SU1577694A3 - Способ получени оптически активной @ -арилалкановой кислоты, или ее фармацевтически приемлемой натриевой соли, или ее С @ -С @ -алкилового или С @ -С @ -гидроксиалкилового сложного эфира - Google Patents

Способ получени оптически активной @ -арилалкановой кислоты, или ее фармацевтически приемлемой натриевой соли, или ее С @ -С @ -алкилового или С @ -С @ -гидроксиалкилового сложного эфира Download PDF

Info

Publication number
SU1577694A3
SU1577694A3 SU823524059A SU3524059A SU1577694A3 SU 1577694 A3 SU1577694 A3 SU 1577694A3 SU 823524059 A SU823524059 A SU 823524059A SU 3524059 A SU3524059 A SU 3524059A SU 1577694 A3 SU1577694 A3 SU 1577694A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
naphthyl
methoxy
alkyl
temperature
mixture
Prior art date
Application number
SU823524059A
Other languages
English (en)
Inventor
К.Шлемер Джордж
Original Assignee
Синтекс Фармасьютикалс Интернэшнл Лимитед (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23286496&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SU1577694(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Синтекс Фармасьютикалс Интернэшнл Лимитед (Фирма) filed Critical Синтекс Фармасьютикалс Интернэшнл Лимитед (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1577694A3 publication Critical patent/SU1577694A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F13/00—Compounds containing elements of Groups 7 or 17 of the Periodic Table
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/30—Compounds having groups
    • C07C43/313—Compounds having groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/30—Compounds having groups
    • C07C43/315—Compounds having groups containing oxygen atoms singly bound to carbon atoms not being acetal carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/54—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition of compounds containing doubly bound oxygen atoms, e.g. esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/277—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 2
    • C07D317/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 2 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/24—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms esterified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
    • C07F3/02—Magnesium compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
    • C07F3/06—Zinc compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Seasonings (AREA)
  • Transmission And Conversion Of Sensor Element Output (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Изобретение касаетс  оптически активных кислот, в частности получени  α-арилалкановой кислоты ф-лы CH=CH-C(OCH 3)=CH-C=C-CH=CK-CH=CH, где K-CH(CH 3)-C(O)OH, или ее фармацевтически приемлемой соли, или ее C 1-C 4-алкилового эфира, или C 1-C 4-гидроксилалкилового эфира, примен емых в медицине или сельском хоз йстве в качестве биологически активных веществ. С целью упрощени  процесса используют соединение, содержащее вместо группы K заместитель K 1 - C(O)-CHZ-CH 3, при Z-OH, галоген, ацетоксигруппа или -OS(O) 2R 1, где R 1-C 1-C 4-алкил, фенил, C 1-C 4-алкилфенил. Исходное вещество получают реакцией металл (MN 2+, MG 2+ или ZN 2+)галоидного(CL или BR) соответствующего органического соединени  с оптически активным соединением ф-лы CH 3-CHZ-C(O)Y, где Z см.выше, Y - галоид, или - N-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-, или -N-CH 2-CH=N-CH 2, в среде инертного растворител  при 0-(-70)°С. Процесс кетализации полученного указанным способом вещества ведут при температуре от 0°С до т.кип. реакционной смеси с помощью три(C 1-C 4)алкилортоформиата в присутствии кислотного катализатора в среде спирта, или с помощью C 2-C 8-двухатомного алкилового спирта, или с помощью алкоксида щелочного металла с последующей обработкой галогенангидридом соответствующей кислоты. Дальнейшую перегруппировку кетал  ведут сольволизом в протонном или пол рном апротонном растворителе при 90 - 150°С в присутствии основани  или при температуре от комнатной до температуры дефлегмации реакционной смеси в присутствии агента, имеющего сродство к кислороду, в среде апротонного растворител . Эти услови  обеспечивают стереоселективное получение желаемого изомера без необходимости разделени  смеси R- и S-изомеров с выходом до 90%. 1 табл.

Description

Изобретение относитс  к усовершенствованному способу получени  оптически активной оЈ-арилалкановой кислоты формулы
сн3
jp5r v-CH-COOH СН30 (I)
или ее фармацевтически приемлемой нариевой соли или ее С -С4 алкилового или С|-С4-гидроксиалкилового сложного эфиров, которые обладают биологической активность и примен ютс  в медицине и сельском хоз йстве.
Целью изобретени   вл етс  упрощение процесса.
Указанна  цель достигаетс  обработкой катализирующим агентом оптически активного соединени  формулы
О
II
С-СН-СНз Z
снго
(II)
где-Z - оксигруппа, ацетоксигруппа, галоген или группа формулы - ,, где R - С -С -алкил, фенил, незамещенный или замещенный .-алкилом, полученного путем взаимодействи  ме- таллорганического соединени  формулы
MX
или
СН30
(II), магний или
1 (III)
марганец
цинк;
хлор или бром, ски активным соединением
°
снз-сн-ci
Z
( IV)
имеет указанные значени ; галоген или группа
/-N
XJ
ИЛИ
в инертном растворителе при температуре от 0 до -70°С, причем в качестве , кетализирующего агента берут или три-(С1-С4 алкилортоформиат и обработку соединени  формулы (II) ведут .в присутствии кислотного катализатора в спиртовом растворителе при темпе
ратуре от 0°С до температуры дефлегмации реакционной смеси, или диатом- ный спирт с числом атомов углерода от 2 до 8 и обработку соединени  формулы (II) ведут в инертном растворителе при температуре от 0°С до температуры дефлегмации реакционной смеси, дл  поручени  Соответствующего кетал  формулы
5
СН30
0
5
0
5
5
где
N
0
5
0
С,-П -алкил или R2 и R
вместе вз тые означают
Сг-Сд-алкилен; Z имеет указанные значе ни ,
или в качестве кеталичирующего агента используют алкоксид щелочного металла и полученный в этом случае соответствующий кеталь подвергают взаимодействию с галогенангидридом соответствующей кислоты дл  получени  соединени  формулы (V), причем перегруппировку кетал  путем сольволиза в протеином или пол рном апротонном растворителе в присутствии основани  осуществл ют при 90-)50°С, или лерегруппировку кетал  формулы (V) ведут путем обработки агентом, имеющим сродство к кислороду, в апротонном растворителе при тейпературе от ком-, натной до температуры дефлегмации реакционной смеси.
| Пример 1, 120 г (З)-этиллак- тата и I20 г триэтиламина с перемешиванием раствор ют в 500 мл толуола, после чего раствор охлаждают примерно до 10-15°С. Затем в течение ,5 ч с поддержанием этой температуры медленно добавл ют 120-г метансульфонилхло- рида. Наблюдаетс  образование триэтил- амингидрохлорида в виде осадка. Раствору затем дают нагреватьс  до 20°С, после чего его выливают в воду. Водный и органический слои раздел ют, а органический слой сушат над сульфатом магни  и упаривают. Остаток перегон ют примерно при 110°С под давлением 2 мм рт„ст„ с получением 161 г (S)- этил-2-метансульфонилоксипропионата, про вл ющего оптическое вращение
,
Это соединение про вл ет
характерный ЯМР-спектр, Ј; 1,28 (триплет , J-2,2); 1,57 (дублет, J-2,3);
3,12 4,23 (квартет, J-2,2); 5,12 (квартет, J-2,3).
Пример 2, Раствор 75 г (S)- этил-2-метансульфонилоксипропионата в 250 мл метанола и 100 мл воды охлаж цают примерно до 15 С, Дл  поддержани  рН до 10,5 медленно добавл ют 40%-ный водный раствор гидроокиси натри . Ввиду того, что реакци  про- текает с резким падением значени  рН приходитс  продолжать добавление раствора гидроокиси натри  до того, пока значение рН не начнет падать медленно или в основном не останетс  посто н- ным. После этого добавл ют концентрированную НС1 до достижени  рН 1,9. Затем удал ют метанол под пониженным давлением и оставшийс  водный слой экстрагируют метиленхлоридом. Полу- ченный органический экстракт выпарл- вают с получением 49 г масл нистой (3)-2-метансульфонилоксипропионовой кислоты с оптическим вращением Г°0г5
-53.3°.
П р и м е р 3. 84,85 г (5)-этил2-метансульфонилоксипропион та раствор ют в растворе 180 мл метанола и 80 мл воды. Полученный таким образом раствор охлаждают до -15 С. Затем дл  поддержани  рН около 10,5 или ниже медленно добавл ют 35%-ный водный раствор NaOH, Добавление его продолжают до того, пока рН не останетс  посто нным. После этого в цел х под- кислени  раствора до рН 1,8 добавл ют концентрированную НС1. Потом упа-- ривают метанол под пониженным давлением . Водный слой экстрагируют несколько раз этилацетатом и полученные органические экстракты сушат под сульфатом магни , В результате выпаривани  органического экстракта досуха получают 51 г (5)-2-метансульфонилок- сипропионовой кислоты с оптическим вращением в метиленхлориде cl , -54°. Это соединение после кристаллизации из толуола имеет т.пл. 72-75°С и характерные ЯМР-спектры, 0; 1,62 (дублет, J-2,3); 3,09, 5,11 (квартет, J-2,3).
Пример 4. Смесь, содержащую 40 г (8)-2-метансульфонилоксипропио новой кислоты, 32 г тионилхлорида и одну каплю диметилАормамида, нагревают примерно до 50°С, при которой на- блюдаетс  выделение газа. Смесь медленно нагревают до 70 С, которую выдерживают в течение 1 ч. После пере-, гонки при 11 О С под давлением
5 1Q 20
5
5
5
0
5
0
0
1,5 мм рт.ст. получают 31,2 г (S)-2- метансульфонилоксипропионилхлорида с оптическим вращением в метиленхлориде оГ 2t -36,9 . Соединение имеет
о
характерные ЯМР-спектры, 0 : 1,68 (дублет, J-2,3); 3,15, 5,25 (квартет J-2,3).
Пример 5. Поступа , как указано в примере 4, но примен   эквивалентное количество тионилбромида, получают (S)-2-метансульфонилоксипропи- онилбромид.
Пример 6. Поступа , как указано в примере 1, но примен   эквивалентное количество р толуолеульфо- нилхлорида, нагрева  смесь 8 ч при 60°С и поступа  затем, как указано в примерах 3 и 4, получают (S)-2-p- толуолсульфонилоксипропионилхлорид. Это соединение про вл ет оптическое вращение c(J2 -32° в хлороформе и характерные ЯМР-спектры, S: 1,8 (триг-, .плет, J-2,2); 1,A8 (дублет, J-2); 2,45, 4,13 (квартет, J-2,2); 4,96 (квартет, J-2); 7,28-8,03 (мульти- плет),
Пример 7. Замен   метансуль- фонилхлорид по примеру 1 соответствую- щим количеством бензолсульфонилхло- рида и работа  сначала по примеру 1 с нагревом при 30-40°С в течение 5-6 ч и после этого по примерам 3 и 4 соответственно , получают (8)-2-бензолсуль- фонилоксипропионилхлорид.
Пример 8, Использу  соответствующее количество (П)-этиллактата и работа  по примеру 1 и потом по примерам 2 и 4, получают (И)-2-метан- сульфонилоксипропионилхлорид.
Пример 9. 0г 2-бром-6-мет- оксинафталина, растворенного в 40 мл тетрагидрофурана (ТГФ), медленно добавл ют к 3,6 г металлического магни  при температуре дефлегмации ТГФ (около 60-62 С). По завершении добавлени  смесь перемешивают при темпера- .туре дефлегмации в течение около 1 ч- после чего избыточный магний отфильт- ровывают„ В результате получают раствор соединени  Гринь ра - (6-меток- си-2-нафтил)-бромида магни  в ТФГ.
Пример 10. Раствор (6-мет- окси-2-нафтил)-бромида магни ,, полученного в примере 9, медленно добавл ют к 8 г (8)-2-метансульйонилокси- пропионилхлорида, растворенного в 40 мл ТГФ, охлажденного до -iO°C, и
выдерживают температуру смеси на уровне около
реакционной Смесь
40°Г.
перемешивают еще 1 ч при этой температуре , затем ее выливают в 200 мл 5%-ной хлористоводородной кислоты. Затем к реакционной смеси добавл ют 100 мл этилового эфира. Осадок отфильтровывают и промывают 30 мл лед ного этилового эфира с получением 6,46 г (8)-2-метансульфонилокси-1- (6-метокси-2-нафтил)-пропан-1-она с т.пл. 149-151 С и оптическим вращением в хлороформе -33°. Это соединение имеет характерные ЯМР-спект- ры в дейтерохлороформе, б : 1,65 (дублет , J-2,1); 3,10, 3,9, 6,17 (квар- тет, J-2,1); 8,55-7,10 (мультиплет).
Пример 11. Примен   эквивалентное количество (8)-2-р-толуолт сульфонилоксипропионилхлорида в прие ме по примеру 10 с проведением реак- ции сочетани  при -78 С, получают (8)-1-(6-метокси-2-наЛтил)-2-р-толуол- сульфонилоксипропан-1-он, т.пл. 117- 119°C,VJ25 +24.2° в хлороформе. (Это соединение имеет характерные ЯМР-спектры, S: 1,67 (дублет, J-2,2); 2,37, 3,98, 5,92 (квартет, J-2,2); 7,14-8,44 (мультиплет), , Пример 12. Примен   эквива- шентное количество (8)-2-бензолсуль- фонилоксипропионилхлорида в приеме по примеру 10, получают (8)-2-бензол- сульфонилокси-1-(6-метокси-2-нафтил)- пропан-1-он,
, Пример 13. Примен   эквива- лентное количество (К)-2-метансуль- фонилоксипропионилхлорида в приеме по примеру 10, получают (К.)т-2-метан сульфонилокси-1-(6-метокси-2-нафтил)- пропан-1-он.
Пример 14. Примен   эквивалентное количество (К)-2-р-толуолсуль фонилоксипропионилхлорида в приеме по
примеру 10, получают (К)-1-(6-мет- окси-2-нафтил)-2-р-толуолсульфонил- г оксипропан-1-он.
Пример 15 Использу  соответствующее количество (К)-2-бенэолсульфонилоксипропионилхлорида в способе по примеру 10, получают (К)-2-бензол- сульфонилокси-1-(6-метокси-2-нафтил)- пропан-1-он
Пример 16. Взвесь 4,6 г (8)-2-метансульфонилокси-1-(6-меток си-2-нафтил)-пропан-1-она в 50 мл ме- танола обрабатывают 50 г триметилорто формиата и 2 г концентрированной серной кислоты. Затем полученную смесь нагревают примерно до 55°С и выдерживают при этой температуре в течение 15 ч. Смесь затем охлаждают и выливают в водный раствор бикарбоната натри  и экстрагируют с 120 мл диэти- лового эфира. Потом органический слой отдел ют, сушат сульфатом магни  и отфильтровывают. Путем упаривани  эфира под пониженным давлением получают 4,8 г (8)-1,1-диметокси-1-(6-метокси- 2-нафтил)-проп-2-ил-метансульфоната с т.пл о П2-115°С, оптическим вращением -23,9° (С-1, хлороформ) и ЯМР-спектрами в дейтерохлороформе, 6: 9,0 (дублет, J-2); 6,85, 6,70, 6,61, 6,07, 4,89 (квартет, J-2); 1,99 2,88 (мультиплет).
Пример 17, К раствору 7 г ацетата натри  D 50 мл уксусной кислоты добавл ют 3 г (8)-1,1-диметокси- 1-(6-метокси-2-нафтил)-проп-2-ил-ме- тансульфоната. Потом полученную смесь нагревают до 110 С в течение полутора часов и выливают в 300 мл воды. Полученный осадок фильтруют и промывают метанолом с получением (8)-метил- 2-(6-метокси-2-нафтил)-пропиона- та с т.пл, Р5-87°С и оптическим вращением +65,4° (С-1, хлороформ ) , Вещество имеет оптическую чистоту примерно в 92%.
Пример 18. Примен   соответствующее количество (8)-1-(6-мет- ок с и-2-нафтил)-2-р-толуолс ульфонил- оксипропан-1-она по примеру 16 получают (8)-1,-диметокси-1-(6-метокси- 2-нафтил)-проп-2-ил-р-толуольсуль- фонат. Обрабатыва  это вещество, как указано в примере 17, получают (8)- метил-2-(6-метокси-2-нафтил)-пропио нат„
Пример 19. Примен   соответствующее количество (8)-2-бензолсуль- фонилокси-1-(6-ме.токси- 2-нафтил) -пропан- 1-она по примеру 16 и работа , как там указано, получают (8)-1,1-ди- метокси-1-(6-метоксит2-нафтил)-проп- -2-ил-бензолсульфонат, Отрабатыва  это вещество, как указано в примере 17, получают (8)-метил-2-(6-метокси- 2-нафтил)-пропионат.
Пример 20. (К)-2-метансульфонилокси-1- (6-метокси-2-нафтил)-пропан- 1 -он, полученный в примере 13, обрабатывают 1,5 М избытком раствора метоксида натри  в метаноле. Смесь затем перемешивают 1 ч при комнатной температуре, после чего при 50°С отгон ют метанол в ротационном выпарном
аппарате до тех пор, пока не удалено 80% метанола. Полученную в результате реакционную смесь резко охлаждают в воде и экстрагируют метиленхлори дом. Затем отдел ют органический слой сушат над сульфатом магни  и выпаривают под пониженным давлением с получением (S)-l,1-диметокси-(6-метокси- 2-нафтил)-пропан-2-ола. Это вещество затем раствор ют в метиленхлориде, содержащем триэтиламин, реакционную смесь охлаждают до /v5°C и с выдерживанием температуры в пределах 5-10 С медленно добавл ют один эквивалент метансульфонилхлорида. По завершении добавлени  метансульфонилхлорида смес перемешивают еще полчаса. После этого дл  удалени  кристаллов триэтиламин- гидрохлорида отфильтровывают раствср, а фильтрат выливают в воду. Отдел ют органический слой и высушивают сульфатом магни „ После выпаривани  органического сло  под пониженным давлением получают (S)-I,1-диметокси- - (6-метокси-2-нафтил)-проп 2-ил-метан- сульфонат. Вещество обрабатывают, как указано в примере 17, после чего получают (8)-метил-2-(6-метокси-2-наф- тил)-пропионат„
Пример 21. Замен   (8)-2-ме тансульфонилоксипропионилхлорид в примере 10 эквивалентным количеством (S)-2-хлорпропионилхлорида, (S)- 2- бромпропионилхлорида, (К)-2-хлорпро пионилхлорида и (К)-2-бромпропионил хлорида соответственно, и работа , как указано в примере 10, получают соответственно: (8)-2-хлор-1-(6-меток- си- 2-нафтил) -пропан- 1-он; (5).-2-бром- -(6-метокси-2-нафтил)-пропан-1-он; (К)-2-хлор-1-(6-метокси-2-нафтил)- пропан-1-он и (К)-2-бром-1-(6-меток- си-2-нафтил)-пропан-1-он.
Пример 22. (5)-2-хлор-1 , 1-г- диэтокси-1-(6-мгтокси-2-нафтил)-пропан .
Смесь (5)-2-хлор-1-(6-метокси-2- .нафтил)-пропанона (10 г, 40,2 ммоль), триэтилового ортоформиата (20 г. 135 ммоль), серной кислоты (0,4 г, 4,1 ммопь) и 50 мл абсолютного этанола нагревают при 45-58 С в течение 4 ч. После охлаждени  полученный раствор выливают в водный раствор карбо- ната натри  и экстрагируют 70 мл ме- тиленхлорида. Раствор метиленхлорида сушат над сульфатом магни  и растворитель выпаривают с получением (S)-215
20
JQ 30
0
5
хлор-1,1-диэтокси-1-(6-метокси-2-нафтил ) -пропана Р виде масла.
(3)-2-хлор-1,1-диметокси-1 - (6- метокси-2-нафтил)-пропан.
Смесь (5)-2-хлор-1т(6-метоксн- 2-нафтил)-пропанона (10 г, 40,2 ммоль) триметилового ортоформиата (14,3 г, 135 ммоль), серной кислоты (0,4 г, 4,1 ммоль) и 50 мл метанола нагревают при 45-48°С в течение 4 ч. После охлаждени  полученный раствор выливают в водный раствор карбоната натри  и экстрагируют 70 мл метиленхлорида. Раствор метиленхлорида сушат над сульфатом магни  и растворитель выпаривают с получением (8)-2-хлор-1,1-диметокси- 1 -(6-метокси-2-нафтил)-пропана в виде масла.
(5)-этиленацеталь-2-хлор-1-(6-мет- окси-2-нафтил)-пропан-1-она,
Смесь (Я)-2-хлор-1-(6-метокси-2- нафтил)-пропан-I-она (8 г, 32, 2 ммоль), этиленгликол  (42 г, 677 ммоль), мо- 25 ногидрата р-толуолсульфоновой кислоты (1,3 г, 6,8 ммоль) и толуола (65 мл) нагревают с обратным холодильником, и слой РОДНОГО раствора этиленгликол  удал ют с помощью сепаратора типа Дина-Старка. Дл  завершени  реакции необходимо прибавить этиленгликоль. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают и ее прибавл ют к водному раствору карбоната натри  с сильным перемешиванием. Слои раздел ют, и слой толуола сушат над сульфатом магни  и испар ют с получением (S)- этиленгликол -2-хлор-1-(6-метокси-2- нафтил)-пропан-1-она.
(5)-пропиленацеталь-2-хлор-1-(6- метокси-2-нафтил)-пропан-1-она.
Смесь (5)-2-хлор-1-(6-метокси-2нафтил )-пропан-1-она (Юг, 40, 2 ммоль) 1,3-пропандиола (28 г, 368 ммоль), моногидрата р-толуолсульфоновой кислоты (1,6 г, 8,4 ммоль) и 85 мл толуола нагревают до температуры дефлегмации.
Воду удал ют с помощью сепаратора типа Дина-Старка до получени  теорети-- . ческого количества. Реакционную смесь охлаждают и прибавл ют к водному раствору карбоната натри  с сильным перемешиванием . Слои раздел ют, и раствор толуола сушат над сульфатом магни . В результате выпаривани  раствора получают (S)-пропиленацеталь-2-хлор-1- (6-метокси-2-нафтил)-пропан-1-она. (S)l,2-диметилэтиленацеталь 2 хлор1- (6-метокси-2-нафтил j-пропан- -она.
35
40
5
11
Смесь (S)-2-хлор-1-(6-метокси-2157769412
Пример 24, (S)-l,1-диметокнафтил )-пропан-1-она (Юг, 40,2 ммоль) си-1-(6-метокси-2-нафтил)-пропан-2- 2,3-бутандиола (33,2 г, 368 ммоль), ол. моногидрата р-толуолсульфоновой кислоты (1,6 г, 8,4 ммоль) -и 85 мл толу10
15
30
ола нагревают до температуры дефлегмации . Воду удал ют с помощью сепаратот- ра типа Дина-Старка до получени  теоретического количества (примерно че- рез 8 ч). Реакционную смесь обрабатывают , как описано в предыдущем примере , с получением (S)-l,2-диметил- зтиленацетал -2-хлор-1-(6-метокси- 2-нафтил)-пропан-1-она.
С помощью тех же самых процедур с применением следующих количеств бромкетона, можно -осуществить катали- зацию :(5)-2-бром-1-(6-метокси-2-наф- тил)-пропан-1-она, (5)-2-бром-1,1-ди- 20 метокси-(6-метокси-2-нафтил)-пропан; бромкетон. (Н,8 г, 40,2 ммоль); (3)-2-бром-1,1-диэтокси-(6-метокси- 2-нафтил)-пропан : бромкетон (11,8 г, 40,1 ммоль); (8)-этиленацеталь-2- 25 бром-1-(6-метокси-2-нафтил)-пропан- 1-она: бромкетон (9,4 г, 32,2 ммоль); (5)- -пропиленацеталь 2-бром-1 -(6-метокси- 2-нафтил)-пропан-1-она: бромкетон (11,8 г 40,2 ммоль); (8)т1,2-ди- нетилэтиленацеталь 2-бром-1-(6-меток- си-2-нафтил)-пропан-1-она: бромкетон (11,8 г, 40,2 ммоль).
i
Пример 23. Оптически актив- ный бромкеталь или хлрркеталь, полу .ченный согласно примеру 22, раствор ют в указанном в таблице растворителе и прибавл ют необходимое количество катализатора. Реакционную смесь нагревают при указанной в таблице температуре в течение указанного времени в цел х осуществлени  перегруппировки. Раствор охлаждают, и присутствующее в соответствующем случае количество, нерастворимого катализатора отфильтровывают . Полученный раствор промывают двум  порци ми 0,5 М водного раствора сол ной кислоты и водой. Полученные растворы сушат над сульфатом магни , фильтруют и подвергают выпариванию с получением сырых (З)-напроксе- новых сложных эфиров, которые можно подвергать гидролизу известными методами (кислотный гидролиз).
Подобные реакции перегруппировки можно осуществл ть с помощью хлорке- талей,
35
40
45
50
55
В колбу ввод т (R)-2-хлор-1-(6-мет окси-2-нафтил)-пропан-1-он (10 г, 40,2 ммоль) и 150 мл безводного метанола . Этот раствор выдерживают при 2хС, и медленно прибавл ют порошкообразный метоксид натри  (4,6 г, 85 ммоль) в виде твердого вещества, придержива  температуру при 25 С путем охлаждени . По завершении прибавлени  реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч и выливают ее в водный раствор карбоната натри . Органические вещества экстрагируют метиленхлоридом и сушат над сульфатом магни  о В результате вЪтаривани  растворител  получают (Я)- 1,1-димет- окси-1 -(6-метокси- 2-нафтил )-пропан - 2-ола со специфическим углом вращени  VJ -5,6° (СНгС1), т.пл. 49- 55°С.
Поступа  описанным образом, с тем исключением, что используют 11,8 г бромкетона, при этом получают (R-)-2- бром-1-(6-метокси-2-нафтил)-пропан- 1-он.
Пример 25. (S)-l,1-димет- оКси-1-(6-метокси-2-нафтил)-пропан- 2-ол обрабатывают мол рным избытком (до л;50%) метансульфонилхлорида в присутствии мол рного избытка триэтил амина (равному мол рному избытку метансульфонилхлорида или выше) в ме- тиленхлориде с получением (5)-1,1-ди- метокси-1-(6-метокси-2-нафтил)-проп- 2-ил-метансульфоната. Последний превращают в (S)-метил-2-(6-метокси-2- нафтил)-пропионат аналогично примеру 17.
Пример 26. (S)-l,1-димет- окси-1-(6-метокси-2-нафтил)-пропан- 2-ол обрабатывают мол рным избытком р-толуолеульфонилхлорида в при- .сутствии мол рного избытка триэтилами . на по способу, аналогичному описанному в примере 25, с получением (S)- 1,1-диметокси-2-(6-метокси-2-нафтил)- проп-2-ил-р-толуолсульфоната Последний превращают в (8)-метил-2-(6-метокси- 2-нафтил) -пропионат по методу, аналогичному методу, описанному в при мере 17.
Пример 27. Повтор ют процесс описанный в примере 26, замен   р-то- луолсульфо нилхло рид бензолеульфо нил- хлоридом, и получают (S)-l,1-димет157769412
Пример 24, (S)-l,1-диметокси-1- (6-метокси-2-нафтил)-пропан-2- ол.
0
5
0
0 5
5
0
5
0
5
В колбу ввод т (R)-2-хлор-1-(6-мет- окси-2-нафтил)-пропан-1-он (10 г, 40,2 ммоль) и 150 мл безводного метанола . Этот раствор выдерживают при 2хС, и медленно прибавл ют порошкообразный метоксид натри  (4,6 г, 85 ммоль) в виде твердого вещества, придержива  температуру при 25 С путем охлаждени . По завершении прибавлени  реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч и выливают ее в водный раствор карбоната натри . Органические вещества экстрагируют метиленхлоридом и сушат над сульфатом магни  о В результате вЪтаривани  растворител  получают (Я)- 1,1-димет- окси-1 -(6-метокси- 2-нафтил )-пропан - 2-ола со специфическим углом вращени  VJ -5,6° (СНгС1), т.пл. 49- 55°С.
Поступа  описанным образом, с тем исключением, что используют 11,8 г бромкетона, при этом получают (R-)-2- бром-1-(6-метокси-2-нафтил)-пропан- 1-он.
Пример 25. (S)-l,1-димет- оКси-1-(6-метокси-2-нафтил)-пропан- 2-ол обрабатывают мол рным избытком (до л;50%) метансульфонилхлорида в присутствии мол рного избытка триэтил- амина (равному мол рному избытку метансульфонилхлорида или выше) в ме- тиленхлориде с получением (5)-1,1-ди- метокси-1-(6-метокси-2-нафтил)-проп- 2-ил-метансульфоната. Последний превращают в (S)-метил-2-(6-метокси-2- нафтил)-пропионат аналогично примеру 17.
Пример 26. (S)-l,1-димет- окси-1-(6-метокси-2-нафтил)-пропан- 2-ол обрабатывают мол рным избытком р-толуолеульфонилхлорида в при- .сутствии мол рного избытка триэтилами- . на по способу, аналогичному описанному в примере 25, с получением (S)- 1,1-диметокси-2-(6-метокси-2-нафтил)- проп-2-ил-р-толуолсульфоната Последний превращают в (8)-метил-2-(6-метокси- 2-нафтил) -пропионат по методу, аналогичному методу, описанному в примере 17.
Пример 27. Повтор ют процесс, описанный в примере 26, замен   р-то- луолсульфо нилхло рид бензолеульфо нил- хлоридом, и получают (S)-l,1-диметокси 1- (6-метокси-2-нафтил)-проп-2- ил-бензолсульфонат. Последний превращают в (5)-метил-2-(6-метокси-2-наф- тил)-пропионат по примеру 17.
Пример 28, Раствор 6 мл безводного метиленхлорида и 1,0 ммоль (S)-1,1-диметокси-1-(6-метокси-2 наф- тил)-проп-2-ил-р-толуолсульфоната по капл м добавл ют к перемешиваемой смеси 0,20 мл иодтриметилсилана и I капли циклогексена в 8 мл безводного метиленхлорида при комнатной температуре в атмосфере аргона. Смесь пеполуча  22 г бесцветной жидкости. ЯМР-анализ подтверждает идентичност желаемого продукта.
Получение 1 -(-)-оЈ-ацетокси-1 (б- метокси-2-нафтил)-пропан-1-она.
14,8 г 1-(-)-оЈ-ацетоксипропионил хлорида раствор ют в 90 мл ТГФ и ох лаждают до -30°С. В этот раствор в ТО течение 4 ч добавл ют 70 мл 1,28 М раствора ТГФ, полученного из 2-бром 6-метоксинафталина. По завершении добавлени  прибавл ют еще 100 мл во
продукт можно получить с выходом 70
0
ды и 70 мл этилового эфира. Слои ремешивают 1 ч при комнатной темпера- J5 раздел ют, растворитель упаривают, туре, после чего добавл ют 10 мл насы- получа  полутвердый продукт. Чистый щенного водного бикарбоната натри . Органический и водный слои раздел ют. Органический слой затем подр д промывают 5 мл 10%-ного водного тиосульфата натри , 5 мл воды, 5 мл водного бикарбоната натри  и 5 мл воды. Орга20
и диапазоном плавлени  114-115 С пу тем перекристаллизации из метанола. Исследовани  сдвига ЯМР указывают на полное сохранение оптической чистоты .
нический слой затем высушивают сульфатом магни  и после выпаривани  растворител  получают (5)-метил-2-(6-мет- окси-2-нафтил)-пропионат.
I Пример 29. Приемом, подоб ным примеру 28, (S)-l,1-диметокси-1- (6-метокси-2-нафтил)-проп-2-или-р- .толуолсульфонат перевод т в (S) метил-2- (6-метокси-2-нафтил)-пропионат .
Пример 30. Приемом, подобным примеру 28, (S)-l,1-диметокси-1- (6-метокси-2-нафтил)-проп-2-ил-бензол сульфонат перевод т в (5)-метил-2-(6- метокси-2-нафтил)-пропионат.
Пример 31. Получение -(-)- Ot-ацетоксипропионовой кислоты.
50 мл (50%) 1-(-)-натрийлактата разбавл ют 40 мл воды и охлаждают до 20-22°С, Затем по капл м добавл ют 40 г ангидрида уксусной кислоты в течение Зч, перемешива  затем при 20°С в течение еще 1 ч. Полученный водный раствор экстрагируют трижды хлористым метиленом порци ми по 150 мл. Эк- ,стракты сушат над сульфатом магни  и упаривают, продукт перегон ют при 190-НО°С/2 мм ртост. Выход 90% 1(26,5 г).
Получение 1-(-)-с(гацетоксипропио- нилхлорида„
24,5 г 1-(-3-#-ацетоксипропиона- вой кислоты обрабатывают 25 г тионил- хлорида и 4 капл ми ДМФ, Смесь нагревают до 35°С и наконец до 50°С до прекращени  выделени  газа. Продукт перегон ют при 110 С/25 мм рт.ст.,
получа  22 г бесцветной жидкости. ЯМР-анализ подтверждает идентичность желаемого продукта.
Получение 1 -(-)-оЈ-ацетокси-1 (б- метокси-2-нафтил)-пропан-1-она.
14,8 г 1-(-)-оЈ-ацетоксипропионил- хлорида раствор ют в 90 мл ТГФ и охлаждают до -30°С. В этот раствор в течение 4 ч добавл ют 70 мл 1,28 М раствора ТГФ, полученного из 2-бром- 6-метоксинафталина. По завершении добавлени  прибавл ют еще 100 мл вопродукт можно получить с выходом 70%
0
ды и 70 мл этилового эфира. Слои раздел ют, растворитель упаривают, получа  полутвердый продукт. Чистый
и диапазоном плавлени  114-115 С путем перекристаллизации из метанола. Исследовани  сдвига ЯМР указывают на полное сохранение оптической чистоты .
Гидролиз ацетата до -(-)-сЈ-окси- 1-(6-метокси-2-нафтил)-пропан-1-она.
Вышеназванный ацетат в количестве 18,2 г раствор ют в 70 мл ТГФ и 30 мл воды. Затем при комнатной температуре медленно добавл ют 4tl г гидроокиси натри , реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч при 25 С,
5
фазы отдел ют о Упариванием растворител  получают масло, которое согласно ЯМР-спектроскопии представл ет собой 1 - (-) -pi-окси-1 - (6-метокси 2-наф- тил)-пропан-1-он. Выход 95%.
Пример 32. Получение 4-J(S)- Ci-2-окси-1-оксопропил -морфолина,
Трехгорлую колбу емкостью 250 мл, содержащую вращающуюс  магнитную ме0 шалку, оснащают термометром и перегоночной головкой,затем продувают азотом . Добавл ют 100,00 г (0,8465 моль) этил-Ь-(+)-лактата и 73,75 г (0,8465 моль) морфолина. Смесь нагре5 вают в течение 30 ч при П5°С, удал   этанол, затем 24 ч нагревают при температуре диапазона от 124 до . Вакуумной перегонкой получают 113,45 г продукта в виде очень бледно-желтого
0 масла с т.кип. 147-175°С (больша  порци  162-170°с) при 20 мм рт.ст. Выход 84,2%.
Получение 4- l(S)-0Ј-2( 1-этоксиэток- си)-1-оксопропил -морфолина.
Трехгорлую колбу емкостью 250 мл, содержащую вращающуюс  магнитную мешалку , оснащают термометром и капельной воронкой, продува  затем азотом. После этого добавл ют 2,5 мм
(0,0325 моль) трифторуксусной кислоты и 81,11 г (0,5095 моль) 4-(S)-2- окси-(1-оксипропил)1 -морфолина с последующим добавлением 20 мл этилового4 эфира дл  облегчени  перемешивани . В капельную воронку помещают 58,5 мл (0,6117 моль) этилвинилового эфира, добавл   в течение 80 мин при 17°С. Смесь перемешивают полтора часа при 17°С и еще раз полтора часа при 25°С, Черно-красную смесь разбавл ют дихло- ридом метилена в количестве 250 мл, промыва  затем насыщенным водным
15
7694
10
новой кислоты и 400 мл толуола нагре вают до температуры дефлегмации. Затем удал ют азеотроп толуола, воды и этиленгликол . После охлаждени  отдел ют воду и этиленгликоль и с помощью сепаратора Дина-Стар ка удал ют их. Реакционную смесь азеотропно сушат в течение 5 ч, после чего ее охлаждают. Охлажденную смесь выпивают в избыток водного бикарбоната натри . Толуоль- ный слой отдел ют и сушат над сульфатом магни .
Толуол упаривают, а твердый оста
бикарбонатом натри  с последующей суш- и ток перемешивают в метаноле, фильтру- кой безводным карбонатом кали . За счет вакуумной перегонки получают 83,54 г желтого масла с т.киП. 97- 104°С при 0,2-0,4 мм рт.ст., быстро станов щегос  коричневым. Повторной перегонкой из карбоната кали  получают 70,89 г бледно-желтого масла центральной фракции т.кип. 104-1 О6С 0,3 мм рт„ст. Выход 60,2%.
Получение 1-(-)-Ј 6-окси-1- (б-мет- окси-2-нафтил)-пропан-1-она.
Трехгорлую колбу емкостью 250 мл, содержащую магнитную вращающуюс  мешалку , оснащают обратным холодильниют и получают (S)-1-(6-метокси-2-наф- тил)-2-метансульфонилокси-пропан- -он этиленацеталь с оптическим вращением ГоО1 +6,1° (, хлороформ) и 20 характерными ЯМР-спектрами в дейтеро- хлороформе, о : 1,35 (дублет, J-2), 2,78, 3,83, 3,98-3,68 (мультиплет); 4,28-4,0 (мультиплет)J 4,98 (квартет, J-2); 8-7 (мультиплет),
Пример 34. В подход щий автоклав помещают 6,4 г (5)-1-(6-метокси- 2-нафтил)-2-метансульфонилоксипропан 1-он-этиленацетал , 60 мл 1,2-диэтокси- этана, 50 мл воды и 3 г карбоната
25
ком и капельной воронкой, затем нагре- on кальци , Смесь с перемешиванием нагре- о f
вают с одновременным продувом азотом. R колбу ввод т 20,00 г (0,0865 моль) 4- (5)-2-(1-этоксиэтокси)-1-оксопро- пил -морфолина и 70 мл ТГФ, полученного перегонкой с натрием. В капельную воронку помещают 60 мл ТГФ и 2- бром-6-метоксинафталина Гринь ра в количестве 1,2 М ТГФ, 74,0 мл, 0,0888 моль. Колбу охлаждают на лед ной бане, а раствор Гринь ра добавл ют в течение 55 минс Охлаждающую баню удал ют, раствору дают медленно нагреватьс  до 20°С в течение 45 мин. Смесь перемешивают в течение полуто- ра часов при 20-22йС с последующим добавлением 200 мл 1 н, сол ной кислоты при 20-25°С. перемешива  2 ч, Смесь экстрагируют толуолом трижды порци ми по 200 мл, соединенные экстракты , промывают рассолом и сушат над безводным сульфатом натри . После удалени  растворител  упариванием получают 19,92 г сырого продукта в виде рыжеватого масла, медленно отверждаю- щегос  при комнатной температуре.
Пример 33. Смесь 90 г этиленгликол , 30 г (5)-1-(6-метокси-2- нафтил)2-метансульфонилоксипропан-1- она, 6 г моногидрата р-толуолсульфо40
вают при 120 С в течение 36 ч при 2,95 кг/смг. Затем ее охлаждают и отфильтровывают соли кальци . Добавл ют концентрированную сол ную кислоту и полученную смесь еще раз нагревают в
течение 3 ч при 95 С, После этого отгон ют 1,2-диэтоксиэтан с получением твердого вещества, которое экстрагируют этиловым эфиром. Органический слой экстрагируют водным бикарбонатом натри , после чего раздел ют водный и органический слои. Водный слой подкисл ют сол ной кислотой и после фильтрации получают (5)-2-(6-метокси- 2-нафтил)-пропионовую кислоту т.пл, 147-1506С и оптическим вращением +62,2° в хлороформе.
Пример 35. Работают по примеру 34 с использованием диметилформами- да (ДМФ) вместо 1,2-диметоксиэтана.
Полученную смесь нагревают до 110°С под атмосферным давлением в течение суток. В результате обработки путем препаративной ТСХ получают (8)-2-окси- зтил-2-(6-метоксй 2-нафтил)-пропио55 нат, который имеет значение +72,5 и ЯМР-спектры в.дейтерохло- роформе,f : 1,49 (дублет, J-2,3)f 3,67 (нультиплечО; 3,85, 3,89 (кварток перемешивают в метаноле, фильтру-
ют и получают (S)-1-(6-метокси-2-наф- тил)-2-метансульфонилокси-пропан- -он этиленацеталь с оптическим вращением ГоО1 +6,1° (, хлороформ) и характерными ЯМР-спектрами в дейтеро- хлороформе, о : 1,35 (дублет, J-2), 2,78, 3,83, 3,98-3,68 (мультиплет); 4,28-4,0 (мультиплет)J 4,98 (квартет, J-2); 8-7 (мультиплет),
Пример 34. В подход щий автоклав помещают 6,4 г (5)-1-(6-метокси- 2-нафтил)-2-метансульфонилоксипропан 1-он-этиленацетал , 60 мл 1,2-диэтокси- этана, 50 мл воды и 3 г карбоната
f
0
вают при 120 С в течение 36 ч при 2,95 кг/смг. Затем ее охлаждают и отфильтровывают соли кальци . Добавл ют концентрированную сол ную кислоту и полученную смесь еще раз нагревают в
течение 3 ч при 95 С, После этого отгон ют 1,2-диэтоксиэтан с получением твердого вещества, которое экстрагируют этиловым эфиром. Органический слой экстрагируют водным бикарбонатом натри , после чего раздел ют водный и органический слои. Водный слой подкисл ют сол ной кислотой и после фильтрации получают (5)-2-(6-метокси- 2-нафтил)-пропионовую кислоту т.пл, 147-1506С и оптическим вращением +62,2° в хлороформе.
Пример 35. Работают по примеру 34 с использованием диметилформами- да (ДМФ) вместо 1,2-диметоксиэтана.
Полученную смесь нагревают до 110°С под атмосферным давлением в течение суток. В результате обработки путем препаративной ТСХ получают (8)-2-окси- зтил-2-(6-метоксй 2-нафтил)-пропио5 нат, который имеет значение +72,5 и ЯМР-спектры в.дейтерохло- роформе,f : 1,49 (дублет, J-2,3)f 3,67 (нультиплечО; 3,85, 3,89 (квар7
тет, J-2,3); 4,1/ (мультиплет), 7,77-t 7,07 (мультиплет).
Пример 36.В сухом сосуде в атмосфере азота готов т раствор 20,98 ммоль (5)-2-метансульфонилокси- пропионовой кислоты, 20,95 ммоль три- этиламина и 48 мл безводного ТГФ и охаждают его до -30 С. Затем раствор перемешивают при -30°С в течение 5 мин, после чего добавл ют 231,23 ммоль триметилацетилхлорида, в результате чего образуетс  белый осадок. Затем нагревают смесь до -20 С и перемешивают ее при этой температуре в течение 30 мин. Полученную белую взвесь охлаждают до -70°С и обавл ют 20,98 ммоль реактива Гринь-  ра, полученного из 2-бром-б-меток- си-нафталина в ТГФ, в течение 1 ч. олученную смесь перемешивают 4 ч при -70 С, а затем нагревают до -20 С. Потом ее выливают в 150 мл разбавленной НС1 и экстрагируют метиленхло- ридом. Органические экстракты выпа- рив.ают досуха и оставшеес  вещество экстрагируют диэтиловым эфиром. Полученную таким образом взвесь фильтруют с получением (S)-l-(6-метокси-2- нафтил)-2-метансульфонилоксипропан-1- она т-.пл. 150-154° С.
Пример 37, Смесь 47,2 ммоль хлористого лити  и 21,3 ммоль хлористого марганца в 50 мл безводного ТГФ перемешивают при 25 С до образовани  желтого раствора. При -30°С затем добавл ют реактив Гринь ра, полученный из 19,8 ммоль 6-метокси-2- бромнафталина в ТГФ. Смесь перемешивают 1,5 ч при -30°С и затем 20 мин при 25°С. Раствор хлористого-(6-мет- окси-2-нафтил)-марганца при -20°С обавл ют к 22,3 ммоль (5)-2-метан- сульфонилоксипропионилхлорида в 30 мл ТГФ. Смесь перемешивают 1 ч при -20 С, потом ей дают нагреватьс  до 25 С и при этой температуре ее перемешивают еще 1 ч. После этого смесь выивают в 150 мл разбавленной водной НС1 и экстрагируют метиленхлоридом. оследний упаривают под пониженным давлением, после чего добавл ют этиловый эфир. Эфирную взвесь отфильтровывают с получением (8)-.1-(6-мет- окси-2-нафтил)-2-метансульфонилоксипропан- 1 -она т.пл. 148-150°С.
Пример 38. В сухую колбу помещают 80,6 ммоль имидаэола и 50 мл безводного ТГФ. Затем по капл м обавл ют раствор 40,3 ммоль (S)-2
- - хС - и - - -
,
577694
18
10
15
25
метансульфонилоксипропионилхлорида в 50 мл ТГФ при комнатной темпера- турес во врем  чего начинает выпадать в осадок белое твердое вещество Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Полученную белую взвесь отфильтровывают в цел х удалени  имидазолгидрохлорида. Фильтрат, содержащий 1-(2-метансуль- фонилоксипропионил)-имидазол, охлаждают до-Ю°С в атмосфере азота и затем при (-70) - (-60) С по капл м добавл ют 40,0 ммоль магниево- го реактива Гринь ра, полученного из 2-бром-б-метоксинафталина в ТГФ. Смесь перемешивают 40 мин, затем ей дают нагреватьс  до 10 С, после чего ее выливают в 50 мл разбавленной 2Q НС1 о Смесь экстрагируют метиленхлоридом , а органические экстракты выпаривают досуха. Полученное твердое вещество промывают этиловым эфиром и высушивают с. получением (S)-l- (6-метокси-2-нафтил)-2-метансульфонилоксипропан- 1 -она со значением Х -29,2 в метиленхлориде.
Пример 39.В сухой сосуд соответствующих размеров загружают 20 г магниевой стружки и 15 мл безводного ТГФ. Перемешанную смесь нагревают до 50-60 С и обрабатывают раствором 16,6 г 2-бром-6-метоксинафталина в 35 мл безводного ТГФ. Затем смесь перемешивают I ч при 50-60°С. Получен- 35 ный раствор реактива Гринь ра перевод т в другой сухой сосуд и охлаждают до 25°С. Затем к перемешанному раствору реактива Гринь ра добавл ют 4,8 г порошкообразного хлористого цинка, 40 Температуру полученной смеси повышают до 45-50°С с получением раствора , содержащего ди-(6-метокси-2-наф- тил)-цинк.
Пример 40. Раствор 5,7 г 45 (5)-2-метансульфонилоксипропионилхло- рида в 94 мл сухого ТГФ с перемешиванием охлаждают до -60°С. Затем в течение 4 ч добавл ют полученный по примеру 39 раствор ди-(б-метокси-2- 50 нафтил)-цинка. По завершении процесса добавлени  реакционную смесь 15 ч нагревают до 25°С, Полученную смесь добавл ют к перемешанной смеси, содержащей 30 мл концентрированной НС1 и 55 200 мл воды. Затем добавл ют 50 мл диэтилового эфира. Полученную таким образом взвесь фильтруют и высуши30
вают под пониженным давлением при 40 С с получением (S)-1-(6-метокси19
15
2-нафтил)-2-метансульфонилоксипррпан- 1-она.
Пример 41. Смесь 3,07 г (S)- 1,1-диметокси-1-(6-метокси-2-нафтил)- проп-2-ил-метансульфоната, 1,0 г карбоната кальци , 100 мл ДМФи 25 мл воды нагревают до 110°С и выдерживают при этой температуре в течение 5 ч. Затем полученную смесь охлаждают и нерастворимые компоненты удал ют фильтрациейс Фильтрат выливают в избыток воды и полученное твердое вещество отфильтровывают. В-результате отделени  хроматографией получа- мт метил-2-(6-метокси-2-нафтил)-про- пионат со значением di ,s +77° в хлороформе и оптической чистотой выше 99%.
Пример 42. Смесь, полученную добавлением 23 г (8)-2-(6-метокси-2- нафтил)-пропионовой кислоты, приготовленной по примеру 23, к 4 г Nat)H в 500 мл водного метанола, перемешивают 3 ч при комнатной температуре. Затем смесь выпаривают G получением 2-(б- метокси-2-нафткгм-пропионата натри . Потом этот продукт перевод т в толуол выдел ют центрифугированием и до высушивани  промывают гексаном.
Полученный продукт плавитс  при 255 С с разложением. Его ИК-спектры показывают максимумы при 1260, 1600, 1625 и 1725 .Выход составл ет 95%, счита  на 5-2-(6-метокси-2- нафтил)-пропионовую кислоту.

Claims (1)

  1. Предлагаемый способ, представл ющий собой стереоселективный способ, позвол ет получать 2-(6-метокси-2- нафтил)-пропионовую кислоту в виде желаемого изомера, исход  из соедине-п ни  формулы (IV), подход щей конфигурации и таким образом упростить процесс по сравнению с известным способом вследствие исключени  стадии разделени  смеси R- и S-изомеров путем обратного растворени . / «Формула изобретени 
    Способ получени  оптически активной /-арилалкановой кислоты формулы
    Н3
    сн-соон
    СН30
    (I)
    или ее фармацевтически приемлемой нат. риевой соли, или ее Cj-С -алкилового7
    20
    или С ,-С4 гидроксиалкилового сложного эфиров, обработкой 2-замещенного 1- (6-метокси-2-нафтил)-пропан-1-она ке- тализирующим агентом в инертном растворителе при температуре от О С до температуры дефлегмации реакционной смеси, перегруппировкой полученного таким образом соответствующего кетал  путем сольволиэав протонном или пол рном апротонном растворителе в присутствии основани  при повышенной температуре или путем обработки агентом, имеющим сродство к кислороду, в апро , тонном растворителе, отличающийс  тем, что, с целью упрощени  процесса, в качестве 2-замещенного 1-(6-метокси-2-нафтил)-пропан-1-она, используют оптически активное соеди- .
    Q нение формулы Q
    Цн-СН3, (11, СН30 z
    где Z - оксигруппа, ацетоксигруппа, галоген или группа формулы - OS02R, где R -С -С -алкил,, фенил, незамещенный или замещенный Сц-С,(.-алкилом, полученное путем взаимодействи  ме- таллорганического соединени  формулы
    мх ,
    4 - I (Ц)
    снго сн3о /г(1Ш
    где М - марганец (II), магний или
    цинк;
    X - хлор или бром,
    с оптически активным соединением формулы
    5
    0
    5
    Ч
    0
    снз-сн-сг
    5Z
    где Z имеет указанные значени ; Y - галоген или группа
    (IV)
    х
    или
    /-N
    4J
    в инертном растворителе при температуре от 0 до -70аС, в качестве кета- лизирующего агента берут .}- алкилортоформиат и обработку соединени  формулы (II) в этом случае провод т в присутствии кислотного катализатора в спиртовом растворителе, или диатомный спирт с числом атомов угле211577694
    рода от 2 до 8 дл  получени  соответ-ствующего кетал  формулы
    AD (V)
    СН30
    R4 и RJ - С -С -алкил или R и R3 вместе вз тые означают C -Cg-алкилен, Z - имеет указанные значени .
    22
    или в качестве кетализирукэдего агента используют алкоксид щелочного металла и полученный в этом случае соответствующий кеталь подвергают взаимодействию с галогенангидридом соответствующей кислоты дл  получени  соединени  формулы (V), причем перегруппировку кетал  путем сольволиза осуществл ют при 90-150°С, а обработку- агентом, имеющим сродство к кислороду, - при температуре от комнатной до температуры дефлегмации реакционной смеси.
SU823524059A 1981-12-11 1982-12-10 Способ получени оптически активной @ -арилалкановой кислоты, или ее фармацевтически приемлемой натриевой соли, или ее С @ -С @ -алкилового или С @ -С @ -гидроксиалкилового сложного эфира SU1577694A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US32967281A 1981-12-11 1981-12-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1577694A3 true SU1577694A3 (ru) 1990-07-07

Family

ID=23286496

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU823524059A SU1577694A3 (ru) 1981-12-11 1982-12-10 Способ получени оптически активной @ -арилалкановой кислоты, или ее фармацевтически приемлемой натриевой соли, или ее С @ -С @ -алкилового или С @ -С @ -гидроксиалкилового сложного эфира

Country Status (29)

Country Link
EP (1) EP0081993B1 (ru)
JP (4) JPS58135833A (ru)
KR (1) KR890000375B1 (ru)
AT (1) ATE36517T1 (ru)
AU (1) AU560800B2 (ru)
CA (2) CA1259627A (ru)
CS (1) CS259510B2 (ru)
DD (1) DD206372A5 (ru)
DE (1) DE3278907D1 (ru)
DK (6) DK551782A (ru)
ES (1) ES8501732A1 (ru)
FI (2) FI82680C (ru)
GR (1) GR77059B (ru)
HK (1) HK51489A (ru)
HU (1) HU191621B (ru)
IE (1) IE53922B1 (ru)
IL (1) IL67455A (ru)
IN (1) IN156354B (ru)
IT (1) IT1155421B (ru)
MX (1) MX159862A (ru)
NO (1) NO156650C (ru)
NZ (1) NZ202773A (ru)
PH (5) PH20529A (ru)
PL (1) PL142997B1 (ru)
PT (1) PT75973B (ru)
RO (1) RO87021B (ru)
SG (1) SG3089G (ru)
SU (1) SU1577694A3 (ru)
ZA (1) ZA829101B (ru)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ198271A (en) * 1980-09-11 1985-05-31 Syntex Pharma Int Preparation of alpha-aromatic-substituted alkanoic acids and intermediates
IT1208109B (it) * 1983-11-23 1989-06-06 Alfa Chem Ital Procedimento per la risoluzione ottica di acidi arilpropionici
EP0151817B1 (en) * 1984-02-02 1986-12-03 ZAMBON S.p.A. Process for preparing alpha-arylalkanoic acids
IT1173216B (it) * 1984-02-03 1987-06-18 Zambon Spa Processo per la preparazione di acidi alfa-idrossiaril-alcanoici
IT1174084B (it) * 1984-05-10 1987-07-01 Blaschim Spa Procentimento per preparare il naproxen
US4670586A (en) * 1984-09-12 1987-06-02 Nippon Chemicals Co., Ltd. Method for the production of α-aryl-alkanoic acid
IT1190362B (it) * 1985-05-30 1988-02-16 Zambon Spa Preparazione del (6-metossi-2-naftil)-(1-bormoetil)-chetone e dei suoi derivati
IT1188181B (it) * 1985-07-31 1988-01-07 Zambon Spa Processo per la preparazione di acidi carbossilici otticamente attivi e relativi intermedi
IT1198237B (it) * 1986-12-23 1988-12-21 Zambon Spa Intermedi per la sintesi di composti organici
WO1989010350A1 (en) * 1988-04-21 1989-11-02 Ici Australia Operations Proprietary Limited Preparation of an epoxide
EP0380316A3 (en) * 1989-01-25 1990-11-28 Syntex Pharmaceuticals International Limited Preparation of alpha-methylareneacetic acids
IT1251958B (it) * 1991-10-18 1995-05-27 Zambon Spa Processo per la dealogenazione di derivati del naftalene
AU2420395A (en) * 1994-06-08 1996-01-04 Shionogi & Co., Ltd. Process for producing 4-oxo-2-alkenoic ester
JP3744060B2 (ja) * 1996-06-20 2006-02-08 ダイソー株式会社 アシルオキシスルホン酸エステル誘導体の製造法
JPWO2003014056A1 (ja) * 2001-08-08 2004-11-25 鐘淵化学工業株式会社 光学活性２−置換カルボン酸の製造法
MXPA04001253A (es) 2001-08-09 2004-06-03 Ono Pharmaceutical Co Derivados de acidos carboxilicos y agente farmaceutico que comprende los mismos como ingrediente activo.
SK16482002A3 (sk) * 2002-11-20 2004-06-08 Slovakofarma, A. S. Spôsob prípravy substituovaných derivátov 2-aryl alkánových kyselín
CN106496092B (zh) * 2016-08-30 2019-03-29 江苏宇田医药有限公司 一种用于合成西洛多辛的中间体的制备方法
CN112110801B (zh) * 2020-10-09 2022-07-19 浙江工业大学 一种γ-芳基取代酮类化合物的合成方法
CN114644554A (zh) * 2020-12-21 2022-06-21 上海医药工业研究院 (s)-氟比洛芬的制备方法及其中间体

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3637767A (en) * 1968-07-30 1972-01-25 Syntex Corp 2-(6'-methoxynaphth-2'-yl)propylene oxide and 5'-halo derivatives
ES455064A1 (es) * 1977-01-17 1978-02-01 Valles Quimica Nuevo procedimiento para la obtencion del acido (d)-2(6-me- toxi-2-naftil)-propionico.
JPS54115358A (en) * 1978-02-25 1979-09-07 Daito Koeki Manufacture of 22*6**substituted naphthoo2**yl* propionic acid
JPS5519214A (en) * 1978-07-27 1980-02-09 Ono Pharmaceut Co Ltd 2-acyl-6-aminomethylphenol derivative and its preparation
JPS55130934A (en) * 1979-03-31 1980-10-11 Masao Sato Ketone synthesis from grignard reagent and acid halide
IT1212408B (it) * 1980-02-26 1989-11-22 Blaschim Spa Processo per la produzione di acidi alcanoici alfa sostituiti.
IE50898B1 (en) * 1980-02-26 1986-08-06 Blaschim Spa Process for preparing esters of 2-(6'-methoxy-2'-naphthyl)-propionic acid via rearrangement of new ketals of 2-halo-1-(6'-methoxy-2'-naphthyl)-propan-1-one
JPS5798232A (en) * 1980-11-10 1982-06-18 Sagami Chem Res Center 1-(6-methoxy-2-naphthyl)-2-oxy-1-alkanone acetal
NZ198271A (en) * 1980-09-11 1985-05-31 Syntex Pharma Int Preparation of alpha-aromatic-substituted alkanoic acids and intermediates
IL65629A (en) * 1981-04-30 1987-08-31 Syntex Pharma Int Preparation of alpha-arylalkanoic acids and esters and salts thereof
JPS5810525A (ja) * 1981-06-15 1983-01-21 Sagami Chem Res Center 光学活性な１−芳香族基置換−１−アルカノン類の製造方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент СССР № 1340580, кл. С 07 С 57/30, 1980. *

Also Published As

Publication number Publication date
JPH02262533A (ja) 1990-10-25
MX159862A (es) 1989-09-21
FI824203A0 (fi) 1982-12-07
PL142997B1 (en) 1987-12-31
SG3089G (en) 1989-06-02
AU9146482A (en) 1983-06-16
FI824203L (fi) 1983-06-12
PL239456A1 (en) 1984-03-12
FI82680C (fi) 1991-04-10
ZA829101B (en) 1984-07-25
JPS58135833A (ja) 1983-08-12
PH20529A (en) 1987-02-09
DK461388A (da) 1988-08-17
DE3278907D1 (en) 1988-09-22
GR77059B (ru) 1984-09-05
NO824175L (no) 1983-06-13
ES518086A0 (es) 1984-12-16
ATE36517T1 (de) 1988-09-15
EP0081993A2 (en) 1983-06-22
DK461188A (da) 1988-08-17
DK461288D0 (da) 1988-08-17
PT75973B (en) 1985-10-04
EP0081993A3 (en) 1984-01-11
CS903882A2 (en) 1988-03-15
KR890000375B1 (en) 1989-03-15
JPH02262532A (ja) 1990-10-25
RO87021A (ro) 1985-05-20
FI82680B (fi) 1990-12-31
IE53922B1 (en) 1989-04-12
IL67455A (en) 1992-09-06
NO156650C (no) 1987-10-28
PH20169A (en) 1986-10-09
FI901487A0 (fi) 1990-03-26
PH21336A (en) 1987-10-13
CA1259627A (en) 1989-09-19
IT8224665A0 (it) 1982-12-10
DK461488A (da) 1988-08-17
NO156650B (no) 1987-07-20
JPH0420901B2 (ru) 1992-04-07
DK461288A (da) 1988-08-17
DK461588A (da) 1988-08-17
DK461588D0 (da) 1988-08-17
PH20059A (en) 1986-09-18
EP0081993B1 (en) 1988-08-17
DD206372A5 (de) 1984-01-25
PH22187A (en) 1988-06-28
IT8224665A1 (it) 1984-06-10
CA1338433C (en) 1996-07-02
IN156354B (ru) 1985-06-29
JPH02270840A (ja) 1990-11-05
ES8501732A1 (es) 1984-12-16
RO87021B (ro) 1985-05-31
IT1155421B (it) 1987-01-28
NZ202773A (en) 1985-12-13
DK461388D0 (da) 1988-08-17
JPH0354652B2 (ru) 1991-08-20
KR840002764A (ko) 1984-07-16
DK461188D0 (da) 1988-08-17
DK551782A (da) 1983-09-26
AU560800B2 (en) 1987-04-16
CS259510B2 (en) 1988-10-14
DK461488D0 (da) 1988-08-17
IE822945L (en) 1983-06-11
HU191621B (en) 1987-03-30
HK51489A (en) 1989-07-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1577694A3 (ru) Способ получени оптически активной @ -арилалкановой кислоты, или ее фармацевтически приемлемой натриевой соли, или ее С @ -С @ -алкилового или С @ -С @ -гидроксиалкилового сложного эфира
EP0246713B1 (en) Intermediates for the production of nitrogen-containing substituted heterocyclic compounds
HU199457B (en) Process for producing intermediates of leukotriene antagonist sulfide, sulfoxide, sulfonoxirane derivatives
EP2595977A1 (fr) Procede de preparation de derives de benzofurane substitues en position 5
RU2012554C1 (ru) Способ получения производных бензоциклоалкенилдигидрооксиалкановых кислот
US4539420A (en) Optically active 1-aromatic-group-substituted-1-alkanones and methods for their manufacture
US4605758A (en) Preparation of α-arylalkanoic acids
CZ282400B6 (cs) Benzpyranové sloučeniny, způsob jejich přípravy, způsob přípravy meziproduktů, farmaceutický prostředek a použití těchto sloučenin
DK163179B (da) Alfa-hydroxyketonacetaler
EP0273528A1 (en) Benzophenones and their preparation
EP0153701B1 (en) Process for the preparation of optically active alpha-arylalkanoic acids
US4317920A (en) Arylacetic acid derivatives
KR840001920B1 (ko) 치환된 펜옥시-아미노프로판올 유도체의 제조방법
EP0154853B1 (en) Process for the preparation of optically active alpha-arylalkanoic acids
US5068345A (en) Oxazolidinone aldol adduct
JP2002511434A (ja) ２−アリール−ｌ−置換ブタン−２，３−ジオールの不斉合成
JPS606653A (ja) 抗高コレステロ−ル血症活性を有する５−チアアルカン酸誘導体
KR870000133B1 (ko) α-술포닐옥시케톤 아세탈의 제조방법
US4847369A (en) Cyclopentyl ethers and their preparation and pharmaceutical formulation
HU176563B (en) Process for preparing alkyl derivatives
US4465855A (en) Process for the preparation of arylacetic acid derivatives
EP0065354B1 (en) Process for the preparation of 1,1-bis phenyl-2-haloalkan-1-ols
US4385004A (en) Esters of ortho-allylphenol useful for the preparation of arylacetic acid derivatives
US5210258A (en) Optically active alpha-naththylalkyl ketones
US5296611A (en) Propenals substituted with a dithiane ring and processes for the preparation of these propenals