CN106496092B - 一种用于合成西洛多辛的中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种用于合成西洛多辛的中间体的制备方法，以吲哚啉为起始原料，将其与苯甲酸和1‑氯‑3‑溴丙烷进行反应，在吲哚啉的1号位引入苯甲酰氧基丙基，制得化合物Ⅰ，再与由L‑乳酸制得的化合物Ⅱ进行Friedel‑Crafts酰化反应引入手性中心制得化合物Ⅲ，然后通过还原羰基、构型翻转得到化合Ⅴ，在7号位引入氰基制得化合物Ⅶ，最后还原硝基得到高手性纯度的目标化合物：（R）‑1‑[1‑(3‑苯甲酰氧基丙基)‑5‑(2‑氨基丙基)‑7‑氰基]吲哚啉。本发明在路线前期利用廉价的乳酸引入手性中心，避免了后期的拆分，设计合理，操作简便，有效的提高了收率，降低了成本，适合放大生产。

Description

一种用于合成西洛多辛的中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及医药中间体的合成技术领域，尤其涉及一种用于合成西洛多辛的关键中间体：（R）-1-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-氨基丙基)-7-氰基]吲哚啉的制备方法。
背景技术
良性前列腺增生(BPH)是中老年男性常见病之一，在60岁或以上的老年人中有50%以上患有此症，而在85岁及以上的老年人中有90%以上者发病。西洛多辛(silodosin)属于新一代高选择性α1A-肾上腺素受体拮抗剂，用于治疗良性前列腺增生所致的排尿困难，最早由日本Kissei制药公司研发成功，于2006年5月在日本获得上市批准，随后在美国、欧洲也被获批上市。临床表明，西洛多辛对于尿道平滑肌具有选择性抑制作用，能显著降低尿道内压，但对血压没有很大影响，副作用较小，因而具有很广阔的市场前景。
现有技术中已报道的西洛多辛的合成方法，主要有以下几种：
日本专利JP2002265444报道了如下方法：
该路线步骤较长，所用拆分剂比较昂贵，另外霍夫曼降解收率不高，而且产生三废较多，路线总收率也不高，工艺放大成本较高。
日本专利JP2001199956报道了如下路线：
该路线步骤也较长，关键还原胺化反应选择性较差，并且两步反应中使用了贵金属催化剂，路线总收率低，工艺成本较高，不适合放大生产。
专利WO2011124704报道了将硝基化合物中间体直接氢化还原，再对产物用酒石酸直接进行拆分得到关键中间体A，虽然缩短了步骤，但是拆分效率和收率较低，也不适合放大生产。
综合以上路线，对西洛多辛关键中间体的合成都需经过不对称还原胺化或拆分以获取高光学纯度产物，其中还原胺化选择性较差，而拆分过程需要多次重复，两者都有操作繁琐，生产成本高的特点，不利于工业化放大生产。
发明内容
针对上述存在的问题，本发明目的在于提供一种生产成本低，适用于扩大化生产，拆分效率和收率高，方便简便的西洛多辛关键中间体：（R）-1-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-氨基丙基)-7-氰基]吲哚啉的合成方法。
为了达到上述目的，本发明采用的技术方案如下：一种用于合成西洛多辛的中间体的制备方法，所述的制备方法包括如下操作步骤：
1）以吲哚啉为起始原料，将其与苯甲酸和1-氯-3-溴丙烷进行反应，在吲哚啉的1号位引入苯甲酰氧基丙基，制得化合物Ⅰ：1-（3-苯甲酰氧基丙基）吲哚啉。
2）将L-乳酸与酰氯进行反应，制得化合物Ⅱ，得到的化合物Ⅱ无需纯化。
3）将化合物Ⅰ与化合物Ⅱ在催化剂作用下，进行Friedel-Crafts酰化反应，制得化合物Ⅲ：（S）-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)吲哚啉-5-基]-2-甲磺酰氧基丙基-1-酮。
4）将化合物Ⅲ与三乙基硅烷和三氟乙酸进行还原反应，制得化合物Ⅳ：（S）-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-甲磺酰氧基丙基)]吲哚啉。
5）将化合物Ⅳ与亚硝酸盐在溶剂中进行SN2亲核取代反应，制得化合Ⅴ：（R）-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-硝基丙基)]吲哚啉。
6）将化合Ⅴ与Vilsmeier试剂进行甲酰化反应，在7号位引入甲酰基，制得化合物Ⅵ：（R）-1-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-硝基丙基)-7-甲酰基]吲哚啉。
7）将化合物Ⅵ与羟胺进行反应，反应完成后通过脱水剂脱水，制得化合物Ⅶ：（R）-1-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-硝基丙基)-7-氰基]吲哚啉。
8）将化合物Ⅶ在催化剂的作用下与还原剂进行反应，制得化合物Ⅷ：西洛多辛的关键中间体（R）-1-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-氨基丙基)-7-氰基]吲哚啉。
本发明所述的步骤2）中的酰氯为甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯或苯磺酰氯中的一种，优选甲磺酰氯；步骤2）中的反应温度为-30℃～-10℃；甲磺酰氯中的酰基为大位阻基团，与羟基反应生成的酯在后续的SN2亲核取代反应中由于位阻作用使亲核试剂只能从背面进攻从而引起构型翻转；2.所选酰氯中均有强吸电子基，与羧基生成的酸酐易于发生Friedel-Crafts酰化反应；3.限定在较低温度是为了避免乳酸生成聚酯或交酯等副反应，且生成的中间体不稳定，宜在低温下保存。
本发明所述的步骤3）中的催化剂为为三氯化铝、三氯化铁、三氟化硼或多聚磷酸中的一种，优选三氯化铝。步骤3）中的反应温度为-30℃～30℃，优选0-20℃；三氯化铝价格便宜，催化活性强；2.吲哚啉环由于N原子的推电子作用使得环上发生亲电取代的活性很高，较低温度下即可反应完全，反应温度过高反而会引起副反应。
本发明所述的步骤5）中的亚硝酸盐为亚硝酸钠或亚硝酸钾，优选亚硝酸钠。所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮中的一种，优选N,N-二甲基甲酰胺。本发明所述的步骤5）的反应温度为0℃～30℃，优选25℃；亚硝酸钠较廉价易得；2温度过低，反应进程极慢；过高则会使产物结构中的苯甲酸酯保护基提前水解。
本发明所述的步骤6）中的Vilsmeier试剂由DMF与三氯氧磷反应制得。
本发明所述的步骤7）中的脱水剂为醋酐；用醋酐作为脱水剂反应较为温和，且醋酐廉价易得。
本发明所述的步骤8）中的还原剂为氢气，催化剂为钯碳或雷尼镍中的一种，优选钯碳；选用钯碳催化氢化还原硝基，反应温和，副反应少，且后处理方便。
本发明的优点在于：
1. 本路线总收率为22%，远高于其他专利（10%以下）；
2. 本路线合成的目标化合物的光学纯度为99.64%，明显高于其他专利；
3. 本路线的化学成本为2600元/kg，远低于其他专利；
4. 整个反应流程中使用的均为常见、廉价的辅料，避免了昂贵试剂（专如利JP2001199956中的拆分剂）、高危险试剂（如专利JP2002265444中的正丁基锂）的使用；
5. 本发明以廉价的 L-乳酸提供手性碳原子并在合成前期就将其引入结构中再经过构型翻转直接得到所需单一构型的化合物，整个反应过程中间体无需经过柱层析纯化，也无需经过不对称还原和拆分等步骤。较之其他路线在合成后期以拆分的形式来获得手性中心的方法，极大提高了工艺路线效率，缩短了反应流程，避免了拆分过程中的损耗，大大降低了成本，且操作简单，适宜工业化生产。
附图说明
图1为本发明方法合成的（R）-1-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-氨基丙基)-7-氰基]吲哚啉的HNMR图谱。
具体实施方式
下面结合附图说明和具体实施方式对本发明作进一步详细的描述。
实施例1：化合物Ⅰ即1-（3-苯甲酰氧基丙基）吲哚啉的制备。
向反应瓶中加入40.2g苯甲酸、135mlDMF、45.9ml三乙胺和32.5ml1-氯-3-溴丙烷，25℃搅拌12小时，升温至50℃搅拌3小时，加入34.9ml吲哚啉，45.9ml三乙胺，100℃反应6小时。冷却至室温，加入270ml水，用乙酸乙酯提取2次，合并乙酸乙酯层，依次用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤，加入3mol/L稀盐酸萃取至水层，加入饱和碳酸钠溶液调节pH=8-9，加入二氯甲烷提取2次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后减压回收干溶剂得69.7g 1-（3-苯氧基丙基）吲哚啉；收率：78%，纯度：98.66%。
实施例2：化合物Ⅱ的制备。
向反应瓶中加入600ml无水二氯甲烷、19.6gL-乳酸和50.8g三乙胺，降温至-20℃，滴加55.8g甲磺酰氯，控制温度不超过-10℃，加完后-10℃保温反应1小时。无需处理直接进行下一步反应；中间体不易分离，收率不便计算。
实施例3：化合物Ⅲ即（S）-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)吲哚啉-5-基]-2-甲磺酰氧基丙基-1-酮的制备。
向实施例2制得化合物Ⅱ的反应液中分批加入55.6g实施例1制备的 1-（3-苯甲酰氧基丙基）吲哚啉，控制温度不超过0℃，加完后0℃下搅拌15分钟，降温至-10℃，分批加入30.2g无水三氯化铝，控制温度不超过0℃，加完后0℃下搅拌30分钟，升温至25℃反应，原料反应完全后，将反应混合物加入2000ml冰水混合物中，加入碳酸钾溶液调节ph=7-8，过滤，滤液分液，水层用400ml二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层，干燥，减压回收干溶剂，得64.8g红棕色油状物，即为（S）-[1-(3-苯氧酰氧基丙基)吲哚啉-5-基]-2-甲磺酰氧基丙基-1-酮；收率：76%，纯度：97.81%。
实施例4：化合物Ⅳ即（S）-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-甲磺酰氧基丙基)]吲哚啉的制备。
向反应瓶中加入56g实施例3制备的化合物Ⅲ和148ml三氟乙酸，降温至10℃以下，滴加41.4ml三乙基硅烷。滴加完升至25℃反应4小时，剧烈搅拌下倒入400ml冰水中，加入200ml二氯甲烷，用碳酸钠固体调节pH=7-8，分液，水相用200ml二氯甲烷提取，合并二氯甲烷层，干燥，减压回收干溶剂，得52g红棕色油状物，即为（S）-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-甲磺酰氧基丙基)]吲哚啉；收率：95%，纯度：98.80%。
实施例5：化合物Ⅴ即（R）-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-硝基丙基)]吲哚啉的制备。
向反应瓶中加入50g实施例4制备的化合物Ⅳ、320mlDMF，降温至0℃，加入82g亚硝酸钠固体，控制温度不超过10℃，加完后升温至25℃反应12小时，加入500ml水和240ml乙酸乙酯，搅拌，分液，水层用200ml乙酸乙酯提取，合并乙酸乙酯层，饱和食盐水洗涤，干燥，减压回收干溶剂，得33.4g红棕色油状物，即（R）-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-硝基丙基)]吲哚啉；收率：75%，纯度：98.54%。
实施例6：化合物Ⅵ即（R）-1-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-硝基丙基)-7-甲酰基]吲哚啉的制备。
在冰浴冷却下将17.6g三氯氧磷慢慢滴加至41.8mlDMF中，滴完冰浴下继续搅拌30分钟，将33g由实施例5制得的化合物Ⅴ溶解于27mlDMF中滴加至反应液，滴完升温至50℃反应3小时，降至25℃，慢慢倒入430ml冰水中，搅拌12小时，过滤，甲醇、水依次淋洗，干燥后得浅黄色固体28.6g，即（R）-1-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-硝基丙基)-7-甲酰基]吲哚啉；收率：80%，纯度：99.11%。
实施例7：化合物Ⅶ即（R）-1-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-硝基丙基)-7-氰基]吲哚啉的制备。
向反应瓶中加入28g由实施例6制得的化合物Ⅵ和40ml四氢呋喃，搅拌溶解后加入5.9g盐酸羟胺、21.4ml吡啶，升温至50℃反应1小时，冷却至10℃，加入13.4ml乙酸酐，升温至50℃搅拌30分钟后升温至回流反应3小时，冷却至室温，加入125ml水，乙酸乙酯提取2次，合并乙酸乙酯层，依次用1mol/L盐酸、饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，干燥后回收干溶剂，加入25ml丙酮溶解后，慢慢加入125ml异丙醇，析出固体，过滤，丙酮-异丙醇混合溶剂淋洗，干燥,后得到21g淡黄色固体，即（R）-1-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-硝基丙基)-7-氰基]吲哚啉；收率：76%，纯度：99.45%。
实施例8：化合物Ⅷ即（R）-1-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-氨基丙基)-7-氰基]吲哚啉的制备。
在高压加氢釜中加入100ml甲醇、100ml四氢呋喃和20g由实施例7制得的化合物Ⅶ，搅拌溶解，加入2g10%Pd/C，0.5MPa下50℃反应10小时，滤去催化剂，滤液回收干溶剂得16g浅棕色油状物即（R）-1-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-氨基丙基)-7-氰基]吲哚啉；收率：87%，纯度：99.65%，光学纯度：99.51%ee。
总收率：22%（以吲哚啉计）；化学成本：2600元/kg。
实施例9：将本发明的生产方法与现有技术中存在的生产方法进行对比，得到的对比结果如下表所示：
需要说明的是，上述仅仅是本发明的较佳实施例，并非用来限定本发明的保护范围，在上述实施例的基础上所做出的任意组合或等同变换均属于本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种用于合成西洛多辛的中间体的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括如下操作步骤：
1）以吲哚啉为起始原料，将其与苯甲酸和1-氯-3-溴丙烷进行反应，在吲哚啉的1号位引入苯甲酰氧基丙基，制得化合物Ⅰ：1-（3-苯甲酰氧基丙基）吲哚啉；
2）将L-乳酸与酰氯进行反应，制得化合物Ⅱ：（S）-2-(甲磺酰氧基）丙酸甲磺酸酐，得到的化合物Ⅱ无需纯化；
3）将化合物Ⅰ与化合物Ⅱ在催化剂作用下，进行Friedel-Crafts酰化反应，制得化合物Ⅲ：（S）-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)吲哚啉-5-基]-2-甲磺酰氧基丙基-1-酮；
4）将化合物Ⅲ与三乙基硅烷和三氟乙酸进行还原反应，制得化合物Ⅳ：（S）-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-甲磺酰氧基丙基)]吲哚啉；
5）将化合物Ⅳ与亚硝酸盐在溶剂中进行SN2亲核取代反应，制得化合Ⅴ：（R）-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-硝基丙基)]吲哚啉；
6）将化合Ⅴ与Vilsmeier试剂进行甲酰化反应，在7号位引入甲酰基，制得化合物Ⅵ：（R）-1-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-硝基丙基)-7-甲酰基]吲哚啉；
7）将化合物Ⅵ与羟胺进行反应，反应完成后通过脱水剂脱水，制得化合物Ⅶ：（R）-1-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-硝基丙基)-7-氰基]吲哚啉；
8）将化合物Ⅶ在催化剂的作用下与还原剂进行反应，制得化合物Ⅷ：西洛多辛的关键中间体（R）-1-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-氨基丙基)-7-氰基]吲哚啉。
2.根据权要求1所述的用于合成西洛多辛的中间体的制备方法，其特征在于，所述的步骤2）中的酰氯为甲磺酰氯，步骤2）中的反应温度为-30℃～-10℃。
3.根据权要求1所述的用于合成西洛多辛的中间体的制备方法，其特征在于，所述的步骤3）中的催化剂为三氯化铝、三氯化铁、三氟化硼或多聚磷酸中的一种，步骤3）中的反应温度为-30℃～30℃。
4.根据权要求1所述的用于合成西洛多辛的中间体的制备方法，其特征在于，所述的步骤5）中的亚硝酸盐为亚硝酸钠或亚硝酸钾，所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮中的一种。
5.根据权要求1或4所述的用于合成西洛多辛的中间体的制备方法，其特征在于，所述的步骤5）的反应温度为0℃～30℃。
6.根据权要求1所述的用于合成西洛多辛的中间体的制备方法，其特征在于，所述的步骤6）中的Vilsmeier试剂由DMF与三氯氧磷反应制得。
7.根据权要求1所述的用于合成西洛多辛的中间体的制备方法，其特征在于，所述的步骤7）中的脱水剂为醋酐。
8.根据权要求1所述的用于合成西洛多辛的中间体的制备方法，其特征在于，所述的步骤8）中的还原剂为氢气，催化剂为钯碳或雷尼镍中的一种。
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