Ｓ）２−メタンスルホニルオキシプロピオ
ニルクロライドが得られ、これは塩化メチシン中で〔α
：ｌ’＝−３６．９°の旋光度を示した。

さらに、この化合物は次の特性的ＮＭＲスペクトルを示
した： δ−１，６２（ダブレット、　　Ｊ　＝２．３）、　３
．１５．　５．２５（クワルテット、Ｊ＝２．３）。

実施例５ 実施例４の操作を行ったが、今回は当量の臭化チオニル
を使用し、その他はこの実施例４の手順に従って、（Ｓ
）２−メタンスルホニルオキシプロピオニルブロマイド
を得た。

実施例６ 実施例１の操作を行ったが、今回は当量の塩化ｐ−トル
エンスルホニルを使用した。６０℃にて８時間加熱しな
がら実施例１の手順に従って操作を行い、次いで、実施
例３および４に記載した方法で行なって、（Ｓ）２−ｐ
−トルエンスルホニルオキシプロピオニルクロライドを
得た。この化合物はクロロホルム中で〔α）１５＝−３
２°の施光度と次の特性的ＮＭＲスペクトルを示した： δ＝１．１８（トリプレット、　　Ｊ＝２．２）、　　
１．４８（ダブレット、　　Ｊ　＝２）、　　２．４５
．　４．１３　（クワルテット。

Ｊ　＝２．２）、　　４．９６　（クワルテット、　　
Ｊ＝２１、　　７．２８〜８．０３（マルチプレット）
。

実施例７ 実施例１の塩化メタンスルホニルの代りに当量の塩化ベ
ンゼンスルホニルを使用し、かつ３０℃〜４０℃にて５
〜６時間加熱しながら実施例１の方法に従って進行させ
、次いで実施例３および４の手順に従い、（Ｓ）２−ベ
ンゼンスルホニルオキシプロピオニルクロライドを得た
。

実施例８ 実施例１の手順に従って、ただし今回は当量の（Ｒ）乳
酸エチルを使用し、その他は実施例２および４に記載さ
れた手順に従って、（Ｒ）２−メタンスルホニルオキシ
プロピオニルクロライドを得た。

実施例９ テトラヒドロフラン４０ｍ１中に溶解された２−ブロム
−６−メドキシナフタレン１０ｇをテトラヒドロフラン
の還流温度（約６０〜６２°Ｃ）にて３６ｇの金属マグ
ネシウムへ徐々に加えた。添加を完了した後、混合物を
還流下に約１時間撹拌し、過剰のマグネシウムを濾過に
より除去してグリニヤール溶液〔テトラヒドロフラン中
の（６−メトキシ−　２−ナフチル）−マグネシウムブ
ロマイド〕を得た。

実施例１０ 実施例９で調製した（６−メトキシ−　２−ナフチル）
マグネシウムブロマイドの溶液を、テトラヒドロフラン
４０ｍ！中に溶解されかつ一４０°Ｃまで冷却された（
Ｓ）２−メタンスルホニルオキシプロピオニルクロライ
ド８ｇへ徐々に加え、その間反応混合物の温度を約−４
０℃に保った。混合物をこの温度にてさらに　１時間撹
拌し、次いで５％塩酸水溶液２００ｍ１中に注ぎ込んだ
。この反応混合物にエチルエーテル１００ｍ１を加えた
。沈澱物を濾過により回収し、３０ｍ１の水冷エチルエ
ーテルで洗浄して６．４６ｇの（Ｓ）２−メタンスルホ
ニルオキシ−１−（６−メトキシ−　２−ナフチル）プ
ロパン−１−オンを得、これは融点１４９〜１５１℃と
クロロホルム中におけ物はさらにデユートロクロロホル
ム中において次の特性的ＮＭＲスペクトルを示した： δ＝１．６５（ダブレット、　　Ｊ　＝２．１）、　３
．１０．３．９　。

６１７（クワルテット、　　Ｊ＝２．１）、　８．５５
〜７．１０（マルチプレット）。

実施例１１ 実施例１０の手順に従って、ただし今回は当量の（Ｓ）
２−ｐ−トルエンスルホニルオキシプロピオニルクロラ
イドを使用しかつ一７８℃にてカップリングを行ない、
（Ｓ）１ｉ６−メトキシ−　２−ナフチル）−１！−ｐ
−トルエンスルホニルオキシプロパン−１−オンを得た
。この化合物は約１１７〜１１９℃の＋　２４．２°の
施光度と次の特性的ＮＭＲスペクトルとを示した： δ＝１．６７（ダブレット、　　Ｊ＝２．２）、　２．
３７．３．９８゜５．９２（クワルテット、　　Ｊ＝２
．２１．７゜１４〜８．４４＜マルチプレット）。

実施例１２ 実施例ＩＯの手順に従って、ただし今回は当量の（Ｓ）
２−ベンゼンスルホニルオキシプロピオニルクロライド
を使用して、（Ｓ）２−ベンゼンスルホニルオキシ−１
−（６−メトキシ−　２−ナフチル）プロパン−１−オ
ンを得た。

実施例１３ 実施例１０の手順に従って、ただし今回は当量の（Ｒ）
２−メタンスルホニルオキシプロピオニルクロライドを
使用して、（Ｒ）２−メタンスルホニルオキシ−１−（
６−メトキシ−　２−ナフチル）プロパン−１−オンを
得た。

実施例１４ 実施例１０の手順に従って、ただし今回は当量の（Ｒ）
２−ｐ−トルエンスルホニルオキシプロピオニルクロラ
イドを使用して、（Ｒ）Ｉ−（６−メトキシ−２−ナフ
チル）−２−ｐ−トルエンスルホニルオキシプロパン−
１−オンを得た。

実施例Ｉ５ 実施例１Ｇの手順に従って、ただし今回は当量の（Ｒ）
２−ベンゼンスルホニルオキシプロピオニルクロライド
を使用して、（Ｒ）２−ベンゼンスルホニルオキシ−１
−（６−メトキシ−　２−ナフチル）プロパン−１−オ
ンを得た。

−１１９一 実施例１６ メタノール５０ｍ１中の４．６ｇの（Ｓ）２−メタンス
ルホニルオキシ−１−（６−メトキシ−　２−ナフチル
）プロパン−ｌ−オンのスラリーを、５０ｇのオルト蟻
酸トリメチルと　２ｇの濃硫酸とで処理した。混合物を
約５５℃まで加熱し、この温度に約１５時間保った。次
いで、混合物を冷却し、重炭酸ナトリウムの水溶液に注
ぎ込み、そしてエチルエーテル１２０ｍ１で抽出した。

有機層を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、そして濾
過した。エーテルを減圧下で蒸発させて４．８ｇの（Ｓ
）　１．　ｌ−ジメトキシ−１−（６−メトキシ−　２
−ナフチル）プロプ−２−イルメタンスルホン酸エステ
ルを得、これは約１１２〜１１５°Ｃの融点を有し、か
つ〔α〕２５−−２３．９°　（Ｃ＝１　、　　クロロ
ホルム）の旋光度を示した。さらに、この化合物はデユ
ーテロクロロホルム中において次の特性的ＮＭＲスペク
トルを示した： τ＝９．０Ｆダブレット、　　Ｊ＝２１．　６．８５．
　６．７［１゜６．６１．　６．０７．　４．８９　（
クワルテット、　　Ｊ＝２）、　　１．９９〜２．８８
（マルチプレット）。

実施例１７ 酢酸５０ｍ１中の酢酸ナトリウム７ｇの溶液へ３ｇの（
Ｓ）　１．１−ジメトキシ−１−（６−メトキシ−　２
＝ナフチル）プロプ−２−イルメタンスルホン酸エステ
ルを加えた。混合物を約１１０℃まで約１．５時間加熱
し、次いで３００ｍ１の水中へ注ぎ込んだ。沈澱物を濾
過により回収し、メタノールで洗浄して（Ｓ）２−１６
−メトキシ−　２−ナフチル）プロピオン酸メチルを得
、これは約８５〜８７℃の融点を有し、の旋光度を示し
た。この物質は約９２％の光学純度であった。

実施例１８ 実施例１６の手順に従って、ただし今回は当量の（ＳＮ
−（６−メトキシ−　２−ナフチル）、−２−ｐ−トル
エンスルホニルオキシプロパン−１−オンを、使用、か
つこの実施例に従って進行させ、（Ｓ）　Ｉ、　１−ジ
メトキン−１−（６−メトキシ−　２−ナフチル）プロ
プ−２−イルｐ−トルエンスルホン酸エステルを得た。

この物質を実施例１７に記載したと同様な方法で処理し
て、（Ｓ）２−　（６−メトキシ−　２−ナフチル）プ
ロピオン酸メチルを得た。

実施例１９ 実施例１６の手順に従って、ただし今回は当量の（Ｓ）
１−ベンゼンスルホニルオキシ−１−（６−メトキシ−
　２−ナフチル）プロパン−１−オンを使用し、かつこ
の実施例に従って処理して、（ＳＮ、ｌ−ジメトキシ−
１−（６−メトキシ−　２−ナフチル）プロプ−２−イ
ルベンゼンスルホン酸エステルを得た。この物質を実施
例１７に記載したと同様な方法で処理して、（Ｓ）２．
−　（６−メトキシ−　２−ナフチル）プロピオン酸メ
チルを得た。

実施例２０ 実施例１３で調製した（Ｒ）２−メタンスルホニルオキ
シ−１−（６−メトキシ−　２−ナフチル）プロパン−
１−オンをメタノール溶液中で１．５モル過剰のナトリ
ウムメトキシドで処理した。この混合物を室温にて約１
時間撹拌し、メタノールを約８０％のメタノールが除去
されるまでロータリーエバポレータにて約５０℃で混合
物から除去した。得られた反応混合物を水中で急冷し、
そして塩化メチレンで抽出した。有機層を分離し、硫酸
マグネシウムで脱水し、減圧下で蒸発させて、（Ｓ）１
、ｌ−ジメトキシ−１−（６−メトキシ−　２−ナフチ
ル）プロパン−２−オールを得た。この物質をトリエチ
ルアミンを含有する塩化メチレン中に溶解し、反応混合
物を約５℃まで冷却し、そして１当量の塩化メタンスル
ホニルをゆっくり加え、その間温度を５〜ｌＯ℃に維持
した。塩化メタンスルホニルの添加が終了した後、反応
混合物をさらに３０分間撹拌した。次いで、溶液を濾過
してｌ・リエチルアミン塩酸塩の結晶を除去し、モして
濾液を水中に注ぎ込んだ。有機層を分離し、硫酸マグネ
シウムで脱水した。有機層を減圧下で蒸発させて、（Ｓ
）　１．１−ジメトキシ−１−（６−メトキシ−　２−
ナフチル）プロプ−２−イルメタンスルホン酸エステル
を得た。この物質を実施例１７と同様な方法で処理して
、（Ｓ）Ｌ−（６−メトキシ−　２−ナフチル）プロピ
オン酸メチルを得た。

実施例２１ 実施例１０における（Ｓ）２−メタンスルホニルオキシ
プロピオニルクロライドの代りに、それぞれ当量の次の
物質、すなわち（Ｓ）２−クロルプロピオニルクロライ
ド、（Ｓ）２−ブロム−プロピオニルクロライド、（Ｒ
）２−クロルプロピオニルクロライドおよび（Ｒ）２−
ブロムプロピオニルクロライド（Ｆｕ　ｅｔ　ａｌ、　
ＪＡＣ３，第７６巻、第６０５４頁（１９５４）の方法
により調製）を使用し、かつこの実施例の手順に従って
次の化合物をそれぞれ得た。

（Ｓ）２−クロル−１−（６−メトキシ−　２−ナフチ
ル）プロパン−１−オン、 （Ｓ）２−ブロム−Ｉ−（６−メトキシ−　２−ナフチ
ル）プロパン−１−オン、 （Ｒ）２−クロル−１−（６−メトキシ−　２−ナフチ
ル）プロパン−ｌ−オン、 および Ｒ）２−ブロム−１−（６−メトキシ−　２−ナフチル
）プロパン−１−オン。

実施例２２ 次の化合物を１９Ｈ年２月２３日付は出願のヨーロー　
　　　１　９　ら　　　　− ツバ特許出願箱８１２Ｎ２１８．３号［ＩＨ１年９月　
２日付は公開のＥＰＯ公開公開番号第００３４８丹１調
製した： （ａ）　　ｆｓ）２−クロル−　１−（６−メｒキシ−
　２−ナフチル）プロパン−　１−オンからニー ｍ　　（Ｓ）２−クロル−　１，１−ジメトキシ−　１
−（６−メトキシ−　２−ナフチル）プロパン、（２）
　　（Ｓ）　２−クロル−　１．１−ジェトキシ−（６
−メトキシ−　２−ナフチル）プロパン、 ＋３）　　（Ｓ）　２−クロル−　１−（６−メトキシ
−　２−ナフチル）プロパン−　１−オン・エチレンア
セタール、 （４）　　（Ｓ）　２−クロル−　１−（６−メトキシ
−　２−ナフチル）プロパン−　１−オン・プロピレン
アセタール、 （５）　　ｉｓ）　２−クロル−　１−（６−メトキシ
−　２−ナフチル）プロパン−１−オン・　１．２−ジ
メチルエチレンアセタール。

（ｂ）　　（Ｓ）２−ブロム−１−（６−メトキシ−　
２−ナフチル）プロパン−１−オンから： （１）　　（Ｓ）　２−ブロム−１，１−ジメトキシ−
（６−メトキシ−　２−ナフチル）プロパン、 （２）　　（Ｓ）　２−ブロム−１，１−ジェトキシ−
（６−メトキシ−　２−ナフチル）プロパン、 （３）　　（Ｓ）　２−ブロム−１−（６−メトキシ−
　２−ナフチル）プロパン−１−オン・エチレンアセタ
ール、　　　・ （４）　　（Ｓ）　２−ブロム−１−（６−メトキシ−
　２−ナフチル）プロパン−■−オン・プロピレンアセ
タール、 （５）　　（Ｓ）　２−ブロム−１−（６−メトキシ−
　２−ナフチル）プロパン−１−オン・　１．２−ジメ
チルエチレンアセタール、 実施例２３ 実施例２２で調製した物質を、それぞれ１９８１年２月
２３日付は出願のＥＰＯ特許出願第Ｈ２０［１２１０，
３号［１９８１年９月２日付は公開のＥＰＯ特許特許公
開第００３４８婦１ 次のルイス酸を用いて転位させた．塩化バリウム、塩化
ビスマス、塩化カルシウム、塩化カドミウム、塩化コバ
ルト、塩化第一銅、塩化第一鉄、塩化第二鉄、塩化第一
水銀、塩化マグネシウム、臭化マンガン、塩化マンガン
、臭化ニッケル、塩化パラジウム、塩化アンチモン、塩
化第一錫、塩化第二錫、臭化亜鉛、塩化亜鉛および二酢
酸亜鉛。かくして、生成されたエステルを加水分解した
後、（Ｓ）２−（６−メトキシ−　２−ナフチル）プロ
ピオン酸を得た。

実施例２４ 実施例２１で調製した次の化合物、すなわち（Ｒ）２一
クロルー　１−（６−メトキシ−　２−ナフチル）プロ
パン−　１−オンおよび（Ｒ）２−ブロム−　１−（６
−メトキシ−２−ナフチル）プロパン−　１−オンをそ
れぞれ少なくとも当量のナトリウムメトキシドと少なく
とも当量のメタノール中にて反応させ、それぞれの場合
（Ｓ）１．１−ジメトキシ−　１−（６−メトキシ−　
２−ナフチル）プロパン−　２−オールを得た。

実施例２５ （ＳＮ．Ｉ−ジメトキシ−　１−（６−メトキシ−　２
−ナフチル）プロパン−２−オールを塩化メチレン中で
モル過剰のトリエチルアミン（モル過剰の塩化メタンス
ルホニルに等しいか、またはそれ以上）の存在下にモル
過剰（５０％過剰まで）の塩化メタンスルホニルで処理
して、（ＳＮ．ｌ−ジメトキシ−１−（６−メトキシ−
　２−ナフチル）プロプ−　２−イルメタンスルホン酸
エステルを得た。この物質を実施例１７に記載したと同
様な方法で（Ｓ）２１６−メトキシ−　２−ナフチル）
プロピオン酸メチルへ変換させた。

実施例２６ （ＳＨ，１−ジメトキシ−　１−（６−メトキシ−　２
＝ナフチル）プロパン−　２−オールを実施例２５と同
様な方法でモル過剰のトリエチルアミンの存在下にモル
過剰の塩化１）−）ルエンスルホニルで処理して、（Ｓ
）　１．　１−ジメトキシ−　１−（６−メトキシ−２
−ナフチル）プロプル２−イルｐ−トルエンスルホン酸
エステルを得た。この物質を実施例１７に記載したと同
様な方法で（Ｓ）２ｉ６−メトキシ−　２−ナフチル）
プロピオン酸メチルへ変換させた。

実施例２７ 実施例２６に記載した手順に従って、ただし実施例２６
に使用された塩化ｐ−トルエンスルホニルの代りに塩化
ペンセンスルホニルを使用して操作を一１’ｌｌ’ｌ　
　　　　− 行い、（Ｓ）　１．　Ｉ−ジメトキシ−１−（６−メト
キシ−２−ナフチル）プロプ−２−イルベンゼンスルホ
ン酸エステルを得た。この物質を実施例１７に記載した
と同様な方法で（Ｓ）２−（６−メトキシ−　２〜ナフ
チル）プロピオン酸メチルへ変換させた。

実施例２８ ６ｍ１の無水塩化メチレンと　１．０ミリモルの（Ｓ）
１．１−ジメトキシ−１−（６−メトキシ−　２−ナフ
チル）プロプ−２−イルｐ−トルエンスルホン酸エステ
ルとを含有する溶液を無水塩化メチレン８ｍｌ中のヨー
ドトリメチルシラン０．２ｍｌとシクロヘキサン　１滴
との撹拌混合物へアルゴン雰囲気中にて室温で滴流した
。混合物を室温にて約１時間撹拌し、ｌ　Ｏｍｌの重炭
酸ナトリウム飽和水溶液を加えた。有機層と水層とを分
離させ、そして有機層を５ｍｌのチオ硫酸ナトリウム１
０％水溶液、５ｍｌの水、５ｍｌの重炭酸ナトリウム水
溶液および５ｍｌの水で順次に洗浄した。次いで、有機
層を硫酸マグネシウムで脱水し、溶剤を蒸発させて、１
ｓ）２−（６−メトキシ−　２−ナフチル）プロピオン
酸メチルを得た。

実施例２９ 実施例２８に用いたと同様な方法で、（Ｓ）　１．１−
ジメトキシ−Ｉ−（６−メトキシ−ナフチル）プロプ−
２−イルｐ−トルエンスルホン酸エステルを（Ｓ）２−
（６−メトキシ−　２−ナフチル）プロピオン酸メチル
に変換させた。

実施例３０ 実施例２８に記載したと同様な方法で、（Ｓ）　１．１
−ジメトキシ−１−（６−メトキシ−　２−ナフチル）
プロプ−２−イルベンゼンスルホン酸エステルを（Ｓ）
２−（ｆｉ−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸メ
チルに変換させた。

−１３２一 実施例３１ 実施例２２で調製した物質を、それぞれ１９８０年２月
２０日付けで出願された英国特許第８．００５．７５２
（１９８０年９月２４日付けで公開番号第２．０４２．
５４３号として公開された）明細書に記載されたと同様
な方法で次の銀塩を用いて転位させた： （１）　　テトラフルオロ硼酸銀およびＢＦ、・２ＣＨ
，ＯＨ。

（２）　　炭酸銀およびＢＦ３・　２ＣＨ３０Ｈ。

（３）　　酢酸銀およびＢＦ、　・　２ＣＨ３０Ｆ（。

（４）　　酸化銀およびＢＦ３　・　２ＣＨ３０Ｈ。

（５）　　テトラフルオロ硼酸銀（メタノール中）。

かくして生成されたエステルを加水分解した後、（Ｓ）
２−（６−メトキシ−　２−ナフチル）プロピオン酸を
得た。

実施例３２ メタノール３５　ｍｌ中の（Ｓ）２−メタンスルホニル
第１　　ｌ：Ｉ　Ｑ　　　　＝ キシ−１−（６−メトキシ−　２−ナフチル）プロパン
−１−オン２ｇのスラリーを１０℃まで冷却し、そして
０．２１ｇの硼酸化ナトリウムを４回に分けて加え、そ
の間温度を約１０℃に維持した。この混合物を１．５時
間撹拌し、酢酸の１０％水溶液中に注ぎ込み、塩化メチ
レンで抽出した。有機層と水層とを分離させ、有機層を
重炭酸ナトリウムの水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム
で脱水した。溶剤を蒸発させて、（Ｓ）１−ヒドロキシ
−１−（６−メトキシ−　２−ナフチル）プロプ−２−
イルメタンスルホン酸エステルを固体として得た。この
化合物はデユーテロクロロホルム中において次の特性的
ＮＭＲスペクトルを示した： δ＝１．２（ダブレット、　　Ｊ　＝２）、　２．９１
．３．４４（ダブレット、　　Ｊ＝２．２１．３．８７
．４．８０（マルチプレット、　　Ｊ＝２．２　、　２
）、　　７．７〜７．１（マルチプレッ　　ト　）　　
。

実施例３３ 実施例３２に従って調製された（Ｓ）ｌ−ヒドロキシ−
１−（６−メトキシ−　２−ナフチル）プロプ−２−イ
ルメタンスルホン酸エステル１．２ｇと酢酸２０ｍ１と
酢酸ナトリウム　１．６ｇとから調製された混合物を約
４５℃まで加熱し、この温度に約６，５時間維持した。

混合物を水中に注ぎ込み、エチルエーテルで抽出した。

エーテル層を数回水洗し、重炭酸ナトリウム水溶液で一
回洗浄し、そして硫酸マグネシウムで脱水した。エチル
エーテルを蒸発させて、油状物として（Ｓ）２−（６−
メトキシ−　２＝ナフチル）プロパナールを得た。この
物質を静置して結晶化させ、これは約７１〜７２℃の融
点と実施例３４ 当量の（Ｓ）２−ベンゼンスルホニルオキシ−１−（６
−メトキシ−　２−ナフチル）プロパン−１−オンおよ
び１−（６−メトキシ−　２−ナフチル）−２−ｐ−ト
ルエンスルホニルオキシプロパン−■−オンを、それぞ
れ実施例３２および３３に記載した手順で処理して、そ
れぞれの場合（Ｓ）Ｌ−（６−メトキシ−　２−ナフチ
ル）プロパナールを得た。

実施例３５ ９０ｇのエチレングリコールと３０ｇの（ＳＨ−（６−
メトキシ−　２−ナフチル）−２−メタンスルホニルオ
キシプロパン−１−オンと　６ｇのｐ−トルエンスルホ
ン酸−水塩と　４００ｍ１のトルエンとの混合物を還流
温度まで加熱した。トルエンと水とエチレングリコール
との共沸混合物を除去し、水とエチレングリコールとを
冷却して分離させ、次いでディーンスタークトラップで
除去した。反応混合物を共沸的に５時間脱水し、次いで
冷却した。冷却混合物を過剰の重炭酸ナトリウム水溶液
中に注ぎ込み、トルエン層を分離させ、そして硫酸マグ
ネシウムで脱水した。

トルエンを蒸発により除去し、残存する固体をメタノー
ル中で撹拌して濾過の後（Ｓ）１−（６−メトキシ−　
２−ナフチル）−２−メタンスルホニルオキシ−プロパ
ン−１−オン・エチレンアセタールを得、これは〔α）
　２５＝　６．１°　（Ｃ＝１．　クロロホルム）の旋
光度を示した。この化合物は、ざらにデユーテロクロロ
ホルム中において次の特性的ＮＭＲスペクトルを示した
。

δ＝１．３５（ダブレット、　　Ｊ＝２）、　２．７８
．３．８３゜３．９８〜３．６８（マルチプレット）、
Ｌ２ｇ〜４０（マルチプレット）、４．９８（クワルテ
ット、Ｊ＝２）、　８〜７　（マルチプレット）。

実施例３６ 適当な圧力反応器に６．４ｇの（Ｓｉ２０−メトキシ−
　２−ナフチル）−２−メタンスルホニルオキシプロパ
ン−ｌ−オン・エチレンアセタールと６０ｍｌの　１．
２−ジェトキシエタンと５０ｍ１の水と　３ｇの炭酸カ
ルシウムとを加えた。混合物を撹拌しながら　１２０℃
にて４２ｐｓｉで３６時間加熱した。次いで、混合物を
冷却し、カルシウム塩を濾過により除去した。濃塩酸を
加え、そして混合物を９５℃まで３時間再加熱した。次
いで、１．２−ジェトキシエタンを蒸留により除去して
固体を得、これをエチルエーテルで抽出した。有機層を
重炭酸ナトリウム水溶液で逆抽出し、有機層と水層とを
分離した。

水層を塩酸で酸性化して、濾過の後（Ｓ）ｉ（６−メト
キシ−　２−ナフチル）プロピオン酸を得、これは　１
４７〜１５０℃の融点とクロロホルム中における実施例
３７ １．２−ジメトキシエタンの代りにジメチルホルムアミ
ドを使用して、実施例３６の手順を反復した。

混合物を大気圧にて１１０℃まで２４時間加熱した。

該処理の後、調製用ＴＬＣにより（Ｓ）２−ヒドロキシ
エチル２−（６−メトキシ−　２−ナフチル）プロピオ
ン酸エステルを得た。この物質は〔α〕０−＋　７２．
５°を示した。さらに、この物質はデユーテロクロロホ
ルム中において次の特性的ＮＭＲスペクトルを示した： δ＝１．４９（ダブレット、　　Ｊ　＝２．３）、　　
３．６７　（マルチプレット）　、　　３．８５．　３
．８９　（クワルテット、Ｊ＝２、３１．　４．１７　
（マルチプレット）、７．７７〜７．０７（マルチプレ
ット）０ 実施例３８ ２０．９８ミルモルの（Ｓ）２−メタンスルホニルオキ
シプロピオン酸と、２０．９２ミリモルのトリエチルア
ミンと４８ｍ１の無水テトラヒドロフランとの溶液を乾
燥容器中で窒素下に調製し、−３０℃まで冷却した。こ
の溶液を一３０℃にて約５分間撹拌し、次いで２３１．
２３ミリモルの塩化トリメチルアセチルを加えた。白色
沈澱が観察された。混合物を一２０℃まで加温し、次い
でこの温度にて３０分間撹拌した。

得られた白色スラリーを約−７０℃まで冷却し、テトラ
ヒドロフラン中における　２−ブロム−６−メトキシ−
ナフタレンから調製されたグリニヤール試薬２０．９８
ミリモルを　１時間かけて加えた。混合物を一７０℃に
て４時間撹拌し、次いで一２０℃まで加温した。次いで
、これを　１５０ｍ１の希塩酸中に注ぎ込み、そして塩
化メチレンで抽出した。有機抽出物を蒸発乾固させ、残
留する物質をエチルエーテルで抽出した。得られたスラ
リーを濾過して融点約１５０〜１５４℃の（Ｓ）Ｉ−（
６−メトキシ−　２−ナフチル）−２−メタンスルホニ
ルオキシプロパン−１−オンを得た。

実施例３９ 無水テトラヒドロフラン５０ｍ１中の塩化リチウム４７
．２ミリモルと塩化マンガン２１，３ミリモルとの混合
物を、黄色溶液が生成されるまで２５℃にて撹拌した。

次いで、テトラヒドロフラン中の　６−メトキシ−　２
−ブロムナフタレン１９．８ミリモルから調製されたグ
リニヤール試薬を一３０℃にて加えた。

この混合物を一３０℃にて　１．５時間撹拌し、次いで
２５℃にて２０分間撹拌した。（６−メトキシ−　２−
ナフチル）マンガンクロライドの溶液を一２０℃のテト
ラヒドロフラン３０ｍ１中の（Ｓ）２−メタンスルホニ
ルオキシプロピオニルクロライド２２．３ミリモルへ加
えた。混合物を一２０℃にて１時間撹拌し、次いで２５
℃まで加温し、この温度にてさらに　１時間撹拌した。

この時間の後、混合物を　１５０ｍ１の希塩酸水溶液中
に注ぎ込み、そして塩化メチレンで抽出した。塩化メチ
レンを減圧下での蒸発により除去し、エチルエーテルを
加えた。エーテルスラリーを濾過して、融点約１４８〜
１５０℃の（Ｓ）１−（６−メトキシ−　２−ナフチル
）−２−メタンスルホニルオキシプロパン−１−オンを
得た。

実施例４０ 乾燥フラスコに８０．６ミリモルのイミダゾールと５０
ｍ１の無水テトラヒドロフランとを加えた。次いで、テ
トラヒドロフラン５０　ｍｌ中の（Ｓ）２−メタンスル
ホニルオキシプロピオニルクロライド４０３ミリモルの
溶液を室温にて滴加した。この添加期間中に白色沈澱が
形成し始めた。混合物を室温にて２．５時間撹拌し、得
られた白色スラリーを濾過してイミダゾール塩酸塩を除
去した。Ｉ−（２−メタンスルホニルオキシプロピオニ
ル）イミダゾールを含有する濾液を窒素下で一１０℃ま
で冷却し、テトラヒドロフラン中の２−ブロム−６−メ
ドキシナフタレンのマグネシウムグリニヤール４０．０
ミリモルを一７０℃〜−６０℃にて滴加した。混合物を
４０分間撹拌し、１０℃まで加温し、そして希塩酸１５
Ｇｍｌ中へ注ぎ込んだ。この混合物を塩化メチレンで抽
出し、有機抽出物を蒸発乾固させた。固体をエチルエー
テルで洗浄し、乾燥して（Ｓ）■−（６−メトキシ−　
２−ナフチル）−２−メタンスルホニルオキシプロパン
−Ｉ−オンを得、これは塩化メチレ実施例４１ 適当な寸法の乾燥容器に２０ｇのマグネシウム切り屑と
１５ｍ１の無水テトラヒドロフランとを加えた。

撹拌混合物を５０〜６０℃まで加温し、無水テトラヒド
ロフラン３５ｍ１中の　２−ブロム−６−メドキシナフ
タレン１６．６ｇの溶液で処理した。次いで、混合物を
５０〜６０℃で１時間撹拌した。グリニヤール溶液を他
の乾燥容器に移し、そして２５℃まで冷却した。４．８
ｇの粉末塩化亜鉛を撹拌グリニヤール溶液に加え、混合
物の温度を４５〜５０℃まで上昇させてジ（６−メｉ・
キシ−２−ナフチル）亜鉛を含有する溶液を得た。

−１４３一 実施例４２ 乾燥テトラヒドロフラン９４　ｍｌ中の（Ｓ）２−メタ
ンスルホニルオキシプロピオニルクロライド１５．７　
ｇの溶液を、撹拌しながら一６０℃まで冷却した。次い
で、実施例４２にて調製したジ（６−メトキシ−　２−
ナフチル）亜鉛の溶液を４時間かけて加えた。

添加が終了した後、反応混合物を１５時間がけて２５℃
まで加温した。得られた混合物を３０ｍ１の濃塩酸と　
２００　ｍｌの水とを含有する撹拌混合物へ加えた。

５０ｍ１のジエチルエーテルを加え、得られたスラリー
を濾過し、そして４０℃で減圧下に乾燥して（ｓ）ｌ−
（６−メトキシ−　２−ナフチル）−２−メタンスルホ
ニルオキシプロパン−ｌ−オンを得た。

実施例４３ （Ｓ）　１．　Ｉ−ジメトキシ−Ｉ−（６−メトキシ−
　２−ナフチル）プロプ−２−イルメタンスルホン酸エ
ステル３．０７ｇと炭酸カルシウム　ｌｏｇとジメチル
ホルムアミドＩＣ０ｍ１と水２５ｍ１との混合物を　１
１０℃まで加熱し、この温度に　５時間維持した。次い
で、混合物を冷却し、不溶物を濾過により除去した。

濾液を過剰の水に注ぎ込み、生じた固体を濾過により集
めた。クロマトグラフィーにより分離して２−（６−メ
トキシ−　２−ナフチル）プロピオン酸メチルを得、こ
れはクロロホルム中における純度とを示した。

実施例４４ 実施例２３で調製された（１’２−（６−メトキシ−２
−ナフチル）プロピオン酸２３ｇを水性メタノール５０
０ｍ１中の水酸化ナトリウム４ｇへ加えて調製された混
合物を、室温にて３時間撹拌した。次いで、混合物を蒸
発して２−（６−メドキンー２−ナフチル）プロピオン
酸ナトリウムを得た。この生成物をトルエン中に入れ、
次いで遠心分離により単離し、乾燥する前にヘキサンで
洗浄した。この生成物は約２２５℃で分解しながら溶融
し、その赤外スペクトルは１２６０．　１６００．　１
６２５および１７２５印−１にて最大値を示した。収量
はｄ、−２−（６−メトキシ−　２−ナフチル）プロピ
オン酸に対し９５％であった。

以上、本発明を特定実施例につき記載したが、本発明の
真の思想および範囲を逸脱することなく種々の変更を行
ないかつ均等物に置換しうろことが当業者には理解され
るべきである。

Claims (32)

【特許請求の範囲】
1. （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１はアルキルもしくはシクロアルキルであ
   り、Ａｒはアリールである〕 の光学活性α−アリールアルカン酸、またはその医薬上
   許容しうる塩、エステル、オルトエステルもしくはアミ
   ドを、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、Ｚは離脱基、または離脱基に変換しうる基であ
   る〕 の光学活性化合物から製造するに際し、（Ａ）式（III
   ）の化合物をケタール化させて対応するアリールアルキ
   ルケタールを生成させ、このケタールを転位させて前記
   α−アリールアルカン酸またはそのエステル、オルトエ
   ステルもしくはアミドを生成させるか、または（Ｂ）式
   （III）の化合物を還元して対応するアルコールにし、
   このアルコールを転位させて式： ▲数式、化学式、表等があります▼ のアルデヒドを生成させ、かつこのアルデヒドを酸化し
   て前記α−アリールアルカン酸を生成させるか、または
   （Ｃ）式（III）の化合物をケタール化剤と接触させて
   式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿５およびＲ＿６はアルキル、アリールまた
   はアラルキルであって同一でも異なってもよく、または
   一緒になって２〜８個の炭素原子を有するアルキレンを
   形成する〕 の第１ケタールを生成させ、この第１ケタールのα位置
   に離脱基を再生させて式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の第２ケタールを生成させ、この第２ケタールを転位さ
   せて前記α−アリールアルカン酸またはそのエステル、
   オルトエステルもしくはアミドを生成させるか、または
   （Ｄ）式（III）の化合物をケタール化剤と共に酸の存
   在下で高温度にて、前記α−アリールアルカン酸を生成
   させるのに充分な時間加熱し、かつ必要に応じ（Ｅ）ル
   ート（Ａ）またはルート（Ｃ）の任意のエステル、オル
   トエステルもしくはアミドを加水分解して対応する酸を
   生成させ、さらに必要に応じ（Ｆ）工程（Ａ）〜（Ｅ）
   で得られた前記α−アリールアルカン酸をその医薬上許
   容しうる塩に変換することを特徴とする光学活性α−ア
   リールアルカン酸またはその前記誘導体の製造方法。
2. （２）ケタール化剤がオルトエステルまたは多価アルコ
   ールである特許請求の範囲第１項記載の方法。
3. （３）オルトエステルがオルト蟻酸トリアルキルである
   特許請求の範囲第２項記載の方法。
4. （４）ケタール化剤がオルト蟻酸トリメチル、オルト蟻
   酸トリエチル、エチレングリコール、トリメチレングリ
   コールまたは２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオ
   ールである特許請求の範囲第２項記載の方法。
5. （５）転位をソルボリシスによって行なうか、または酸
   素に対し親和性を有する薬剤の存在下または有機もしく
   は無機アニオンの銀（ I ）塩の存在下で酸性アルコー
   ル媒体中で行なう特許請求の範囲第１項記載の方法。
6. （６）酸素に対し親和性を有する薬剤を、ヨードトリア
   ルキルシラン、ペルフルオロアルキルスルホン酸トリア
   ルキルまたはルイス酸から選択する特許請求の範囲第５
   項記載の方法。
7. （７）ルイス酸を銅、マグネシウム、カルシウム、亜鉛
   、カドミウム、バリウム、水銀、錫、アンチモン、ビス
   マス、マンガン（II）、鉄、コバルト、ニッケルおよび
   パラジウムの酢酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、ト
   リフルオロメタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、
   塩化物、沃化物、臭化物および硫酸塩から選択する特許
   請求の範囲第６項記載の方法。
8. （８）酸素に対し親和性を有する薬剤がヨードトリメチ
   ルシラン、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシ
   リル、ペンタフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリ
   ル、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、塩化亜鉛、
   塩化第一錫、塩化第二錫、塩化チタン、弗化硼素、塩化
   第二鉄、または塩化第一鉄である特許請求の範囲第５項
   記載の方法。
9. （９）銀（ I ）塩をテトラフルオロ硼酸銀、炭酸銀、
   酢酸銀および酸化銀から選択する特許請求の範囲第５項
   記載の方法。
10. （１０）ソルボリシスをプロトン溶剤もしくは双極性非
    プロトン溶剤の存在下または有機もしくは無機アニオン
    の塩の存在下に行なう特許請求の範囲第５項記載の方法
    。
11. （１１）塩をカルシウム、ナトリウム、カリウムおよび
    リチウムの炭酸塩、重炭酸塩、有機酸アニオン塩および
    燐酸塩から選択する特許請求の範囲第１０項記載の方法
    。
12. （１２）式（III）の化合物を硼水素化物還元剤により
    還元する特許請求の範囲第１項記載の方法。
13. （１３）硼水素化物が硼水素化ナトリウムである特許請
    求の範囲第１２項記載の方法。
14. （１４）式（III）の化合物をアルカリ金属アルコキシ
    ド、アリールオキシドまたはアラルキルオキシドにより
    ケタール化させる特許請求の範囲第１項記載の方法。
15. （１５）酸が硫酸である特許請求の範囲第１項記載の方
    法。
16. （１６）ケタール化剤がオルトエステルである特許請求
    の範囲第１５項記載の方法。
17. （１７）オルトエステルがオルト蟻酸トリアルキルであ
    る特許請求の範囲第１６項記載の方法。
18. （１８）オルト蟻酸トリアルキルがオルト蟻酸トリメチ
    ルまたはオルト蟻酸トリエチルである特許請求の範囲第
    １７項記載の方法。
19. （１９）高温度が少なくとも８０℃である特許請求の範
    囲第１４項乃至第１８項のいずれかに記載の方法。
20. （２０）Ａｒが６−メトキシ−２−ナフチルであり、Ｒ
    ＿１がメチルである特許請求の範囲第１項乃至第１９項
    のいずれかに記載の方法。
21. （２１）Ｚをヒドロキシ、アセトキシ、ベンゾイルオキ
    シ、ジヒドロピラニルオキシ、トリアルキルシロキシ、
    ハロゲンおよび式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿２はアルキル、シクロアルキル、アルケニ
    ル、アルキニル、アリールまたはアリールアルキルであ
    る〕 の基から選択する特許請求の範囲第１項乃至第２０項の
    いずれかに記載の方法。
22. （２２）Ｚをアルキルスルホニルオキシ、特にメタンス
    ルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、特にベン
    ゼンスルホニルオキシおよびｐ−トルエンスルホニルオ
    キシならびにアラルキルスルホニルオキシから選択する
    特許請求の範囲第２１項記載の方法。
23. （２３）式（III）の化合物が単一の立体異性体であっ
    て該化合物の他種立体異性体が実質的に存在せず、また
    は予じめ選択された絶対配置の単一の立体異性体であり
    、反応を実質的なラセミ化を避ける条件下で行ない、そ
    れにより所望の最終生成化合物が、光学活性の単一立体
    異性体であって、その化合物のその他任意の立体異性体
    が実質的に存在しないか、または予じめ選択された絶対
    配置の単一立体異性体である特許請求の範囲第１項乃至
    第２２項のいずれかに記載の方法。
24. （２４）Ａｒが６−メトキシ−２−ナフチルであり、Ｒ
    ＿１がメチルであり、少なくとも所望の最終生成物が（
    Ｓ）配置を有する特許請求の範囲第２３項記載の方法。
25. （２５）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔ここで、ＡｒとＲ＿１は下記の定義と同一である〕の
    光学活性α−アリールアルカン酸、またはその医薬上許
    容しうる塩、エステル、オルトエステルもしくはアミド
    を製造する方法であって、下記式▲数式、化学式、表等
    があります▼ 〔ここで、Ａｒは置換または非置換の６−メトキシ−２
    −ナフチルであり、Ｒ＿１はアルキルまたはシクロアル
    キルであり、Ｚは離脱基、またはハロゲン、アセトキシ
    、ベンゾイルオキシ、ジヒドロピラニルオキシ及びトリ
    アルキルシロキシよりなる群から選択された離脱基に変
    換しうる基である〕の化合物であって、該化合物の他の
    任意の立体異性体が実質的に存在しない化合物の光学活
    性環状ケタールの転位過程を有する製造方法。
26. （２６）Ｚがハロゲンである特許請求の範囲第２５項記
    載の方法。
27. （２７）Ｚが臭素である特許請求の範囲第２６項記載の
    方法。
28. （２８）Ａｒが５−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチ
    ルである特許請求の範囲第２５項ないし第２７項のいず
    れかに記載の方法。
29. （２９）前記光学活性な環状ケタールが式：▲数式、化
    学式、表等があります▼ 〔ここで、Ｒ＿３とＲ＿４は一緒になって、炭素数２〜
    ８個のアルキレンとなり、Ｚはハロゲン、アセトキシ、
    ベンゾイルオキシ、ジヒドロピラニルオキシまたはトリ
    アルキルシロキシである〕の絶対（Ｓ）配置をもってい
    る特許請求の範囲第２５項記載の方法。
30. （３０）Ａｒが６−メトキシ−２−ナフチル、Ｒ＿１が
    メチルである特許請求の範囲第２５項記載の方法。
31. （３１）（Ｓ）２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プ
    ロピオン酸またはその医薬上許容しうる塩、エステル、
    オルトエステル若しくはアミドを製造する特許請求の範
    囲第３０項記載の方法。
32. （３２）（Ｓ）２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プ
    ロピオン酸またはそのナトリウム塩を製造する特許請求
    の範囲第３１項記載の方法。