Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych podstawionych pochodnych fenoksy- aminoiproipainolu o cennych wlasciwosciach far¬ makologicznych.Sposobem wedilug wynalazku wytwarza sie pod¬ stawione .pochodne fenoksyaminopropanolu o ogól¬ nym wzorze 1, w którym R oznacza rozgaleziony rodnik alkilowy o 3—4 atomach wegla, R1 ozna¬ cza atom wodoru, chlorowca lub rodnik C1-C4- -alkilowy, a R2 i R8 oznaczaja atomy wodoru, chlorowca, rodniki C1-C4-alkilowe, grupy C1-C4- -alkilowe, grupy Ci-C4-a!lkoksylowe lub grupy Ci-C4-alkilotio, oraz iich farmaceutycznie dopu¬ szczalne sole addycyjne z kwasami.Stosowane w opisie wyrazenie „rodnik C1-C4- -alkilowy" oznacza proste lub rozgalezione rod¬ niki alkilowe zawierajace 1—4 atomy wegla, ta¬ kie jak rodnik metylowy, etylowy, propylowy, izo¬ propylowy, butylowy, izobutylowy i III-rzed.bu- tylowy. Zawierajacy 3—4 atomy wegla, rozgale¬ ziony rodnik alkilowy R stanowi rodnik v izopro¬ pylowy, izobutylowy, Il-rzed.butylowy lub III-rzed. butylowy/ Wyrazenie „grupa Ci-C4-alkoksylowa" oznacza piroste lub rozgalezione grupy alkoksylo- we zawierajace 1^-4 atomów wegla, np. grupa metoksylowa, etoksylowa, propoksylowa, izopropo- ksylowa, butoksylowa itp. Wyrazenie „grupa C1-C4- alkilotio" oznacza grupy alkilotio zawierajace 1—4 atomów wegla, np. giupa metylotio, etylo- tio itp. Wyrazenie „chlorowiec" oznacza fluor, chlor, brom i jod.Specjalna klasa zwiazków o wzorze 1 obejmu¬ je takie zwiazki, w których R1 znajduje sie w polozeniu orto w stosunku do grupy 3-aJkiloami- no-2-hydToksypropoksylowej, R8 oznacza atom wo¬ doru, a R i R2 maja znaczenie wyzej podane.Korzystna klasa zwiazków o wzorze 1 sa zwiaz- ki, w których R oznacza grupe izopropylowa lub III-rzed.butylowa.Szczególnie korzystnymi zwiazkami o wzorze 1 sa: 1- {4-[2-/4-metylofenyloetyloksy/-etoksy]-fenoksy}-3- -izopropyloamino-2ipropanol, 16 1- {4-[2-/4-metylotiofenyloetyloksy/-etoksy]-fenoksy}- -3-izopropyloamino-2^propanol, l-III-rzed.butyloamino-3-C4-/2-fenyloetyloksyetoksy/- -fenoksy]-2Hpropanol, 1-{2K:hloro-4-(2-/fenyloetyloksy/-etoksy]-fenoksy}- 30 -3-izopropyloafnino-2-propanol, l-{2-metylo-4-[3n/4-fenyloetyloksy/-etoksy]-fenoksy} -3-izopropyloamino-2HpiTopanol, 1-{4- [2-/4-metoksyfenyloetyloksy/-etoksy]-fenoksy} - -3-izopropy'loamino-2ipropanol, 25 1-{4-[2-/4-cMorofenylo^toiksyZ-etoksyJfenoksy} -3-i- zopropyloamino-2-pTOpanol, 1-{2-fluoro-4-[2-/4-fluorofenyloetyloksy/-etoksy] -fe- noksy}-3-iizoprofpyloamino-2-propanol, 1-{3-fluoro-4-[2-/4-£Luorofenyloetyloksy/-etoksy]-fe- w nofcsy}-3-izopropyloamino-2-propanol i 135 317135 317 3 4 wy, kwas metanosulfonowy, kwas p-toluenosul- fonowy itp.Stosowane jiako zwiazki wyjsciowe fenole o wzorze 2 sa znanymi zwiazkami albo tez mozna * je wytwairzac analogicznie do zwliaizków znanych.Stosowane jako substancje wyjsciowe o wzorze 3 naleza do znanej klasy substancji i mozna je wytwarzac na przyklad w ten sposób, ze naj¬ pierw alkohol o wzorze 4, w którym Ra i R8 10 maja znacznie wyzej podane, poddaje sie reak¬ cji z kwasem chlorooctowym i w ten sposób o- trzymuje kwas o wzorze 5, w którym R2 i R* maja znaczenie wyzej podane.Reakcje alkoholu o wzorze 4 (który jest znanym 15 zwiazkiem albo moze byc wytwarzany analogicz¬ nie do znanych zwiazków w znany sposób) z kwasem chlorooctowym mozna prowadzic w obo¬ jetnym rozpuszczalniku organicznym,, takim jak dwumetyloformiamM lub sulfotlenek dwumetylo- 20 wy, w obecnosci zasady medalu alkalicznego, ta¬ kiej jak wodorek metalu alkalicznego, np. wodo¬ rek sodu, w /podwyzszonej temperaturze, np. okolo 0^12O°C. Tak otrzymany kwas o wzorze 5 re¬ dukuje sie nastepnie do alkoholu o wzorze 6, 25 w którym R* i R* maja znaczenie wyzej poda¬ ne. 1-{4-[2-/2,4-dwufluoro^enyloetyloksyZ-etoksy]-feno- ksy }-3-izopropyloamino-2-propanol.Szczególnie korzystnymi zwiazkami o ogólnym wzorze 1 saj l-izopropyloamino-3-[4-/2-fenyloetyloksyetoksy/-fe- noksy]-2-propanol i 1- {4-{2-/4-fluoTofenyloetyloksy/-etoksy]-f enc-ksy }-3- -izopropyloamdno-2-'propanol.Wedlug wynalazku podstawione pochodne fe- noksyaminopropanolu o wzorze 1 i ich farma¬ ceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwa¬ sami wytwarza sie w ten sposób, ze pochodne metalu alkalicznego fenolu o wzorze 2, w którym R i R1 maja znaczenie wyzej podane, poddaje sie reakcji ze zwiazkami o ogólnym wzorze 3, w którym R2 i R8 maja znaczenie wyzej podane, a Z oznacza grupe Cj-C^alkftoosuifonyloksylowa lub arylosulfonyloksylowa i ewentualnie otrzyma^ ny racemat rozszczepia sie na antypody optyczne i/lub ewentualnie otrzymany zwiazek o wzorze 1 przeprowadza sie w farmaceutycznie dopuszczal¬ na sól addycyjna z kwasami.Reakcje pochodnej metalu alkalicznego fenolu o wzorze 2 ze zwiazkiem o wzorze 3 prowadzi sie korzystnie w obojetnym rozpuszczalniku organi¬ cznym. Odpowiednimi obojetnymi rozpuszczalni¬ kami organicznymi sa na przyklad dwuimetylofor- mamidoksan, dwumetoksyetan i czterowodorofu- ran, przy czym korzystny jest dwumetyloforma.- mid. Pochodna metalu alkalicznego fenolu o wzo¬ rze 2 wytwarza sie korzystnie ki situ z odpowied¬ niego fenolu i metalu alkalicznego, wodorku me¬ talu alkalicznego lub amidku metalu alkaliczne¬ go, korzystnie wodorku metalu alkalicznego, zwla¬ szcza wodorku sodu. Reakcje prowadzi sie korzy- sitnie w podwyzszonej . temperaturze, korzystnie okolo 60°C. Grupa Z w zwdazfcu o wzorze 3 sta¬ nowi korzystne grupe. Ci-C^alkUosulfonyloksylo- wa, np. metanosulfonyioksylowa, moze jednak byc równiez grupa arylosulfonyloksylowa, np. benze- nDsuJfonyloksylowa lub p-toluenosulfonyloksylowa.Zwiazki o wzorze 1 posiadaja asymetrycznie podstawiony atom wegla i w zwiazku z tym mo¬ ga wystepowac w postaciach racemicznych lub op¬ tycznie czynnych. Wynalazek obejmuje zarówno racematy, jak i postacie optycznie czynne. Otrzy¬ many racemat mozna ewentualnie rozszczepiac znanymi metodami na antypody optyczne, na przyklad przez frakcjonowana krystalizacje soli otrzymanych przy uzyciu optycznie czynnych kwa¬ sów. Mozna równiez wprowadzac fenol o wzo¬ rze 2 w postaci optycznie czynnej i w ten spo¬ sób otrzymywac optycznie czynny zwiazek o ogól¬ nym wzorze 1.Zwiazki o wzorze 1 mozna przeprowadzac w faopmaceutyjcznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami przez traktowanie farmaceutycznie do¬ puszczalnym kwasem nieorganicznym, tafldm jak kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarko¬ wy, kwas fosforowy iip., albo farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem organicznym, takim jak kwas octowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas jablko- Redufccje kwasu o wzorze 5 prowadzi sie w znany sposób, na przykiad stosujac glinowodorek litu w obojetnym rozpuszczalniku organiicznym, takim jak czterowodorofuiran, w temperaturze w przyblizeniu pokojowej.Nastepnie alkohol o wzorze 6 przeprowadza sie w zwiazek o wzorze 3 droga sulfonylowania. Sul- fonylowanie to prowadzi sde w znany sposób, na przyklad droga reakcja z halogenkiem Ci-Cl-alki- losulfonylu lub arylosulfonylu, np. z chlorkiem metanosulfonylu itjp. w obecnosci trzeciorzedowej zasady organicznej, takiej jak trójetyloamlina lub pirydyna, w temperaturze w przyblizeniu poko¬ jowej.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku pod¬ stawione pochodne fenoksyaminopropanolu posia¬ daja karicMoselektywne ^-adrenergliczne wlasciwo¬ sci blokujace i w zwiazku z tym mozna je sto¬ sowac do zwalczanija chorób serca lub zapobie¬ gania im, na przyklad w przypadkach Angina pectoris i przy zaklóceniach rytmu serca. Mozna je równiez stosowac jako srodki przeciw nad¬ cisnieniu.^-Adrenergiczne wlasciwosci blokujace podsta¬ wionych pochodnych fenoksyaminopropanolu przy receptorach fit i ^2-adreraliny mozna sprawdzic za pomoca standardowych metod. W odlpowied- nich testach wlasciwoscd te wykazuje sie na szczu¬ rach w ten sposób, ze okresla sie dawke testo¬ wanego zwiazku w mgjkg dozylnie, która to daw¬ ka niezbedna jest do zredukowania o 50*/» indu¬ kowanej izopronalina tachykardiii \EDs^fHR/] i in¬ dukowanej izoprenaiina reakcji obnizenia cisnie¬ nia krwi [ED50/RD]. Jezeli dla testowanego zwiaz¬ ku wartosc ED50/BD/ jest znacznie wyzsza, niz ED50/HR/, to zwiazek ten blokuje bardziej selek¬ tywnie receptory ^-adrenaliny niz receptory fiy -adrenaliny, czyli ze jest kandioselektywny. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60155 517 W ponSiszej tabeli 1 zebrane sa wyniki uzy¬ skane w tym tescie przy uzyciu reprezentatyw¬ nych przedstawicieli podstawionych pochodnych fenotosyaminopropanolu otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku i Ateaiololu (ogólnie znany i czesto stasowazny kardioselektywny ^-adirenergicz- ny srodek blokujacy).Tabela 1 Zwia'zek chlorowodorek 1-izopro- lpyloaimino-3-{4n/2-feny- loetyloksyetokBy/-feno- ksy]-2ipropanolu chlorowodorek l-III- rzed.butyloamiino-3-[4- ^/2-fenyloetylotosyeto- tosy/-fenoksy]-2-ipiropa*- nolu chlorowodorek l-{!2- ^hlooro-4-[2-/fenylo- -etylókisy/-etoksy]-fe- (notosy) ^-izopropyloami- no-2Hpropanolu chlorowodorek l-{4-[2- V4-lluorofenyloetylo- ksy/-etok)sy]-fenoksy}- ^Hizop^opyloamino-2- -ipropanolti Atenolol | ED60/HR/ dozylnie) 15 10 ' 25 3 | 91 1 {fcugdkg dozylnie) 2O0O 979 1 834 | 2000 | 2130 1 Przeprowadzono v farmakologiczne testy na o- kreslenie aktywnosci antagonisty i agonisty fi-' -adrenoreceiptora, z nastepujacymi zwiazkami: Zwiazki wedlug wynalazku: chlorowodorek 1 -izopropyloamlno-3-[4-V2-fenetylo- okisyetoksy/-fenoksy]-2ipfl:opanolu (zwiazek A); chlorowodorek 1 -{4-[2-/4-fluorofenetyloksyZ-etoksy]- -fenoksy}-3-izopropyloamino-2ipiropanolu (zwiazek B);' chlorowodorek l-{4-[2-/4nmetylofeinetylokisy/-etok- sy] -fenokisy}-3-izopropyloami!no-2^propanolu (zwia¬ zek C); chlorowodorek l-{4-[2^4nmetylotiofenetylok3sy/-eto- l^y]-fenokisy}-3Tizo(propyloamfflio-2ipro|)anolu (zwia¬ zek D); chlorowodorek l-III-rzedjbutyloamiino-3-[4-/2-fene- tylokisyeioksy/-fen<)kisy]-2^proipanolu (zwiazek E); chlorowodorek 1-{2-chloro-4-(2-/fenetyloksy/-etok- sy/-etckisy]-^fenok!sy}H3-izopTopyloammo-2iprO!panolu (zwiajzek F); ' '• - # chlorowodorek l-{2-metylo-4-[2jfenetyloksy/-etok- sy]-fenokisy}-3-izopropyloammo-2-(pro(panolu (zwia¬ zek G); chlorowodorek 1-{4-f2-/4Hmetofcsyfenetyloksy/-etok- sy ]-fenoksy}-3-izopropyloamino-2-pro!panolu (zwia¬ zek H); chlorowodorek l*{4-(2-/4^1ilOTOfenetyloilosy/-etoksy]- 10 15 20 25 -fenoksy} -3-izop:opyloamino-2-propainolu (zwiazek J); chlorowodorek 1-{2-fluoro-4-(2-/4-fluorofeinetylok- sy/-etoksy]-fenoksy}-3-izopropyloamino-2^proipanolu (zwiazk J); chlorowodorek l-{3-fluoro-4-(4-fluorofenetylofcay/- -e1oksyHenok3sy}-3-izopQXNpyloamino-2-propanolu (zwiazek K); chlorowodorek 1-{2-fluoro-4-(2,4-dwufluorófenetylo- ksy/-etoksy]-fenoksy} -3-izopropyloammo-2Hpropano- lu (zwiazek L).Zwiazki wedlug znanego stanu techniki: chlorowodorek l-{4-i[2VcyMoprpipylometoksy/-etylo]- -fenoksy}^-izopropyloaminóp(roipan-2-olu (zwiazek M); winian l-izoprolpyloamino-3-[4^ noksy]-propanolu-& (zwiazek N); chlorowodorek l-izoprolpyloamiino^-/p-metoksyeto- fcsyferiofcisy/-propanolu-2 (zwiazek O); fumaran l-izoprop^loamino-S-^-imetoksymetoksy- fenoksy/-i2Hpropanolu (zwiazek P); fumaran 1-Ill-rzed. 4utyloammo-3-/0-benzyloksy- metoksytfenoksy/-2-pro£anolu (zwiazek Q). iZastosowano nastepujaca metodologie i uzyska¬ no nastepujace wyniki w czasie testowania po¬ wyzszych zwiazków.I. Test na aktywnosc antagonisty /?-adrenorecep- 30 tora (szczur) * Szczury znieczula sie pentobarbitonem i obu¬ stronnie przecina nerw bledny. Cisnienie krwi mierzy sie przez cewnik wprowadzony do tetnicy szyjnej, a szybkosc akcji serca mierzy sie kardio- tachometrem pobudzanym przez tetno cisnienia krwi. Zwiazki testowe podawane sa dozylnie przez cewnik wprowadzony do zyly udowej. Aktywnosc antagonisty jff-adrenoireceiptora mierzy sie z pro- 4Q centowego obnizenia tachykardii wywolanej izo- prenalina i z reakcji wasodepresora. Okresla sie dawki testowego zwiazku powodujace &()•/• obni¬ zenia reakcji na izopremaline z 95^/t zakresem ufnosci. 45 II. Test na aktywnosc agonisty /?-adrenoreceptora (szczur) Szczurom uprzednio podaje sie rezerpine, aby obnizyc zasób endogennych katecholamin. Zwie- 50 rzeta znieczula sie pentobarbitonem, cisnienie krwi mierzy, sie przez cewnik wprowadzony do tetni¬ cy szyjnej, a szybkosc akcji serca mierzy sie kardiotachometrem pobudzanym przez tetno cis-y nienia, krwi. Kazdy zwiazek testowy wstrzykuje 55 sie dozylnie 4 do 5 szczurom dla kazdej wielko¬ sci dawki. Mierzy sie maksymalna zmiane w szybkosci akcji serca. Okresla aie dawke zwiaz¬ ku testowego powodujaca przyspieszenie akcji ser¬ ca o 30 uderzen na minute z 95*/# zakresem u*- 60 nosci.III. Test na aktywnosc agonisty i antagonisty /?- -adrenoreceptora {znieczulony kot) Kotom podaje sie uprzednio rezerpine, aby ob- •* nizyc zasób endogennych katecholam&n. Zwierzeta 35135 317 znieczula sie a-chloraloza i obustronnie przecina nerw bledny. Cisnienie krwi , mierzy sie mikro- wierzcholkowym przekaznikiem cisnienia wprowa¬ dzonym do tetnicy szyjnej, a szybkosc akcji ser¬ ca kardiotachometrem pobudzonym przez tetno cisnienia krwi. Tylna lapa jest autoperfundowana i mierzy sie cisnienie perfuzji. Aktywnosc ago- nisty /?-adrenoreceptora mierzona jest jako przy¬ spieszenie calej akcji serca i/lub jako obnizenie perfuzji. Aktywnosc antagonisty /?-adrenoreceptora okreslana jest jako antagonizm przyspieszenia ak¬ cji serca wywolanego przez izoprenaline i obni¬ zenie cisnienie perfuzji w tylnej lapie. 10 IV. Test na aktywnosc antagonisty /7-adrenorecep- tora (kot nieznieczulony) Koty przygotowuje sie przez wszczepienie w znieczuleniu jednego cewnika do tetnicy szyjnej z wierzcholkiem tkwiacym w tetnicy glównej i drugiego cewnika do zyly szyjnej. Co najmniej w tydiaien po tym wszczepieniu koty umieszcza sie w pojedynczych klatkach i-cisnienie krwi oraz szybkosc akcjli serca mierzy sie przez cewnik tet¬ nicy. Uzyskuje sie kontrolna reakcje na izopre- nalime wstrzyknieta przez zylny cewnik, a nastep¬ nie podaje sie doustnie substancje testowa. Wy¬ niki podane sa w tabelach 2 i 3.Testowany zwiazek 1 A 1 B 1 c 1 D 1 E F 1 G 1 H 1 1 * 1 J 1 v K | [ L | M | 1 N 1 1 ° 1 1 P 1 Q | Tabela 2 antagonizm ^-adrenoreceptora ED50 mcg/kg 1 fil 15 3 66 174 18 25 572 344 szczur i.v.Pi 5000 20O0 2000 2000 979 834 2000 | 2000 1 1 1 45 250 — 2000 100 2000 | 20O0 | 2O00 | 2000 | 2000 | — | 2000 | 100 | ED50 - mcg/kg fil 92 17 — — — — — — — 10—30 30 10^30 100 970 160 — . Kot l.V. fii 1000 21100 — — — — — —' — 3O0O 3O0O 300 640 2100 | 1175 | — Kot czuwajacy jffi-selektywny ^i-selektywny — — — — — — — ^i-selektywny ^i-selektywny ^i-selektywny 1 ^i-selektywny 1 nieselektywny 1 ^€8616^3'™^' 1 — | — | ISA-agonizm BDgQ szczur mcg/kg i.v. 20 37 22 | 42 1212 16 1 57 1 9 | 312 | 45 | 1000 SLAC | 26- 1 1000 INACT 1 1000 INACT 1 — 1 29 | 1000 INACT | Zwiazki A—L to zwiazki wedlug wynalazku Zwiazki M—Q to zwiazki znane Tabela 3 c.d. tabeli 3 Testowany zwiazek | 1 1 A 1 B C D E . ¦ F G H ; 1 '-i ^1-seletotywnosc szczur 2 333 666 30 \2 54 33 3,5 3*5,8 Z,2 ED50 P2 ED50 fix Kot 3 J 11 124 — 1 — | — | — | — | — | — 1 50 55 60 1 | 2-| 3 J 1 K 1 L | M I N O 1 P 1 Q 20O0 2O00 7000 44 8 — (1 1 H00^3O0 aoo ! ioo—300 6,4 . 0*2 -' | 7,6 — | — ! Zwiazki A—L to zwiazki wedlug wynalazku Zwiazki M—Q to zwiazki znane Dane podane w tabelach 2 i 3 wykazuja, iz zwiazki otrzymywane siposobem wedluig wynalaz-135 317 10 15 20 25 ku, mianowicie zwiazki A—L} maja mieszana ak¬ tywnosc ^-aidrenoreceptora. Dokladniej, zwiazki te wykazaly antagonizm ^i-adrenoreceptora tj. kar- dioselektywnosc luib ^-selektywnosc oraz wewne¬ trzna aktywnosc sympaitomimetyczna (ISA), tj. fi- 5 -agonizm. .Dane podane w tabelach 2 i 3 wykazuja, iz zwia¬ zki M i N, czyli zwiazki wedlug stanu techniki sa antagonista /?i-aajrenorecaptora, ale nie wyka¬ zuja zadnej wewnetrznej aktywnosci sympatoimi- ao metycznej (ISA).Dane podane w tabelach 2 i 3 wykazuja, iz zwia¬ zek O, czyHi zwiazek wedlug sitanu techniki, jest nieselektywnym antagonista ^-adrenoreceptora uv kota.Dane podane w tabelach 2 i Z wykazuja, iz zwiazek P, czyli zwiaezk wedlug stanu techniki, demonstruje wewnetrzna aktywnosc syimpatomi- metyczna, lecz brak mu antagonizmu ^i-aidreno- receptora.Dane poddane w tabelach 2 i 3 wykazuja, iz zwiazek Q, czyli zwiazek wedlug stanu techniki, jest antagonlista /f-adrenoreceptora, ale nie wy¬ kazuje zadnej wewnetrznej aktywnosci sympato- miimetycznej (ESA).Jak wynika z powyzszego, zwiazki otrzymywa¬ ne sposobem wedlug wynalazku, tj. zwiazki A—L<, sa niespodziewanie antagonista ^-adrenoreceptora z wewnetrzna aktywnoscia sympatomiimetyczna, 30 które to aktywnosci nie wystepuja razem w zad¬ nym ze zwiazków wedlug sitanu techniki. Obec¬ nosc wewnetrznej aktywnosci sympatoiniimetycz- nej w zwiazkach wedlug wynalazku obniza kli¬ niczne wystepowanie skutków ubocznych wywo- 3g lanych przez te zwiazki i czyni je bardziej przy¬ datnymi w leczeniu dusznicy bolesnej (angina pe- ctoris), arytmii seirca i naidiaiisnieniu.Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku pod¬ stawione pochodne fenoksyaminopropanolu mozna 40 stosowac jako leki w postaci preparatów farma¬ ceutycznych, które moga zawierac te zwiazki w zestawieniu z farmaceutycznie dopuszczalnym no¬ snikiem. Nosnik ten moze stanowic obojetny ma¬ terial organiczny lulb nieorganiczny nadajacy sie 45 do podawania dojelitowego (np. doustnie) albo po¬ zajelitowego. Jako przyklady takich materialów no¬ snikowych wymienia sie wode, zelatyne, laktoze, skrobie, stearynian magnezu, talk, gume arabska, glikole poliialkilenowe, oleje roslinne, wazeline itip. 5© Preparaty farmaceutyczne mozna wytwarzac w znany sposób, przy czym moga one wystepowac w stalych postaciach do dawkowania (np. jako ta¬ bletki, drazetki, czopki lub kapsulki), albo w cie¬ klych postaciach do dawkowania (np. jako roz- 55 twory, zawiesdny lub emulsje). Preparaty farma¬ ceutyczne mozna poddawac znanej farmaceutycz¬ nej obróbce nastepcznej, takiej jak sterylizacja.Ponadto preparaty farmaceutyczne moga zawierac znane srodki pomocnicze, takie jak srodki konser- se wujace, stabilizujace, emulgujace, sufbstancje aro¬ matyczne, srodki zwilzajace, sole do zmiany cis¬ nienia osniotycznego, bufory iljp.Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku pod¬ stawione pochodne fenoksyamuiopropanolu mozna & podawac doroslym w dawce dziennej- okolo 1 mg/ Tkg do 10 mgykg w jednej lub kilku porcjach. Po¬ wyzsze dane dotyczace dawkowania sluza jedynie jako przyklady i dawki te moga sie zmieniac za¬ równo wzwyz, jak i w dól,t zaleznosci od czyn¬ ników takich, jak podawane, podstawiona pochod¬ na fenoksyaminopropanolu, sposób podawania i za¬ potrzebowanie pacjenta okreslone przez lekarza.Nastepujace przyklady ttlizej wyjasniaja sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. 4,5 g (30 mmolii) 1-izopiropyloa- mmo-3-/4-hydroksyfenoksy/^2ipropanolu w 20 ml dwumetyloformamidu traktuje sie 0,96 g (20 mmo- li) wodorku sodu (50*/o dyspersja olejowa). Otrzy¬ mana mieszanine miesza sie w ciagu 5 minut, za¬ daje 4,88 g (20 'mmoli) meitanosuifonianu 2-i/2-fe- nyioetofcsy/-etylu i nastepnie ogrzewa w ciagu 0,5 godziny, mieszajac, do temperatury 0O°C. Miesza¬ nine odparowuje sie do sucha, a pozostalosc roz¬ dziela pomiedzy 2n lug sodowy i chlorek metyle¬ nu. Faze organiczna oddziela sie, przemywa dobrze woda, suszy nad siarczanem sodu, saczy i odparo¬ wuje. Pozostalosc roztwarza sie w 20 ml etano¬ lu. Otrzymany roztwór nasyca sie chlorowodorem i odparowuje do sucha. Z krystalicznej pozostalo¬ sci po przekrystallizowaniu z izopropanolu otrzy¬ muje sie 4,2 g (5U*/o) chlorowodorku 1-izopropylo- amino-3-t4- panolu o temperaturze topnienia 105-^107°C.Stasowany jako material wyjsciowy metanosul- fonian 2-/2-fenyloetoksy/-etylu mozna wytwarzac w sposófb nastepujacy: a) 64 g (i50 mmoli) alkoholu fenyloetylowego w 100 ml dwumetylofoirmamidu traktuje sie 4,8 g (100 mmoH) wodorku sodu (50*/o dyspersja olejo¬ wa). Mieszanine miesza sie w ciagu 10 minut w temperaturze 60°C, zadaje 4,73 g (50 mmoli) kwa¬ su chlorooctowego i ogrzewa, mieszajac, w ciagu 0,5 godziny do temperatury 60°C. Odparowuje sie do sucha, a pozostalosc rozdziela pomiedzy woda i eter dwuetylowy. W fazie wodnej nastawia sie wartosc pH na 1 za pomoca stezonego kwasu sol¬ nego i ekstrahuje octanem etylu. Faze wodna prze¬ mywa sie dobrze woda, suszy nad siarczanem so¬ du, saczy i odparowuje do sucha. Z pozostalosci po przekrystalizowaniu z octanu etylu/heksanu o- trzymuje sie 7,65 g (tiSP/t) kwasu 2-fenyloetoksyoc- towego o temjperatuirze topnienia 46^48°C.Ib) Material otrzymany w punkcie a) rozpuisz-, cza sie w 50 ml czteTowodorofuranu, otrzymany roztwór wkrapla sie w ciagu 10 minut do mie¬ szanej i chlodzonej w kapieli lodowej zawiesiny 1,62 g (42y5 mmoli) gOlinowodorku litu w 50 ml czterowodorofuranu i otrzymana mieszanine mie¬ sza sie w ciagu 0,5 godziny w temperaturze po¬ kojowej. Nadmiar glinowodorku litu rozklada sie przez dodanie 1,6 ml wody, 1,6 ml 15P/© wodnego rozitworu lugu sodowego i nastepnie 5 ml wody.Nieorganiczna sulbstancje stala odsacza sie i do¬ brze przemywa eterem dwuetylowym. Przez odpa¬ rowanie przesaczów otrzymuje sie 6,50 g (92P/e) 2- -y2-fenyloetotosy/-etanolu w postaci oleju, który chromatograficznie jest jednorodny. Produkt ten mozna oczyszczac droga destylacji pod zmniejisEO^135 317 11 12 nym cisnieniem, temperatura wrzenia 140—a42°C/ /2O00 Pa. c) Material otrzymany w punkcie b) rozpuszcza sie w 100 ml pirydyny, roztwór traktuje 4,48 g (39 mmoli) chlorku metanosulfonylu i otrzymana mieszanine miesza sie w ciagu 0,5 godziny w tem¬ peraturze pokojowej. Odparowuje sie, a pozosta- . losc rozdziela pomiedzy odtan etylu i 2n kwas sol¬ ny. Faze organiczna przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodu, saczy i odparowuje. Otrzy¬ muje sie 8,1 g (8l5P/o) metanosulfonianu 2-/2r-feny- loetoksy/-etylu w postaci oleju, który chromato¬ graficznie jest jednorodny. " Przyklad II. Analogicznie do danych z pier¬ wszego ustepu przykladu I z 1,60 g 1-izopropyloa- mmo-S-^hydroksyfeno^ i 1,97 g metanosulfonianu 244-«ffluo trzyanuje sie 1,6 g O0P/») chlorowodorku l-{4-[2-/ /4-fluorofenyloetylofcsy/-etoks^^ pyloamino-2-propanolu o temperaturze topnienia 88—02PC (z izopropanolu)., Stosowany jako material wyjsciowy metanosul- fonian 2-{2-/4-fluorofenylo/-etofc8y]-etylu mozna wy¬ twarzac w sposób nastepujacy: a) 7,0 g (50 immoli) alkoholu 4-fluorofenyloeltylo- wego poddaje sie analogicznie do danych z przy¬ kladu la) reakcji z 4,73 g (50 mmoli) kwasu chlo¬ rooctowego. Otrzymuje sie 7,8 g (7fi^/») kwasu 2-/ /-4-fluorofenyao/-etoksyoctowego o temperaturze topnienia SB-^fó^ z metyloeyklohefcsanu). b) Material otrzymany w punkcie a) redukuje sie glkiowodorkieni litu analogicznie do danych z przykladu I b). Otrzymuje sie 6,6 g <9ilP/#) 2-{2-i/4- ^uorofenylo/-eftoksy]-etanolu w postaci oleju, któ¬ ry chromaitograficznie jest jednorodny. c) Material otrzymany w punkcie b) sulfonyluje sie za pomoca chlorku metanosulfonylu analogicz¬ nie do danych z przykladu I c). Otrzymuje sie 8,2 g (8T*/*) metanosulfonianu 2-[2-/4-fluorofenylo/ /^etoksy]-etylu w postaci oleju, który chromatogra¬ ficznie jest jednorodny.Przyklad III. Analogicznie do danych z u- stepu pierwszego przykladu I z 1,619 g 1-iizopropy- loamino-3V4^hydroksyfenoksy/-2-propanolu i 1,94 g metanosulfonlianu 2-[2V4-metylofenylo/-etoksy]-ety- lu otrzymuje sie 1,6 g (50%) chlorowodorku l-{4- -£2-/4-metylofenyloetyloksy/-etoksy]-ffenoksy}-3-izo- propyloamino-2-pTopanolu o temperaturze topnie¬ nia 104—406°C (z izopropanolu).Stosowany jako material wyjsciowy metamosul- fomfian 2iB2-/4-metylofenylo/-etokisy]-etylu mozna wytwarzac w sposób nastepujacy: a) 6,8 g (50 mmoli) alkoholu 4-metylofenyloety- lowego poddaje sie 'reakcji z 4,73 g (50 mmoli) kwasu chlorooctowego analogicznie do danych z przykladu I a). Otrzymuje sia 8,1 g (841%)v kwa¬ su 2^^metylofenylo/-etoksyocitowego o temperatu¬ rze topnienia 65—67°C (z metylocykloheksariu). ib) Material otrzymany w punkcie a) redukuje sie za pomoca gdinowodorku litu analogicznie do danych z przykladu I b). Otrzymuje sie 6,6 £ (88V») 2rI!2-i/4-metylofenylo/-e»toksy]-etanolu w po¬ staci oleju, który chromatograficznie jest jedno¬ rodny. c) Material otrzymany w punkcie b) sulfonyluje sie za pomoca chlorku metanosulfonylu analogicz¬ nie do danych z przykladu I c). Otrzymuje sie 7,8 g (8i3ty») metanosulfonianu 2-i[2-/4-metylofenylo/-e- « toksy]-etylu w postaci oleju, który chromatogra¬ ficznie jest jednorodny.[Przyklad IV. Analogicznie do danych z uste¬ pu pierwszego przykladu I z 1,69 g 1-izopropyloa- M mino-3-/4-hyidroksyfenokisy/-2-!propanolu i 2,16 g metanosulfonianu 2-i[2-iAl-metylotóofenylo/-ettofcsy]- -etylu otrzymuje sie 1,40 g (4jW© chlorowodorku l-{4-[2-t/4-ime1ylotiofenyloetyloksy/-etokBy]-feno- ksy}-3-izopropyloamino^2-propanolu o teimperatu- 15 rze topnienia 98-^HKl°C (z octanu etylu).Stosowany jako material wyjsciowy metanosul- fonian 2-[2-(M-metylotiofehylo/-etoksy]-etylu mozna wytwarzac w sposób nastepujacy: . a) 6,27 g (37 mmoHi) alkoholu 4Hmetylotiofenylo- to etylowego w 100 ml sulfotlenku dwumetylowego traktuje sie 3,58 g (74 mmoli) wodorku sodowego (50»/# dyspersja olejowa), otrzymana mieszanine miesza sie w ciagu 10 minut w temperaturze 60°C} zadaje 3,53 g (37 mmoli) kwasu chlorooctowego, 25 po czym ogrzewa jeszcze w ciagu 3 godzin, mie¬ szajac, do temperatury 80°C. Mieszanine chlodzi sie, wylewa do wody i przemywa octanem etylu.W fazie wodnej nastawia sie wartosc pH na' 1 za* pomoca stezonego fcwasu solnego i wytrzasa z oc- 30 tanem etylu. Wyciag organiczny oddziela sie, do¬ brze przemywa woda, suszy nad siarczanem sodu, saczy i odparowuje do sucha. Pozostalosc przekry- staMzowuje sie z toluenu/heksanu, otrzymujac 3,89 g {46M) kwasu 2V4nmetylotiofenylo/-e1x)ksyocito- 35 wego o temperaturze topnienia 56—G0°C. b) Material otrzymany w punkcie a) redukuje sie za pomoca gliinowodorfcu litu analogliciznie do danych z przykladu I ib). Otrzymuje sie 1,97 g (i54tyoi) 2-[2-/4-metylotiofenylo/-etofcsy]-etanolu w * postaci oleju, który chromatograficznie jest jedno¬ rodny. c) Material otrzymany w punkcie b) sulfonyluje sie za pomoca chlorku metanosulfonylu analogicz¬ nie do danych z przykladu I c). Otrzymuje sie 2,41 45 g (90M) metanosulfonianu 2-[2n/4-metylotiofenylo/ /-etoksy]-etylu w postaci oleju, który chromatogra¬ ficznie jest jednorodny.Przyklad V. Analogicznie do danych z ustepu pierwszego przykladu I, lecz z zastosowaniem 1- -III-rzed.butyloammo-3-/4-hydirolfesyfenoksyy-2-pro- panolu zamiast l-izopropyloaminoH3^/4-hydroksyfe- noksy/-2-propanolu, otrzymuje sie chlorowodorek 1 -Ill-rzedibutyloaimino-3-[4-/2^fenyloetyloksyetoksy/ /-fenoksy]-2Hpropanolu o temperaturze topnienia 87^80°C (z etanolu/eteru dwuetylowego).Przyklad VI. Analogicznie do danych z uste¬ pu pierwszego przykladu I z 2,25 g l-izoi»opylo- amino-3-y4-hyaoksyfenoksy/-2-propanolu i 2,74 g 60 metanosulfonianu 2-[2V4-metoksyfenylo/-etoksy]-e- tylu otrzymuje sie 3,4 g (?7*/») chlorowodorku 1- {4-C2-/4nmetoksyfenyloetyloksyAe1x]ksy]^enotosy}-3- -izopropyloamlino^2-propanolu o temperaturze top¬ nienia 99—apjl^C (z izopropanolu). « ©tasowany jako material wyjsciowy metanosul- 50 5513 139 317 14 10 15 fonian 2-[2V4-metoksyfeiriylo/-eitotesy]-etylu mozna wytwarzac w sposób nastepujacy: a) 6,08 g alkoholu' 4-metoksyfenylometylowego poddaje sie analogicznie do przyikladu IV a) re¬ akcji z 3,8 g kwasu chlorooctowego. Otrzymuje sie s 6,64 g (7f9l°/©) kwasu 2-/4-metolksyfenyUo/-e'tokisyoc- towego o temperaturze topnienia 8!2^84°C (z to¬ luenu). ¦ . b) Otrzymany w punkcie a) kwas 2i/4-metoksy- fenylo/-etoksyoctowy redukje sie analogicznie do przykladu I b) za pomoca gTinowodorku litu. O- trzymuje sie 5,4 g (96M) 2-[12-^4-meltoksyfenylo/- -etaksy]-etanolu w postaci oleju, który chromato¬ graficznie jest jednorodny. c) Otrzymany w punkcie b) 2-[2-/4-metoksyfeny- lo/-etoksy]-etanol sulfonyluje sie analogicznie do danych z przykladu I c) za pomoca chlorku meta- nosulfonylu. Otrzymuje sie 8,05 g dUOOP/ft) meitamo- suilfonianu 2^[2-i/4-metokByfenylo/-e'toksy]-etylu w 20 postaci oleju, który chromatograficznie jest jedno¬ rodny.Przyklad VII. Analogicznie do danych z uste¬ pu pierwszego przykladu I z 1,08 g 1-izopropyloa- mino-3-/4-hydiroksyfenoksy/-2(propanolu i 1,42 g 25 metanosuaioiiianu 2-[2-/4-chlorofenylo/-etoksy]-ety- lu otrzymuje sie 1,3 g (5T7M) chlorowodorku l-{4- -f[2-y4-chlorofenyloetyloksy/-«1x)ksy]-fenoksy} -3-izo- propyiloaanino-2ipropanolu o temperaturze topnienia 99-^01°C (z octanu etylu). 90 Stosowany jako material wyjsciowy metanosul- fondan 2-C2-/4^cfhllOTofenylo/-etokBy]-etylu mozna wyftwarzac w sposób nastepujacy: a) 3,15 g alkoholu 4-chIorofenyloetylowego pod- 35 daje sie analogicznie do danych z przykladu I a) redakcji z 2,2 g kwasu chlorooctowego. Otrzymuje sie 4,95 g (Mtyo)- kwasu 2-/4-chlorofenylo/-etoksy- octowego o temperaturze topnienia 75—77°C (z octanu etylu^heksanu). . 40 to) Otrzymany w punkcie a) kwas 2V4-chlorofe- nyW-etoksyodtowy redukuje sie analogicznie do przykladu I b) za pomoca gilnowodorku litu. Otzy- muje sie 1,6 g (43M) 2-[2-/4-chlorofenylo/-etoksy]- -etanolu w ipostaci oleju, który chromatograficznie 49 jest jednorodny. c) Otrzymany w punkcie - b) 2-l[2-/4-chlorofeny- lo/-etoksy]-etanol sulfonyluje sie analogicznie do przykladu I c) za pomoca chlorku metanosulfony- lu. Otrzymuje sie 1,5 g (9E*/») metanosulfonianu «< 2-[2-1/4-chlorofenylo/-etoksy]-etylu w postaci oleju, który chromatograficznie jest jednorodny.Przyklad VIII. Analogicznie do danych z u- stepu pierwszego przykladu I z 2,52 g 1-izopropy- 5g loamino-S-i/^-hyidroksyfenoksy/^-propanolu i 3,12 ,g metanosulifonianu 2-[2nyi2,4-\dwufluorofenylo/-eto- ksy]-etylu otrzymuje sie 2,3 g (46M) chlorowodor¬ ku l-{4-{2-/2,4-id!Wuf,luorofenyloetyloksy/-etoksy]-fe- noksy}-3-kopTOpyloamino^2Mpropanolu o tempera¬ turze topnienia 69—72°C (z izopropanolu/eteru diwu- metyilowego).Stosowany jako material wyjsciowy metanosul- fonian 2-(2-y24-dwufluorofenylo/-etotosy]-etylu wy¬ twarza sie w sposób nastepujacy: w a) Roztwór 25,7 g (124 mmoM) bromku 2,4-dwu- fluorobenzylu w 100 ml czterowodorofuranu wfcra- pla sie do mieszanej zawiesiny 3,0 g (4214 mmoji) qpilków magnezu -w 30 ml czterowodorofuranu w ciagu 0,5 godziny. Po zakonczeniu dodawania mie¬ sza sie jeszcze przez 10 minut d nastepnie traktuje w ciagu 1 godziny gazowym dwutlenkiem wegla.Mieszanine .odparowuje sde do sucha, a pozosta¬ losc rozdziela pomiedzy eter dwuetylowy £ rozcien¬ czony kwas solny. Faze w eterze dwuetylTowym oddziela sie i wytrzasa z 2n lugiem sodowym. Al¬ kaliczny ekstrakt zakwasza sie stezonym kwasem solnym i wytrzasa z eterem dwuetyiowym. Otrzy¬ muje sde 5,1 g (24M) surowego kwasu 2,4n orofenylooctowego, który bez dalszego oczyszczania rozpuszcza sie w 25 ml czterowodorofuranu. Roz¬ twór ten wkrapla sie do mieszanej zawiesiny 2,0 g glinowodorku litu w 100 ml czterowodorofuranu.Po zakonczeniu dodawania mieszanine miesza sie jeszcze w ciagu 1 godziny i nastepnie rozklada nadmiar glinowodorku litu przez wkraplanie 2 ml wody w 20 ml czterowodorofuiranu i nastepnie 2 ml 15*/* lugu sodowego w 6 ml wody. Zawiesine saczy sie stosujac srodek ulatwiajacy rozpuszcza¬ nie, po czym dobrze przemywa eterem dwuetylo- wym. Polaczone przesacze odparowuje sie do su¬ cha. Pozostalosc roztwarza sie w chlorku metyle¬ nu, suszy nad siarczanem sodu, saczy i odparo¬ wuje. Otrzymuje sie 3,95 g (84M) alkoholu 2,4- -dwufluorofenyloetylowego w postaci oleju, który chrornatogiraficrzjnie jest jednorodny. b) 3,63 g (23 mimoli) alkoholu fi,4Hdwufluo:rofe- nyfloetylowego poddaje sie analogicznie. do przy¬ kladu I a), lecz ogrzewajac mieszanine do tempe¬ ratury 120°C w ciagu 1 godziny, reakcje z 2,17 g (23 mmold) kwasu chlorooctowego. Otrzymuje sie 2,7 g 054M) kwasu 2-A4-dwufluorofenylo/-etctosy- octowego w postaci oleju7 który chromatograficz- nie jest jednorodny. c) Otrzymany w punkcie b) kwas 2-i/!2,4-dwuflu- orofenylp/-etoksyoctowy redukuje sie analogicznie do danych z przykladu I b) za pomoca glinowo- dorku litu. Otrzymuje sie 2,311 g (93M) 2-[2-/2,4- -*diwufluorofenylo/-etoksy]-eitanolu w postaci oleju, który chromatograficznie jest jednorodny. d) Otrzymany w punkcie d) 2-{2-/2,4^dwufluoro- fenydo/-etoksy]-etanol roztwarza sie w 40 ml chlor¬ ku metylenu zawierajacego 1,13 'g trójetyloaminy.Otrzymany roztwór traktuje sie 1,28 g chlorku me- tanosulfonylu, miesza w ciagu 15 minut i dobrze przemywa woda. Faze organiczna oddziela sie, su¬ szy nad siarczanem sodu, saczy i odparowuje. O- trzymuje sie 3,12 g (100%) metanosulfonianu 2- ^[2-!#,4-dwufluorofenyloi/-etoksy]-etylu w. postaci o- leju, który chromatograficznie jest jednorodny.Przyklad IX. Analogicznie do przykladów I—VIII mozna otrzymywac nastepujace zwiazki: chlorowodorek l-{2^chloro-4-[2-/fenyloetyloksy/-e- toksy]-fenoksy}-3-izopropyloamiilo-l2Hpropanolu o temperaturze topnienia 82—84PC (z izopropanolu); chlorowodorek 1- {2Hmetylo-4- [2-^fenyloetyloksy/eto- ksy]-fenoksy} ^3-izopropyloamino-2npropanolu^ o temperaturze topnienia 85~-&l°C (z odtanu etylu);135 317 15 16 p-tdluenosuldtoniian 1-{(2-fluoro-4-[2-/4-fluorofenylo- etylolksy/-etoksy]-fanoksy}-3-izopropyloamino-2- -propanolu o temperaturze topnienia. 77-^80°C (z izopropanoilu) oraz chlorowodorek 1- {3^fluoro-4- [12-/4-fluorofenyloetylo- ksy/-etoksy] -fenoksy}-S-izoprofpyloamino-Sipropa- nplu o temperaturze topnienia 74—76°C (z izopro- panolu). ^ Por z y klad X. 6,32 g racemkznego l-{4-{2n/4- -fluorofenetyloksyZ-etoksy] cfenoksy}-3-izopropyloa- mino-2Hproipanolu i 5,25 g kwasu /+/-dwu-O,0'ip- -toluoilo-D-winowego rozpuszcza sie w 50 ml wrza¬ cego aceitonu. Roztwór chlodzi sie do temperatury 0°C przez 18 godziin. Wydzielane krysztaly odsa¬ cza sie, przemywa zimnym acetonem i dwukrotnie przekrystalizowuje z acetonu, uzyskujac 3,36 g /+/Hdwu^,0'-p-1oluoilo-D-wodorowdnianu /—/-Jl-{4- -[2-/4-fluorofmetyloksy/-etoksy] -fenoksy}^3-izopro- pyloamirK-2-propanolu o temperaturze topnienia 146^147°C; [«]d20 = +e5,5°±0,L5o (c = l°/o w metanolu).W celu wyodrebnienia wolnej zasady enancjome- rycznej powyzsza sól rozdziela sie £omiedzy to¬ luen a lWo roztwór weglanu sodu. Faze wodna zakwasza sie stezonym kwasem solnym i ekstra¬ huje octanem etylu, z którego nastepnie odzyskuje sde kwais /+/Hdwu-€,0/np-toluoio-D-winowy. Faze toluenowa. suszy sie nad siarczanem sodu, saczy i odparowuje. Pozostalosc rozpuszcza sie w 20 ml etanolu nasyconego chlorowodorem i roztwór od¬ parowuje sie do sucha. Krystaliczna pozostalosc przekrystalizowuje sie z octanu etylu, otrzymujac l,5fl. g czysitego chlorowodorku /-n/-Jl-{4-[2-/4-^luo- rofeneityloksyMenoksy}-3-izopropyloamino-2Hpiro- panolu o temperaturze topnienia TO,5—60°C; ([«]2oD = _i6;5o±0,5° (c = l»/» w metanolu).* Zastrzezenia patentowe 1. Siposób wytwarzania nowych podstawionych pochodnych fenoksyaminopropanolu o wzorze 1, w którym R oznacza rozgaleziony rodnik alkilowy 10 0 3_^4 atomach wegla, R1 oznacza atom wodoru, chlorowca lub rodnik Ci—C4-alkilowy, a R2 i R8 oznaczaja atomy wodoru, chlorowca, rodniki Ci— -^C4-alkilowe, grupy Ci—C^alkoksylowe lub gru¬ py Ci^C4-alkilotifc) i ich farmaceutycznie dopusz- 18 ,czalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze pochodna metalu alkalicznego fenolu o wzorze 2, w którym R i R1 maja znaczenie wy¬ zej podane, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym R2 i R« maja znaczenie wy- 20 zej podane, a Z oznacza grupe Ci—C4-alkilosulfo- nyloksylowa lub arylosuTfonyloksylowa i ewentu¬ alnie otrzymany racemat rozszczepia sie na anty¬ pody optyczne i/lub ewentualnie otrzymany zwia¬ zek o wzorze 1 przeprowadza sie w fanmaceuitycz- *& nie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l-{4-[2-/4-fluorofenyilo- etylofcsyi/-etoksy] -fenoksy}^-izopropyloamino-2- -propanolu jako zwiazki wyjsciowe stosuje sie W zwiazek o wzorze <2, w którym R oznacza grupe izopropylowa, a R1 oznacza atom wodoru oraz zwiazek o wzorze 3, w któryim R2 oznacza atom fluoru w polozeniu 4', a R8 oznacza atom wo¬ doru.135 317 O —CH2—CH—CH2—NH—R R1—h R2 O—CH2— CH2-0 — CH2— CH2—\S WZOR 1 ~~ r3 OH I O —CH2—CH—CH2-NH—R -O I OH WZOR 2 Z—CH2—CH2—O—CH2—CH2-/ 3 WZOR 3 HO—CH2—CH2—^ ^ " SR3 WZOR 4 HOOC—CH2—O—CH2—CH2—^ ^ WZOR 5 R2 HO—CH2— CH2—O—CH2—CH2—/ ^ W70R 6 PL PL PL PL PL PL PL PL PL