KR840001920B1 - 치환된 펜옥시-아미노프로판올 유도체의 제조방법 - Google Patents

치환된 펜옥시-아미노프로판올 유도체의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR840001920B1
KR840001920B1 KR1019840004367A KR840004367A KR840001920B1 KR 840001920 B1 KR840001920 B1 KR 840001920B1 KR 1019840004367 A KR1019840004367 A KR 1019840004367A KR 840004367 A KR840004367 A KR 840004367A KR 840001920 B1 KR840001920 B1 KR 840001920B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
ethoxy
acid
isopropylamino
phenoxy
propanol
Prior art date
Application number
KR1019840004367A
Other languages
English (en)
Inventor
제임스 마친 피터
Original Assignee
에프. 호프만-라 롯슈 앤드 캄파니 아크티엔게젤샤프트
자-야퀘스 오게이, 한스 스튀클린
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에프. 호프만-라 롯슈 앤드 캄파니 아크티엔게젤샤프트, 자-야퀘스 오게이, 한스 스튀클린 filed Critical 에프. 호프만-라 롯슈 앤드 캄파니 아크티엔게젤샤프트
Application granted granted Critical
Publication of KR840001920B1 publication Critical patent/KR840001920B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/147—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of carboxylic acids or derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/178—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C43/1782—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/178—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C43/1786—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

치환된 펜옥시-아미노프로판올 유도체의 제조방법
본 발명은 다음 일반식(Ⅰ)의 치환돈 펜옥시-아미노프로판을 유도체 및 그의 약학적으로 무독한 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.
(스 캔)
상기식에서 R은 탄소수 3 또는 4의 측쇄알킬기를 나타내고 R1은 수소, 할로겐, 또는 저급알킬기를 나타내고 R2및 R3는 각각 수소, 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시 또는 저급알킬티오기를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 "저급알킬"이란 용어는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄알킬기(예 : 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 및 3급 부틸)를 의미한다. R로 표시된 탄소수 3 또는 4의 측쇄 알킬기는 이소프로필, 이소부틸, 2급 부틸 또는 3급 부틸이다. "저급알콕시"란 용어는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알콕시기(예 : 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 등)를 의미한다. "저급알킬티오"란 용어는 탄소수 1 내지 4의 알킬티오기(예 : 메틸티오, 에틸티오 등)를 의미한다. "할로겐"이란 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 특정 부류에는 R1이 3-알킬아미노-2-하이드록시프로폭시기에 대해 오르토 위치에 존재하고, R3가 수소원자이며 R및 R2가 상기한 바와 같은 화합물들이 포함된다.
바람직한 일반식(Ⅰ)의 화합물의 부류에는 R이 이소프로필 또는 3급 부틸기를 나타내는 화합물들이 포함된다. 특히 바람직한 일반식(Ⅰ)의 화합물들은 다음과 같다.
1-[4-[2-(4-메틸펜에틸옥시)에톡시]펜옥시]-3-이소프로필아미노-2-프로판올,
1-[4-[2-(4-메틸티오펜에틸옥시)에톡시]펜옥시]-3-이소프로필아미노-2-프로판올,
1-3급-부틸아미노-3-[4-(2-펜에틸옥시에톡시)펜옥시]-2-프로판올,
1-[2-클로로-4-[2-(펜에틸옥시)에톡시]펜옥시]-3-이소프로필아미노-2-프로판올,
1-[2-메틸-4-[2-(펜에틸옥시)에톡시]펜옥시]-3-이소프로필아미노-2-프로판올,
1-[4-[2-(4-메톡시펜에틸옥시)에톡시]펜옥시]이소프로필아미노-3-2-프로판올,
1-[4-[2-(4-클로로펜에틸옥시)에톡시]펜옥시]-3-이소프로필아미노-2-프로판올,
1-[2-플루오로-4-[2-(4-플루오로펜에틸옥시)에톡시]펜옥시]-3-이소프로필아미노-2-프로판올,
1-[3-플루오로-4-[2-(4-플루오로펜에틸옥시)에톡시]펜옥시]-3-이소프로필아미노-2-프로판올 및
1-[4-[2-(2.4-디플루오로펜에틸옥시)에톡시]펜옥시]-3-이소프로필아미노-2-프로판올.
특히 바람직한 일반식(Ⅰ)의 화합물은 다음과 같다.
1-이소프로필아미노-3-[4-(2-펜에틸옥시에톡시)펜옥시]-2-프로판올 및
1-[4-[2-(4-플루오로펜에틸옥시)에톡시]펜옥시]-3-이소프로필아미노-2-프로판올.
본 발명의 방법에 따라, 상기 치환된 펜옥시-아미노프로판올 유도체(즉, 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 약학적으로 무독한 산부가염)는 다음 방법에 의해 제조된다.
(a) 다음 일반식(Ⅱ)의 페놀의 알칼리금속 유도체를 다음 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시키고
(b) 필요시, 일반식(Ⅰ)의 라세미체를 광학적 이성체로 분할시키고/거나
(c) 필요시, 일반식(Ⅰ)의 화합물을 약학적으로 무독한 산부가염으로 전환시킨다.
Figure kpo00001
상기식에서 R, R1, R2및 R3는 상기한 바와 같고 Z는 저급알킬설포닐옥시 또는 아릴설포닐옥시기를 나타낸다.
상기 공정의 (a)에 따른 일반식(Ⅱ)의 페놀의 알칼리금속 유도체와 일반식(Ⅲ)의 화합물과의 반응은 불활성 유기용매 중에서 통상적으로 수행된다. 사용될 수 있는 유기용매의 예로는, 디메틸포름아미드, 디옥산, 디메톡시에탄 및 테트라하이드로푸탄이 있으며 디메틸포름아미드가 바람직하다. 일반식(Ⅱ)의 페놀의 알칼리금속 유도체는 상응하는 페놀 및 알칼리금속, 알칼리금속 수소화물 또는 알칼리금속 아미도, 바람직하게는 알칼리금속 수소화물 및 특히 수소화 나트륨으로부터 동일 반응계 내에서 형성시키는 것이 바람직하다. 반응은 승온, 바람직하게는 약 60℃에서 유리하게 수행된다. 일반식(Ⅲ)의 화합물 중의 Z기는, 바람직하게는 저급알킬설포닐옥시기(예 : 메탄설포닐옥시)이나, 아릴설포닐옥시기(예 : 벤젠설포닐옥시 또는 (
Figure kpo00002
)-톨루엔설포닐옥시)일 수도 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물이 비대칭 탄소원자를 함유하며 라세미체 또는 광학적 활성체로 존재할 수 있음을 이해할 것이다. 본 발명은 그 광학적 활성체는 물론이고 라세미체도 그 영역내에 포함한다. 필요시, 라세미체는 공지된 방법, 예를들어 광학적 활성산으로 형성시킨 염의 분별결정을 사용하여 상기 공정의 (b)에 따라, 광학적 이성체로 분할시킬 수 있다. 또한 일반식(Ⅱ)의 페놀 출발물질을 광학적 활성체로 사용하여 목적한 일반식(Ⅰ)의 화합물의 상응하는 광학적 활성체를 수득할 수 있다는 것도 이해될 것이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은, 약학적으로 무독한 무기산(예 : 염산, 브롬산, 황산, 인산 등) 및 약학적으로 무독한 유기산(예 : 아세트산, 타타르산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 말산, 메탄설폰산, (
Figure kpo00003
)-톨루엔설폰산등)으로 처리함으로써, 상기 공정의 (c)에 따라, 약제학적으로 무독한 산부가염으로 전환시킬 수 있다.
일반식(Ⅱ)의 페놀 출발물질은 공지화합물이거나 통상적 방법으로 제조될 수 있는 공지화합물의 동족체이다. 일반식(Ⅲ)의 출발물질은 공지화합물이거나 공지화합물의 동족체이며, 예를들어 다음 일반식(Ⅳ)의 알콜을 우선 클로로아세트산과 반응시켜 다음 일반식(Ⅴ)의 산을 수득할 수 있다.
Figure kpo00004
상기식에서 R2및 R3는 상기한 바와 같다.
공지화합물이거나 통상의 방법으로 얻을 수 있는 공지화합물의 동족체인 일반식(Ⅳ)의 알콜과, 클로로아세트산과의 반응은, 디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭사이드와 같은 불활성 유기용매 존재하 및 알칼리금속 수소화물(예 : 수소화나트륨)과 같은 알칼리금속 염기 존재하에 승온(예 : 약 60 내지 120℃)에서 수행될 수 있다. 이어서 일반식(Ⅴ)의 산을 환원시켜 다음 일반식(Ⅵ)의 알콜을 얻는다.
Figure kpo00005
상기식에서 R2및 R3는 상기한 바와 같다.
일반식(Ⅴ)의 산의 환원은 공지된 방법, 예를들어 약 실온에서 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 유기용매 중의 수소화 알루미늄 리튬을 사용하여 수행된다. 최종적으로 일반식(Ⅵ)의 알콜을 설포닐화시켜 일반식(Ⅲ)의 화합물로 전환시킨다. 이 설포닐화는 공지된 방법, 예를들어 약 실온에서 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 3급 유기 염기 존재하에 저급알킬설포닐 또는 아릴설포닐 할라이드(예 : 메탄설포닐클로라이드 등)와 반응시킨으로써 수행된다.
본 발명에 따라서 제공되는 치환된 펜옥시-아미노프로판올 유도체는 심장선택적 β-아드레날린 차단작용을 가지므로 협심증 및 심장 부정맥과 같은 심장질환의 예방 및 치료에 사용될 수 있다. 이들은 또한 고혈을 가지므로 협심증 및 심장 부정맥과 같은 심장질환의 예방 및 치료에 사용될 수 있다. 이들은 또한 고혈압치료작용을 가지므로 고혈압치료제로 사용될 수 있다.
β1-및 β2-아드레날린 수용체에서 본 발명의 치환된 펜옥시-아미노프로판을 유도체의 심장선택성 β-차단작용은 표준 시험공정을 사용하여 나타낼 수 있다. 이러한 시험공정에서, 이 작용은 쥐에서 이소프레날린으로 유도된 빈맥에서 50% 감소하고(이 용량은 ED50(HR)로서 표시됨), 이소프레날린으로 유도된 억제반응에서 50% 감소하는데 [이 용량은 ED50(BP)로서 표시됨], 이에 필요한 시험물질의 ㎍/㎏ 정맥주사 용량을 결정함으로써 측정된다. ED50(BP)이 ED50(HR)보다 훨씬 큰 경우, 시험물질은 β2-아드레날린 수용체보다 (β1)-아드레날린 수용체를 차단하는데 더욱 선택적이다.(즉, 심장선택적이다.)
본 발명에 따라서 제공되는 대표적인 치환된 펜옥시-아미노프로판을 유도체 및 잘 알려지고 널리 사용되는 심장선택성 β1-아드레날린 차단제인 아테놀올을 사용한 상기 시험결과가 다음 표에 나타나 있다.
Figure kpo00006
본 발명에 따라서 제공되는 치환된 펜옥시-아미노프로판을 유도체는 의약품, 예를들어 배합할 수 있는 약제학적 담체물질과 함께 이를 함유하는 약제학적 제제형태로 사용될 수 있다. 이 담체물질은 장내(예 : 경구) 또는 비경구 투여에 적합한 불활성 유기 또는 무기 담체물질일 수 있다. 이러한 담체물질의 예는 물, 젤라틴, 활석, 전분, 미그네슘 스테아레이트, 아라비아검, 식물성유, 폴리알킬렌글리콜, 석유젤리 등이다. 약제학적 제제는 통상의 방법으로 제조될 수 있으며 최종 용량형태는 고형용량형태(예 : 정제, 당의정, 좌제, 캅셀제 등) 또는 액상용량형태(예 : 액제, 현탁제, 유화제 등)일 수 있다. 약제학적 제제는 멸균과 같은 통상의 약제학적 조작에 도입시킬 수 있고/거나 보존제, 안정화제, 습윤제, 완충제, 삼투압변화용 엽류와 같은 통상적 보조제를 함유할 수 있다.
본 발명에 따라서 제공되는 치환된 치환된 펜옥시-아미노프로판올 유도체는 단일용량 또는 분할 용량으로 일일 약 1㎎/㎏ 내지 10㎎/㎏의 양으로 성인에게 투여할 수 있다. 이 용량범위는 예로써 주어지며, 투여되는 특정 치환된 펜옥시-아미노프로판을 유도체, 투여경로 및 담당의사가 결정한 환자의 필요량과 같은 요인에 따라 중량시키거나 감소시킬 수 있음을 이해할 것이다. 다음 실시예는 본 발명에 따라서 제공되는 방법을 설명한다.
실시예 1
4.5g(20 밀리몰)의 1-이소프로필아미노-3-(4-하이드록시펜옥시)-2-프로판올이 함유된 20㎖의 디메틸포름아미드를 0.96g(20 밀리몰)의 50% 수소화 나트륨이 함유된 광유 분산액으로 처리하고 혼합물을 5분간 교반한다. 4.88g(20 밀리몰)의 2-(2-페닐에톡시)에틸 메탄설포네이트를 가하고 이 혼합물을 교반하면서 0.5시간 동안 60℃에서 가열시킨다. 혼합물을 증발 건고시키고 잔사를 2N 수산화나트륨 용액 및 디클로로메탄 사이에 분배시킨다. 유기층을 분리하여 물로 잘 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시켜 여과하고 증발시킨다. 잔사를 염화수소로 포화시킨 20㎖의 에탄올에 용해시키고 이 용액을 증발 건고시킨다. 결정성 잔사를 이소프로판올로부터 재결정화시켜, 융점이 105°내지 107℃인 4.2g(51%)의 1-이소프로필아미노-3-[4-(2-펜에틸옥시)펜옥시]-2-프로판을 하이드로클로라이드를 수득하였다. 출발물질로 사용되는 2-(2-페닐에톡시) 에틸메탄설포네이트는 다음과 같이 제조될 수 있다.
(a) 6.1g(50 밀리몰)의 펜에틸알콜이 함유된 100㎖의 디메틸포름아미드를 4.8g(100 밀리몰)의 50% 수소화나트륨이 함유된 광유 분산액으로 처리하고 이 혼합물을 60℃에서 10분간 교반한다. 4.73g(50 밀리몰)의 클로로아세트산을 가하여 이 혼합물을 60℃에서 0.5시간 교반하면서 가열시킨다. 이 혼합물을 증발 건고시키고 잔사를 물 및 디에틸에테르 사이에 분배시킨다. 수층을 진한 염산을 사용하여 pH1로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층은 물로 잘 세척해서 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 증발 건고시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화시켜, 융점이 46°내지 48℃인 7.65g(85%)의 2-페닐에톡시아세트산을 수득하였다.
(b) 전 단락에서 수득한 2-페닐에톡시아세트산을 50㎖의 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 10분에 걸쳐 1.62g(42.5 밀리몰)의 수소화 알루미늄 리튬을 함유하는 50㎖의 테트라하이드로푸란의 빙욕중에 냉각교반시킨 현탁액에 적가한다. 이 혼합물을 실온에서 0.5시간 교반한다. 과량의 수소화 알루미늄 리튬을, 1.6㎖의 물을 가해 분해시킨 후 1.6㎖의 15% 수산화나트륨 수용액을 가하고 최종적으로 5㎖의 물을 가한다. 무기고체를 여과해내어 디에틸에테르로 잘 세척하고 여액을 증발시켜, 6.50g(92%)의 2-(2-페닐에톡시) 에탄올을, 크로마토그라피에 따라 균질한 오일형태로 수득하였다. 이 생성물은 감압하에 증류시킬 수 있다. 비점 140°내지 142℃/15mmHg.
(c) 전 단락에서 수득된 2-(2-페닐에톡시) 에탄올을 100㎖의 피리딘에 용해시킨다. 이 용액을 4.48g(39 밀리몰)의 메탄설포닐클로라이드로 처리하고 이 혼합물을 실온에서 0.5시간 교반시킨다. 용매를 증발제거시키고 잔사를 에틸아세테이트 및 2N 염산 사이에 분배시킨다. 유기층을 물로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 증발시켜, 크로마토그라피에 따라 균질한 오일형태인 8.1g(85%)의 2-(2-페닐에톡시) 에틸 메탄설포네이트를 수득하였다.
실시예 2
실시예 1의 첫 단락에 기술된 것과 유사한 방법으로, 1.69g의 1-이소프로필아미노-3-(4-하이드록시)-2-펜옥시프로판올 및 1.97g의 2-[2-(4-플루오로페닐)에톡시] 에틸 메탄설포네이트로부터 융점이 88°내지 92℃(이소프로판올로부터)인 1.6g(50%)의 1-[4-[2-(4-플루오로펜에틸옥시)에톡시]펜옥시]-3-이소프로필아미노-2-프로판올 하이드로클로라이드를 수득하였다.
출발물질로 사용되는 2-[2-(4-플루오로페닐)에톡시]에틸 메탄설포네이트는 다음과 같이 제조할 수 있다.
(a) 7.0g(50 밀리몰)의 4-플루오로펜에틸 알콜을, 실시예 1 (a)에 기술된 것과 유사한 방법으로, 4.73g(50 밀리몰)의 클로로아세트산과 반응시켜, 융점이 82°내지 85℃(메틸사이클로헥산으로부터)인 7.8g(79%)의 2-(4-플루오로페닐) 에톡시아세트산을 수득하였다.
(b) 전단락에서 수득된 2-(4-플루오로페닐) 에톡시아세트산을, 실시예 1 (b)에 기술된 것과 유사한 방법으로, 수소화 알루미늄 리륨으로 환원시켜, 크로마토그라피에 따라 균질한 오일형태인 6.6g(91%)의 2-[2-(4-플루오로페닐)에톡시]에탄올을 수득하였다.
(c) 전 단락에서 수득된 2-[2-(4-플루오로페닐)에톡시]에탄올을, 실시예 1 (c)에 기술된 것과 유사한 방법으로, 메탄설포닐 클로라이드설포닐화시켜, 크로마로그라피에 따라 균질한 오일형태인 8.2g(87%)의 2-[2-(4-플루오로페닐)에톡시] 에틸 메탄설포네이트를 수득하였다.
실시예 3
실시예 1의 첫 단락에 기술된 것과 유사한 방법으로, 1.69g의 1-이소프로필아미노-3-(4-하이드록시펜옥시-2-프로판올 및 1.94g의 2-[2-(4-메틸페닐) 에톡시] 에틸 메탄설포네이트로부터 융점이 104°내지 106℃(이소프로판올로부터)인 1.6g(50%)의 1-[4-[2-(4-메틸펜에틸옥시)-에톡시]펜옥시]-3-이소프로필아미노-2-프로판올 하이드로클로라이드를 수득하였다. 출발물질로 사용되는 2-[2-(4-메틸페닐)에톡시] 에틸 메탄설포네이트는 다음과 같이 제조될 수 있다 :
(a) 6.8g(50 밀리몰)의 4-메틸펜에틸 알콜을, 실시예 1 (a)에 기술된 것과 유사한 방법으로, 4.73g(50 밀리몰)의 클로로아세트산과 반응시켜, 융점이 65°내지 67℃(메틸사이클로헥산으로부터)인 8.1g(84%)의 2-(4-메틸페닐) 에톡시아세트산을 수득하였다.
(b) 전 단락에서 수득된 2-(4-메틸페닐)에톡시아세트산을, 실시예 1 (b)에 기술된 것과 유사한 방법으로, 수소화 알루미늄 리륨으로 환원시켜, 크로마토그라피에 따라 균질한 오일형태인 6.6g(91%)의 2-[2-(4-플루오로페닐)에톡시]에탄올을 수득하였다.
(c) 전 단락에서 수득된 2-[2-(4-플루오로페닐)에톡시]에탄올을, 실시예 1 (c)에 기술된 것과 유사한 방법으로, 메탄설포닐 클로라이드로설포닐화시켜, 크로마로그라피에 따라 균질한 오일형태인 8.2g(87%)의 2-[2-(4-플루오로페닐)에톡시] 에틸 메탄설포네이트를 수득하였다.
실시예 3
실시예 1의 첫 단락에 기술된 것과 유사한 방법으로, 1.69g의 1-이소프로필아미노-3-(4-하이드록시펜옥시-2-프로판올 및 1.94g의 2-[2-(4-메틸페닐)에톡시]에틸 메탄설포네이트로부터 융점이 104°내지 106℃(이소프로판올로부터)인 1.6g(50%)의 1-[4-[2-(4-메틸에틸옥시)-에톡시]펜옥시]-3-이소프로필아미노-2-프로판올 하이드로클로라이드를 수득하였다. 출발물질로 사용되는 2-[2-(4-메틸페닐)에톡시]에틸 메탄설포네이트는 다음과 같이 제조될 수 있다 :
(a) 6.8g(50 밀리몰)의 4-메틸펜에틸 알콜을, 실시예 1 (a)에 기술된 것과 유사한 방법으로, 4.73g(50 밀리몰)의 클로로아세트산과 반응시켜, 융점이 65°내지 67℃(메틸사이클로헥산으로부터)인 8.1g(84%)의 2-(4-메틸페닐) 에톡시아세트산을 수득하였다.
(b) 전 단락에서 수득된 2-(4-메틸페닐)에톡시아세트산을, 실시예 1 (b)에 기술된 것과 유사한 방법으로, 수소화 알루미늄 리튬으로 환원시켜, 크로마로그라피에 따라 균질한 오일형태인 6.6g(88%)의 2-[2-(4-메틸페닐)에톡시] 에탄올을 수득하였다.
(c) 전 단락에서 수득된 2-[2-(4-메틸페닐)에톡시] 에탄올을, 실시예 1 (c)에 기술된 것과 유사한 방법으로, 메탄설포닐 클로라이드로 설포닐화시켜, 크로마토그라피에 따라 균질한 오일형태인 7.8g(83%)의 2-[2-(4-메틸페닐)에톡시] 에틸 메탄설포네이트를 수득하였다.
실시예 4
실시예 1의 첫 단락에 기술된 것과 유사한 방법으로, 1.69g의 1-이소프로필아미노-3-(4-하이드록시펜옥시)-2-프로판올 및 2.16g의 2-[2-(4-메틸티오페닐)에톡시] 에틸 메탄설포네이트로부터 융점이 98°내지 101℃(에틸 아세테이트로부터)인 1.40g(41%)의 1-[4-[2-(4-메틸티오펜에틸옥시)에톡시]펜옥시]-3-이소프로필아미노-2-프로판올 하이드로클로라이드를 수득하였다.
출발물질로 사용되는 2-[2-(4-메틸티오페닐)에톡시] 에틸 메탄설포네이트는 다음과 같이 제조될 수 있다.
(a) 6.27g(37 밀리몰)의 4-메틸티오펜에틸 알콜이 함유된 100㎖의 디메틸설폭사이드를 3.58g(74 밀리몰)의 50%수소화나트륨이 함유된 광유 분산액으로 처리하고 이 혼합물을 60℃에서 10분간 교반한다. 3.53g(37 밀리몰)의 클로로아세트산을 가하고 교반하면서 80℃에서 3시간 계속 가열시킨다. 이 혼합물을 냉각시키고 물에 붓고 에틸 아세테이트로 세척한다. 수층을 진한 염산으로 pH1로 산성화시키고 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 분리하여 물로 잘 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 증발 건고시킨다. 잔사를 톨루엔/헥산으로부터 재결정화시켜, 융점이 58°내지 60℃인 3.89g(46%)의 2-(4-메틸티오페닐) 에톡시아세트산을 수득하였다.
(b) 전 단락에서 수득된 2-(4-메틸티오페닐) 에톡시아세트산을, 실시예 1 (b)에 기술된 것과 유사한 방법으로, 수소화알루미늄 리튬으로 환원시켜, 크로마토그라피에 따라 균질한 오일형태인 1.97g(54%)의 2-[2-(4-메틸티오페닐)에톡시] 에탄올을 수득하였다.
(c) 전 단락에서 수득된 2-[2-(4-메틸티오페닐)에톡시] 에탄올을, 실시예 1(e)에 기술된 것과 유사한 방법으로, 메탄설포닐 클로라이드로 설포닐화시켜, 크로마토그라피에 따라 균질한 오일형태인 2.41g(90%)의 2-[2-(4-메틸페닐)에톡시] 에틸 메탄설포네이트를 수득하였다.
실시예 5
실시예 1의 첫 단락에 기술된 것과 유사한 방법을 사용하나 1-이소프로필아미노-3-(4-하이드록시펜옥시)-2-프로판올 대신에 1-3급-부틸아미노-3-(4-하이드록시펜옥시)-2-프로판올을 사용하여, 융점이 87°내지 88℃(에탄올/디에틸에테르로부터)인 1-3급-부틸아미노-3-[4-(2-펜에틸옥시에톡시)펜옥시]-2-프로판올 하이드로클로라이드를 수득하였다.
실시예 6
실시예 1의 첫 단락에 기술된 것과 유사한 방법으로, 2.25g의 1-이소프로필아미노-3-(4-하이드록시펜옥시)-2-프로판올 및 2.74g의 2-[2-(4-메틸페닐)에톡시] 에틸 메탄설포네이트로부터 융점이 99°내지 101℃(이소프로판올로부터)인 3.4g(77%)의 1-[4-[2-(4-메톡시펜에틸옥시)에톡시]펜옥시]-3-이소프로필아미노-2-프로판올 하이드로클로라이드를 수득하였다.
출발물질로 사용되는 2-[2-(4-메틸페닐)에톡시] 에틸 메탄설포네이트는 다음과 같이 제조할 수 있다.
(a) 6.08g의 4-메톡시펜에틸알콜을, 실시예 4 (a)에 기술된 것과 유사한 방법으로, 3.8g의 클로로아세트산과 반응시켜, 융점이 82°내지 84℃(톨루엔으로부터)인 6.64g(79%)의 2-(4-메톡시페닐) 에톡시아세트산을 수득하였다.
(b) 전 단락에서 수득된 2-(4-메톡시페닐)에톡시아세트산을 실시예 1 (b)에 기술된 것과 유사한 방법으로, 수소화 알루미늄 리튬으로 환원시켜, 크로마토그라피에 따라 균질한 오일형태인 5.4g(96%)의 2-[2-(4-메톡시)페닐에톡시] 에탄올을 수득하였다.
(c) 전 단락에서 수득된 2-[2-(4-메틸페닐)에톡시]에탄올을, 실시예 1 (c)에 기술된 것과 유사한 방법으로, 메탄설포닐 클로라이드로 설포닐화시켜, 크로마토그라피에 따라 균질한 오일형태인 8.05g(100%)의 2-[2-(4-메톡시페닐)에톡시] 에틸 메탄설포네이트를 수득하였다.
실시예 7
실시예 1의 첫 단락에 기술된 것과 유사한 방법으로 1.08g의 1-이소프로필아미노-3-(4-하이드록시펜옥시)-2-프로판올 및 1.42g의 2-[2-(4-클로로페닐)에톡시] 에틸 메탄설포네이트로부터 융점이 99°내지 101℃(에틸아세테이트로부터)인 1.3g(57%)의 1-[4-[2-(4-클로로펜에틸옥시)에톡시]펜옥시]-3-이소프로필아미노-2-프로판올 하이드로클로라이드를 수득하였다.
출발물질로 사용되는 2-[2-(4-클로로페닐)에톡시] 에틸 메탄설포네이트는 다음과 같이 제조할 수 있다 :
(a) 3.15g의 4-클로로펜에틸 알콜을, 실시예 1 (a)에 기술된 것과 유사한 방법으로, 2.2g의 클로로 아세트산과 반응시켜, 융점이 75°내지 77℃(에틸 아세테이트/헥산으로부터)인 4.55g(91%)의 2-(4-클로로페닐)에톡시아세트산을 수득하였다.
(b) 전 단락에서 수득한 2-(4-클로로페닐)에톡시아세트산을, 실시예 1 (b)에 기술된 것과 유사한 방법으로, 수소화 알루미늄 리튬으로 환원시켜, 크로마토그라피에 따라 균질한 오일형태인 1.6g(43%) 2-[2-(4-의클로로페닐)에톡시] 에탄올을 수득하였다.
(c) 전 단락에서 수득된 2-[2-(4-클로로페닐)에톡시] 에탄올을, 실시예 1 (c)에 기술된 것과 유사한 방법으로, 메탄설포닐 클로라이드로 설포닐화시켜, 크로마토그라피에 따라 균질한 오일형태인 1.5g(62%)의 2-[2-(4-클로로페닐)메톡시] 에틸 메탄설포네이트를 수득하였다.
실시예 8
실시예 1의 첫 단락에 기술된 것과 유사한 방법으로, 2.52g의 1-이소프로필아미노-3-(4-하이드록시펜옥시)-2-프로판올 및 3.12g의 2-[2-(2, 4-디플루오로페닐)에톡시] 에틸 메탄설포네이트로부터 융점이 69°내지 72℃(이소프로판올/디에틸에테르로부터)인 2.3g(46%)의 1-[4-[2-(2, 4-디플루오로펜에틸옥시)에톡시]펜옥시]-3-이소프로필아미노-2-프로판올 하이드로클로라이드를 수득하였다.
출발물질로 사용되는 2-[2-(2, 4-디플루오로페닐)에톡시] 에틸 메탄설포네이트는 다음과 같이 제조할 수 있다.
(a) 25.7g(124 밀리몰)의 2.4-디플루오로벤질 브로마이드가 용해된 100㎖의 테트라하이드로푸란을 0.5시간에 걸쳐 3.0g(124 밀리몰)의 마그네슘 부스러기가 함유된 30㎖의 테트라하이드로푸란의 교반현탁액에 적가한다. 첨가가 끝난 후 이 혼합물을 10분간 더 교반한 후, 이산화탄소를 그리 나드시약을 통해서 1시간 동안 버블시킨다. 이 혼합물을 증발 건고시키고 잔사를 디에틸에테르 및 묽은 염산 사이에 분배시킨다. 디에틸에테르층을 분리하여 2N 수산화나트륨 용액으로 추출한다. 알칼리성 추출물을 진한 염산으로 산성화시키고 생성물을 디에틸에테르로 추출하여, 5.1g(24%)의 조 2, 4-디플루오로페닐아세트산을 얻고, 이를 정제하지 않고 25㎖의 테트라하이드로푸란에 용해시키고 2.0g의 수소화 알루미늄 리튬이 함유된 10㎖의 테트라하이드로푸란의 교반 현탁액에 적가한다. 첨가가 끝난 후 교반을 1시간 지속시킨다. 과량의 수소화 알루미늄 리튬을, 2㎖의 물이 함유된 20㎖의 테트라하이드로푸란을 가하고 2㎖의 15% 수산화나트륨을 가한 후 6㎖의 물을 가하여, 분해시킨다. 상기 현탁액을 여과보조제를 통해서 여과하고 디에틸에테르로 잘 세척하고 혼합 여액 및 세척액을 증발 건고시킨다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 증발시켜, 크로마토그라피에 따라 균질한 오일형태인 3.95g(84%)의 2, 4-디플루오로펜에틸 알콜을 수득하였다.
(b) 3.63g(23 밀리몰)의 2, 4-디플루오로펜에틸 알콜을, 실시예 1 (a)에 기술된 것과 유사한 방법(단, 반응 혼합물을 120℃에서 1시간 가열)으로, 2.17g(23밀리몰)의 클로로아세트산과 반응시켜, 크로마토그라피에 따라 균질한 오일형태인 2.7g(54%)의 2-(2,4-디플루오로페닐)에톡시아세트산을 수득하였다.
(c) 전 단락에서 수득된 2-(2,4-디플루오로페닐)에톡시 아세트산을, 실시예 1 (b)에 기술된 것과 유사한 방법으로 수소화 알루미늄 리튬으로 환원시켜, 크로마토그라피에 따라 균질한 오일형태인 2.31g(93%)의 2-[2-(2, 4-디플루오로페닐)에톡시]에탄올 을 수득하였다.
(d) 전 단락에서 수득된 2-[2-(2, 4-디플루오로페닐)에톡시]에탄올을 1.13g의 트리에틸아민을 함유하는 40㎖의 디클로로메탄에 용해시키고, 이 용액을 1.28g의 메탄설포닐 클로라이드로 처리한다. 15분간 교반시킨 후, 이 용액을 물로 잘 세척하고 유기층을 분리하여 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 증발시켜, 크로마토그라피에 따라 균질한 오일형태인 3.12g(100%)의 2-[2-(2, 4-디플루오로페닐)에톡시] 에틸 메탄설포네이트를 수득하였다.
실시예 9
상기 실시예 1 내지 8중의 하나에 기술된 것과 유사한 방법으로, 다음 화합물을 제조할 수 있다 :
융점이 82°내지 84℃(이소프로판올로부터)인 1-[2-클로로-4-[2-(펜에틸옥시)에톡시]펜옥시]-3-이소프로필아미노-2-프로판올 하이드로클로라이드 ;
융점이 85°내지 87℃(에틸아세테이트로부터)인 1-[2-(메틸-4-[2-(펜에틸옥시)에톡시)펜옥시[-3-이소프로필아미노-2-프로판올 하이드로클로라이드 ;
융점이 77°내지 80℃(이소프로판올로부터)인 1-[2-플루오로-4-[2-(4-플루오로펜에틸옥시)에톡시]펜옥시]-3-이소프로필아미노-2-프로판올 P-톨루엔설포네이트 및
융점이 74°내지 76℃(이소프로판올로부터)인 1-[3-플루오로-4-[2-(4-플루오로펜에틸옥시)에톡시]펜옥시-3-이소프로필아미노-2-프로판올 하이드로클로라이드.
다음 실시예는 본 발명에 따라서 제공되는 치환된 펜옥시-아미노프로판올을 함유하는 대표적인 약제학적 제제를 설명한다.
실시예 A
다음 성분을 함유하는 정제는 통상적 방법으로 제조될 수 있다.
Figure kpo00007
실시예 B
다음 성분을 함유하는 캅셀제형은 통상적 방법으로 제조될 수 있다.
Figure kpo00008
이 캅셀제형은 제 4 호 경질 젤라틴 캅셀내에 적절히 충진시킨다.

Claims (1)

  1. 다음 일반식(Ⅱ)의 페놀의 알칼리금속 유도체를 다음 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 다음 일반식(Ⅰ)의 치환된 펜옥시아미노프로판올 유도체 및 그의 약제학적으로 무독한 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00009
    상기식에서, R은 탄소수 3 또는 4의 측쇄알킬기를 나타내고 R1은 수소, 할로겐, 또는 저급알킬기를 나타내고 R2및 R3는 각각 수소, 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시 또는 저급알킬티오기를 나타내고 Z는 저급알킬설포닐옥시 또는 아릴설포닐옥시기를 나타낸다.
KR1019840004367A 1980-06-02 1984-07-23 치환된 펜옥시-아미노프로판올 유도체의 제조방법 KR840001920B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8017983 1980-06-02
GB8017983 1980-06-02
GB8108345 1981-03-17
GB8108345 1981-03-17
KR1019810001952A KR840001919B1 (ko) 1980-06-02 1981-06-01 치환된 펜옥시-아미노프로판올 유도체의 제조방법

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019810001952A Division KR840001919B1 (ko) 1980-06-02 1981-06-01 치환된 펜옥시-아미노프로판올 유도체의 제조방법

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR840001920B1 true KR840001920B1 (ko) 1984-10-25

Family

ID=26275709

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019810001952A KR840001919B1 (ko) 1980-06-02 1981-06-01 치환된 펜옥시-아미노프로판올 유도체의 제조방법
KR1019840004367A KR840001920B1 (ko) 1980-06-02 1984-07-23 치환된 펜옥시-아미노프로판올 유도체의 제조방법

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019810001952A KR840001919B1 (ko) 1980-06-02 1981-06-01 치환된 펜옥시-아미노프로판올 유도체의 제조방법

Country Status (27)

Country Link
US (1) US4649160A (ko)
EP (1) EP0041233B1 (ko)
KR (2) KR840001919B1 (ko)
AR (2) AR227046A1 (ko)
AT (1) ATE6250T1 (ko)
AU (1) AU538634B2 (ko)
BR (1) BR8103439A (ko)
CA (1) CA1220488A (ko)
CS (2) CS221963B2 (ko)
DD (1) DD159327A5 (ko)
DE (1) DE3162256D1 (ko)
DK (1) DK154021C (ko)
ES (2) ES502649A0 (ko)
FI (1) FI811706L (ko)
GR (1) GR75681B (ko)
HU (1) HU182341B (ko)
IE (1) IE51812B1 (ko)
IL (1) IL62970A (ko)
MC (1) MC1387A1 (ko)
NO (1) NO150152C (ko)
NZ (1) NZ197184A (ko)
PH (1) PH16940A (ko)
PL (2) PL135317B1 (ko)
PT (1) PT73113B (ko)
SU (2) SU1194270A3 (ko)
YU (2) YU133581A (ko)
ZW (1) ZW9881A1 (ko)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3125870C2 (de) * 1980-07-09 1994-09-15 William John Louis 3-Aminopropoxyphenyl Derivate, ihre Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
CA1262729A (en) * 1983-10-19 1989-11-07 Leo Alig Phenoxypropanolamines
US5380755A (en) * 1992-07-24 1995-01-10 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Alkyl and alkylbenzyl ethers of substituted hydroquinones
EP1165325B1 (en) * 2000-01-05 2006-02-08 Appleton Papers Inc. Thermally-responsive record material
US6835691B2 (en) 2000-01-05 2004-12-28 Appleton Papers Inc. Thermally-responsive record material
US8703821B2 (en) * 2006-04-18 2014-04-22 Emisphere Technologies Inc. Dialkyl ether delivery agents

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD8731A (ko) *
SE384853B (sv) * 1972-04-04 1976-05-24 Haessle Ab Forfarande for framstellning av nya aminer
CA956632A (en) * 1969-05-16 1974-10-22 Yoshitomi Pharmaceutical Industries Phenoxy-aminopropanol derivatives
SE372762B (ko) * 1969-05-21 1975-01-13 Haessle Ab
GB1320453A (en) * 1971-03-24 1973-06-13 Biosedra Lab Aromatic diethers
AR204105A1 (es) * 1973-01-17 1975-11-20 Ciba Geigy Ag Procedimiento para la preparacion del 1-(4-(2-metiltioetoxi-fenoxi)-2-hidroxi-3-isipropilaminopropano
FR2330383A1 (fr) * 1975-11-06 1977-06-03 Synthelabo Nouveaux ethers de phenols substitues, leurs sels, leur preparation et les medicaments qui les renferment
GB2079750B (en) * 1980-07-09 1984-08-22 Sandoz Ltd 3 aminopropoxyphenyl derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
DK231581A (da) 1981-12-03
SU1194270A3 (ru) 1985-11-23
ATE6250T1 (de) 1984-03-15
PL135317B1 (en) 1985-10-31
EP0041233A1 (de) 1981-12-09
IE811212L (en) 1981-12-02
YU42079B (en) 1988-04-30
GR75681B (ko) 1984-08-02
PT73113A (en) 1981-07-01
ES8207505A1 (es) 1982-10-01
CS221962B2 (en) 1983-04-29
FI811706L (fi) 1981-12-03
ZW9881A1 (en) 1981-12-23
SU1155154A3 (ru) 1985-05-07
IL62970A0 (en) 1981-07-31
ES509168A0 (es) 1982-12-16
CS221963B2 (en) 1983-04-29
EP0041233B1 (de) 1984-02-15
PL231453A1 (ko) 1982-08-02
PH16940A (en) 1984-04-24
YU156883A (en) 1983-12-31
NO150152C (no) 1984-08-29
NZ197184A (en) 1984-05-31
ES8301888A1 (es) 1982-12-16
DE3162256D1 (en) 1984-03-22
AU7101481A (en) 1981-12-10
CA1220488A (en) 1987-04-14
MC1387A1 (fr) 1982-04-27
YU133581A (en) 1983-12-31
KR840001919B1 (ko) 1984-10-25
PT73113B (en) 1983-05-11
AR226946A1 (es) 1982-08-31
BR8103439A (pt) 1982-02-24
AR227046A1 (es) 1982-09-15
IL62970A (en) 1985-01-31
PL135306B1 (en) 1985-10-31
HU182341B (en) 1983-12-28
US4649160A (en) 1987-03-10
DK154021C (da) 1989-02-06
NO811852L (no) 1981-12-03
NO150152B (no) 1984-05-21
AU538634B2 (en) 1984-08-23
DK154021B (da) 1988-10-03
DD159327A5 (de) 1983-03-02
ES502649A0 (es) 1982-10-01
IE51812B1 (en) 1987-04-01
KR830006176A (ko) 1983-09-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5079264A (en) Chemical process
SU1577694A3 (ru) Способ получени оптически активной @ -арилалкановой кислоты, или ее фармацевтически приемлемой натриевой соли, или ее С @ -С @ -алкилового или С @ -С @ -гидроксиалкилового сложного эфира
EP0006614B1 (en) Pyridyl- and imidazopyridyloxypropanolamines, process for preparing the same and pharmaceutical compositions containing the same
KR840001920B1 (ko) 치환된 펜옥시-아미노프로판올 유도체의 제조방법
NZ323521A (en) Compounds for treating reversible obstructive airway disease or allergic conditions
EP0167121B1 (de) Neue substituierte Phenylpiperazinyl-propanole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Vewendung sowei diese Verbindungen enthaltende Zubereitungen
KR930004193B1 (ko) N-치환된 트리아졸 유도체의 제조방법
EP0351255B1 (fr) Dérivés de [(pipéridinyl-4)méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine, leur préparation et leur application en thérapeutique
KR0166359B1 (ko) 중추 신경계 약제로서 유용한 치환 시클로헥센
US4880841A (en) Process of producing phenethylamine derivatives
KR900006743B1 (ko) 천식치료제인 치환된 테트랄린, 크로만 및 관련화합물
EP0077083B1 (fr) Nouveaux dérivés de la thioformamide, leur préparation et les médicaments qui les contiennent
EP0625981A1 (en) Azabicyclo compounds as calcium channel antagonists
NZ196294A (en) Heterocyclic substituted phenoxyamino propanol derivatives:intermediates and pharmaceutical compositions
US4959385A (en) Thioformamide derivatives
KR960012367B1 (ko) 2-알킬설피닐-4(3h)-퀴나졸리논 유도체, 이의 제조방법 및 약제학적 조성물
GB2171997A (en) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-Piperazin-1-ylquinazoline derivatives
US4124722A (en) Therapeutic method of controlling tachycardia
EP0586405B1 (de) NEUE IN 4-STELLUNG DURCH ARYL ODER N-HETEROARYL SUBSTITUIERTE 2H-BENZO[b]PYRAN-DERIVATE, VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG UND IHRE VERWENDUNG SOWIE DIE VERBINDUNGEN ENTHALTENDE ZUBEREITUNGEN
FR2484416A1 (fr) Derives 4-(3-iodopropargyloxy) pyrimidine et procede pour la production de ces derives
JPS625982A (ja) チアゾリジン誘導体
EP0576349A1 (fr) Dérivés d'indolizines, procédé de préparation et utilisation pour la préparation de composés aminoalkoxybenzènesulfonyl-indolizines à activité pharmaceutique
JPS6222767A (ja) ジヒドロキノリノン誘導体およびそれらの製法
EP0028482B1 (en) Guanidine compounds, process for preparing them and compositions containing them
US3455932A (en) 2-arylsulfonyliminoquinoline compounds

Legal Events

Date Code Title Description
A107 Divisional application of patent
G160 Decision to publish patent application
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 19870812

Year of fee payment: 4

LAPS Lapse due to unpaid annual fee