PL142997B1 - Method of obtaining /s/-alpha-/6-methoxynaphtyl-2/-propionic acid - Google Patents

Method of obtaining /s/-alpha-/6-methoxynaphtyl-2/-propionic acid Download PDF

Info

Publication number
PL142997B1
PL142997B1 PL1982239456A PL23945682A PL142997B1 PL 142997 B1 PL142997 B1 PL 142997B1 PL 1982239456 A PL1982239456 A PL 1982239456A PL 23945682 A PL23945682 A PL 23945682A PL 142997 B1 PL142997 B1 PL 142997B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
chloride
acid
group
compound
Prior art date
Application number
PL1982239456A
Other languages
English (en)
Other versions
PL239456A1 (en
Inventor
George C Schloemer
Original Assignee
Syntex Pharma Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23286496&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL142997(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Syntex Pharma Int filed Critical Syntex Pharma Int
Publication of PL239456A1 publication Critical patent/PL239456A1/xx
Publication of PL142997B1 publication Critical patent/PL142997B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F13/00—Compounds containing elements of Groups 7 or 17 of the Periodic Table
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/30—Compounds having groups
    • C07C43/313—Compounds having groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/30—Compounds having groups
    • C07C43/315—Compounds having groups containing oxygen atoms singly bound to carbon atoms not being acetal carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/54—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition of compounds containing doubly bound oxygen atoms, e.g. esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/277—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 2
    • C07D317/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 2 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/24—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms esterified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
    • C07F3/02—Magnesium compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
    • C07F3/06—Zinc compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Seasonings (AREA)
  • Transmission And Conversion Of Sensor Element Output (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kwasu (S)-o£-(6-metoksynaftylo-2)pro- pionowego oraz jego farmakologicznie dopuszczalnych soli, estrów, ortoestrów i amidów.Znane sa liczne kwasy «&-aryloalkanokarboksylowe (to jest 1-aryloalkanokarboksylowe ) przy czym wiadomo, ze sa one uzyteczne jako srodki farmakologicznie wykazujace dzialanie przeciwzapalne, znieczulajace i przeciwgoraczkowe* Na przyklad, z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 385 386 wiadomo, ze pewne kwasy 2-fenylopropionowe sa uzyteczne ze wzgledu na ich dzialanie przeciwzapalne przy czym szczególnie godnym uwagi jest kwas <*-/4-izobutylofenylo/propionowy znany pod nazwa ibuprofen. W opisie patentowym Stanów Zjed¬ noczonych Ameryki nr 3 600 437 omówiono kwasy 1-/3-fenoksyfenylo/- i 1-/3-fenylotiofenylo/alka- nokarboksylowe oraz zwiazki pokrewne, przy czym jako szczególnie cenny wymieniono kwas *£ -/3- -fenoksyfenylo/propionowy znany pod nazwa fenoprofen. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 624 142 opisano kwasy (fluoro-bifenylilo)alkanokarboksylowef a wsród nich kwas <^-/4'-fluorodwufenylilo-4-/propionowy# W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 755 427 opisano inne kwasy (tluoro-bifenylilo )propionowe, a wsród nich kwas ^ -/2-flu- orodwufenylilo-4/propionowy znany jako flurbiprofen. W opisie patentowym Stnnów Zjednoczonych Ameryki nr 3 904 682 opisano kwas o( -/6-metoksynaftylo-2/propionowy, którego izomer d jest znany pod nazwa naproxen i jest silnym srodkiem przeciwzapalnym. Fbdobne zwiazki opisano w bel¬ gijskim opisie patentowym nr 747 812. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 912 748 opisano kwasy (benzoksazoilo-5) - i (benzoksazoilo-6)alkanokarboksylowe wykazujace dzialanie przeciwzapalne, przeciwgoraczkowe i znieczulajace. Wsród tych zwiazków cenny Jest kwaso6-/4-chlorofenylobenzoksazoilo-5/ propionowy znany pod nazwa benoxaprofen. Z powyzszego widac, iz znana jest ogromna liczba uzytecznych kwasów c/L -aryloalkanokarboksylowych.2 142 997 Przykladami innych znanych i uzytecznych kwasów oL -aryloalkanokarboksylowych sa kwas 6-chloro-c£-metylo-9H-karbazolo-2-octowy (carprofen), kwas oC -metylo-9H-fluoreno-2-octowy (cicloprofen), kwas 3-chloro- U -metylo-4-/2-tienylokarbonylo/fenylooctowy (cliprofen), kwas <*C -metylo-3-fenylo-7-benzofurylooctowy (furaprofen), kwas 4-/1,3-dwuwodoro-1-keto-2H-izoin- dolilo-2/fenylooctowy (indoprofen), kwas 3-benzoilo-©6 -metylofenylooctowy (ketoprofen)f kwas 3-chloro-4/2 , 5-dwuwodoro-1 H-pirolilo-1 /fenylooctowy (plrprofen )f kwas °£ -metylo-4-/2-tienylo- karbonylo/fenylooctowy (suprofen) i zwiazki pokrewne* Rnadtot w niektórych srodkach owadobój¬ czych typu piretroidów stosuje sie optycznie czynne kwasy«6 -aryloalkanokarboksylowe, np. kwas oC -/4-chlorofenylo/izowalerianowy, kwas X -/4-dwufluorometoksyfenylo/izowalerianowy i tym podobne• Znane sa równiez liczne sposoby wytwarzania takich kwasów °C -aryloakanokarboksylowych, podane w wyzej wspomnianych opisach patentowych oraz w innych publikacjach. Na przyklad, z opi¬ su patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 135 051 znany Jest sposób wytwarzania estro¬ wych prekursorów wielu uzytecznych kwasów aryloalkanokarboksylowych9 polegajacy na stosowaniu jako reagentów soli trójwartosciowego talu* Wada tego sposobu jest to. ze sole talu, sa toksycz¬ ne i trzeba je starannie usuwac z koncowych produktów* W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 975 431 opisano sposób wytwarzania kwasów *L -aryloalkanokarboksylowych z glicydo- nitryli poprzez acylowane enole. W opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 3 658 863, 3 663 584, 3 658 858, 3 694 476 i 3 959 364 opisano szereg sposobów sprzegania pro¬ wadzacych do otrzymania kwasów aryloalkanokarboksylowych* W brytyjskim opisie patentowym nr 2 042 543, opisano sposób wytwarzania estrowych prokursorów kwasu aryloalkanokarboksylowych z ketonów c6 -chlorowcoalkilowoarylowych, przy uzyciu katalizatora powodujacego przegrupowanie w kwasnym srodowisku alkoholowym, przy czym jako katalizator stosowano sole srebra (i) z anionami organicznymi i/lub nieorganicznymi* Wada tego sposobu Jest wysoki koszt katalizatora przy pracy na duza skale. W europejskim zgloszeniu patentowym nr 81200210 »3 z dnia 23 lutego 1981 r* (publikacja nr 0034871, opubliko¬ wana 2 wrzesnia 1981 r.) opisano sposób wytwarzania estrów kwasów o£ -aryloalkanokarboksylowych droga przegrupowania^-chlorowcoketali w obecnosci kwasu Lewisa (takiego jak np. sole miedzi i cynku itp). Fbnadto, w artykule opublikowanym w Tetrahedron Letters, t. 22, nr 43, str. 4305- -4308 (1981) opisano sposób wytwarzania kwasów ^ -aryloalkanokarboksylowych przez przegrupo¬ wanie 1,2 grupy arylowej droga hydrolizy «4 -sulfonyloksyacetali* Choc opisane wyzej sposoby sa uzyteczne pod wieloma wzgledami, istnieje potrzeba opra¬ cowania prostego, ekonomicznego sposobu wytwarzania optycznie czynnego kwasu °c -/6-raetoksyna- ftylo-2/propionowego oraz jego soli, estrów, ortoestrów i amidów* R)winien to byc sposób ste¬ reoselektywny, umozliwiajacy otrzymanie zadanego optycznie czynnego izomeru wykazujacego w pelni lub w znaczacym stopniu dzialanie farmakologiczne. Na przyklad izomer d kwasu oL -/6-metoksy- naftylo-2/propionowego wykazuje silniejsze dzialanie farmakologiczne niz odpowiedni izomer 1 i dlatego pozadane jest opracowanie stereoselektywnego sposobu bezposredniego wytwarzania izo¬ meru d* Taki sposób zapobiega koniecznosci pózniejszego rozdzielania izomerów d i 1. Wyeli¬ minowanie etapów rozdzialu stanowi zasadnicza oszczednosc zarówno w koszcie materialowym i ro¬ bocizn!e jak i w koszcie aparaturowym* Oszczednosci te sa szczególnie znaczace w przypadku zwiazku farmakologicznie dopuszczalnego w postaci zasadniczo czystego* optycznie czynnego izo¬ meru (np* kwas d-^-/6-metoksynaftylo-2/propionowy).Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, ze kwas (S)-°^ -/6-metoksynaftylo-2/propionowy o wzorze 1 oraz jego farmakologicznie dopuszczalne sole* estry, ortoestry i amidy, mozna wy¬ twarzac sposobem sterespecyficznym, którego najwazniejszym etapem jest etap otrzymywania optycz¬ nie czynnego zwiazku o wzorze 2, w którym Z ma nizej podane znaczenie* Zgodny z wynalazkiem sposób wytwarzania kwasu (S)- °^ -/6-metoksynaftylo-2/propionowego o wzorze 1 oraz jego farmakologicznie dopuszczalnych soli, estrów* ortoestrów 1 amidów polega na tym, ze zwiazek metaloorganiczny o ogólnym wzorze 3, wzorze 4, lub wzorze 5, w których to wzorach M oznacza atom kadmu, miedzi (II), manganu (II), magnezu lub cynku, M' oznacza atom miedzi (I) lub litu, a X oznacza atom chlorowca, poddaje sie reakcji z Izomerem S lub R halo¬ genku acylowego, acyloaminy lub bezwodnika kwasowego o ogólnym wzorze 6, w którym Z oznacza atom chlorowca, grupe hydroksylowa, zabezpieczona grupe hydroksylowa, taka jak grupa acetoksy- lowa, benzoiloksylowa, trójalkllosillloksylowa lub dwuwodoropiranyloksylowa, albo reszte anlo-142 997 3 nowa kwasu sulfonowegof a Y oznacza atom chlorowca, grupe o wzorze -N/-R*/ /-R*V, w którym R'i r" sa Jednakowe lub rózne 1 oznaczaja grupe alkilowa lub arylowa, wzglednie razem z ato¬ mem azotu tworza grupe heterocykliczna ewentualnie zawierajaca inne heteroatomy, albo Y ozna¬ cza grupe acyloksylowa, w temperaturze od -70 do 0°Cf w obojetnym rozpuszczalniku, na powstaly izomer S zwiazku o ogólnym wzorze 2, w którym Z ma wyzej podane znaczenie, dziala sie srodkiem ketallzujacym, takim jak ortoester lub alkohol wielowodorotlenowy, w obojetnym rozpuszczalniku, w temperaturze okolo 0-150°C, wzglednie na powstaly izomer R zwiazku o ogólnym wzorze 2, w któ¬ rym Z ma wyzej podane znaczenie, dziala sie alkanolanem, aryloalkanolanem lub arenolanem meta¬ lu alkalicznego w rozpuszczalniku alkoholowym i powstaly izomer S ketalu zwiazku o wzorze 2, w którym Z oznacza grupe hydroksylowa, przeksztalca sie w izomer S ketalu zwiazku o wzorze 2, w którym Z korzystnie oznacza reszte anionowa kwasu sulfonowego, powstaly izomer S ketalu zwiazku o wzorze 2 przegrupowuje sie przez solwolize w protonowym lub dipolarnym, aprotonowym rozpuszczalniku, ewentualnie w obecnosci soli anionu organicznego lub nieorganicznego, w tem¬ peraturze 0-200°C, wytwarzajac ester, ortoester lub, w przypadku gdy reakcje prowadzi sie w obecnosci aminy w bezwodnym srodowisku alkoholowym, wytwarzajac amid zwiazku o wzorze 1, albo przez kontaktowanie ze srodkiem wykazujacym powinowactwo do tlenu, ewentualnie w rozpuszczaly niku, w temperaturze od -40 do 150°C, wytwarzajac ester zwiazku o wzorze 1 i powstaly ester, ortoester lub amid zwiazku o wzorze 1 ewentualnie hydrolizuje sie i powstaly zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w farmakologicznie dopuszczalna sól* Nieoczekiwanie stwierdzono, ze w reakcji zwiazku metaloorganicznego z optycznie czyn¬ nym zwiazkiem o wzorze 6 powstaje optycznie czynny zwiazek o wzorze 2, nie ulegajacy racemizacji* Z literatury wiadomo, ze wytwarzanie takich ketonów majacych kwasowy atom wodoru przy centrum asymetrii jest bardzo trudne, gdyz latwo ulegaja one racemizacji poprzez postac enolowa, zwlasz¬ cza w warunkach kwasowych lub zasadowych* Ebniewaz w znanych metodach syntezy 1 rozdzialu nie mozna uniknac takich warunków, wiec wytwarzanie takich optycznie czynnych ketonów stwarza szcze¬ gólnie problemy* Zupelnie nieoczekiwanie zwiazek o wzorze 2, otrzymywany w pierwszym etapie sposobu wedlug wynalazku, nie ulega racemizacji nawet w warunkach kwasowych i zachowuje czystosc optyczna* Dzieki temu, po przeprowadzeniu pozostalych znanych etapów procesu wytwarza sie za¬ dany optycznie czynny zwiazek o wzorze 1 lub jego sole, estry, ortoestry i amidy, w postaci czys¬ tych izomerów* Uiika sie wiec rozdzielenia mieszaniny izomerów - czy to w przypadku zwiazku o wzorze 2 czy produktu o wzorze 1 * Korzystnie w pierwszym etapie sposobu wedlug wynalazku zwiazek metaloorganiczny o wzo¬ rze 3, zwlaszcza magnezowy odczynnik Grignarda, poddaje sie reakcji z optycznie czynnym halo¬ genkiem acylowym o wzorze 6, w którym Z oznacza atom chlorowca lub grupe o wzorze 7, w którym Rg oznacza grupe alkilowa, cykloalkilowa, alkenylowa, alkinylowa, arylowa lub aryloalkilowa a Y ma wyzej podane znaczenie, otrzymujac optycznie czynny zwiazek o wzorze 2.Korzystnie otrzymuje sie optycznie czynne ketony o absolutnej konfiguracji (S), o wzo¬ rze 2, w którym Z oznacza atom chlorowca, grupe hydroksylowa, grupe acetoksylowa, grupe ben- zoiloksylowa, grupe dwuwodoropiranyloksylowa grupe trójalkilosiloksylowa lub grupe o wzorze 7* w którym Rp oznacza grupe alkilowa, cykloalkilowa, alkenylowa, arylowa lub aryloalkilowa* Ketony te przeksztalca sie w optycznie czynne ketale o absolutnej konfiguracji (S), o wzorze 8, w którym R, i R» oznaczaja jednakowe lub rózne grupy alkilowe wzglednie razem ozna¬ czaja grupe alkilenowa o 2-8 atomach wegla, a Z oznacza atom chlorowca, grupe hydroksylowa, acetoksylowa, benzoiloksylowa, dwuv.'odoropiranyloksylowa, trójalkilosiloksylowa lub grupe o wzo¬ rze 7, w którym Rg oznacza grupe alkilowa, cykloalkilowa, alkenylowa, alkinylowa, arylowa lub aryloalkilowa, przy czym jesli R* i R oznaczaja grupy metylowe, Rp nie oznacza grupy d-10- -kamforylowej• Otrzymane optycznie czynne ketony o wzorze 2 poddaje sie ketalizacji w warunkach umozli¬ wiajacych zachowanie zadanej konfiguracji stereochemicznej przy asymetrycznym atomie wegla ketonu* Na przyklad katalizacja ketonu z ortoestrem w warunkach kwasnej katalizy, prowadzi do otrzymania zadanego optycznie czynnego ketonu z pozostawieniem zadanej konfiguracji przy asy¬ metrycznym atomie wegla* Nastepcze przegrupowanie solwolityczne ketalu prowadzi do uzyskania zadanego kwasu *L -arylopropionowego, jego estru ortoestru lub amidu* Mozliwe Jest otrzymanie4 142 997 zadanego optycznie czynnego kwasu oL -arylopropionowego przez odpowiedni dobór konfiguracji optycznej podstav/ionego halogenku acylowego lub acyloaminy lub bezwodnika kwasowego, uwzgled¬ niajac pojedyncza inwersje w etapie przegrupowywania.Optycznie czynny keton mozna tez poddac ketalizacji powodujacej inwersje konfiguracji przy asymetrycznym atomie wegla w ketonie. Na przyklad, traktowanie ketonu alkanolanami, lub arenolanami metali alkalicznych daje zazwyczaj ketal, w którym absolutna konfiguracja przy asymetrycznym atomie wegla jest zmieniona* Nastepcze przegrupowanie solwolityczne powoduje dodatkowa inwersje na asymetrycznym atomie wegla tworzac inny, optycznie czynny izomer zadanego kwasu c£ -arylopropionowego, jego estru, ortoestru lub amidu, przy zalozeniu, ze w obu przy¬ padkach wyjsciowy keton jest ten sam. Jednakze, przy odpowiednim doborze absolutnej konfigu¬ racji wyjsciowego halogenku acylowego, acyloaminy lub bezwodnika kwasowego mozliwe jest wywo¬ lanie sekwencji reakcji prowadzacej do otrzymania zadanego kwasu przypadku* Mozliwe jest otrzymanie pojedynczego stereoizomeru ketalu zwiazku o wzorze 2 zasadni¬ czo wolnego od jakiegokolwiek innego stereoizomeru ketalu, przy czym pojedynczy stereoizomer ketalu ma wybrana konfiguracje absolutna, co polega na reakcji stereoizomeru o wzorze 2 o wybra¬ nej konfiguracji absolutnej zasadniczo wolnego od Jakiegokolwiek innego stereoizomeru tego zwiazku ze srodkiem ketalizujacym, umozliwiajacym zachowanie wybranej konfiguracji absolutnej, Ar, R. i Z we wzorze 1 maja znaczenie podane powyzej. Ketalizacje prowadzi sie wówczas w obec¬ nosci ortoestru trójalkilowego, takiego Jak ortomrówczan trójmetylowy, lub alkoholu wielowo- dorotlenowego, takiego jak glikol etylenowy w obecnosci kwasowego katalizatora.Korzystnie keton o wzorze 2, w którym Z ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze srodkiem ketalizujacym umozliwiajacym otrzymanie pierwszego ketalu o wzorze 13. w którym Re i Rg sa Jednakowe lub rózne i oznaczaja grupe alkilowa, arylowa lub arylo alkilowa, wzglednie razem oznaczaja grupe alkilenowa o 2-8 atomach wegla, a nastepnie wprowadza sie grupe odszcze- piajaca sie w pozycje alfa pierwszego ketalu, tworzac drugi ketal o wzorze 14 i przegrupowuje sie drugi ketal w kwas °t -arylopropionowy, jego ester, ortoester lub amid, po czym ewentualnie hydrolizuje powstaly ester, ortoester lub amid do kwasu *£-arylopropionowego, a kwas ewentual¬ nie przeprowadza sie w farmakologicznie dopuszczalna sól.Reasumujac, sposób wedlug wynalazku umozliwia otrzymanie stereoizomeru kwasu °^ -arylo¬ propionowego o wzorze 1, jego estru, ortoestru lub amidu, zasadniczo wolnego od jakiegokolwiek innego stereoizomeru kwasu ot -arylopropionowego i jego estru, ortoestru lub amidu poprzez reakcje zwiazku o wzorze 3, 4 lub 5 z optycznie czynnym halogenkiem acylowym, acyloamina lub bezwodnikiem kwasowym o wzorze 6 prowadzaca do otrzymania pojedynczego stereoizomeru ketonu alkilowoarylowego o wzorze 2, zasadniczo wolnego od jakiegokolwiek innego stereoizomeru ketonu alkilowoarylowego, przy czym w powyzszych wzorach M, M', X, Y i Z maja wyzej podane znaczenie, ketalizacje pojedynczego stereoizomeru ketonu arylowoalkilowego w celu utworzenia pojedynczego stereoizomeru ketalu arylowoalkilowego ketalu arylowoalkilowego', przegrupowanie pojedynczego stereoizomeru ketaluarylowoalkilowego w celu utworzenia pojedynczego stereoizomeru kwasu ci -arylopropionowego, jego estru, ortoestru lub amidu zasadniczo wolnego od Jakiegokolwiek innego stereoizomeru kwasu nie hydrolize estru, ortoestru lub amidu w celu otrzymania odpowiedniego kwasu^ -arylopro¬ pionowego i/lub ewentualnie przeprowadzenie wolnego kwasu w sól.W sposobie wedlug wynalazku jako substraty stosuje sie zwiazki metaloorganiczne o wzo¬ rze 3f wzorze 4 lub wzorze 5f w których to wzorach M oznacza atom kadmu, miedzi (II), manganu, magnezu lub cynku, M' oznacza atom miedzi (I) lub litu a X oznacza atom chlorowca* Jako sub¬ straty stosuje sie tez podstawione halogenki acylowe, acyloaminy lub bezwodniki kwasowe, bedace zwiazkami optycznie czynnymi o ogólnym wzorze 6, w którym Y oznacza atom chlorowca, grupe o wzorze -n/r'//r'V w którym R' i R" oznaczaja grupe alkilowa lub arylowa, wzglednie razem z atomem azotu oznaczaja grupe heterocykliczna, zawierajaca ewentualnie inne heteroatomy w pier¬ scieniu, albo Y oznacza grupe acyloksylowa, a Z oznacza atom chlorowca grupe hydroksylowa, zabezpieczona grupe hydroksylowa lub anionowa reszte kwasu. Korzystnie grupa Z oznacza atom chlorowca lub grupe o wzorze 7t w którym K^ oznacza grupe alkilowa, cykloalkilowa, alkenylowa, alkinylowa, arylowa lub aryloalkilowa.142 997 5 W niniejszym opisie okreslenie "grupa alkilowa" obejmuje grupy olifatyczne o lancuchu prostym lub rozgalezionym o 1-18 atomach wegla, takie jak np. grupa metylowa, etylowa, propy¬ lowa, izopropylowa, n-butylowa II-rz ed,-butylowa, IH-rzed, butylowa, pentylowa, heksylowa, heptylowa, oktylowa, decylowa, dodecylowa i oktadecylowa. Korzystnie sa grupy alkilowe o 1-8 atomach wegla, zwlaszcza o 1-4 atomach wegla. Jako grupy alkenylowe wystepuja proste lub roz¬ galezione rodniki alkenylowe o 2-8 atomach wegla, takie jak grupa winylowa, allilowa, metylo- allilowa, butenylowa, pentenylowa, heksenylowa, heptenylowa, oktenylowa lub ich izomery* Jako grupy alkinylowe wystepuja proste lub rozgalezione rodniki alkinylowe o 2-8 atomach wegla, takie jak grupa etynylowa, propynylowa, butynylowa, pentynylowa, heksanylowa, heptynylowa, oktynylowa i ich izomery. Jako grupy cykloalkilowe wystepuja grupy o 3-15 atomach wegla, takie jak grupa cyklopropylowa, cyklobutylowa, cyklopentylowa, cykloheksylowa, cykloheksen-2-ylowa, metylocykloheksenylowa, cykloheptylowa, cyklooktylowa, cyklodecylowa, cykloundecylowa, cyklo- dodecylowa i cyklopentadecylowa. Korzystne sa grupy cykloalkilowe o 3-8 atomach wegla. Jako grupy arylowe i aryloalkilowe wystepuja grupy aromatyczne takie Jak tolilowa, ksylilowa, benzy¬ lowa, 2-fenyloetylowa, fenylopropylowa, benzhydrylowa itp i oraz struktury pierscieniowe sprze¬ zone i z mostkami, takie jak grupa d-10-kamforyIowa, indanylowa, lndenylowa, naftylowa, nafty- lometylowa, acenaftylowa, fenantylowa, cyklopentanopoliwodorofenantylowa, adamantylowa, bi- cyklo/3»1.l7heptylowa, bicyklo/2.2.^oktylowa ^P* Wszystkie powyzsze grupy moga byc ewentual¬ nie podstawione jednym lub wiecej nieprzeszkadzajacym podstawnikiem, takim jak grupa hydroksy¬ lowa lub pochodne hydroksylowe, grupa alkoksylowa taka jak metoksylowa, etoksylowa, propoksy- lowa, butoksylowa itp,, grupa acyloksylowa, taka jak acetoksylowa, proplonoksylowa, butyro- ksylowa itp,, grupa nitrowa, grupa alkiloaminowa, taka jak dwumetyloaminowa itp,, atomy chlorow¬ ca, takie jak fluor, chlor, jod lub brom, pochodne grupy karbonylowej, takie jak etery enoli i ketale, itp.Jako grupy acyloksylowe wystepuja grupy pochodzace z nasyconych i nienasyconych kwasów harboksylowych, karbocyklokarboksylowych oraz heterocyklokarboksylowychi Obejmuja one, na przyklad, prostólancuchowe lub rozgalezione grupy alifatyczne o 1-18 atomach wegla, takie jak grupa acetoksylowa, propionyloksylowa, butyryloksylowa, izobutyryloksylowa, palmitoiloksylowa, stearoiloksylowa itp. Obejmuja one równiez nienasycone grupy alifatyczne, takie jak grupa akryloiloksylowa, propioloiloksylowa, krotonoiloksyIowa, oleiloksylowa itp. Jako przyklad gru¬ py pochodzacej z kwasów karbocyklokarboksylowych mozna podac grupe benzoiloksylowa, 2-nafto- iloksylowa, toluoiloksylowa, cynamoiloksylowa itp. Jako przyklad grupy pochodzacej z kwasów heterocyklokarboksylowyeh mozna wymienic grupe 3-furoiloksyIowa, 2-tienoiloksylowa, nikotyno- iloksylowa, izonikotynoiloksyIowa itp. Grupy acyloksylowe moga byc ewentualnie podstawione nieprzeszkadzajacym! podstawnikami, którymi moga byc podstawniki reprezentowane przez Z, jak to wyzej zdefiniowano.Grupy heterocykliczne, oznaczajace grupe o wzorze -N/RV/R*Vf gdy R* i R** polaczone sa z atomem azotu, stanowia struktury pierscieniowe piecio lub szescioczlonowe uwzgledniajac atom azotu. Jako przyklady takich grup mozna wymienic grupe 1-pirolilowa, 1-imidazolilowa, 1-pirazolilowa, 1-piperydylowa itp,, lub tez struktury sprzezone, takie jak grupa 1-indolilowa, 1H-indazolilowa-1, 3H-indolilowa-1 itpi G&Tupy heterocykliczne moga ewentualnie zawierac inne heteroatomy, takie jak tlen i siarka. Przykladem takiej grupy jest grupa morfolinowa i tia- zolilowa.Grupy arylowe obejmuja grupy arylowe i aryloalkilowe ogólnie opisane powyzej. Grupy te obejmuja rodniki karbocykliczne o 6-20 atomach wegla. Rodniki te moga byc jednopierscienio- we, takie jak rodnik fenylowy, lub tez moga stanowic uklady skondensowane zawierajace co naj¬ mniej dwa pierscienie z co najmniej dwoma wspólnymi atomami wegla, takie jak, rodnik naftyIowy, indenylowy, antrylowy, acenaftylowy, indanylowy, dwufenylowy itp* Rodniki karbocykliczne moga byc podstawione, na przyklad 1-3 nizszymi rodnikami alkilowymi i/lub nizszymi grupami alkoksy- lowymi i/lub grupa alkanoilowa zawierajaca do 12 atomów wegla l/lub 1-3 atomami chlorowca, zwlaszcza 1-3 atomami fluoru, chloru lub bromu i/lub grupa aroilowa zawierajaca do 12 atomów wegla i/lub grupa nitrowa, fbnadto rodniki karbocykliczne moga równiez zawierac pierscienie izocykliczne. Przykladem nienasyconego rodnika izocyklicznego jest grupa fenylowa, cykloheksy- nylowa, cyklopentenylowa i naftylowa* Przykladem nasyconego rodnika karbocyklicznego jest grupa cykloheksylowa, cyklopentylowa, cykloheptylowa 1 cyklopropylowa, Rmadto rodniki karbocykliczne6 142 997 moga byc polaczone z jednym lub wiecej (do 4) pierscieniami bezposrednio wiazaniami pojedynczy¬ mi tworzac zespól pierscieni zgodnie z regula A-51 IUPAC. Takie zespoly moga zawierac 5 do 26 atomów wegla, liczac w tym atomy wegla podstawników. Rrzykladem takich karbocyklicznych struktur pierscieniowych jest grupa 4-cykloheksylofenyIowa, 4-bifenylilowaf 3-bifenylilowat 5-cykloheksyloindanylowa-1, 4-/cykloheksen-1-ylo-l/fenylowa, 5-fenylonaftylowa-1 itp. Takie zespoly pierscieniowe moga zawierac 1 do 3 podstawników opisanych powyzej* W szczególnosci grupy arylowe obejmuja takie grupy z produktów kwasowych jak wymienione przykladowo w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 3 385 386, 3 660 437f 3 624 142, 3 755 427, 3 904 682, i 3 912 7^& oraz w belgijskim opisie patentowym nr 747 81Z9 Opisane tam grupy sa ewentualnie podstawionymi grupami fenylowymi, fenoksyfenylowymi, naftylowymi lub dwufenylowymi takimi jak grupa 3-fenoksyfenylowa,' 2-fluorobifenylilowa-1,1 ', 4-izobutylofenylowa, 4*-fluoro- bifenylilowa-4, 6-metoksynaftylowa-2, 5-bromo-6-metoksynaftylowa-2 i 4-chlorofenylobenzoksa- zoilowa-5» Okreslenie "atom chlorowca" oznacza atom bromu, chloru, fluoru lub jodu, korzystnie bromu lub chloru• Grupa Z moze byc grupa odszczepiajaca sie lub grupa, która mozna przeprowadzic w grupe odszczepiajaca sie. Grupami odszczepiajacymi sa: aniony kwasów nieorganicznych i organicznych.Grupy te sa wystarczajaco odporne na dezasocjacje z substratu po zetknieciu i/lub w czasie zetkniecia substratu z kwasem Lewisa, srodkiem wykazujacym powinowactwo do tlenu lub protonowym lub dipolarnym aprotonowym rozpuszczalnikiem podczas przegrupowania °^ -podstawionego ketalu aryIowoalkilowego w kwas n6 -arylopropionowy, jego ester, ortoester lub amid. Typowa grupa od¬ szczepiajaca sie jest atom chlorowca, taki jak atom bromu, chloru lub jodu. Alternatywnie Z oznacza anion kwasu organicznego. Szczególnie odpowiednie sa kwasy organiczne majace podstawniki z deficytem elektronowym, np. kwasy arylo-, aryloalkano-, cykloalkano-, alkano-f alkeno- i alki- nosulfonowe oraz podstawiony kwas benzoesowy i fosfonowy. Korzystna jest odszczepiajaca sie grupa Z o wzorze 7, w którym F^ oznacza grupe alkilowa, cykloalkilowa, alkenyIowa, alkinylowa, aryIowa lub aryloalkilowa. Sposród takich grup odszczepiajacych sie najkorzystniejsze sa grupy, w których Rp oznacza grupe alkilowa, arylowa lub aryloalkilowa, takie jak grupa metanosulfo- nyloksylowa, benzenosulfonyloksylowa i p-toluenosulfonyloksylowai Grupy Z, które mozna przeprowadzic w grupy odszczepiajace sie, to przykladowo, grupa hydroksylowa i zabezpieczona grupa hydroksylowa, taka jak grupa acetoksylowa, benzoiloksylowa, trójalkilosiloksylowa (na przyklad trójmetylosiloksylowa i trójetylosiloksylowa) i dwuwodoro- piranyloksylowa. W niektórych przypadkach Z moze oznaczac grupe odszczepiajaca sie, która mozna przeprowadzic w inna grupe odszczepiajaca sie w kolejnym etapie procesu. Wszystkie te warianty sa objete oznaczeniem Z w jego najszerszym znaczeniu.Zwiazki metaloorganiczne o wzorach 3, 4 i 5 wytwarza sie zgodnie ze znanymi sposobami wytwarzania odczynników Grignarda. Odpowiedni halogenek arylowy rozpuszcza sie w bezwodnym, aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak eter, np. czterowodorofuran, eter etylowy itp. lub w ich mieszaninie i dodaje do magnezu metalicznego. Mozna zastosowac sposób analogiczny do opisanego w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 959 364. Na przyklad, 2-bromo-6-metoksy- naftalen rozpuszcza sie w takim eterze jak czterowodorofuran I otrzymany roztwór dodaje powoli do magnezu, uzyskujac 2-brorao-6-metoksynaftalenomagnezowy odczynnik Grignarda. Inne pochodne metali dwuwartosciowych, tj. kadmu, miedzi (II), manganu i cynku otrzymuje sie z magnezowego odczynnika Grignarda przez znana reakcje wymiany, np. opisana w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 658 858 i 3 975 432. Zazwyczaj magnezowy odczynnik Grignarda poddaje sie reakcji z halogenkiem metalu, który ma byc wymieniony, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak rozpuszczalnik weglowodorowy, w podwyzszonej temperaturze. Od ilosci halogenku metalu uzytej do reakcji zalezy, czy powstaje zwiazek o wzorze 3 czy o wzorze 4. Zwiazek o wzorze 3 powstaje przede wszystkim wtedy, gdy stosuje sie jeden równowaznik halogenku metalu, natomiast142 997 7 zwiazek o wzorze 4 powstaje przede wszystkim wtedy, gdy uzyje sie pól równowaznika halogenku metalu. Na przyklad, w reakcji jednego równowaznika 2-bromo-6-metoksynaftalenu z polowa rów¬ nowaznika chlorku cynku w benzenie otrzymuje sie roztwór dwu/6-metoksynaftylo-2/cynku. Jesli zastosuje sie jeden równowaznik chlorku cynku, to otrzymuje sie roztwór chlorku /6-metoksy- naftylo-2/cynku. Organiczne zwiazki litu otrzymuje sie bezposrednio z halogenku arylowego w reakcji tego halogenku z litem metalicznym, prowadzonej podobnie" jak w przypadku otrzymywa¬ nia magnezowego odczynnika Grignarda. Zwiazek miedzi (i) otrzymuje sie bezposrednio z pochod¬ nych litowych w reakcji z bromkiem miedziawym w rozpuszczalniku eterowym (opis patentowy Sta¬ nów Zjednoczonych Ameryki nr 3 658 863)• Rdstawione halogenki acylowe o wzorze 6 otrzymuje sie z odpowiednich kwasów droga ^-chlorowcowania kwasu propionowego, dodajac halogenek w obecnosci katalitycznej ilosci trój¬ chlorku fosforu (reakcja Hella-Volharda-Zelinsky*ego), co prowadzi do uzyskania kwasu •* -chlo¬ rowcoalkanokarboksylowego. W przypadku, gdy Z oznacza atom chlorowca, kwas ol -chlorowcopro- pionowy przeprowadza sie bezposrednio w pozadany halogenek acylowy droga reakcji z chlorkiem tionylu, fosgenem, pieciochlorkiem fosforu itp. Choc mozna stosowac inne halogenki acylowe, jak na przykldd bromki lub jodki, zazwyczaj zadowalajace rezultaty otrzymuje sie dodajac do zwiazku metaloorganicznego chlorki acylowe.W przypadku, gdy Z oznacza estrowa grupe odszczepiajaca sie, taka jak na przyklad gru¬ pa o wzorze 7 lub inny anion kwasu organicznego, kwas ©i -chlorowcopropionowy hydrolizuje sie do kwasu oi -hydroksyalkanokarboksylowego, nastepnie estryfikuje sie do «* -hydroksypropionianu i traktuje odpowiednim halogenkiem kwasu organicznego, w wyniku czego tworzy sie dwuester. R hydrolizie powstaje kwas propionowy podstawiony w pozycji alfa. W etapie tym nie hydrolizuje podstawnik znajdujacy sie w polozeniu alfa, poniewaz szybkosc hydrolizy koncowej grupy estrowej jest duzo wieksza niz szybkosc hydrolizy grupy w polozeniu alfa. Nastepnie kwas propionowy podstawiony w polozeniu alfa traktuje sie halogenkiem, takim Jak chlorek tienylu, chlorek ben- zenosulfonylu, fosgen, trójchlorek fosforu lub pieciochlorek fosforu itp., w celu otrzymania halogenku acylowego podstawionego w pozycji alfa, którym zazwyczaj jest chlorek acylowy pod¬ stawiony w polozeniu alfa. Te sekwencje reakcji mozna zilustrowac przykladem dodania bromu do kwasu propionowego w obecnosci trójchlorku fosforu w celu uzyskania kwasu U -bromopropionowego.Kwas ten hydrolizuje sie zasada, taka jak wodorotlenek potasowy, a powstaly kwas«l -hydroksy- propionowy estryfikuje sie alkoholem, np. etanolem w srodowisku kwasnym, do U -hydroksypropio- nianu etylu (to jest ©£ -hydroksypropionianu etylu). Reakcja 2-hydroksypropionianu etylu z chlor¬ kiem metanosulfonylu prowadzi do uzyskania U -metanosulfonyloksypropionianu etylu, który z kolei hydrolizuje sie wodorotlenkiem potasowym do kwasu *£ -metanosulfonyloksypropionowego.Reakcja tak otrzymanego kwasu z chlorkiem tionylu prowadzi do uzyskania chlorku 2-metanosulfo¬ nyloksypropionylu, który stosuje sie w dalszych etapach reakcji.Optycznie czynne halogenki acylowe podstawione w polozeniu alfa otrzymuje sie przez rozdzial racemicznych kwasów optycznie czynnych zasad aminowych lub z dostepnych aminokwasów, sposobami opisanymi na przyklad w Journal of the American Chemical Society, 76, 6054 (1954)i Szczególnie korzystnym substratem jest kwas mlekowy (to jest kwas *t -hydroksypropiono- wy). Wystepujacy w przyrodzie kwas mlekowy, L-(+) mlekowy, jest optycznie czynny i jako taki jest korzystnym substratem w stereoselektywnych procesach tu opisanych, ftmadto dogodnym sub¬ stratem do otrzymywania optycznie czynnych halogenków propionylu podstawionych w polozeniu alfa, stosowanych w stereoselektywnym sposobie wedlug wynalazku, jest ester etylowy kwasu L-(+) mlekowego, równiez dostepny w handlu (Psttibone World Trade, Chicago, Illinois i CV.Chemie Combinatie, Amsterdam C.A.A., Holandia). W zaleznosci od liczby inwersji na symetrycz¬ nym atomie wegla kwasu propionowego podczas kolejnych etapów procesu, jak to opisano bardziej szczególowo w dalszej czesci opisu, korzystnym substratem jest kwas (+)-mlekowy lub kwas (-)-mlekowy. Kwas (-)-mlekowy mozna otrzymac z racemicznego kwasu mlekowego droga rozdzialu znanymi sposobami lub bezposrednio z glukozy sposobem opisanym w Biochemieal Prepn., 3, 61 (1953).8 142 997 Optycznie czynne, podstawione halogenki proplonylu otrzymuje Bie z optycznie czynnych estrów odpowiedniego enancjomeru kwasu mlekowego, traktujac ten enancjomer halogenkiem kwasu organicznego, takim Jak na przyklad halogenek kwasu sulfonowego o wzorze 9# w którym Rg i X maja wyzej podane znaczenie, w wyniku czego tworzy sie propionian podstawiony w polozeniu alfa.Zasadowa hydroliza estru do kwasu, prowadzona przy uzyciu wodorotlenku potasowego w metanolu, i nastepcza reakcja ze srodkiem chlorowcujacym, takim jak chlorek tlonylu, prowadzi do otrzy¬ mania optycznie czynnego halogenku proplonylu podstawionego w polozeniu alfa. Zazwyczaj (S)-«c- -hydroksypropionian etylu, odpowiadajacy estrowi etylowemu kwasu L-(+)mlekowego, traktuje sie chlorkiem metanosulfonylu w obecnosci zasady organicznej, takiej Jak trójetylo aminy i w roz¬ puszczalniku obojetnym, takim Jak toluen, w celu uzyskania (S)-oi -metanosulfonyloksypropio- nianu etylu. Zasadowa hydroliza tego estru przy uzyciu wodorotlenku potasowego w wodnym roztwo¬ rze metanolu prowadzi do otrzymania kwasu (S)-^ -metanosulfonyloksypropionowego, z którego po reakcji z chlorkiem tlonylu otrzymuje sie chlorek (S)-2-metanosulfonyloksypropionylu.W celu otrzymania-chlorku podstawionego proplonylu nalezy uzyc (R)-o£ -hydroksypropio¬ nian etylu i poddac go sekwencji reakcji wyzej opisanych, co doprowadzi do otrzymania halogenku (R) proplonylu podstawionego w pozycji 2, takiego jak chlorek (R)-2-metanosulfonyloksypro- pionylu.Acyloamlny o wzorze 6, w którym Y oznacza grupe o wzorze -H/r7/R'7i w którym R* i R" oznaczaja grupy alkilowe lub arylowe, wzglednie razem z atomem N oznaczaja grupe hetero¬ cykliczna, ewentualnie zawierajaca inne heteroatomy, otrzymuje sie z halogenków acylowych, N, N-dwupodstawionych amin lub odpowiedniego zwiazku hetero cyklicznejgo zawierajacego atom azotu.Na przyklad, w celu otrzymania N,N^dwumetylo- U, -metanosulfonyloksypropionamidu chlorek 2-me- tanosulfonyloksypropionylu poddaje sie reakcji z dwumetyloaminai Jfozna równiez uzyc inne dwu- podstawione aminy. Uzyteczne sa równiez acyloamlny pochodzace z amin heterocyklicznych o cha¬ rakterze kwasowym takich jak imidazole, pirole, indole i karbazole.Halogenki acylowe mozna przeprowadzic w symetryczne lub mieszane bezwodniki kwasów odpowiadajace zwiazkom o wzorze 6, w którym Y oznacza grupe acyloksylowa, droga reakcji halo¬ genku acylowego z odpowiednim kwasem. Na przyklad, mieszany bezwodnik octowo- <^ -metanosulfo- nyloksypropionowy mozna otrzymac w reakcji chlorku 2-metanosulfonyloksypropionylu z kwasem octowym. Bezwodnik symetryczny, na przyklad dwu/of -metanosulfonyloksypropionowy/ otrzymuje sie w wyniku reakcji chlorku 2-metanosulfonyloksypropionylu z kwasem od -metanosulfonyloksy- propionowym. Alternatywnie, wyjsciowe kwasy do otrzymywania halogenków acylowych o wzorze 6, poddaje sie reakcji z odpowiednim halogenkiem acylowym w celu uzyskania symetrycznego lub mie¬ szanego bezwodnika. Na przyklad, kwas «4 -metanosulfonyloksypropionowy w reakcji z chlorkiem acetylu tworzy mieszany bezwodnik octowo- J» -metanosulfonyloksypropionowyi Optycznie czynne acyloamlny i bezwodniki kwasowe otrzymuje sie z optycznie czynnych ha¬ logenków acylowych sposobem opisanym powyzej i tak otrzymane produkty sa szczególnie uzyteczne w stereospecyficznym bposobie wedlug wynalazku.Zwiazki o wzorze 6 obejmuja równiez zwiazki, w których Z oznacza grupe, która mozna •przeprowadzic w odpowiednia grupe odszczepiajaca sie w kolejnych etapach sposobu, to Jest w ja¬ kims momencie po reakcji zwiazku metaloorganicznego ze zwiazkiem o wzorze 6. Grupy takie, to na przyklad grupa hydroksylowa lub zabezpieczona grupa hydroksylowa taka jak grupa acetoksylo- wa, benzoiloksylowa, dwuwodoropiranyloksylowa, trójalkilosiloksylowa itp. Zazwyczaj grupa hy¬ droksylowa kwasu d -hydroksypropionowego lub jego estru jest zabezpieczona podczas dodawania zwiazku o wzorze 6 do zwiazku metaloorganicznego. Nastepnie usuwa sie grupe zabezpieczajaca i tworzy sie odpowiednia grupe odszczepiajaca sie. Zazwyczaj, w celu otrzymania kwasu (S)-oc - -acetoksypropionowego kwas (S)-*^ -hydroksypropionowy traktuje sie chlorkiem acetylu w obec¬ nosci kwasu siarkowego. Ftwstaly kwas traktuje sie nastepnie chlorkiem tlonylu, otrzymujac zwia¬ zek o wzorze 6, tj. chlorek (S)-«£ -acetoksyproplonylu.Zwiazek metaloorganiczny poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 6 w celu otrzymania zwiazku o wzorze 2, w którym Z ma wyzej podane znaczenie. Stosujac optycznie czynny halogenek acylowy, acyloamine lub bezwodnik kwasowy o wzorze 6 otrzymuje sie odpowiednie, optycznie czynne142 997 9 ketony arylowoalkilowe podstawione w polozeniu alfa lancucha alkilowego. Ten etap reakcji zacho¬ dzi zasadniczo ze 10096 utrzymaniem czynnosci optycznej. Na przyklad, 2-bromo-6-metoksynaftale- nomagnezowy odczynnik Grignarda poddaje sie reakcji z chlorkiem (s)-2-metanosulfonyloksypropio- nylu w obojetnym rozpuszczalniku, takim jak czterowodorofuran, otrzymujac (s)-1-/6-metoksy- naftylo-2/-2-metanosulfonyloksypropanon-1. Zastosowanie formy (R) halogenku acylowego prowadzi do powstania formy (R) ketonu, na przyklad (R)-1-/6-metoksynaftylo-2/-2-metanosulfonyloksypro- panonu-1. Warunki reakcji w tym etapie nie sa istotne. Zazwyczaj reakcje prowadzi sie w tempe¬ raturze ponizej temperatury pokojowej. Odpowiednia temperatura jest na przyklad -70°C do 0°C a korzystna -6o°C do -2o°C. Rozpuszczalniki obojetne takie jak etery (np. czterowodorofuran) stanowia dogodne srodowisko reakcji. Mozna stosowac rozpuszczalniki pojedynczo lub w mieszaninie.Stosunek równowazników halogenku acylowego, acyloaminy lub bezwodnika kwasowego do zwiazku me¬ taloorganicznego wynosi zazwyczaj 1,0-1,5, choc mozna stosowac wiekszy.Sposób wytwarzania optycznie czynnego kwasu propionowego z optycznie czynnego ketonu zilustrowany jest schematem 1, na którym Ar oznacza grupe 6-metoksynaftylowa-2, R. oznacza gru¬ pe metylowa, a R, i R^ oznaczaja Jednakowe lub rózne grupy alkilowe o 1-8 atomach wegla wzgled¬ nie razem oznaczaja grupe alkilenowa o 2-8 atomach wegla. Ze zwiazku o wzorze 10, poprzez ketal o wzorze 11, otrzymuje sie zwiazek o wzorze 12, Jego ester, ortoester lub amid.Etap katalizacji (etap A) prowadzi sie w warunkach umozliwiajacych zachowanie konfigu¬ racji przy asymetrycznym atomie wegla. Zazwyczaj ketal tworzy sie w reakcji ketonu z ortoestrem w obecnosci kwasowego katalizatora w rozpuszczalniku alkoholowym. W takim sposobie stosuje sie ortomrówczany trójalkilowe, takie jak ortomrówczan trójmetylowy lub ortomrówczan trójetylowy w obecnosci katalizatora kwasowego, takiego jak kwas siarkowy, kwas p-toluenosulfonowy, chlorek zelaza, azotan amonowy, chlorek amonowy lub kwasna zywice jonowymienna taka jak Amberlyst 15, Nafion H (perfluorowany sulfonian polimeryczny) i kwasny il montmorylynitowy (na przyklad kata¬ lizator Girdler K-10, Girdler Chemicals 3hc., Louisville, Kentucky). Zazwyczaj (S)-1-/6-meto- ksynaftylo-2/-2-metanosulfonyloksypropanon-1 poddaje sie reakcji z ortomrówczanem trójmetylowym w obecnosci kwasu siarkowego, w wyniku czego tworzy sie metanosulfonian (S)-1,1-dwumetoksy-1- -/6-metoksynaftylo -2/propylu-2.Ketale cykliczne tworzy sie z glikoli i innych alkoholi wielowodorotlenowych, takich jak glikol etylenowy, glikol trójmetylenowy, butanodiol-1,3, butanodiol-1,4, pentanodiol-1,4, pentanodiol-1,5, 2,2-dwumetylopropanodiol-1,3 (glikol neopentylowy), heksanodiol-1,5f heksa- nodiol-1,6, heksanodiol-2,5, oktanodiol-1,8 itp. w obecnosci katalizatora kwasowego. Rwstajaca wode usuwa sie na drodze destylacji azeotropowej. Jako inne uzyteczne srodki ketalizujace mozna wymienic trójfluorometanosulfonian trójmetylosililowy (Tetrahedron Letters, 21, 1357-1358 /1990/), 2,2-dwumetoksypropan i siarczyn dwumetylowy. Srodek ketalizujacy stosuje sie w ilosci okolo 1-50 równowazników na równowaznik ketonu. W przypadku uzycia ortomrówczanów srodek ten stosuje sie w ilosci 2,0-5f0 równowazników. Katalizator kwasowy stosuje sie zazwyczaj w ilosci okolo 0,5-2096 molowych. Jako rozpuszczalniki obojetne stosuje sie alkohole, benzen, toluen, itp.W przypadku wytwarzania ketali cyklicznych z alkoholi wielowodorotlenowych uzywa sie taki roz¬ puszczalnik, jak benzen lub toluen, aby umozliwic azeotropowe odpedzenie powstajacej wody.Temperatura reakcji nie jest istotna, lecz zazwyczaj reakcje prowadzi sie w temperaturze 0-150 C w zaleznosci od uzytego rozpuszczalnika i acetalu.W przypadku stosowania ortomrówczanu trójmetylowego Jako srodka ketalizujacego dodanie obojetnego dodatkowego rozpuszczalnika, takiego jak toluen lub chlorek metylenu powoduje solubi- lizacje ketonu i prowadzi do zmniejszenia zuzycia ortomrówczanu trójmetylowego. Korzystnie jest prowadzic reakcje w temperaturze 35°C do 80°C w obecnosci okolo 30% molowych oleum. Uzyskuje sie wtedy szczególnie zadowalajace wyniki, Czas reakcji waha sie w granicach od godziny do dni w zaleznosci od rodzaju rozpuszczalnika, temperatury i uzytego srodka ketalizujacego.10 142 997 Etap przegrupowywania (etap B) prowadzi sie róznymi sposobami zaleznymi w pewnym stopniu od rodzaju grupy odszczepiajacej sie Z.Jesli Z oznacza atom chlorowca, przegrupowanie dogodnie jest prowadzic w obojetnym rozpuszczalniku w obecnosci katalizatora takiego jak kwas Lewisa (zgloszenie do Europejskiego Urzedu fótentowego nr 81200210 z dnia 23 lutego 1981, publikacja nr 0034871, opublikowana 2 wrzesnia 1981 r.). Jako katalizatory stosowac mozna np. sole kwasów organicznych takie jak octany, propioniany, benzoesany, trójfluorometanosulfoniany, metanosulfoniany itp. oraz sole nieorganiczne, takie jak chlorki, bromki, jodki, siarczany itp. miedzi, magnezu, wapnia, cynku, kadmu, baru, rteci, cyny, antymonu, bizmutu, manganu, zelaza, kobaltu, niklu i palladu* Szcze¬ gólnie uzyteczne sa halogenki metali, takie jak chlorek cynku, chlorek kobaltu, bromek cynku, chlorek cynawy, chlorek zelazawy, chlorek zelazowy, bromek niklu, chlorek kadmu, chlorek magne¬ zu, chlorek rteciawy, chlorek rteciowy, chlorek antymonu, chlorek baru, chlorek wapnia, chlorek miedziawy, chlorek miedziowy, chlorek manganu, chlorek cynowy, chlorek bizmutu i trójchlorek palladu. Przegrupowanie prowadzi sie w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak chlorowcóweglo- wodory alifatyczne, cykloweglowodory alifatyczne, niskoczasteczkowe alkohole, kwasy alifatyczne i ich estry, weglowodory aromatyczne 1 chlorowcowane weglowodory aromatyczne. Przykladem takie¬ go rozpuszczalnika jest dwuchlorometan, trójchlorometan, chlorobenzen, toluen, chlorek metylenu, metanol, ortomrówczan trójmetylowy i ich mieszaniny. Przegrupowanie prowadzi sie w temperaturze okolo 0 C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, uwzgledniajac trwalosc termiczna ketalu oraz wytworzonego kwasu lub jego estru. Czas reakcji nie Jest Istotny i zmienia sie w zaleznosci od rodzaju ketalu, katalizatora i temperatury. Zazwyczaj czas ten zawiera sie w granicach od okolo 0,3 godziny do 160 godzin. Inne szczególowe informacje dotyczace sposobu przegrupowania mozna znalezc we wspomnianym zgloszeniu w Europejskim Urzedzie Patentowym, publikacja nr 0034871, które jest objete niniejszym przez powolanie.Alternatywny sposób prowadzenia przegrupowania, Jesli Z oznacza atom chlorowca, jest opisany w brytyjskim zgloszeniu patentowym nr 8005752 z dnia 20 lutego 1980 r., publikacja nr 2342543, opublikowana 24 wrzesnia 1980* W sposobie tym, w etapie przegrupowania, stosuje sie organiczne i nieorganiczne sole srebra (I) w kwasnym srodowisku alkoholowym. Zazwyczaj kwas jest wybrany z grupy skladajacej sie z kwasów Lewisa, trójfluorku boru, kwasu fluoroborowego, kwasu metanosulfonowego, kwasu siarkowego, kompleksów BR,.2CH,C00H, HBF^.Et^O (eterat kwasu fluoroborowego), BF^.Et^O (eterat kwasu fluoroborowego), i BF*.2CH^0H. Sole srebrowe sa solami srebra (i) i anionów organicznych i/lub nieorganicznych, ich mieszaninami i tlenkiem srebra, takimi jak octan srebra, AgSbF^ (szesciofluoroantymonian srebra), AgOO^ (nadchloran srebra), AgCF,S0, (trójfluorometanosulfonian srebra), AgBF^ (czterofluoroboran srebra), azotan srebra, weglan srebra, siarczan srebra i tlenek srebra. Przegrupowanie prowadzi sie w protonowym lub dipolarnym aprotycznym rozpuszczalniku takim Jak alkohol, wlaczajac alkanole (np. metanol, etanol) i cykloalkanole, lub takim jak ortomrówczany, acetal dwumetylowy acetonu lub kompleks BF3.2CH^0H.Jesli Z. oznacza grupe odszczepiajaca sie o wzorze 7, powstaly w etapie A ketal solwo- lizuje sie w etapie B do przegrupowanego kwasu ^ -arylopropionowego, jego estru, ortoestru lub amidu, w zaleznosci od warunków solwollzy. Solwolize prowadzi sie w srodowisku zasadowym, obojetnym lub kwasnym. Czas reakcji, temperatura i stosunek substratów podczas solwolizy nie Jest istotny. Zazwyczaj zadowalajace wyniki uzyskuje sie w temperaturze 0-200°C w czasie 1-100 godzin. Stosowanie temperatury powyzej 50°C przyspiesza przegrupowanie. Zazwyczaj efekt sol¬ wolizy uzyskuje sie poddajac ketal dzialaniu protonowego lub dipolarnego aprotonowego rozpusz¬ czalnika w czasie wystarczajacym do wytworzenia kwasu*L -arylopropionowego, jego estru, orto¬ estru lub amidu. Jako rozpuszczalnik protonowy stosuje sie wode, alkohole, amoniak, amidy, N-alkiloamidy, kwasy karboksylowe 1 ich mieszaniny.Jako alkohole stosuje sie alkohole pierwszorzedowe, drugorzedowe i trzeciorzedowe i al¬ kohole wielowodorotlenowe, takie jak alkanole, alkenole, cykloalkanole, alkohole aromatyczne, glikole itp. Jako alkanole stosuje sie, na przyklad, metanol, etanol, butanol, pentanol, heksa- nol, heptanol, oktanol oraz ich izomery lancuchowe. Jako alkenole stosuje sie, na przyklad, alkohol allilowy, buten-2-ol-1 itp. Jako alkanole cykliczne stosuje sie cyklopropanol, cyklo- butanol, cykloheksanol itp. Jako alkohole aromatyczne stosuje sie fenol,^i -naftol, A -naftol,142 997 11 p-krezol itp* Jako amidy stosuje sie formamid, acetamid, proplonamid, benzamid itp* Typowymi N-alkiloamidami sa N-metyloformamid i N-etyloformamid • Jako kwasy karboksylowe stosuje sie kwasy alkanokarboksylowe, takie jak kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas propionowy, kwas n-pro- panokarboksylowy i ich izomery lancuchowe, kwasy alkenokarboksylowe, takie jak kwas akrylowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy itp., kwasy aromatyczne, takie jak kwas benzoesowy itp* oraz kwasy dwukarboksylowe, takie jak kwas ftalowy, kwas Izoftalowy, kwas malonowy, kwas bursztyno¬ wy, kwas glutarowy itp# Jako typowe dipolarne rozpuszczalniki aprotonowe mozna wymienic dwumetylosiarczek, aceton, dioksan, 1,2-dwumetoksyetan, dwusiarczek wegla, dwualkiloamidy, takie jak dwumetyloace- tamid i dwumetyloformamid, nitrobenzen, nitrometan, aceton!tryl itp* oraz ich mieszaniny.Na zwiekszenie szybkosci reakcji przegrupowania wplywa obecnosc soli anionów organicz¬ nych i nieorganicznych* Na przyklad dodanie do mieszaniny reakcyjnej octanu sodowego lub wodo¬ roweglanu sodowego ulatwia przebieg reakcji* Rmadto, pozadane jest czasami buforowanie sro¬ dowiska reakcji w celu zapobiezenia hydrolizie ketalu zanim nastapi przegrupowanie* Typowymi solami buforujacymi sa weglany, wodoroweglany, sole kwasów organicznych i fosforany wapniowe, sodowe, potasowe i litowe* W zaleznosci od rodzaju protonowego lub dipolarnego, aprotonowego srodowiska reakcji moze nie powstawac kwas °& -arylopropionowy, a zamiast niego powstaje ester* ortoester lub amid* Na przyklad, jesli w srodowisku reakcji znajduje sie woda, zazwyczaj tworzy sie ester kwasu «£ -arylopropionowego, w którym grupa estrowa pochodzi z grupy ketalowej lub z rozpuszczalnika* Moga sie tworzyc równiez estry mieszane* W bezwodnym srodowisku alkoholowym moga sie tworzyc ortoestry kwasu <4 -arylopropionowego, w których grupy estrowe pochodza z grupy ketalowej lub rozpuszczalnika, lub tez z obu* Podobnie, jesli w srodowisku reakcji znajduje sie amina nalezy sie spodziewac powstania amidu kwasu U -arylopropionowego* Zwiazków tych zazwyczaj sie nie wyodrebnia, lecz hydrolizuje bezposrednio do pozadanego kwasu »£-arylopropionowego* Hydrolize estrów, ortoestrów i amidów mozna prowadzic znanymi sposobami, w zaleznosci od warunków reakcji, równoczesnie lub kolejno* Na przyklad, jesli w protonowym srodowisku reakcji znajduje sie kwas octowy, octan sodowy oraz ester bedacy metanosulfonianem 1,1-dwume- toksy-1-/6-metoksynaftylo-2/propylu-2 uzyska sie©4 -/6-metoksynaftylo-2/propionian metylu* Ester metylowy w srodowisku zasadowym ulegnie hydrolizie do odpowiedniego kwasu* Alternatywnie, mozna uzyskac kwas *£ -arylopropionowy droga równoczesnej hydrolizy w wyniku dzialania na ester roztworu wodnego metanolu zawierajacego wodoroweglan sodowy* Zazwyczaj kwas *4 -/6-metoksynafty- lo-2/propionowy otrzymuje sie z metanosulfonianu 1,1-dwumetoksy-1-/6-metoksynaftylo-2/propy- lu-2 w roztworze wodnometalowym zawierajacym wodoroweglan sodowy* W przypadku zastosowania opisanego tu stereoselektywnego sposobu do otrzymywania optycz¬ nie czynnych estrów kwasu ^-arylopropionowego stwierdzono, ze obecnosc nadmiaru zasady podczas etapu solwolitycznego przegrupowania moze powodowac racemizacje tak otrzymanego optycznie czyn¬ nego estru* W zwiazku z tym pozadane jest zminimalizowanie ilosci zasady bedacej w mieszaninie reakcyjnej z optycznie czynnym estrem* Mozna to zrealizowac prowadzac solwolize w kwasnym sro¬ dowisku buforowanym lub w obecnosci zasady nierozpuszczalnej tj* zasady, która nie rozpuszcza sie w rozpuszczalniku zawierajacym optycznie czynny ester lub tez w srodowisku slabo alkalicz¬ nym* Na przyklad, jesli solwolize prowadzi sie w metanolu dobre wyniki uzyskuje sie prowadzac ja w obecnosci weglanu wapniowego lub zasad zywicznych jako zasad nierozpuszczalnych* Przykla¬ dowo, jesli metanosulfonian (S)-1,1-dwumetoksy-1-/6-metoksynaftylo-2/propylu-2 utrzymuje sie w kontakcie z wodnym roztworem metanolu, w którym mieszany jest weglan wapnia jako nierozpusz¬ czalna zasada, otrzymuje sie (S)-«* -/6-metoksynaftylo-2/proplonian metylu o czystosci optycz¬ nej powyzej 95%. Ester metylowy przeprowadza sie nastepnie w kwas (S)-°6 -/6-metoksynaftylo-2/ propionowy droga kwasowej katalizy lub zmydlania, które prowadzi sie w takim aprotonowym roz¬ puszczalniku jak aceton*12 142 997 R?oblera izomeryzacji w obecnosci nadmiaru zasady zdaje sie wynikac ze stosunkowo malej szybkosci etapu przegrupowywania. Podczas solwolizy w kazdym momencie tworzy sie Jedynie mala ilosc kwasu sulfonowego, na przyklad, kwasu metanosulfonowego• Jesli stosuje sie nierozpusz¬ czalna, zasadniczo nierozpuszczalna lub slaba zasade Jony hydroksylowe sa obecne jedynie w bar¬ dzo malym stezeniu. Niskie stezenie jest wystarczajace do zneutralizowania tworzacego sie kwa¬ su, ale jest niewystarczajace do izomeryzacji optycznie czynnego estru.Alternatywnie, etap przegrupowania (etap B) mozna zrealizowac dzialajac na powstaly w etapie A ketal srodkiem wykazujacym powinowactwo do tlenu. V takich warunkach tworzy sie ester kwasu «£ -arylopropionowego.Srodki wykazujace powinowactwo do tlenu sa zwiazkami zdolnymi do koordynacji przyjecia wolnej pary elektronowej atomu tlenu. .I^zykladami takich srodków sa Jodotrójalkilosilany, takie jak Jodotrójmetylosilan, jodotrójetylosilan itp., perfluoroalkilosulfoniany trójalkilosililowe, takie jak trójfluorometanosulfonian trójmetylosililowy, pi eciofluorometanosulfonian trójmety- losililowy i kwasy Lewisa, takie jak chlorek glinu, bromek glinu, chlorek cynku, chlorek cyna- wy, chlorek cynowy, chlorek tytanu, fluorek boru, chlorek zelazowy, chlorek zelazawy i inne kwasy Lewisa opisane uprzednio. ILosc uzytego srodka wykazujacego powinowactwo do tlenu zalezy w pewnym stopniu od rodzaju ketalu, którym ma byc przegrupowany i/lub od rodzaju tego srodka.Zazwyczaj stosuje sie go w ilosci okolo 0f1-5f0 moli na mol ketalu powstalego w etapie A, korzystnie 1,0-2,0 mole.Acetal powstaly w etapie A mozna traktowac srodkiem wykazujacym powinowactwo do tlenu bez rozpuszczalnika, choc dogodnie jest prowadzic reakcje w rozpuszczalniku, zwlaszcza w roz¬ puszczalniku aprotonowym. Na przyklad, w przypadku uzycia kwasu Lewisa lub jodotrójalkilosilanu korzystnie jest stosowac chlorowcowane weglowodory, takie jak chlorek metylenu, chloroform i 1,2-dwuchloroetan. Jesli stosuje sie perfluoroalkanosulfoniany trójalkilosililowe, korzystnie jest uzyc jako rozpuszczalnika chlorowcowane weglowodory, acetonitryl i ortomrówczany.Warunki prowadzenia reakcji moga sie zmieniac w szerokim zakresie, ale zadowalajaca jest temperatura okolo -4o°C do okolo 150, korzystnie okolo -20°C do okolo 100°C, zwlaszcza okolo -10 °C do okolo 90°C.Jesli srodkiem wykazujacym powinowactwo do tlenu jest kwas Lewisa, produkt powstaly w etapie B moze tworzyc z nim kompleksy. W takim przypadku, produkt mozna wyodrebnic dodajac do mieszaniny reakcyjnej wode, która rozlozy kompleks. Zadany produkt wyodrebnia sie z miesza¬ niny reakcyjnej znanymi sposobami, takimi jak ekstrakcja, chromatografia, destylacja i krysta¬ lizacja.Jesli Z oznacza grupe, która mozna przeprowadzic w odpowiednia grupe odszczepiajaca sie, to robi sie to przed etapem A lub po nim, ale przed etapem B, Na przyklad, poddajac reakcji 2-broroek 6-metoksynaftylomagnezowy z chlorkiem (S)-2-trójmetylosiloksypropionylu otrzy¬ muje sie (s)-1-/6-metoksynaftylo-2/-2-trójmetylosiloksypropanon-1. R hydrolizie odzyskuje sie grupe hydroksylowa, otrzymujac (S)-2-hydroksy-1-/6-metoksynaftylo-2/propanon-1i Nastepnie otrzymany keton poddaje sie reakcji z chlorkiem metanosulfonylu uzyskujac (S)-1-/6-metoksy- naftylo-2/-2-metanosulfonyloksypropanon-1, który ulega reakcji wedlug etapu A. Alternatywnie, najpierw mozna ketalizowac keton wedlug etapu A, a nastepnie uwolnic grupe hydroksylowa i wy¬ tworzyc sulfonian, ale przed etapem B.Stosujac stereoselektywny sposób postepowania, otrzymuje sie potrzebny stereoizomer zwiazku o wzorze 10 aby potem uzyskac optycznie czynny stereoizomer o wzorze 12, jego ester, ortoester lub amid, przy czym Ar, R. i Z maja wyzej podane znaczenie. Zgodnie ze schematem 1, etap A ketalizacji prowadzony jest w warunkach pozwalajacych na zachowanie konfiguracji, a etap B przegrupowania zachodzi w warunkach pozwalajacych na inwersje konfiguracji na asyme¬ trycznym atomie wegla. A wiec, na przyklad, jesli trzeba otrzymac kwas (S)-/6-metoksynafty- lo-2/propionowy, do otrzymania chlorku (S)-2-metanosulfonyloksypropionylu sposobem opisanym powyzej stosuje sie postac (S) mleczanu etylu. Uzycie postaci (S) tego substratu w reakcji z 2-bromkiem 6-metoksynaftylomagnezowym prowadzi do otrzymania (S)-1-/6-metoksynaftylo-2/-2-me- tanosulfonyloksypropanonu-1. Prowadzac etap ketalizacji z zachowaniem konfiguracji przy uzyciu142 997 13 ortomrówczanu trójmetylowego, w obecnosci katalitycznej ilosci kwasu siarkowego, uzyskuje sie metanosulfonian (S)-1,1-dwumetoksy-1-/6-metoksynaftylo-2/propylu-2# Przegrupowanie tego zwiazku przy uzyciu octanu sodowego i kwasu octowego w etanolu zachodzi z inwersja konfiguracji na asymetrycznym atomie wegla i otrzymuje sie (S)-°4 -/6-metoksynaftylo-2/propionian etyluf któ¬ ry potem sie hydrolizuje do odpowiedniego (S)-kwasu* Rmiewaz oznaczenie konfiguracji (R) lub (S) wedlug reguly pierwszenstwa zalezy od rodzaju grup przylaczonych do asymetrycznego wegla, absolutna konfiguracja substratów i pro¬ duktów w podanym przykladzie, w etapie przegrupowania jest zawsze (S) mimo tego, ze zachodzi inwersja konfiguracji na asymetrycznym atomie wegla* uwaga ta wynika z migracji grupy 6-metoksy- naftylowej-2 do asymetrycznego atomu wegla z równoczesna inwersja konfiguracji na tym atomie wegla.Jesli Z oznacza grupe o wzorze 7, w którym Rg oznacza grupe alkilowa, cykloalkilowa, alkenyIowa, alkinylowa, aryIowa lub aryloalkilowa lub tez inny anion kwasu organicznego, reali¬ zacje etapu A i B mozna polaczyc prowadzac etap ketalizacji (etap A) w podwyzszonej tempera¬ turze i uzyskujac równoczesnie przegrupowanie (etap B) do estru kwasu «*-arylopropionowego.Ten wspólny proces tworzenia acetalu 1 przegrupowania zazwyczaj prowadzi sie w podwyzszonej temperaturze ponad 80°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, pod cisnieniem wystarczajacym do utrzymania powyzszej temperatury w uzytym rozpuszczalniku* Zazwyczaj (S)-/6-metoksynaftylo- -2/-2-metanosulfonyloksypropanon-1 poddaje sie reakcji z ortomrówczanem trójmetylowym w obec¬ nosci 98% kwasu siarkowego w metanolu w temperaturze powyzej 80°C pod cisnieniem 345 kfó, otrzymujac (S)-1-/6-metoksynaftylo-2/propionian metylu* Czas reakcji zmienia sie w szerokich granicach, od godzin do dni, w zaleznosci od ilosci uzytego ortomrówczanu i temperatury, w której prowadzi sie proces* Prowadzenie reakcji w wyzszej temperaturze wymaga odpowiednio wyz¬ szego cisnienia w zaleznosci od stosowanego rozpuszczalnika* Zgodnie z wariantem realizacji wynalazku proces wytwarzania kwasu *l -arylopropionowego i jego estrów przebiega z dwiema inwersjami na asymetrycznym atomie wegla, co ilustruje sche¬ mat 2, na którym Ar, R, i Z maja wyzej podane znaczenie, przy czym nalezy rozumiec, ze Z przed etapem C ma znaczenie takie samo lub inne niz po etapie D, a Re 1 Rg sa jednakowe lub rózne i oznaczaja grupe alkilowa, arylowa lub aryloalkilowa, badz tez razem oznaczaja grupe alkile- nowa o 2-8 atomach wegla. Zwiazek o wzorze 12 i jego pochodne otrzymuje sie ze zwiazku o wzo¬ rze 10 poprzez dwa ketale o wzorach 13 1 14* Schemat 2 rózni sie od schematu 1 tym, ze etap ketalizacji (etap C) przebiega w warunkach, w których tworzy sie<^ -hydroksyketal z inwersja konfiguracji na asymetrycznym atomie wegla* Ketalizacja przy uzyciu alkanolanów, aryloalkano- lanów metali alkalicznych lub arenolanów, w srodowisku alkoholowym prowadzi do uzyskania d -hydroksyketalu, w którym zachodzi inwersja na asymetrycznym atomie wegla* Odpowiednie sa alkoholany metali alkalicznych, takich Jak sód, potas i lit. Korzystnie stosuje sie alkanolany o 1-8 atomach wegla, takie jak metanolan, etanolan itp* Jako aryloalkanolany 1 arenolany sto¬ suje sie na przyklad benzylany, fenolany, itp* Alternatywnie mozna tworzyc cykliczne ketale z alkoholami wielowodorotlenowymi opisanymi poprzednio przy schemacie 1, w obecnosci katali¬ tycznych ilosci alkanolanów metali alkalicznych uzyskujac cykliczne^ -hydroksyketale, w któ¬ rych zachodzi inwersja na asymetrycznym atomie wegla* Odzyskanie odszczepiajacej sie grupy Z w etapie D realizuje sie zazwyczaj poddajac reakcji oC -hydroksyketal z organicznym halogenkiem acylowym, takim jak halogenek alkano-,alkeno-, alkino-, cykloalkano-, areno- lub aryloalkanosulfonylu* Etap ten przebiega z zachowaniem kon¬ figuracji* Przegrupowanie estru w etapie E przebiega z inwersja konfiguracji, a etap realizuje sie sposobami opisanymi powyzej przy omawianiu schematu 1.Rniewaz schemat 2 obejmuje dwie inwersje na asymetrycznym atomie wegla (tj* jedna pod¬ czas etapu ketalizacji i druga podczas etapu przegrupowania), aby uzyskac pozadany optycznie czynny stereoizomer kwasu°k -arylopropionowego, nalezy dobrac odpowiedni stereoizomer zwiazku o wzorze 10, w którym Ar, R. i Z maja wyzej podane znaczenie* Na przyklad, aby otrzymac kwas (S)- <4 -/6-metoksynaftylo-2/propionowy. Jego ester, ortoester lub amid zgodnie ze schematem 2, niezbedne jest uzycie (R)-mleczanu etylu* Zwiazek ten przeprowadza sie w chlorek (R)-2-meta- nosulfonyloksypropionylu sposobem opisanym powyzej i poddaje reakcji z 2-bromkiem 6-metoksy-14 142 997 naftylomagnezowym uzyskujac (R)-1-/6^netoksynaftylo-2/-2-ittetaii05ulfoiiyloksypropanon-1# W etapie ketalizacji (etap C) przy uzyciu metanolami sodowego w metanolu otrzymuje sie, z inwersja konfiguracji9 (S)-1f1-dwuiietoksy-1-/6-metoksynaftylo-2/propanol-2* W etapie D9 w wyniku reakcji powyzszego (S)-acetalu z chlorkiem metanosulfonylu9 powstaje (S)-metanosulfonian 1,1-dwume- toksy-1-/6-metoksynaftylo-2/propylu-2, który pod wplywem octanu sodowego i kwasu octowego prze- grupowuje sie z inwersja do (S)- «* -/6-metoksynaftylo-2/propionianu metalu. Ibwyzszy przyklad jest ilustracja osobliwosci "reguly pierwszenstwa"9 która jesli zastosowana do wyznaczenia konfiguracji absolutnych na asymetrycznych atomach wegla, moze prowadzic do zwiazków (S) prze¬ prowadzanych w inne zwiazki (S) nawet, jesli zachodzi Inwersja na asymetrycznym atomie wegla* Ta widoczna niezgodnosc nie jest w rzeczywistosci niezgodnoscia w ogóle9 poniewaz oznaczenie konfiguracji "R" lub "S" zalezy od rodzaju grup przylaczonych do asymetrycznego atomu wegla* Fbprzedni przyklad jest ilustracja sytuacji, w której odszczeplajaca sie grupa Z przed etapem C jest taka sama jak odszczeplajaca sie przed etapem E9 Ale grupa Z nie musi byc w kaz¬ dym przypadku identyczna* Na przyklad, Z przed etapem C moze oznaczac atom chlorowca takiego jak brom lub chlor, który eliminuje sie podczas tworzenia °& -hydroksyketalu* Nastepnie <4 -hy- droksyketal mozna poddac reakcji z chlorkiem metanosulfonylu uzyskujac ketal, w którym grupa Z oznacza grupe metanosulfonyloksylowa* Ketony o wzorze 10 9 w którym Z oznacza atom chlorowca* mozna równiez otrzymac ze zwiaz¬ ków uzyskanych z kwasu (R)9 (S) lub (RS) mlekowego lub jego estrów* W tym wariancie sposobu wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 10, w którym Z oznacza grupe o wzorze 7, w którym 1^ ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z halogenkiem metalu alkalicznego, uzyskujac optycznie czynny lub racemiczny zwiazek o wzorze 10, w którym Z oznacza atom chlorowca* Zazwyczaj stosuje sie bromek litu lub chlorek litu, badz tez katalizator przenoszenia fazowego z bromkiem potasu w niepolarnym rozpuszczalniku organicznym takim jak toluen* W niektórych rozpuszczalnikach reakcja zachodzi z równoczesna racemiczna na asymetrycznym atomie wegla i jako taka nie jest uniwersalna przy otrzymywaniu optycznie czynnych *A -chlorowcoketonów* Na przyklad, (R)-1-/6-me- toksynaftylo-2/-2-metanosulfonyloksypropanon-1 poddaje sie reakcji z bromkiem litu w dwume- tyloformamidzie, uzyskujac zasadniczo jedynie (RS)-2-bromo-1 -/6-metoksynaftylo-2/propanon-1 * Zwiazek ten jest odpowiedni do uzycia w sekwencji reakcji wedlug schematu 1, prowadzacych do otrzymywania racemicznego kwasu d -/6-metoksynaftylo-2/propionowego* Badobnie, (S)-1 -/6-me¬ toksynaftylo-2/-2-metanosulfonyloksypropanon-1 poddaje sie reakcji z bromkiem litu, otrzymu¬ jac (RS)-2-bromo-1-/6-metoksynaftylo-2/propanon-1, który jest odpowiedni do uzycia w sekwencji reakcji wedlug schematu 2, prowadzacych do otrzymania racemicznego kwasu 2-/6-metoksynaftylo- -2-/propionowego• Fbniewaz oznaczenie konfiguracji (R) lub (S) na weglu asymetrycznym wedlug "reguly pierwszenstwa" zalezy od rodzaju grup przylaczonych do tego wegla, nie mozna powiedziec ogól¬ nie, ze optycznie czynny podstawiony halogenek acylowy, acyloamina lub bezwodnik kwasowy okreslony jako (S) da produkt (S) czy da produkt (R)* Z tego co dotychczas napisano mozna stwierdzic, ze w zaleznosci od liczby inwersji na asymetrycznym atomie wegla, stosujac sposób wedlug wynalazku, mozna chciec zaczac sekwencje reakcji od podstawionego halogenku acylowego (R) lub (S)* Wobec tego uwaza sie, ze wybór odpowiedniego optycznie czynnego substratu pro¬ wadzacy do uzyskania pozadanego optycznie czynnego produktu nalezy do fachowców z dziedziny do której nalezy sposób wedlug wynalazku* W sposobie wedlug wynalazku stosuje sie optycznie czynny stereoizomer zwiazku o wzo¬ rze 2, w którym R| oznacza rodnik alkilowy lub cykloalkilowy a Z oznacza grupe odszczeplajaca sie zasadniczo wolny od jakiegokolwiek innego stereoizomeru tego zwiazku* V kontekscie niniej¬ szego wynalazku pojedynczy stereoizomer wyzej opisanego zwiazku o wzorze 2 wykazuje 1009© czys¬ tosci optycznej* Jednakze, z uwagi na rodzaj reakcji chemicznych w wyniku przeprowadzenia dalszych etapów sposobu stereoselektywnego wedlug wynalazku moze byc obecna pewna ilosc innego stereoizomeru tego zwiazku jako skutek zachodzacej w niewielkim stopniu izomeryzacji prowa¬ dzacej do powstawania niepozadanego stereoizomeru* Zgodnie z wynalazkiem uwaza sie, ze pozadany optycznie czynny stereoizomer jest zasadniczo wolny od jakiegokolwiek innego stereoizomeru142 997 15 tego zwiazku, Jesli czystosc optyczna produktu zawierajacego pozadany stereoizomer optycznie czynny wynosi powyzej 9096 lub wiecej lub jesli taki pozadany stereoizomer jest obecny w ilosci ponad 00% nadmiaru enancjomeru. Czystosc optyczna mozna okreslic znanymi sposobami przez po¬ równanie skrecaliiosci optycznej produktu zawierajacego pozadany stereoizomer ze skrecalnoscia optyczna oczyszczonej próbki pozadanego stereoizomeru. Nadmiar enancjomeru mozna oznaczyc znanymi sposobami stosujac odczynniki przesuniec chemicznych magnetycznego rezonansu jadrowego9 takie Jak pochodna trój/3-Bietoiofluoixpixpylohydi^ksymetyleno/^-kaiiuTorato/europu/lIIi trój/3-trójfluorometylohydroksytoetyleno/-d-kamforatu/europu/III (Aldrich Chemical Oo*, Mil¬ waukee, Wisconsin, USA)* Nadmiar enancjomeru jest to róznica procentowa miedzy pozadanym stereoizomerem (enancjomerem) a niepozadanym stereoizomerem (ami) (enancjomerem) w produkcie.Na przyklad, w produkcie zawierajacym 92% pozadanego stereoizomeru i &% niepozadanego stereoizo¬ meru nadmiar enancjomeru pozadanego stereoizomeru wynosi &h%.V wiekszosci przypadków w zwiazkach o wzorze 2 obecne jest pojedyncze centrum asymetrii i tylko dwa stereoizomery, tj. enancjomery beda obecnei W takich przypadkach optycznie czynny enancjomer zwiazku o wzorze 2 bedzie zasadniczo wolny od innego enancjomeru* W innym przypadku w zwiazkach o wzorze 2 moze istniec wiecej niz jedno centrum asymetrii 1 wtedy optycznie czyn¬ ny diastereoizomer bedzie zasadniczo wolny od jakiegokolwiek innego dlastereoizomeru zwiazku o wzorze 2.Na przyklad, jesli Z oznacza grupe metanosulfonyloksylowa, zwiazek o wzorze 12 sklada sie z dwóch optycznie czynnych enancjomerów, to jest (R)-1-/6-metoksynaftylo-2/-2-metanosul- fonyloksypropanonu-1 i (S)-1-/6-metoksynaftylo-2/-2-metanosulfonyloksypropaJionu-1. W tym przy¬ kladzie, wynalazek obejmuje produkt (uzyteczny w sposobie wedlug schematu 1), zawierajacy (S)-1-/6-roetoksynaftylo-2/-2-metanosulfonyloksypropanon-1 zasadniczo wolny od (R)-1-/6-metoksy- naftylo-2/-2-metanosulfonyloksypropanonu-1. W innym wariancie sposobu wedlug wynalazku bedzie nim objety produkt (uzyteczny w sposobie wedlug schematu 2) zawierajacy (R)-1-/6-metoksynafty- lo-2/-2-metanosulfonyloksypropanon-1 zasadniczo wolny od (S)-1-/6-metoksynaftylo-2/-2-meta¬ nosulfonyloksypropanonu-1 • Jesli Z oznacza grupe d-10-kamforosulfonyloksyIowa, zwiazek o wzorze 2 obejmuje dwa diastereoizomery nie bedace odbiciami lustrzanymi (tj. nie bedace enancjomerami). W takich przy¬ padkach zwiazek wytworzony sposobem wedlug wynalazku stanowi jeden diastereoizomer zasadniczo wolny od innego dlastereoizomeru.Choc stereoselektywny sposób postepowania wedlug wynalazku Jest przede wszystkim sto¬ sowany do wytwarzania optycznie czynnego produktu, stanowiacego pojedynczy stereoizomer tego produktu, co eliminuje etapy rozdzialu, sposób ten jest równiez uzyteczny do wytwarzania pro¬ duktu wzbogaconego lub zawierajacego glównie pojedynczy stereo-izomer, bowiem ekonomika kazde¬ go niezbednego w takim przypadku rozdzialu bedzie lepsza w porównaniu do przypadku, w którym istnieje koniecznosc rozdzialu mieszaniny racemicznej.Jak opisano poprzednio zwiazki o wzorze 2 otrzymuje sie w wyniku reakcji optycznie czyn¬ nego podstawionego halogenku acylowego, acylóamlny lub bezwodnika kwasowego z 2-bromo-6-me¬ toksynaftylowym odczynnikiem G^ignarda w rozpuszczalniku eterowym, takim jak czterowodorofu- ran, eter etylowy itp. lub w ich mieszaninie. Sposób otrzymywania optycznie czynnych halogenków acylowyeh, acyloamin i bezwodników kwasowych opisano powyzej.Sposób wedlug wynalazku obejmuje etap wytwarzania optycznie czynnego stereoizomerru zwiazku o wzorze 8, w którym R, i R» oznaczaja jednakowe lub rózne grupy alkilowe o 1-8 atomach wegla lub razem oznaczaja grupe alkilenowa o 2-8 atomach wegla, a Z oznacza atom chlorowca, grupe hydroksylowa, acetoksylowa, benzoiloksylowa, dwuwodoropiranyloksylowa, trójalkiloslloksy- lowa lub grupe o wzorze 7t w którym Rg oznacza grupe alkilowa, cykloalkilowa, alkenylowa, alki- nylowa, arylowa lub aryloalkilowa, przy czym jesli R* i R^ oznaczaja grupe metylowa, R2 nie oznacza grupy d-10- kamforylowej, zasadniczo wolnego od jakiegokolwiek innego stereoizomeru tego zwiazku. Jesli w zwiazku o wzorze 8 istnieje tylko jedno centrum asymetrii, to produkt sklada sie z pojedynczego enancjomeru tego zwiazku zasadniczo wolnego od innego enancjomeru. Jesli16 142 997 w zwiazku o wzorze 8 istnieja dwa lub wiecej centra asymetrii wówczas produkt sklada sie z pojedynczego diastereoizomeru zasadniczo wolnego od Jakiegokolwiek innego diastereoizomeru.Dla potrzeb wynalazku uwaza sie, ze optycznie czynny pozadany stereoizomer Jest zasadniczo wolny od Jakiegokolwiek innego stereoizomeru tego zwiazku, Jesli czystosc optyczna zadanego optycznie czynnego stereoizomeru wynosi 90% lub powyzeji W stereoselektywnym sposobie tu opisanym mozna stosowac kazdy pojedynczy enancjomer lub diastereoizomer w zaleznosci od tego, czy podczas sekwencji reakcji prowadzacych do otrzy¬ mania zadanego kwasu °t -/6-metoksynaftylo-2/propionowego zachodzi inwersja pojedyncza czy wielokrotna.Wynalazek ilustruja ponizsze przyklady, przy czym przyklady I-VII dotycza wytwarzania substratów.Przyklad I. 120 g (S)-mleczanu etylu i 120 g trójetyloaminy rozpuszcza sie w 500 ml toluenu, mieszajac i otrzymany roztwór chlodzi sie do temperatury okolo 10-15°C. Na¬ stepnie dodaje sie powoli, w ciagu 1-1,5 godziny, 120 g chlorku metanosulfonylu utrzymujac tem¬ perature 10-15°C, przy czym wytraca sie powstajacy chlorowodorek trójetyloaminy. Roztwór po¬ zostawia sie do ogrzania do temperatury okolo 2o°C i wlewa do wody. R) rozdzieleniu warstw (wodnej i organicznej) warstwe organiczna suszy sie nad siarczanem magnezowym i zateza. Po¬ zostalosc destyluje sie w temperaturze okolo 110°C pod cisnieniem 266,6 Pa, otrzymujac 161 g (S)- NMRcT. 1,28 (triplet, ^2,2), 1,57 (dublet, 2,3), 2,12, 4,23 (kwartet, J«2,2), 5,12 (kwar¬ tet, J*2,2).Przyklad II. Roztwór 75 g (S)-2-metanosulfonyloksypropionianu etylu w 250 ml metanolu i 100 ml wody chlodzi sie do temperatury okolo 15°C i dodaje powoli 4o# wodny roztwór wodorotlenku sodowego w celu utrzymania wartosci pH okolo 10,6; Reakcja przebiega z gwaltow¬ nym spadkiem wartosci pH, wobec czego dodaje sie ciagle roztwór wodorotlenku sodowego do mo¬ mentu, gdy wartosc pH zaczyna spadac bardzo wolno lub Jest zasadniczo stala. Nastepnie dodaje sie stezony kwas solny do momentu uzyskania wartosci pH równej 1,9. Metanol usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostala warstwe wodna ekstrahuje chlorkiem metylenu. Bo zateze- niu ekstraktu organicznego otrzymuje sie 49 g kwasu (S)-"^ -metanosulfonylopropionowego w po¬ staci oleju o skrecalnosci optycznej okolo f*]r25= "53,3 .Przykl ad III. 84,85 g (S)-oZ -metanosulfonyloksypropionianu etylu rozpuszcza sie w roztworze 180 ml metanolu i 80 ml wody i otrzymany roztwór oziebia sie do temperatury ponizej -15°C Nastepnie do tego roztworu dodaje sie powoli 35% wodny roztwór wodorotlenku sodowego, aby otrzymac wartosc pH nizsza lub równa 10,5 1 dodawanie kontynuje sie do momentu, gdy wartosc pH pozostaje zasadniczo stala. W celu zakwaszenia roztworu do wartosci pH okolo 1,8 dodaje sie stezony kwas solny a nastepnie usuwa metanol pod zmniejszonym cisnieniem. War¬ stwe wodna ekstrahuje sie kilkakrotnie octanem etylu i ekstrakty organiczne suszy nad siarcza¬ nem magnezowym. Ib zatezeniu ekstraktu organicznego do sucha otrzymuje sie 51 g kwasu (S)-^ - -metanosulfonyloksypropionowego o skrecalnosci optycznej feJ^*? -54°(chlorek metylenu). R?o- dukt ten krystalizuje sie z toluenu, otrzymujac zwiazek o temperaturze topnienia 72-76°C.Widmo WIR Przykl ad IV. Mieszanine 40 g kwasu (S)-oc -metanosulfonyloksypropionowego, 32 g chlorku tionylu i jednej kropli dwumetyloformamidu ogrzewa sie do temperatury okolo 50°C, przy czym wydziela sie gaz. Nastepnie mieszanine ogrzewa sie powoli do temperatury okolo 7D°C, i utrzymuje w teJ temperaturze w ciagu okolo 1 godziny. R destylacji w temperaturze 110°C pod cisnieniem 200 fó otrzymuje sie 31,2 g chlorku (S)-2-metanosulfonyloksypropionylu o skre¬ calnosci optycznej faJ^ttiS0 (chlorek metylenu). Widmo NMR 5,25 (kwartet, J*2f3).W podobny sposób, stosujac równowazna ilosc bromku tionylu zamiast chlorku tionylu, otrzymuje sie bromek (S)-2-metanosulfonyloksypropionylu.142 997 17 Przyklad V* Postepujac sposobem opisanym w przykladzie If lecz stosujac rów¬ nowazna ilosc chlorku p-toluenosulfonylu zamiast chlorku metanosulfonylu i ogrzewajac calosc w temperaturze 6o°C w ciagu 8 godzin, a nastepnie postepujac sposobem opisanym w przykladach III i IV otrzymuje sie chlorek (S)-2-/p-toluenosulfonyloksy/-propionylu o C°*J^c? -32° (chlo¬ roform). Widmo NMRcT= 1,18 (triplet, J=2,2), 1,48 (dublet, J=2)f 2,45, 4,13 (kwartet, 4,96 (kwartet, i2), 7,28-8,03 (multiplet).Przykl ad VI. Postepujac sposobem opisanym w przykladzie I, lecz stosujac rów¬ nowazna ilosc chlorku benzenosulfonylu zamiast chlorku metanosulfonylu i ogrzewajac calosc w temperaturze 30-*O°C w ciagu 5-6 godzin, a nastepnie postepujac sposobem opisanym w przy¬ kladach III i IV otrzymuje sie chlorek (S)-2-benzenosulfonyloksypropionylu* Natomiast postepujac sposobem opisanym w przykladzie I, lecz stosujac równowazna ilosc (R)-mleczanu etylu zamiast (S)-mleczanu etylu, a nastepnie postepujac sposobem opisanym w przykladach II i IV otrzymuje sie chlorek (R)-2-metanosulfonyloksypropionylu* Przyklad VI* Do 3,6 g magnezu metalicznego dodaje sie powoli, w temperaturze wrzenia czterowodorofuranu (okolo 60-62°C), 10 g 2-bromo-6-metoksynaftalenu rozpuszczonego w 40 ml czterowodorofuranie. Pd zakonczeniu dodawania calosc miesza sie w temperaturze wrzenia w ciagu 1 godziny i odsacza sie nadmiar magnezu otrzymujac odczynnik Grignarda - bromek /6-me- toksynaftylo-2/magnezowy w czterowodorofuranie.Przykl ad Viii Do suchego naczynia o odpowiedniej wielkosci wprowadza sie 20 g wiórków magnezowych i 15 ml bezwodnego czterowodorofuranu* Calosc ogrzewa sie do temperatury 50-6o°C, mieszajac, dodaje roztwór 16,6 g 2-bromo-6-metoksynaftalenu w 35 ml bezwodnego czte¬ rowodorofuranu i miesza w ciagu 1 godziny w temperaturze 5O-60°C* Roztwór Grignarda przenosi sie do innego suchego naczynia i chlodzi do temperatury 25° C* Do tego roztworu dodaje sie, mieszajac, 4,8 g sproszkowanego chlorku cynku i pozwala na podniesienie sie temperatury do 45-50 C, otrzymujac roztwór zawierajacy dwu/6-metoksynaftylo-2/cynk* Przykl ad VIII* Wytwarzanie ketonów. Do roztworu 8 g chlorku (S)-2-metanosul- fonyloksypropionylu w 40 ml czterowodorofuranu, oziebionego do temperatury -*O0C, dodaje sie powoli roztwór bromku (6-metoksynaftylo-2/magnezowego otrzymanego sposobem opisanym w przy¬ kladzie VI, utrzymujac temperature mieszaniny okolo -4o°C* Calosc miesza sie Jeszcze w ciagu 1 godziny w tej temperaturze i wlewa do 200 ml 3% wodnego roztworu kwasu solnego. Wytracony osad odsacza sie i przemywa 30 ml oziebionego lodem eteru etylowego, otrzymujac 6,46 g (S)-2-metanosulfonyloksy-1 -/S-metoksynaftylo-2/propanonu-1 o temperaturze topnienia 149-151 °C i skrecalnosci optycznej faJ^cR -33°• Widmo NMR (deuterowany chloroform): J=2,1), 3,10, 3,9, 6,17 (kwartet, «L2,1), 8,55 - 7,10 (multiplet)* Fbstepujac w podobny sposób, lecz stosujac równowazna ilosc chlorku (S)-2-/p-tolueno- sulfonyloksy/propionylu i prowadzac reakcje sprzegania w temperaturze -78°C, otrzymuje sie (S)-1-/6-metoksynaftylo-2-/-2-/p-toluenosulfonyloksy/-propanon-1 o temperaturze topnienia okolo 117-119°C i faJ^ +24,2° (chloroform). Widmo NMRC"- 1,67 (dublet, «L2,2), 2,37, 3,98, 5,92 (kwartet, J=2,2), 7,14-8,44 (multiplet).W podobny sposób, stosujac równowazna ilosc chlorku (S)-2-benzenosulfonyloksypropio- nylu, otrzymuje sie (S)-2-benzenosulfonyloksy-1-/6-metoksynaftylo-2/-propanon-1 ; stosujac równowazna ilosc chlorku (R)-2-metanosulfonyloksypropionylu otrzymuje sie (R)-2-metanosulfonyloksy-1-/-6-metoksynaftylo-2/propanon-1 ; stosujac równowazna ilosc chlorku (R)-2-/p-toluenosulfonyloksy/propionylu otrzymuje sie (R)-1-/6-metoksynaftylo-2-/-2-/p-toluenosulfonyloksy/-propanon-1, a stosujac równowazna ilosc chlorku (R)-2-benzenosulfonyloksypropionylu otrzymuje sie (R)-2-benzenosulfonyloksy-1-/6-metoksynaftylo-2/propanon-1.Ketalizacja* Zawiesine 4,6 g (S)-2-metanosulfonyloksy-1-/6-metoksynaftylo-2/propano- nu-1 w 50 ml metanolu traktuje sie 50 g ortomrówczanu trójmetylowego i 2 g stezonego kwasu siarkowego. Mieszanine ogrzewa sie do temperatury okolo 55°C i utrzymuje w tej temperaturze w ciagu 15 godzin. Nastepnie calosc chlodzi sie, wlewa do wodnego roztworu wodoroweglanu sodo¬ wego i ekstrahuje 120 ml eteru etylowego. Rwstala warstwe organiczna oddziela sie, suszy18 142 997 nad siarczanem magnezowym i saczy* R odparowaniu eteru pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie 4,8 g (S)-metanosulfonianu 1,1-dwumetoksy-1-/6-metoksynaftylo/-2-propylu-2, topiacego sie w temperaturze okolo 112-115°C, o skrecalnosci optycznej faJ^T ~2^,9 (c=1, chloroform).Widmo NMR (deuterowany chloroform) (T= 9,0 (dublet, «L2), 6,85, 6,70, 6,61, 6,07, 4,89 (kwar¬ tet, 0=2), 1,99-2,88 (multiplet).Ketalizacja (inny wariant) i przegrupowanie. (S)-2-metanosulionyloksy-1-/8-metoksyna- ftylo-2-/propanon-1 otrzymany sposobem opisanym powyzej poddaje sie reakcji z metanolanem sodu, stosowanym w nadmiarze 1,5 molowym, w metanolu. Calosc miesza sie w ciagu okolo 1 godziny w temperaturze pokojowej i odpedza metanol w wyparce obrotowej w temperaturze okolo 50°C do momentu odpedzenia okolo 00% metanolu. Otrzymana mieszanine chlodzi sie szybko woda i ekstra¬ huje chlorkiem metylenu. Warstwe organiczna oddziela sie, suszy nad siarczanem magnezowym i zateza pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac (S)-1,1-dwumetoksy-1-/6-metoksyfenylo-2/pro- panol-2. Irodukt ten rozpuszcza sie w chlorku metylenu zawierajacym trójetyloamine, calosc chlodzi sie do temperatury okolo 5°C i dodaje powoli jeden równowaznik chlorku metanosulfonylu, utrzymujac temperature 5-10°C. R zakonczeniu dodawania chlorku metanosulfonylu calosc mi~sza sie jeszcze w ciagu 0,5 godziny. Nastepnie odsacza sie krysztaly chlorowodorku trójetyloaminy a przesacz wlewa do wody. Oddziela sie warstwe organiczna i suszy nad siarczanem magnezowym.R zatezeniu warstwy organicznej pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymuje sie (S)-metanosulfonian 1,1-dwumetoksy-2/propylu-2. Rrodukt ten przegrupowuje sie sposobem opisanym ponizej, otrzymujac ( S)-2-/6-metoksynaftylo-2/propionian metylu.Irzegrupowanie. Do roztworu 7 g octanu sodu w 50 ml kwasu octowego dodaje sie 3 g (S)-metanosulfonianu 1,1-dwumetoksy-1-/6-metoksynaftylo-2/propylu-2f calosc ogrzewa sie do tem¬ peratury 110°C w ciagu 1,5 godziny i wlewa do 300 ml wody. Wytracony osad odsacza sie i prze¬ mywa metanolem, otrzymujac (S)-2-/6-metoksynaftylo-2/propionian metylu topiacy sie w tempera¬ turze okolo 85-87°C, o skrecalnosci optycznej {UJlJc* +65,4° (c=1, chloroform). Czystos- optyczna otrzymanego produktu wynosi okolo 92#.Stosujac w etapie ketalizacji równowazna ilosc (S)-1-/6-metoksynaftylo-2/-2-/p-tolueno- sulfonyloksy/propanonu-1 otrzymuje sie p-toluenosulfonian (S)-1,1-dwumetoksy-1-/-6-metoksy- naftylo-2/propylu-2, z którego po przegrupowaniu opisanym powyzej otrzymuje sie (S)-2-/6-meto- ksynaftylo-2/-propionian metylu.Stosujac w etapie ketalizacji równowazna ilosc (S)-2-benzenosulfonyloksy-1-/6-meto- ksynaftylo-2/propanonu-1 otrzymuje sie (S)-benzenosulfonian 1,1-dwumetoksy-1-/6-metoksynafty¬ lo-2/propylu-2, z którego po przegrupowaniu opisanym powyzej otrzymuje sie (S)-2-/6-metoksy- naftylo-2/propionian metylu.Przegrupowanie (inny wariant). Do mieszaniny 0,20 ml jodotrójmetylosilanu i jednej kropli cykloheksanu w 8 ml bezwodnego chlorku metylenu wkrapla sie, mieszajac, roztwór 10,0 mmo - la (S)-p-toluenosulfonianu 1,1-dwumetoksy-1-/6-metoksynaftylo-2/propylu-2 w 6 ml bezwodnego chlorku metylenu, w temperaturze pokojowej, w atmosferze argonu. Calosc miesza sie w tempera¬ turze pokojowej w ciagu 1 godziny i dodaje 10 ml nasyconego wodnego roztworu wodoroweglanu so¬ dowego. Warstwy rozdziela sie, warstwe organiczna przemywa sie kolejno 5 ml 10% wodnego roz¬ tworu tiosiarczanu sodowego 5 ml wody, 5 ml wodnego roztworu wodoroweglanu sodowego i 5 ml wody.Nastepnie warstwe organiczna suszy sie nad siarczanem magnezowym i po odparowaniu rozpusz¬ czalnika otrzymuje sie (S)-o6 -/6-metoksynaftylo-2/-propionian metylu.W podobny sposób (S)-benzenoaulfonian 1,1-dwumetyloksy-1 -/6-metoksynaftylo-2/propylu-2 przeprowadza sie w (s)-2-6-metoksynaftylo-2/propionian metylu.Przegrupowanie (inny wariant). Mieszanine 3,07 g (S)-metanosulfonianu 1,1-dwumetoksy- -1-/6-metoksynaftylo-2/-propylu-2, 1,0 weglanu wapnia, 100 ml dwumetyloformamidu i 26 ml wody ogrzewa sie do temperatury 110°C i utrzymuje w tej temperaturze w ciagu 5 godzin. Nastepnie mieszanine chlodzi sie i odsacza substancje nierozpuszczalne. Frzesacz wlewa sie do nadmiaru wody i odsacza powstala substancje stala. R rozdziale chromatograficznym otrzymuje sieoc -/6- -metoksynaftylo-2/propionian acetylu o f^J^ = +?7° (chloroform) i czystosci optycznej ponad 99*.142 997 19 Przyklad IX. Wytwarzanie ketonu* W suchym naczyniu przygotowuje sie roztwór 20,98 mmoli kwasu (S)-2-metanosulfonyloksypropionowego, 2f98 mmoli trójetyloaminy i 48 g bez¬ wodnego czterowodorofuranu w atmosferze azotu i oziebia do temperatury -30°C. Calosc miesza sie w ciagu 5 minut w temperaturze -30°C i dodaje 321,23 mmoli chlorku trójmetyloacetylu, przy czym wytraca sie bialy osad. Calosc pozostawia sie do ogrzania do temperatury -20°C i miesza w tej temperaturze w ciagu 30 minut. Otrzymana zawiesine oziebia sie do temperatury -70°C i do¬ daje, w ciagu godziny, 20,98 mmoli odczynnika Grignarda otrzymanego z 2-bromo-6-metoksynafta- lenu. Mieszanine miesza sie w ciagu 4 godzin w temperaturze -7D°C i pozostawia do ogrzania do temperatury -20°C. Nastepnie wylewa sie ja do 180 ml rozcienczonego kwasu solnego i ekstrahuje chlorkiem etylenu. Organiczne ekstrakty odparowuje sie do sucha, a pozostalosc ekstrahuje ete¬ rem etylowym. Otrzymana zawiesine saczy sie, otrzymujac (S)-1-/6-metoksynaftylo-2/-2-metano - sulfonyloksypropanon-1 o temperaturze topnienia okolo 150-154° C.Wytwarzanie ketonu (inny wariant). Mieszanine 47,2 mmoli chlorku litu i 21,3 mmoli chlorku magnezu w 50 ml bezwodnego czterowodorofuranu miesza sie w temperaturze 26°C do momentu utworzenia sie zóltego roztworu. Nastepnie dodaje sie odczynnik Grignarda otrzymany z 19,8 mmoli 6-metoksy-2-bromonaftalenu w czterowodorofuranie w temperaturze -30°C» Calosc miesza sie w temperaturze -30 C w ciagu 1,5 godziny i w temperaturze 25°C w ciagu 30 minut. Tak otrzymany roztwór chlorku /6-metoksynaftylo-2/manganu dodaje sie 22,3 mmoli chlorku (S)-2-me- tanosulfonyloksypropionylu w 30 ml czterowodorofuranu w temperaturze -20°C. Calosc miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze -20°C, nastepnie pozostawia do ogrzania do temperatury 25°C i w tej temperaturze miesza sie jeszcze godzine. Nastepnie mieszanine wylewa sie do 150 ml rozcienczonego kwasu solnego i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Chlorek metylenu odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i dodaje eter etylowy. Bd filtracji zawiesiny w eterze uzyskuje sie (S)-1-/6-metoksynaftylo-2/-2-metanosulfonylopropanon-1 o temperaturze topnienia okolo 148-150 °C.Wytwarzanie ketonu (inny wariant). Do suchego naczynia wprowadza sie 80,6 mmoli imi- dazolu i 50 ml bezwodnego czterowodorofuranu i wkrapla w temperaturze pokojowej roztwór 40,3 mmoli chlorku (S)-2-metanosulfonyloksypropionylu w 50 ml czterowodorofuranu. Ibdczas wkraplania zaczyna wytracac sie bialy osad. Calosc miesza sie w pokojowej temperaturze w cia¬ gu 2,5 godziny, a nastepnie odsacza sie bialy osad w celu usuniecia chlorowodorku imidazolu.Przesacz, zawierajacy 1-/2-metanosulfonyloksypropionylo/imidazol, oziebia sie do temperatury -10 C w atmosferze azotu i wkrapla 40,0 mmoli odczynnika Grignarda-bromku /6-metoksynafty¬ lo-2/magnezowego i czterowodorofuranie w temperaturze -70 do -60°C. Calosc miesza sie w ciagu ^O minut, pozostawia do ogrzania sie do temperatury 10°C i wlewa do 150 ml rozcienczonego kwasu solnego. Mieszanine ekstrahuje sie chlorkiem metylenu i organiczne ekstrakty zateza do sucha. Stala pozostalosc przemywa sie eterem etylowym i suszy, otrzymujac (S)-1 -/6-meto¬ ksynaftylo-2/-2-metanosulfonyloksypropropan-1 o f^J^ - "29f2° (chlorek metylenu).Wytwarzanie ketonu (inny wariant). Roztwór 15,7 g chlorku (S)-2-metanosulfonyloksy- propionylu w 94 ml bezwodnego czterowodorofuranu oziebia sie, mieszajac, do temperatury -6o°C i dodaje do niego, w ciagu 4 godzin, roztwór dwu/6-metoksynaftylo-2/-cynku otrzymanego sposobem opisanym w przykladzie VII. R zakonczeniu dodawania mieszanine reakcyjna pozostawia sie do ogrzania do temperatury 25°C w ciagu 15 godzin- Fbwstala mieszanine dodaje sie mie¬ szajac, do mieszaniny zawierajacej 30 ml stezonego kwasu solnego 1 200 ml wody. Nastepnie dodaje sie 50 ml eteru etylowego, powstala zawiesine saczy sie i suszy pod zmniejszonym cis¬ nieniem w temperaturze 40°C, otrzymujac (S)-1-metoksynaftylo-2/-2-metanosulfonyloksypropanon-1.Ketalizacja. Mieszanine 90 g glikolu etylenowego, 30 g (S)-1-/6-metoksynaftylo-2-/2- -metano sulfonyloksypropanonu-1, 6 g jednowodzianu kwasu p-toluenosulfonowego i 400 ml toluenu ogrzewa sie do wrzenia* W trakcie wrzenia usuwa sie azeotrop toluenu, wody i glikolu etyle¬ nowego, z którego po ochlodzeniu usuwa sie wode i glikol etylenowy popreez nasadke* Deana- Starka. Mieszanine reakcyjna suszy sie azeotropowo w ciagu 5 godzin, potem chlodzi, wlewa do nadmiaru wodnego roztworu wodoroweglanu sodowego, warstwe toluenowa oddziela sie i suszy nad siarczanem magnezowym.20 142 997 Toluen odparowuje sie, a stala pozostalosc miesza z metanolem i po filtracji otrzymuje sie etylenowy acetal (S)-1-/6-metoksynaftylo-2/-2-metanosulfonyloksypropanonu-1 o skrecalnosci optycznej /cy25 - +6,1° (<^1» chloroform). Widmo NMR (denterowany chloroform)*^ 1,35 (dublet, J=2), 2,78 3,83-3,60 (multiplet), 4,28-4,0 (multiplet), 4,98 (kwartet, J=2), 8-7 (multiplet).R?zegrupowanie. Do odpowiedniego cisnieniowego reaktora wprowadza sie 6,4 g etylenowe¬ go acetalu (S)-1-/6-metoksynaftylo-2/-2-metanosulfonyloksypropanonu-1, 60 ml 1,1-dwuetoksyeta¬ nu, 50 ml wody i 3 g weglanu wapnia i calosc ogrzewa sie w temperaturze 120°C w ciagu 36 godzin pod cisnieniem 293 kPa. Nastepnie mieszanine chlodzi sie i odsacza sole wapnia. Do pozostalosci dodaje sie stezony kwas solny i calosc ogrzewa sie w temperaturze 95 C w ciagu 3 godzin. Na¬ stepnie oddestylowuje sie 1,1-dwuetoksyetan, a pozostala substancje stala ekstrahuje sie eterem.Warstwe organiczna ekstrahuje sie wodnym roztworem wodoroweglanu sodowego i rozdziela warstwy.Warstwe wodna zakwasza sie kwasem solnym i po filtracji otrzymuje sie kwas (S)-«c-/6-metoksy- naftylo-2/propionowy o temperaturze topnienia 147-150°C i skrecalnosci optycznej faJ^c? +62,2° (chloroform).Postepuje sie sposobem opisanym powyzej, stosujac dwumetyloformamid zamiast 1,2-dwume- toksyetanu* , Mieszanine ogrzewa sie w temperaturze 110°C pod cisnieniem atmosferycznym w ciagu 24 godzin. Pd obróbce otrzymuje sie droga preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej (S)-o^ - -/6-metoksynaftylo-2/propionian 2-hydroksyetylu o f^^T +72f5°. Widmo NMR (deuterowany chlo¬ roform) 5= 1,49 (dublet, plet), 7,77-7,07 (multiplet).Wytwarzanie soli. Mieszanine otrzymana przez dodanie 23 g ^ -o^-/6-metoksynaftylo-2-pro- pionowego do 4 g wodorotlenku sodowego w 500 ml wodnego roztworu metanolu miesza sie w ciagu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Nastepnie mieszanine zateza sie otrzymujac cG-/6-metoksyna- ftylo-2/propionian sodu. Produkt miesza sie z toluenem, odwirowuje i przemywa heksanem przed suszeniem. Otrzymuje sie produkt o temperaturze topnienia okolo 255°C z rozkladem. Widmo w pod¬ czerwieni wykazuje maksima przy 1260, 1600, 1625 i 1725 cm" . R?odukt otrzymuje sie z wydajnoscia 95# w przeliczeniu na kwas «6-«£-/6-metoksynaftylo-2/propionowy.Przyklad X. Wytwarzanie ketonów. Postepujac sposobem opisanym w przykladzie VII, lecz stosujac zamiast chlorku 2-metanosulfonylu chlorek (R)-chloropropionylu i chlorek (R)-bromopropionylu, wytwarza sie (R)-2-chloro-1-/6-metoksynaftylo-2/propanon-1 i (R)-2-bromo- -1-/6-metoksynaftylo-2/propanon-1.Ketalizacja. (R)-2-chloro-1-/6-metoksynaftylo-2/propanon-1 i (R)-2-bromo-1-/6-metoksy¬ naftylo-2/propanon-1 poddaje sie reakcji z co najmniej równowazna iloscia metanolanu sodu w co najmniej równowaznej ilosci metanolu, otrzymujac w kazdym przypadku (S)-1,1-dwumetoksy-1-/6-me¬ toksynaftylo-2/propanol-2.Przegrupowanie. (S)-1,1-dwumetoksy-1-/6-metoksynaftylo-2/propanol-2 poddaje sie reakcji z molowym nadmiarem (do 5096 nadmiaru) chlorku metanosulfonylu w obecnosci molowego nadmiaru trójetyloaminy (równego lub wiekszego od zastosowanego nadmiaru chlorku metanosulfonylu) w chlor¬ ku metylenu, otrzymujac (S)-metanosulfonian 1 ,1-dwumetoksy-1-/6-metoksynaftylo-2/propylo-2. frodukt ten przeprowadza sie w (S)-*i -/6-metoksynaftylo-2/propionian metylu sposobem opisanym w przykladzie VIII (etap przegrupowania).W podobny sposób, lecz stosujac chlorek benzenosulfonylu zamiast chlorku p-toluenosul- fonylu, otrzymuje sie benzenosulfonian (S)-1,1-dwumetoksy-1-/6-metoksynaftylo-2/-propylu-2, który nastepnie przeprowadza sie w (S)-^-/6-metoksynaftylo-2/-propionian metylu.W podobny sposób, lecz stosujac chlorek benzenosulfonylu zamiast chlorku p-toluenosul- fonylu, otrzymuje si e benzenosulfonian ( S )-1,1 -dwumetoksy-1 -/6-metoksynaftylo-2/-propylu-2, który nastepnie przeprowadza sie w (S)-«^-/6-metoksynaftylo-2/propionian metylu.Przyklad XI. Wytwarzanie ketonów. Eb stepujac sposobem opisanym w przykladzie VIII, lecz stosujac zamiast chlorku 2-metanosulfonyloksypropIonylu chlorek (S)-2-chloropropio- nylu, chlorek (s)-2-bromopropionylu, chlorek (R)-2-chloropropionylu i (R)-2-bromopropionylu142 997 21 (Fu i wspólp. JACS. 76 6054 /1954/), otrzymuje sie odpowiednio (S)-2-chloro-1-/6-metoksyna- ftylo-2/propanon-1 , (s)-2-bromo-1 -/6-metoksynaftylo-2/propanon-1 , (R)-2-chloro-1-/6-metoksy- naftylo-2/propanon-1 i (R)-2-bromo-1-/6-metoksynaftylo-2/propanon-1# Ketalizacja. Stosujac zwiazki otrzymane w poprzednim etapie i postepujac sposobem opi¬ sanym w zgloszeniu do Europejskiego Urzedu Patentowego nr 81200210.3 z dnia 23 lutego 1981 (publikacja EPO nr 0034871, opublikowana 2 wrzesnia 1981), z (S)-2-chloro-1-/6-metoksynafty- lo-2/-propanonu-1 otrzymuje sie (s)-2-chloro-1,1-dwumetoksy-1-/6-metoksynaftylo-2/propan.(S)-2-chloro-1 ,1-dwuetoksy-/6-raetoksynaftylo-2/propan, etylenowy acetal ( S)-2-chloro-1-/6-me¬ toksynaftylo-2/-propanonu-1, propylenowy acetal (S)-2-chloro-1-/6-metoksynaftylo-2/propano- nu-1 oraz 1,1-dwumetyloetylonowy acetal (s)-2-chloro-1-/6-metoksynaftylo-2/propanonu-1, zas z (S)-2-bromo-1-/6-metoksynaftylo-2-propanonu-1 otrzymuje sie (S)-2-bromo-1,1-dwumetoksyna- ftylo-2/propan, (S)-2-bromo-1,1-dwuetoksy-/6-metoksynaftylo-2/propan, etylenowy acetal (S)-2- -bromo-1-/6-metoksynaftylo-2/propanonu-1, propylenowy acetal (S)-2-bromo-1-/6-metoksynaftylo- -2-/propanonu-1 oraz 1,1-dwumetyloetylenowy acetal (S)-2-bromowi-/-6-metoksynaftylo-2-/pro- panonu-1.Przegrupowanie i hydroliza. Produkty otrzymane w etapie ketalizacji przegrupowuje sie sposobem podanym w brytyjskim opisie patentowym nr 2 042 543 przy uzyciu takich soli srebra jak czterofluoroboran srebra z BF,.2CHjQH, weglan srebra z BF,#2CHJ0Hf octan srebra z BF,.2CHjOH, tlenek srebra z BF,.2CH^0H i czterofluoroboran srebra w metanolu otrzymujac, po hydrolizie ewentualnie powstalych estrów, kwas (S)-<^-/6-metoksynaftylo-2/propionowy.Produkty otrzymane w etapie ketalizacji przegrupowuje sie tez sposobem opisanym w zglo¬ szeniu EPO nr 81200210.3 z 23 lutego 1981, publikacja EPO nr 0034871 z dnia 2 wrzesnia 1981 r.) w obecnosci takich kwasów Lewisa jak chlorek baru, chlorek bizmutu, chlorek wapnia, chlorek kadmu, chlorek kobaltu, chlorek raiedziawy, chlorek zelazawy, chlorek rteciawy, chlorek magnezu, bromek manganu, chlorek palladu, chlorek manganu, bromek niklu, chlorek astymonu, chlorek cy- nawy, chlorek cynowy, bromek cynku, chlorek cynku i dwuooctan cynku otrzymujac, po hydrolizie ewentualnie powstalych estrów, kwas (S)-*^-/6-metoksynaftylo-2/propionowy.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania kwasu (S)-°£ -/6-metoksynaftylo-2/propionowego o wzorze 1 oraz jego farmakologicznie dopuszczalnych soli, estrów, ortoestrów i amidów, znamienny tym, ze zwiazek metaloorganiczny o ogólnym wzorze 3$ wzorze 4 lub wzorze 5t w których to wzorach M oznacza atom kadmu, miedzi (II), manganu (II), magnezu lub cynku, M' oznacza atom miedzi (i) lub litu, a X oznacza atom chlorowca, poddaje sie reakcji z izomerem S halogenku acylowego, acyloaminy lub bezwodnika kwasowego o ogólnym wzorze 6, w którym Z oznacza atom chlorowca, grupe hydroksylowa, zabezpieczona grupe hydroksylowa, taka Jak grupa acetoksylowa, benzoiloksylowa, trójalkilosiloksylowa lub dwuwodoropiranyloksylowa, albo reszte anionowa kwasu sulfonowego, a Y oznacza atom chlorowca, grupe o wzorze -^-RV /-R'V, w którym R' i R" sa jednakowe lub rózne i oznaczaja grupe alkilowa lub arylowa, wzglednie razem z atomem azotu tworza grupe heterocykliczna ewentualnie zawierajaca inne heteroatomy, albo Y oznacza grupe acyloksylowa, w temperaturze od -7) do 0°C, w obojetnym rozpuszczalniku, na powstaly izomer S zwiazku o ogólnym wzorze 2, w którym Z ma wyzej podane znaczenie, dziala sie srodkiem ketalizujacym, takim jak ortoester lub alkohol wielowodorotlenowy, w obojetnym rozpuszczal¬ niku, w temperaturze okolo 0-150°C, powstaly izomer S ketalu zwiazku o wzorze 2 przegrupowuje sie przez solwolize w protonowym lub dipolarnym, aprotonowym rozpuszczalniku, ewentualnie w obecnosci soli anionu organicznego lub nieorganicznego, w temperaturze 0-200 C, wytwarzajac ester, ortoester lub, w przypadku gdy reakcje prowadzi sie w obecnosci aminy, wytwarzajac amid zwiazku o wzorze 1, albo przez kontaktowanie ze srodkiem wykazujacym powinowactwo do tlenu,22 142 997 ewentualnie w rozpuszczalniku, w temperaturze od -40 do 150°Ct wytwarzajac ester zwiazku o wzorze 1 i powstaly ester, ortoester lub amid zwiazku o wzorze 1 ewentualnie hydrolizuje sie i powstaly zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w farmakologicznie dopuszczalna sól, 2# Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 6, w którym Z oznacza grupe alkanosulfonyloksylowa, zwlaszcza metanosulfonyloksylowa, grupe arylosulfonyloksylowa, zwlaszcza benzenosulfonyloksylowa lub p-toluenosulfonyloksylowa, albo grupe aryloalkanosulfonyloksylowa. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze Jako srodek ketalizujacy stosuje sie ortomrówczan trójalkilowy, zwlaszcza ortomrówczan trójmetylowy lub ortomrówczan trójetylowy. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodek ketalizujacy stosuje sie glikol etylenowy, glikol trójmetylenowy lub 2,2-dwumetylopropanodiol-1,3. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodek wykazujacy powinowactwo do tlenu stosuje sie jodotrójalkilosllany, perfluoroalkilosulfoniany trójalkilowe i kwasy Lewisa. 6. Sposób wedlug zastrz. 5$ znamienny tym, ze jako kwas Lewisa stosuje sie octan, propionian, benzoesan, trójfluorometanosulfonian, metanosulfonian, chlorek, jodek, bromek i siarczan miedzi, magnezu, wapnia, cynku, kadmu, baru, rteci, cyny, antymonu, bizmutu, manganu (II), zelaza, kobaltu, niklu i palladu. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodek wykazujacy powinowactwo do tlenu stosuje sie jodotrójmetylosilan, trójfluorometanosulfonian trójmetylo- sililowy, pieciofluorometanosulfonian trójmetylosililowy, chlorek glinu, bromek glinu, chlorek cynku, chlorek cynawy, chlorek cynowy, chlorek tytanu, fluorek boru, chlorek zelazawy, lub chlorek zelazowy. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze solwolize prowadzi sie w obecnosci soli wapniowej, sodowej, potasowej, litowej kwasu weglowego, kwasu wodoroweglowego, anionów kwasów organicznych i kwasu fosforowego. 9. Sposób wytwarzania kwasu (S)-0^-/6-metoksynaftylo-2/propionowego o wzorze 1 oraz Jego farmakologicznie dopuszczalnych soli, estrów, ortoestrów i amidów, znamienny tym, ze zwiazek metaloorganiczny o ogólnym wzorze 3, wzorze 4 lub wzorze 5f w których to wzorach M oznacza oznacza atom kadmu, miedzi (II), manganu (II), magnezu lub cynku, M' oznacza atom miedzi (I) lub litu, a X oznacza atom chlorowca, poddaje sie reakcji z izomerem R halo¬ genku acylowego, acyloaminy lub bezwodnika kwasowego o ogólnym wzorze 6, w którym Z oznacza atom chlorowca, grupe hydroksylowa, zabezpieczona grupe hydroksylowa, taka Jak grupa acetoksy- lowa, benzoiloksylowa, trójalkilosililoksylowa lub dwuwodoropiranyloksylowa, albo reszte anionowa kwasu sulfonowego, a Y oznacza atom chlorowca, grupe o wzorze -N/-R'/ /-R*Vf w którym R# i R" sa jednakowe lub rózne i oznaczaja grupe alkilowa lub arylowa, wzglednie razem z ato¬ mem azotu tworza grupe heterocykliczna ewentualnie zawierajaca inne heteroatomy, albo Y oznacza grupe acyloksylowa, w temperaturze od -70 do 0°C, w obojetnym rozpuszczalniku, na powstaly izo¬ mer R zwiazku o ogólnym wzorze 2, w którym Z ma wyzej podane znaczenie, dziala sie alkanolanem, aryloalkanolanem lub arenolanem metalu alkalicznego w rozpuszczalniku alkoholowym i powstaly izomer S ketalu zwiazku o wzorze 2, w którym Z oznacza grupe hydroksylowa, przeksztalca sie w izomer S ketami o wzorze 2, w którym Z korzystnie oznacza reszte anionowa kwasu sulfonowego, powstaly izomer S ketalu zwiazku o wzorze 2 przegrupowuje sie przez solwolize w protonowym lub dipolarnym, aprotonowym rozpuszczalniku, ewentualnie w obecnosci soli anionu organicznego lub nieorganicznego, w temperaturze 0-200°C, wytwarzajac ester, ortoester lub, w przypadku • gdy reakcje prowadzi sie w obecnosci aminy, wytwarzajac amid zwiazku o wzorze 1, albo przez kontaktowanie ze srodkiem wykazujacym powinowactwo do tlenu, ewentualnie w rozpuszczalniku, w temperaturze od -40 do 150°C, wytwarzajac ester zwiazku o wzorze 1 i powstaly ester, ortoester lub amid zwiazku o wzorze 1 ewentualnie hydrolizuje sie i powstaly zwiazek o wzorze 1 ewen¬ tualnie przeprowadza sie w farmakologicznie dopuszczalna sól.142 997 23 10. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tymf ze stosuje sie zwiazek o wzorze 6, w którym Z oznacza grupe alkanosulfonyloksylowa, zwlaszcza metanosulfonyloksy- lowa, grupe arylosulfonyloksylowa, zwlaszcza benzenosulfonyloksylowa lub p-toluenosulfo- nyloksylowa, algo grupe aryloalkanosulfonyloksylowa. 11 # Sposób wedlug zastrz. 9t znamienny tym, ze jako srodek wykazujacy powinowactwo do tlenu stosuje sie jodotrójalkilosilany, perfluoroalkilosulfoniany trójalki- lowe i kwasy Lewisa. 12. Sposób wedlug zastrz. 11, znamienny tym, ze jako kwas Lewisa stosuje sie octan, propionian, benzoesan, trójfluorometanosulfonian, metanosulfonian, chlorek, jodek bromek i siarczan miedzi, magnezu, wapnia, cynku, kadmu, baru, rteci, cyny, antymonu, bizmutu, manganu (II), zelaza, kobaltu, niklu i palladu. 13. Sposób wedlug zastrz. 9f znamienny tym, ze jako srodek wykazujacy powinowactwo do tlenu stosuje sie jodotrójmetylosilan, trójfluorometanosulfonian trójmetylo- sililowy, pieciofluorometanosulfonian trójmetylosililowy, chlorek glinu, bromek glinu, chlorek cynku, chlorek cynawy, chlorek cynowy, chlorek tytanu, fluorek boru, chlorek zelazawy lub chlorek zelazowy. 14. Sposób .wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze solwolize prowadzi sie w obecnosci soli wapniowej, sodowej, potasowej lub litowej kwasu weglowego, kwasu wodoroweglo- wego, anionów kwasów organicznych i kwasu fosforowego* roTó CH3 CH-C00H CH30 Wzór 1 OH roTó] ii i C-C-CH3 z CH30' Wzór 2 Wzór3 wzór 4 ,W -x.HO OW^^ CHrC-C-Y i Wzór5 Z 0 R2-S-0- H 0 Wzór 7 Wzór 6142 997 CHp R3°x J^a *t CH, mars O Ro-S-X ó m& 9 9H A . ¦ A ^ B * ? Ar-C-C-R, -*- Ar-C-G-R,—Ar-CHOOH O \fl Ar-Ó-C-R I Z Wzór 10 Schemat i — Ar-C- C-R, i OH ttzor 13 Schemat 2 cd.R50x OR6 y Ar-C C-Ri i Z Wzór 74 Ri O Ar-CH-C-OH Wzór 72 Schemat 2 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz Cena 220 zl PL PL PL PL

Claims (14)

1. Zastrzezenia patentowe 1.
2.Sposób wytwarzania kwasu (S)-°£ -/6-metoksynaftylo-2/propionowego o wzorze 1 oraz jego farmakologicznie dopuszczalnych soli, estrów, ortoestrów i amidów, znamienny tym, ze zwiazek metaloorganiczny o ogólnym wzorze 3$ wzorze 4 lub wzorze 5t w których to wzorach M oznacza atom kadmu, miedzi (II), manganu (II), magnezu lub cynku, M' oznacza atom miedzi (i) lub litu, a X oznacza atom chlorowca, poddaje sie reakcji z izomerem S halogenku acylowego, acyloaminy lub bezwodnika kwasowego o ogólnym wzorze 6, w którym Z oznacza atom chlorowca, grupe hydroksylowa, zabezpieczona grupe hydroksylowa, taka Jak grupa acetoksylowa, benzoiloksylowa, trójalkilosiloksylowa lub dwuwodoropiranyloksylowa, albo reszte anionowa kwasu sulfonowego, a Y oznacza atom chlorowca, grupe o wzorze -^-RV /-R'V, w którym R' i R" sa jednakowe lub rózne i oznaczaja grupe alkilowa lub arylowa, wzglednie razem z atomem azotu tworza grupe heterocykliczna ewentualnie zawierajaca inne heteroatomy, albo Y oznacza grupe acyloksylowa, w temperaturze od -7) do 0°C, w obojetnym rozpuszczalniku, na powstaly izomer S zwiazku o ogólnym wzorze 2, w którym Z ma wyzej podane znaczenie, dziala sie srodkiem ketalizujacym, takim jak ortoester lub alkohol wielowodorotlenowy, w obojetnym rozpuszczal¬ niku, w temperaturze okolo 0-150°C, powstaly izomer S ketalu zwiazku o wzorze 2 przegrupowuje sie przez solwolize w protonowym lub dipolarnym, aprotonowym rozpuszczalniku, ewentualnie w obecnosci soli anionu organicznego lub nieorganicznego, w temperaturze 0-200 C, wytwarzajac ester, ortoester lub, w przypadku gdy reakcje prowadzi sie w obecnosci aminy, wytwarzajac amid zwiazku o wzorze 1, albo przez kontaktowanie ze srodkiem wykazujacym powinowactwo do tlenu,22 142 997 ewentualnie w rozpuszczalniku, w temperaturze od -40 do 150°Ct wytwarzajac ester zwiazku o wzorze 1 i powstaly ester, ortoester lub amid zwiazku o wzorze 1 ewentualnie hydrolizuje sie i powstaly zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w farmakologicznie dopuszczalna sól,2. # Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 6, w którym Z oznacza grupe alkanosulfonyloksylowa, zwlaszcza metanosulfonyloksylowa, grupe arylosulfonyloksylowa, zwlaszcza benzenosulfonyloksylowa lub p-toluenosulfonyloksylowa, albo grupe aryloalkanosulfonyloksylowa.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze Jako srodek ketalizujacy stosuje sie ortomrówczan trójalkilowy, zwlaszcza ortomrówczan trójmetylowy lub ortomrówczan trójetylowy.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodek ketalizujacy stosuje sie glikol etylenowy, glikol trójmetylenowy lub 2,2-dwumetylopropanodiol-1,3.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodek wykazujacy powinowactwo do tlenu stosuje sie jodotrójalkilosllany, perfluoroalkilosulfoniany trójalkilowe i kwasy Lewisa.
6. Sposób wedlug zastrz. 5$ znamienny tym, ze jako kwas Lewisa stosuje sie octan, propionian, benzoesan, trójfluorometanosulfonian, metanosulfonian, chlorek, jodek, bromek i siarczan miedzi, magnezu, wapnia, cynku, kadmu, baru, rteci, cyny, antymonu, bizmutu, manganu (II), zelaza, kobaltu, niklu i palladu.
7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodek wykazujacy powinowactwo do tlenu stosuje sie jodotrójmetylosilan, trójfluorometanosulfonian trójmetylo- sililowy, pieciofluorometanosulfonian trójmetylosililowy, chlorek glinu, bromek glinu, chlorek cynku, chlorek cynawy, chlorek cynowy, chlorek tytanu, fluorek boru, chlorek zelazawy, lub chlorek zelazowy.
8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze solwolize prowadzi sie w obecnosci soli wapniowej, sodowej, potasowej, litowej kwasu weglowego, kwasu wodoroweglowego, anionów kwasów organicznych i kwasu fosforowego.
9. Sposób wytwarzania kwasu (S)-0^-/6-metoksynaftylo-2/propionowego o wzorze 1 oraz Jego farmakologicznie dopuszczalnych soli, estrów, ortoestrów i amidów, znamienny tym, ze zwiazek metaloorganiczny o ogólnym wzorze 3, wzorze 4 lub wzorze 5f w których to wzorach M oznacza oznacza atom kadmu, miedzi (II), manganu (II), magnezu lub cynku, M' oznacza atom miedzi (I) lub litu, a X oznacza atom chlorowca, poddaje sie reakcji z izomerem R halo¬ genku acylowego, acyloaminy lub bezwodnika kwasowego o ogólnym wzorze 6, w którym Z oznacza atom chlorowca, grupe hydroksylowa, zabezpieczona grupe hydroksylowa, taka Jak grupa acetoksy- lowa, benzoiloksylowa, trójalkilosililoksylowa lub dwuwodoropiranyloksylowa, albo reszte anionowa kwasu sulfonowego, a Y oznacza atom chlorowca, grupe o wzorze -N/-R'/ /-R*Vf w którym R# i R" sa jednakowe lub rózne i oznaczaja grupe alkilowa lub arylowa, wzglednie razem z ato¬ mem azotu tworza grupe heterocykliczna ewentualnie zawierajaca inne heteroatomy, albo Y oznacza grupe acyloksylowa, w temperaturze od -70 do 0°C, w obojetnym rozpuszczalniku, na powstaly izo¬ mer R zwiazku o ogólnym wzorze 2, w którym Z ma wyzej podane znaczenie, dziala sie alkanolanem, aryloalkanolanem lub arenolanem metalu alkalicznego w rozpuszczalniku alkoholowym i powstaly izomer S ketalu zwiazku o wzorze 2, w którym Z oznacza grupe hydroksylowa, przeksztalca sie w izomer S ketami o wzorze 2, w którym Z korzystnie oznacza reszte anionowa kwasu sulfonowego, powstaly izomer S ketalu zwiazku o wzorze 2 przegrupowuje sie przez solwolize w protonowym lub dipolarnym, aprotonowym rozpuszczalniku, ewentualnie w obecnosci soli anionu organicznego lub nieorganicznego, w temperaturze 0-200°C, wytwarzajac ester, ortoester lub, w przypadku • gdy reakcje prowadzi sie w obecnosci aminy, wytwarzajac amid zwiazku o wzorze 1, albo przez kontaktowanie ze srodkiem wykazujacym powinowactwo do tlenu, ewentualnie w rozpuszczalniku, w temperaturze od -40 do 150°C, wytwarzajac ester zwiazku o wzorze 1 i powstaly ester, ortoester lub amid zwiazku o wzorze 1 ewentualnie hydrolizuje sie i powstaly zwiazek o wzorze 1 ewen¬ tualnie przeprowadza sie w farmakologicznie dopuszczalna sól.142 997 2310.
10.Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tymf ze stosuje sie zwiazek o wzorze 6, w którym Z oznacza grupe alkanosulfonyloksylowa, zwlaszcza metanosulfonyloksy- lowa, grupe arylosulfonyloksylowa, zwlaszcza benzenosulfonyloksylowa lub p-toluenosulfo- nyloksylowa, algo grupe aryloalkanosulfonyloksylowa.
11. # Sposób wedlug zastrz. 9t znamienny tym, ze jako srodek wykazujacy powinowactwo do tlenu stosuje sie jodotrójalkilosilany, perfluoroalkilosulfoniany trójalki- lowe i kwasy Lewisa.
12. Sposób wedlug zastrz. 11, znamienny tym, ze jako kwas Lewisa stosuje sie octan, propionian, benzoesan, trójfluorometanosulfonian, metanosulfonian, chlorek, jodek bromek i siarczan miedzi, magnezu, wapnia, cynku, kadmu, baru, rteci, cyny, antymonu, bizmutu, manganu (II), zelaza, kobaltu, niklu i palladu.
13. Sposób wedlug zastrz. 9f znamienny tym, ze jako srodek wykazujacy powinowactwo do tlenu stosuje sie jodotrójmetylosilan, trójfluorometanosulfonian trójmetylo- sililowy, pieciofluorometanosulfonian trójmetylosililowy, chlorek glinu, bromek glinu, chlorek cynku, chlorek cynawy, chlorek cynowy, chlorek tytanu, fluorek boru, chlorek zelazawy lub chlorek zelazowy.
14. Sposób .wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze solwolize prowadzi sie w obecnosci soli wapniowej, sodowej, potasowej lub litowej kwasu weglowego, kwasu wodoroweglo- wego, anionów kwasów organicznych i kwasu fosforowego* roTó CH3 CH-C00H CH30 Wzór 1 OH roTó] ii i C-C-CH3 z CH30' Wzór 2 Wzór3 wzór 4 ,W -x. HO OW^^ CHrC-C-Y i Wzór5 Z 0 R2-S-0- H 0 Wzór 7 Wzór 6142 997 CHp R3°x J^a *t CH, mars O Ro-S-X ó m& 9 9H A . ¦ A ^ B * ? Ar-C-C-R, -*- Ar-C-G-R,—Ar-CHOOH O \fl Ar-Ó-C-R I Z Wzór 10 Schemat i — Ar-C- C-R, i OH ttzor 13 Schemat 2 cd. R50x OR6 y Ar-C C-Ri i Z Wzór 74 Ri O Ar-CH-C-OH Wzór 72 Schemat 2 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz Cena 220 zl PL PL PL PL
PL1982239456A 1981-12-11 1982-12-10 Method of obtaining /s/-alpha-/6-methoxynaphtyl-2/-propionic acid PL142997B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US32967281A 1981-12-11 1981-12-11

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL239456A1 PL239456A1 (en) 1984-03-12
PL142997B1 true PL142997B1 (en) 1987-12-31

Family

ID=23286496

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1982239456A PL142997B1 (en) 1981-12-11 1982-12-10 Method of obtaining /s/-alpha-/6-methoxynaphtyl-2/-propionic acid

Country Status (29)

Country Link
EP (1) EP0081993B1 (pl)
JP (4) JPS58135833A (pl)
KR (1) KR890000375B1 (pl)
AT (1) ATE36517T1 (pl)
AU (1) AU560800B2 (pl)
CA (2) CA1259627A (pl)
CS (1) CS259510B2 (pl)
DD (1) DD206372A5 (pl)
DE (1) DE3278907D1 (pl)
DK (6) DK551782A (pl)
ES (1) ES8501732A1 (pl)
FI (2) FI82680C (pl)
GR (1) GR77059B (pl)
HK (1) HK51489A (pl)
HU (1) HU191621B (pl)
IE (1) IE53922B1 (pl)
IL (1) IL67455A (pl)
IN (1) IN156354B (pl)
IT (1) IT1155421B (pl)
MX (1) MX159862A (pl)
NO (1) NO156650C (pl)
NZ (1) NZ202773A (pl)
PH (5) PH20529A (pl)
PL (1) PL142997B1 (pl)
PT (1) PT75973B (pl)
RO (1) RO87021B (pl)
SG (1) SG3089G (pl)
SU (1) SU1577694A3 (pl)
ZA (1) ZA829101B (pl)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ198271A (en) * 1980-09-11 1985-05-31 Syntex Pharma Int Preparation of alpha-aromatic-substituted alkanoic acids and intermediates
IT1208109B (it) * 1983-11-23 1989-06-06 Alfa Chem Ital Procedimento per la risoluzione ottica di acidi arilpropionici
DE3461525D1 (en) * 1984-02-02 1987-01-15 Zambon Spa Process for preparing alpha-arylalkanoic acids
IT1173216B (it) * 1984-02-03 1987-06-18 Zambon Spa Processo per la preparazione di acidi alfa-idrossiaril-alcanoici
IT1174084B (it) * 1984-05-10 1987-07-01 Blaschim Spa Procentimento per preparare il naproxen
US4670586A (en) * 1984-09-12 1987-06-02 Nippon Chemicals Co., Ltd. Method for the production of α-aryl-alkanoic acid
IT1190362B (it) * 1985-05-30 1988-02-16 Zambon Spa Preparazione del (6-metossi-2-naftil)-(1-bormoetil)-chetone e dei suoi derivati
IT1188181B (it) * 1985-07-31 1988-01-07 Zambon Spa Processo per la preparazione di acidi carbossilici otticamente attivi e relativi intermedi
IT1198237B (it) * 1986-12-23 1988-12-21 Zambon Spa Intermedi per la sintesi di composti organici
WO1989010350A1 (en) * 1988-04-21 1989-11-02 Ici Australia Operations Proprietary Limited Preparation of an epoxide
IT1240228B (it) * 1989-01-25 1993-11-27 Syntex Inc Preparazione di acidi alfa-metilarenacetici.
IT1251958B (it) * 1991-10-18 1995-05-27 Zambon Spa Processo per la dealogenazione di derivati del naftalene
AU2420395A (en) * 1994-06-08 1996-01-04 Shionogi & Co., Ltd. Process for producing 4-oxo-2-alkenoic ester
JP3744060B2 (ja) * 1996-06-20 2006-02-08 ダイソー株式会社 アシルオキシスルホン酸エステル誘導体の製造法
US20050245764A1 (en) * 2001-08-08 2005-11-03 Koki Yamashita Process for producing optically active 2-substituted carboxylic acid
JP4529119B2 (ja) 2001-08-09 2010-08-25 小野薬品工業株式会社 カルボン酸誘導体化合物およびその化合物を有効成分として含有する薬剤
SK16482002A3 (sk) * 2002-11-20 2004-06-08 Slovakofarma, A. S. Spôsob prípravy substituovaných derivátov 2-aryl alkánových kyselín
CN106496092B (zh) * 2016-08-30 2019-03-29 江苏宇田医药有限公司 一种用于合成西洛多辛的中间体的制备方法
CN112110801B (zh) * 2020-10-09 2022-07-19 浙江工业大学 一种γ-芳基取代酮类化合物的合成方法
CN114644554A (zh) * 2020-12-21 2022-06-21 上海医药工业研究院 (s)-氟比洛芬的制备方法及其中间体

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3637767A (en) * 1968-07-30 1972-01-25 Syntex Corp 2-(6'-methoxynaphth-2'-yl)propylene oxide and 5'-halo derivatives
ES455064A1 (es) * 1977-01-17 1978-02-01 Valles Quimica Nuevo procedimiento para la obtencion del acido (d)-2(6-me- toxi-2-naftil)-propionico.
JPS54115358A (en) * 1978-02-25 1979-09-07 Daito Koeki Manufacture of 22*6**substituted naphthoo2**yl* propionic acid
JPS5519214A (en) * 1978-07-27 1980-02-09 Ono Pharmaceut Co Ltd 2-acyl-6-aminomethylphenol derivative and its preparation
JPS55130934A (en) * 1979-03-31 1980-10-11 Masao Sato Ketone synthesis from grignard reagent and acid halide
IE50898B1 (en) * 1980-02-26 1986-08-06 Blaschim Spa Process for preparing esters of 2-(6'-methoxy-2'-naphthyl)-propionic acid via rearrangement of new ketals of 2-halo-1-(6'-methoxy-2'-naphthyl)-propan-1-one
IT1212408B (it) * 1980-02-26 1989-11-22 Blaschim Spa Processo per la produzione di acidi alcanoici alfa sostituiti.
JPS5798232A (en) * 1980-11-10 1982-06-18 Sagami Chem Res Center 1-(6-methoxy-2-naphthyl)-2-oxy-1-alkanone acetal
NZ198271A (en) * 1980-09-11 1985-05-31 Syntex Pharma Int Preparation of alpha-aromatic-substituted alkanoic acids and intermediates
IL65629A (en) * 1981-04-30 1987-08-31 Syntex Pharma Int Preparation of alpha-arylalkanoic acids and esters and salts thereof
JPS5810525A (ja) * 1981-06-15 1983-01-21 Sagami Chem Res Center 光学活性な１−芳香族基置換−１−アルカノン類の製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
NO824175L (no) 1983-06-13
DK461288A (da) 1988-08-17
KR890000375B1 (en) 1989-03-15
HK51489A (en) 1989-07-07
IT8224665A0 (it) 1982-12-10
KR840002764A (ko) 1984-07-16
RO87021A (ro) 1985-05-20
ZA829101B (en) 1984-07-25
JPS58135833A (ja) 1983-08-12
IE822945L (en) 1983-06-11
FI82680C (fi) 1991-04-10
IN156354B (pl) 1985-06-29
SU1577694A3 (ru) 1990-07-07
DK461188A (da) 1988-08-17
PH21336A (en) 1987-10-13
DK461188D0 (da) 1988-08-17
DK461288D0 (da) 1988-08-17
DK461388D0 (da) 1988-08-17
CS259510B2 (en) 1988-10-14
PL239456A1 (en) 1984-03-12
RO87021B (ro) 1985-05-31
JPH0420901B2 (pl) 1992-04-07
AU9146482A (en) 1983-06-16
JPH02262532A (ja) 1990-10-25
CA1338433C (en) 1996-07-02
CA1259627A (en) 1989-09-19
NZ202773A (en) 1985-12-13
PH20169A (en) 1986-10-09
CS903882A2 (en) 1988-03-15
FI824203A0 (fi) 1982-12-07
GR77059B (pl) 1984-09-05
JPH0354652B2 (pl) 1991-08-20
ES518086A0 (es) 1984-12-16
JPH02262533A (ja) 1990-10-25
AU560800B2 (en) 1987-04-16
DK461488D0 (da) 1988-08-17
MX159862A (es) 1989-09-21
PH20529A (en) 1987-02-09
PT75973B (en) 1985-10-04
FI82680B (fi) 1990-12-31
PH22187A (en) 1988-06-28
IE53922B1 (en) 1989-04-12
IL67455A (en) 1992-09-06
DE3278907D1 (en) 1988-09-22
NO156650B (no) 1987-07-20
PH20059A (en) 1986-09-18
IT8224665A1 (it) 1984-06-10
IT1155421B (it) 1987-01-28
ES8501732A1 (es) 1984-12-16
JPH02270840A (ja) 1990-11-05
EP0081993B1 (en) 1988-08-17
DK551782A (da) 1983-09-26
DK461388A (da) 1988-08-17
ATE36517T1 (de) 1988-09-15
EP0081993A2 (en) 1983-06-22
DK461588A (da) 1988-08-17
SG3089G (en) 1989-06-02
DD206372A5 (de) 1984-01-25
HU191621B (en) 1987-03-30
DK461488A (da) 1988-08-17
EP0081993A3 (en) 1984-01-11
FI824203L (fi) 1983-06-12
FI901487A0 (fi) 1990-03-26
NO156650C (no) 1987-10-28
DK461588D0 (da) 1988-08-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL142997B1 (en) Method of obtaining /s/-alpha-/6-methoxynaphtyl-2/-propionic acid
JP2007504191A (ja) スチルベン誘導体を製造する方法
CA2815634A1 (en) Intermediate compounds and process for the preparation of fingolimod
KR890002772B1 (ko) α-아릴알카노산 및 그 전구체의 제조방법
JP4667035B2 (ja) １，１−ビス（トリフルオロメチル）−１，３−ジオール類アクリル酸系エステルの製造方法
US4542237A (en) Manufacture of alpha-arylalkanoic acids and precursors
US4654438A (en) Manufacture of alpha-arylalkanoic acids and precursors
US4501913A (en) Process for preparing esters of aryl alkanoic acids
US4749804A (en) Preparation of stereoisomers of ketals
US6608217B2 (en) Process for producing 4-substituted benzopyran derivatives
US4496755A (en) Optically active 1-(6-methoxy-2-naphthyl)-2-(alkoxycarbonyl) amino-1-propanone, its derivatives and their halo analogs and the methods for their manufacture
US4709081A (en) Process for the preparation of diphenyl ether derivatives
US5210258A (en) Optically active alpha-naththylalkyl ketones
CN112479941B (zh) 一种2-取代-3-芳基卤苄衍生物的制备方法
JPH07223991A (ja) アシル置換芳香族化合物の製造法
US5151540A (en) Thio carbamates and their derivatives
EP1319646B1 (en) Process for preparation of 3,5-bisalkylphenols
JPH08225480A (ja) ビタミンｄ誘導体の合成中間体の製造法
JPH0341456B2 (pl)
JPH0460591B2 (pl)
WO1996014283A1 (en) Process and intermediates for preparing triphenyltrifluoropropanes and -propenes
IT9021072A1 (it) Processo di preparazione di intermedi utili per la sintesi del diflunisal
JPS6284088A (ja) コタルニンの製造方法
JPH03209390A (ja) エナミンからのハロアセタールの製造法
JPH051265B2 (pl)