IT9021072A1 - Processo di preparazione di intermedi utili per la sintesi del diflunisal - Google Patents
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Description
"Processo di preparazione di intermedi utili per la sintesi del Difiunisai"
DESCRIZIONE
La presente invenzione riguarda un processo di preparazione di composti bifenilici e, più in particolare, riguarda la preparazione dì intermedi bifenilici utili per la preparazione del Difiunisai.
Il Difiunisai, il cui nome chimico è acido 2',4'-difluoro-4--idrossì-[1,1-bifenil]-3-carbossilico (Merck Index XI Ed., n.
3130, pag. 495) è un derivato dell'acido salicilico dotato di attività analgesica, antiinfiammatoria ed antipiretica.
La sua preparazione, descritta nel brevetto inglese n. 1175212 (Merck & Co. Ine.), comprende la reazione tra 2,4-difluoroaniiina ed anisolo in presenza di isoamile nitrito (reazione di Gomberg) e la successiva idrolisi della funzione eterea per ottenere il 4-(2',4'-difluorofenil)-fenolo.
Tuttavia la reazione di Gomberg sopra descritta ha come inconveniente principale la scarsa selettività e, di conseguenza, rese basse. Come sottoprodotto della reazione si formano infatti significative quantità degli isomeri di posizione non desiderati che sono di difficile separazione.
Per ovviare a questo inconveniente sono state proposte numerose sintesi alternative.
Alcune di queste utilizzano, invece dell 'anisolo. acido salicilico o suoi derivati sostituiti in posizione 3 con un gruppo proteggente in modo da orientare il più possibile la reazione ed evitare la formazione di isomeri di posizione.
Tuttavia ciò richiede l'impiego di sistemi catalizzatori specifici (vedi ad esempio il brevetto americano n. 4237315 -Merck & Co. Inc.) o la rimozione del gruppo proteggente (vedi ad esempio il brevetto americano n. 4216340 - Merck & Co. Ine .).
Un altro schema di sintesi descritto in letteratura (domanda di brevetto inglese n. 1496231 - Merck & Co. Ine.) consiste nel funzionalizzare il 2,4-difluorobifenile tramite la reazione di Friedel-Crafts ottenendo così un 2,4-difluorobifenil-alchilchetone.
Tale intermedio viene quindi ossidato con peracidi al corrispondente estere che per idrolisi fornisce il 4-(2',4'-difluorofenil)-fenolo.
Abbiamo ora trovato un metodo di preparazione del 4-(2',4'-dìfiuorofeniD -anisoìo che comprende la para-alogenazione del 2,4-difluorobifenile e la sostituzione dell'atomo di alogeno con un metossido alcalino in presenza di sali di rame I.
Il processo oggetto della presente invenzione è rappresentato nei seguente schema:
W WL·
- 3 -
in cui X è un atomo di bromo o iodio.
Il prodotto di partenza I è noto e viene ad esempio preparato per reazione di Gomberg da 2,4-difìuoroanilina e benzene.
Il 2,4-difìuorobifenile di formula I viene quindi bromurato od iodurato regioselettivamente in posizione para fornendo il 4-bromo-2',4'-difiuorobifenile (II, X=Br) ed il 2',4'-difluoro--4-iodo-bif enile (II, X=J) rispettivamente.
La reazione di bromurazione viene effettuata con bromo in presenza di un acido come catalizzatore.
Esempi di adatti acidi sono acido acetico e acidi di Lewis quali cloruro ferrico, bromuro ferrico, cloruro di zinco, cloruro di alluminio e bromuro di alluminio.
Preferibilmente la bromurazione viene effettuata con bromo in presenza di cloruro di alluminio.
La reazione di iodurazione viene effettuata con iodio in un ambiente acido ossidante quale ad esempio una miscela di acido solforico e acido nitrico, o in un ambiente acido in presenza di sali di rame II.
Preferibilmente viene utilizzata una miscela di acido solforico e acido nitrico.
lì 4-alo-2" ,4’-difluorobifenile di formula II consente di ottenere con aite rese il 4-(2',4'-dìfluorofenil)-anisolo (III) per sostituzione nucieofila con metossido alcalino, preferibilmente di sodio, in presenza di sali di rame I, ad esempio ioauro rameoso e bromuro rameoso.
E' importante sottolineare la notevole selettività della reazione di sostituzione nucieofila nonostante siano presenti sulla molecola dell'intermedio di formula II più atomi di alogeno .
In alternativa il composto di formula III può essere preparato dal bromo-derivato (II, X=Br) attraverso la formazione dello iodo-aerivato (11, X=J) per reazione con ioduro rameoso e ioduro di potassio.
L'idrolisi acida dell'intermedio di formula III secondo tecniche note (vedi ad esempio il già citato brevetto inglese n.
1175212) fornisce il 4-(2’,4'-difluorofenil)-fenolo da cui si ottiene il Diflunisaì per carbossilazione.
Anche la carbossilazione può essere effettuata secondo metodi noti quali quelli descritti nel già citato brevetto inglese n.
1175212 o nel brevetto europeo n. 0101625 (Zambon S.p.A.).
Alio scopo di meglio illustrare la presente invenzione vengono ora forniti i seguenti esempi.
Esempio 1
4-bromo-2',4'-difIuorobifeniie
Ad una soluzione di 2,4-difluorobifenile (5 g; 26 mmoli) in metilene cloruro (52 ml) si aggiungono a 0°C sotto azoto alluminio tricìoruro (0,33 g; 2,5 mmoli) e bromo (4,2 g; 26 mmolì) .
Non appena il bromo si decolora la miscela di reazione viene versata in acqua e ghiaccio e la temperatura viene lasciata salire spontaneamente fino al valore ambiente.
Si separano le fasi e la fase acquosa viene estratta con metilene cloruro (20 mi).
Le fasi organiche riunite vengono lavate con una soluzione di bicarbonato di sodio al 10% ed acqua e successivamente anidrificate con sodio solfato.
Evaporando il solvente a pressione ridotta si ottiene un grezzo (7 g) che per distillazione (195°C; 760 mmHg) fornisce 4-bromo--2 ',4'-difluorobifeniie puro (5,2 g - resa 74%).
Spettro di massa: m/e = 268, 270 (M<+>), 188 (M<+>-Br).
Esempio 2
21.4,-difluoro-4-iodo-bifenile
Ad una miscela di 2,4-difluorobifeniie (1,9 g; 10 mmoli), acido acetico (4 ml), iodio (1,27 g; 5 mmoli) ed acido solforico concentrato (1,1 ml) si aggiunge lentamente acido nitrico (0,27 g) a 36°C.
Dopo 7 ore la miscela di reazione viene raffreddata a temperatura ambiente, diluita con etere etilico e versata in una soluzione satura di sodio tiosolfato.
Si separano le fasi e la fase organica viene lavata con una soluzione di sodio bicarbonato al 10%, acqua e successivamente anidrificata su sodio solfato.
Evaporando il solvente a pressione ridotta si ottiene un grezzo (2,64 g) ohe viene purificato per cromatografia su colonna di gei di silice (eluente peritano) ottenendo 2',4’-difluoro-4-iodo-bifenile (1,9 g - resa 60%).
Spettro di massa: m/e = 316 (M<+>), 189 (M<+>-I).
Esempio 3
4-(2',4'-difluorofenil)-anisolo
Una miscela di 4-bromo-2' ,4'-difluorobifenile (0,27 g; 1 mmoie), preparata come descritto nell'esempio 1, potassio ioduro (2,49 g; 15 mmoli) e rame ioduro (0,95 g; 5 mmoli) in dimetiìformammide (3 ml) viene tenuta a riflusso per 20 ore. Alia miscela così ottenuta si aggiunge una soluzione di sodio metossido (0,22 g; 4 mmoli) in metanolo (0,6 mi). Dopo 20 minuti la miscela di reazione viene versata in acqua e diluita con etere etilico. Per filtrazione su celite si allontanano i sali di rame precipitati. Si separano le fasi e la fase acquosa viene estratta nuovamente con etere etilico. Le fasi organiche riunite vengono lavate con acqua e anidrificate su sodio solfato.
Per allontanamento dei solvente a pressione ridotta si ottiene un grezzo (0,25 g) che viene purificato per cromatografia su colonna di gel di silice (eluente esano:etere etilico=7:3) fornendo 4-(2',4'-difluorofenil)-anisolo (0,13 g - resa 59%). H-NMR (300 MHZ, CDCl3) delta (ppm): 3,85 (s, 3H); 6,8-7,4 (m, Spettro di massa: m/e = 220 (M<+>), 205 (M<+>-CH3).
Esempio 4
4-(2'.4'-diiluorofenil)-anisoio
Ad una soluzione di sodio metossido (0,16 g; 3 mmoli) in metanolo (0,5 mi) e dimetilformammide (0,5 ml) mantenuta a riflusso di metanolo (75°C riscaldamento esterno) si aggiunge rame ioduro (0,095 g; 0,5 mmoli).
Si mantiene sotto agitazione la miscela per 15 minuti e si aggiunge 2',4’-difluoro-4-iodo-bifenile (0,32 g; 1 mmole) preparato come descritto nell'esempio 2.
Dopo 5 minuti la miscela di reazione viene versata in acqua e diluita con etere etilico.
Per filtrazione su celite si allontanano i sali di rame precipitati. Si separano le fasi e la fase acquosa viene estratta nuovamente con etere etilico. Le fasi organiche riunite vengono lavate con acqua e anidrificate su sodio solfato.
Per allontanamento del solvente a pressione ridotta si ottiene un grezzo (0,23 g) che viene purificato per cromatografia su colonna di gel di silice (eluente esano:etere etilico=7:3) fornendo 4-(2',4'-difluorofenil)-anisolo (0,19 g - resa 863⁄4>.
Esempio 5
4-(2'.4'-difiuorofenil)-anisoio
Ad una soluzione di sodio metossido (0,32 g; 6 rnmoli) in metanolo (1,5 ml) e dimetilformammide (0,5 mi) mantenuta a riflusso di metanolo si aggiunge rame bromuro (0,21 g; 1,5 rnmoli).
Si porta la temperatura a 110°C, si mantiene sotto agitazione la miscela a tale temperatura per 15 minuti e si aggiunge 4-bromo-2',4'-difluoro-bifenile (0,32 g; 1 mmole) preparato come descritto nell'esempio i, sciolto in dimetilformammide (0,8 ml).
Dopo 1 ora la miscela di reazione viene versata in acqua e diluita con etere etilico.
Per filtrazione su celite si allontanano i sali di rame precipitati. Si separano le fasi e la fase acquosa viene estratta nuovamente con etere etilico. Le fasi organiche riunite vengono lavate con acqua e anidrificate su sodio solfato.
Per allontanamento del solvente a pressione ridotta si ottiene un grezzo (0,65 g) che viene purificato per cromatografia su colonna di gel di silice (eiuente esano:etere etilico=7:3) fornendo 4-<(>2',4'-difluorofenil)-anisolo (0,16 g - resa 73%).
Claims (4)
- Rivendicazioni 1 ) Un processo per la preparazione del 4-(2',4'-difluorofenil)-anisolo che comprende la para-alogenazione del 2,4-difluorobifenile e la sostituzione dell'atomo di alogeno con un metossido alcalino.
- 2) Un processo secondo la rivendicazione 1 in cui la para-alogenazione viene effettuata con bromo in presenza di un acido come catalizzatore.
- 3) Un processo secondo la rivendicazione 1 in cui la para-aiogenazione viene effettuata con iodio in un ambiente acido ossidante.
- 4) Un processo secondo la rivendicazione 1 in cui la sostituzione è effettuata con metossido di sodio in presenza di sali di rame I.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT02107290A IT1243365B (it) | 1990-07-26 | 1990-07-26 | Processo di preparazione di intermedi utili per la sintesi del diflunisal |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT02107290A IT1243365B (it) | 1990-07-26 | 1990-07-26 | Processo di preparazione di intermedi utili per la sintesi del diflunisal |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
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| IT9021072A0 IT9021072A0 (it) | 1990-07-26 |
| IT9021072A1 true IT9021072A1 (it) | 1992-01-26 |
| IT1243365B IT1243365B (it) | 1994-06-10 |
Family
ID=11176317
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| IT02107290A IT1243365B (it) | 1990-07-26 | 1990-07-26 | Processo di preparazione di intermedi utili per la sintesi del diflunisal |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| IT (1) | IT1243365B (it) |
-
1990
- 1990-07-26 IT IT02107290A patent/IT1243365B/it active IP Right Grant
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| Publication number | Publication date |
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| IT9021072A0 (it) | 1990-07-26 |
| IT1243365B (it) | 1994-06-10 |
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