SU1155154A3 - Способ получени замещенных производных феноксиаминопропанола или их солей,или их оптически активных антиподов - Google Patents

Способ получени замещенных производных феноксиаминопропанола или их солей,или их оптически активных антиподов Download PDF

Info

Publication number
SU1155154A3
SU1155154A3 SU823438752A SU3438752A SU1155154A3 SU 1155154 A3 SU1155154 A3 SU 1155154A3 SU 823438752 A SU823438752 A SU 823438752A SU 3438752 A SU3438752 A SU 3438752A SU 1155154 A3 SU1155154 A3 SU 1155154A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
general formula
hydrogen
alkyl radical
lower alkyl
radicals
Prior art date
Application number
SU823438752A
Other languages
English (en)
Inventor
Джеймс Мечин Питер
Original Assignee
Ф.Хоффманн-Ля Рош Унд Ко.Аг. (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф.Хоффманн-Ля Рош Унд Ко.Аг. (Фирма) filed Critical Ф.Хоффманн-Ля Рош Унд Ко.Аг. (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1155154A3 publication Critical patent/SU1155154A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/147—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of carboxylic acids or derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/178—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C43/1782—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/178—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C43/1786—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Способ получени  замещенных производных феноксиаминопропанола общей формулы. где R - разветвленный и содержащей 3 или 4 атома углерода алкильньв1 радикал; R, атом водорода, атом галогена или низший алкильньй радикал RjHR атог-ш водорода, атомы галогенов , низшие алкильные радикалы , низшие алкокснльные остатки или низшие алкилтиогруппы, или их солей, или их оптически активных антиподов, отличающийс  тем, что производное фенола об щей формулы ОН I О-СНг-СН-СНгШ- где R и R, имеют указанные значени , обрабатывают основным агентом, напри сд мер гидридом натри , с последующим взаимодействием полученного фенол та ел с соединением общей формулы Иш сд RZ 4 2-СНг-Шг-О-СНг СН,--{О N.. .7 р Kj где 2 и RJ имеют указанные значени , Z представл ет собой низшую алкилсульфонилоксильную или арилсульфонилокснльную группу, и целевой продукт вьс ел юТ в свобод- ном виде или в виде соли, или оптически активных антиподов.

Description

Приоритет по признакам: 02,06.80 при R - разветвленный, содержащий 3 или 4 атома углерода алкильный радикал; R,E.- водород; R - водород, атом rajjorena, низише алкильные радикалы низшие алкоксильные остатки, низшие алкилтиогруппы; 1 4 17.03,81 при R - разветвленный, содержащий 3 или 4 атома углерода алкильньп радикал; R - атом галогена , низший алкильньи радикал; Rj и R - водород, атом галогена, низшие алкильные радикалы, низшие алкоксильные остатки, низшие алкилтиогруппы.
Изобретение относитс  к способам получени  соединений общей формулы O-CHf-CH-CHrNH-R ОН «1-t O-CHrCHrO-CHj-CHa где R - разветвленный и содержащий 3 или 4 атома углерода алкильный радикал RI - атом водорода, атом галогена или низший алкильный радикал R и Н,-атомы водорода, aTONfci галоге нов, низшие алкильш 1е радика лы, низшие алкоксильные остатки или низшие алкилтиогруппы , или к их сол м, или к их оптически активным антиподам, которые обладают кардиосеЛективными, блокирующими / -адреналинрецепторными свойствами и могут быть применены при лечении или профилактике сердечных заболеваний и при нарушени х сердечного ритма. Они также могут находить применение в качестве противогипертоиичес.ких биологически активных веществ. Известен способ получени  уреидофенокси-2-окси-З-аминопропанов обшей формулы O-CHt-CH-CHrKftW, где RY водород, замещенный или незамещенный алнфатический остаток R - замещенный или незамещенный алифатический остаток; или R, и Rj - вместе означают двухвалентный алифатический остаток; R. - алифатический или циклоалифатический остаток; RX - водород, низший алкил, низший алкииил и другие, заключающийс  во взаимодействии соединени  общей формулы rN-C-JiH где R.,R„и R имеют указанные значени  , с соединением общей формулы Z - CHj - СНХ - СН - NH - RJ, где R имеет указанные значени , Х - оксигруппа, Z - реакционноспособна  этерифицированна  в сложный эфир океигруппа или X j и Z образуют зпоксигруппу. Процесс провод т как в присутствии , так и в отсутствие растворител , в присутствии основного агента при пониженной, нормальной или повышенной температуре рЗ. Известны производные феноксиаминопропанола , например фумарат-1 изопропкпамино-3- (-метоксиметоксифенок-. си)-2-пропанола, и другие, которые  вл ютс  структурными аналогами соеинений общей формулы I и обладают антагонистическим действием на ft-адреноцепторы 2j. Однако указанные соединени  не обладают внутренней симпатоьшческой 31Ь активностью (ISA), т.е.у -агоргизмом. Целью изобретени   вл етс  разработка на основе известного метода способа получени  новых соединений, обладающих биологической активностью и про вл ющих антагонистическое действие на |Э -адренорецепторы и внутреннюю симпатомиметическую активность . Поставленна  цель достигаетс  предлагаемым способом получени  замешенных производных феноксиаминопропанола общей формулы 1, заключакщимс  в том, что производные фенола общей формулы O-CHg-CH-CH.-NH-R где Ни R, принимают указанные значени , обрабатьшают основным агентом, на рк мер гидридом натри ,с последующим вза имодействием с соединением общей фор мулы А Z-CHj-CHrO-CHf-CH2- л R где R- и Ra принимают указанные значени ; Z - низша  алкилсульфонилоксильна  или арилсульфони локсильна  группа, и целевой продукт выдел ют в свободном виде или в виде соли, или в виде оптически активных антиподов. Взаимодействие производного фено ла формулы II с основным агентом наи более целесообразно осуществл ть в инертном органическом растворителе, таком как диметилформамид, диоксан, дкметоксиэтан и тетрагидрофуран, при чем наиболее предпочтительно примен ть диметилформамид. Производнью фе нола формулы II с основным агентом получают из ссютветствуицего фенола и основного агента, гидрида щелочного металла или амида щелочного метал 4А ла, в особенности гидрида натрт1 . Процесс осуществл ют при повьшшкной температуре, предпочтительно при 60 С. Полученнь1е рацемические соединени  могут быть разделены на оптические антиподы, например, фракционной кристаллизацией солей, полученных с оптически активными кислотами. Кроме того, примен емый в качестве исходного материала фенол общей II также может находитьс  в оптически активной форме, причем в этом случае получают оптически активное соединение общей формулы I. Соединени  общей формулы I могут быть переведены в результате обработки соответствунж;имн приемлемыми с. фармацевтической точки зрени  неорганическими кислотами (например, сол ной , бромистоводородной, серной, фосфорной и т.п.) или пригодными в фар- мацевтическс м отношении органическими кислотами (например, уксусной, винной, лимонной, фумаровой, малеиновой ,  блочной, метансульфокислотой, паратолуолсульфокислотой и т.п.) в способные примен тьс  дл  фармацевтических целей аддитивные соли с кислотами ., Р1спользуемые в качестве исходных вёдестБ фенолы общей формулы И  вл ютс  известными соединени ми или мо- . гут быть-получены по -аналогии с из вестными соединени ми известными спо- собами. Используемые в качестве исходн1л  веществ соединени  общей формулы III принадлежат к соединени м известного класса и могут быть получены, например , взаимодействием спирта общей формулы HO-CHg-CHz где R и R принимают указанные значени , с хлоруксусной кислотой,, в результате чего получают кислоту общей формуы . НООС- Шг 0-СНг CKj
7t
же ином давлении. Т.пл. 14 О-14 2С/ /15 мм рт.ст.
в) Продукт, полученный в б) раствор ют в 100 мл пиридина. Приготовленный раствор обрабатывают 4,48 мл пиридина-. (39 ммоль) метансульфонилхлорида и реакционную смесь перемешивают в течение 0,5 ч при комнатной температуре. Непосредственно после этого реакционную смесь упаривают, и полученный остаток обрабатывают этиловым эфиром уксусной кислоты и 2 н. раствором сол ной кислоты. Органическую фазу промывают водой, сушат над сернокислым натрием, фильтруют, после чего фильтрат упаривают. В результате получают 8,1 г (85%) 2-(2 -фенилэтокси)-2 этилметансульфоната в виде маслообразного вещества, которое по данным хроматографии  вл етс  однородным.
Пример 2. По аналогии с примером 1 из 1,6.9 г 1-изопропиламкно-3- (4-оксифенокси)-2-пропанола и 1,97 г (4-фторфенил)-этокси - -этилметансульфоната получают 1,6 г (50%) гидрохлорида (4-фтopфeнэтилoкcи )этoкcиjфeнoкcи -3-иэoпpoпшIaмимo-2-пpoпaнoлa с Т.пл. 88-92 С (из изопропилового спирта).
(4-Фтopфeнил)-этoкcиJ этилметансульфонат получают по следующей методике.
а)По аналогии с примером 1а подвергают взаимодействию 7,0 г
(50 ммоль) 4-фторфенэтилового спирта с 4,7.3 г (50 ммоль) хлоруксусной киспоты . В результате получают 7,8 г (79%) 2-(4-фторфе нил)-этоксиукс ус ной кислоты с Т.пл.82-85С (из метилциклогексана ).
б)Полученный в а) продукт по аналогии с примером 16 восстанавливают литийалюминийгидридом. В результате получают 6,6 г (91%) (4-фторфенил ) -этоксиэтанола в виде маслообразного вещества, которое по Данным хроматографии  вл етс  однородным.
в)По аналогии с примером 1в материал , полученный в пункте б), сульфируют метансульфонилхлоридом. В результате получают 8,2 г (87%) (4- торфенил)-этокси -этилметансульфоната в виде маслообразного вещества , которое по данным хроматографии  вл етс  однородным.
Пример З.По аналогии с примером 1 из 1,69 г 1-изопропиламино1548
-:3-(4-оксифенокси)2-пропанола и 1,94 г (4-метилфенил)-этокси1-этилметансульфоната получают 1,6 г (50%) гидрохлорида 1-{ 4-Г2-(4-метилфеиэтилокси )-этокси|| -фенокси7 -3-изопропиламино-2-пропанола с т.пл. 104106 С (из изопропилового спирта).
2- 2-(4-метилфенил)-этокси -зтнпметансульфонат получают следующим образом .
а)6,8 г (50 ммоль) 4-метилфен этилового спирта ввод т во взаимодействие с 4,73 г ( 50 ммоль) хлоруксусной кислоты. В результате получают 8, 1 г (84%) 2-(4-метИлфенил)-этоксиуксусной кислоты с т.пл. 6567 С (из метилциклогексана).
б)Полученный продукт восстанавливают литийалюминийгидридом. В результате получают 6,6 г (88%) (4-метилфенил )-этокси -:) в виде маслообразного вещества, которое по данным хроматографии- вл етс  однородным ,
в)Последний сульфируют метансульфонилхлоридом . В результате получают 7,8 г (83%) (4-метилфенил)-этокси -этилметансульфоната в виде маслообразного вещества, которое по данным хроматографии  вл етс  однородным.
Пример 4. По аналогии с примером 1 из 1,69 г 1-изопропилам11но-3- (4-оксифёнокси)-2-пропанола и 2,16 г (4-мeтилтиoфeнил)-этoк- cиэтилмeтaнcyльфoнaтa получают 1,40 г (41%) гидрохлорида 1-{4-С2-(4-метнптиофенэтилокси )-этокси -фенокси -3- : -изопропил-амино-2-пропанола с т.пл. 98-101°С (из этилового эфира уксусной кислоты).
(4-Meтилтиoфeнил)-этoкcиJ-этшlмeтaнcyльфoнaт получают по следующей методике.
а) 6,27 г (37 ммоль) 4-метилтиофенэтилового спирта обрабатывают в 100 МП диметилсульфоксида 3,58 г (74 ммоль) гидрида натри  (50%-на  дисперси  в масле). Приготоаленн ю смесь перемешивают 10 мин при , затем смешивают ее с 3,53 г (37 ммоль хлоруксусной кислоты и непосредственно после этого дополнительно нагревают при перемешивании 3 ч при 80°С. затем реакционную смесь охла одают, вьшивают в воду и промывают этиловым з.фиром уксусной кислоты. Водную фазу подкисл ют концентрированной сол ной, кислотой до рН 1 и экстрагируют эти91 ловым эфиром уксусной кислоты. 0)5ганическую фазу отдел ют, промывают тщательно водой, сушат сернокислым натрием, фильтруют и упаривают досуха . Полученный остаток перекристаллизовывают из смеси толуола и гексана, в результате чего получают 3,89 г (46%) 2-(4-метилтиофенил)-этоксиуксусной кислоты с т.пл. 58-60 С. Далее продукт восстанавливают литийалю минийгидридом. В результате получают 1,97 г (54%) (4-метилтиофенил)-этокси -этанола , в виде маслообразного вещества, которое по данным хро матографии  вл етс  однородным. Его сульфируют метансульфонилхлоридом. В результате получают 2,41 г (90%) 2-f2- (4-мeтилтйoфeнил)-этoкcиJ-этил-метансульфоната в виде маслообразного вещества, которое по данным хро матографии  вл етс  однородным. Пример 5. По аналогии с при мером 1, но при использовании 1-трет -бутиламино-3-(4-оксифенокси)2-пропанола вместо 1-изопропилаьшно-3-(4-оксифенокси )-2-пропанола,, получают гидрохлорид 1-трет .-бутиламино-3- t+ -(2-феиэтилоксиэтокси)- енокси -2 . -пропанола с т.пл. 87-88 С (из смеси этилового спирта и диэтилового эфи- ра). Пример 6. Аналогично из 2,25 г 1-изопропиламико-3-(4-оксифенокси )-2-пропанола и 2,74 г (4-метоксифенил )-этокси -этилметансуль фоната получают 3,4 г (77%) гидрохло рида (4-метоксифенэтилокси)-этокси -феноксиз;-3-изопропиламино-2-пропанола с т.пл. 99-101°С (из изопропилового спирта). Используемый в качестве исходного материала (4-метоксифенил)-эток си -этилметансульфонат получают следующим образом. а) 6,08 г 4-метоксифенэтилового спирта ввод т во взаимодействие с 3,8 г хлоруксусной кислоты. В резуль тате получают 6,64 г (79%) 2-(4-метоксифе ил )-этоксиуксусной кислоты с т,пл.82-в4с (из толуола). 2-(4-Метоксифенил)-этоксиуксусную кислоту, полученную в пункте а), вос станавливают литийалюминийгидридом. В результате получают 5,4 г (96%) 2-(2-(4-метоксифенил)-этокси -этано ла в виде маслообразного вещества, которое по данным хроматографии  вл етс  однородным. 10 Далее 2- 2-(А-кетокс.ифенил)-этокси -этанол сульфируют метансульфонилхлоридом . В результате получают 8.05г (100%) (4-метоксифенил) -этокси -этилметансульфоната н виде маслообразного вещества, которое по данным хроматографии  вл етс  однородным . Пример 7. По afrajiopHH с примером 1 из 1,08 г 1-изо11ропиламино-3- (4-оксифенокси)-2-пропанола и 1,42 г (4-хлорфекил)-этокси1-этилметансульфоната получают 1,3 г (57%) гидрох-порида (хлорфен этилокси)-этоксиJ-фенокси -З-изопропиламино-2-пропанола с т.пл. 99-101 С (из этилового эфира уксусной кислоты ) . (4-ХлорфеНИЛ)-этокси -этилметансульфонат получают следующим образом . 3,15 г 4-клорфенэтилового спирта ввод т во взаимодействие с 2,2 г хлоруксусной кислоты. В результате получают 4,55 г (91%) 2-(4-хлорфенил)-ЭТОКСИУКСУСНОЙ кислоты с Т.ПЛ.7577 С (из смеси этилового эфира уксусной кислоты и гексана). 2-(4-Хлорфенил)-этоксиуксусную кислоту восстанавлмзают литийалюмин йгидридом . В результате получают 1.6г (43%) (4-хлорфенил)-этокси -зтанола в виде маслообразного ве-щества , которое по данным хроматографии  вл етс  однородным, 2- C2-(4-Xлopфe.нил)-этoкcиj-этанол сульфируют метанеульфонилхлоридом. В результате получают 1,5 г (92%) 2 (4-хлорфенил)-этоксиЗ-этилметансульфоната в виде маслообразного вещества , которое по данным хроматографии  вл етс  однородным. Пример 8. По аналогии с примером 1 из 2,52 г 1-изопропиламино-3- (4-оксифенокси)-2-пропанола и 3,12 г (2,4-дифторфенил)-этокси1-этилметансульфоната получают 2.3 г (46%) гидрохлорида 1-{4- 2-(2,4-дифтopфeнэтилoкcи )-этoкcи фeнoкcи -3-изoпpoпилaминo-2-пpoпaнoлa с Т.ГШ.6972 С (из смеси изопропилового спирта и диэтиловогр эфира). 2-(2-(2,4 -Дифторфе нил ) - этокси J -этилметансульфонат получают следующим образом. а) Раствор 25,7 г (124 ммоль) 2,4-дифторбензилбромида в 100 мл тетрагидрофурана прибавл ют по капл м к
И1155
перемешиваемой суспензии 3,0 (124 ммоль) магниевой стружки, наход щейс  в 30 МП тетрагидрофурана, в течение 0,5 ч. После завершени  прибавлени  реакционную массу дополни- 5 теЛьно перемешивают 10 мин и непосредственно после этого обрабатывают в течение 1 ч газообразной двуокисью углерода. После этого реакционную массу упаривают досуха, и остаток 50 распредел ют между дизтиловым эфиром и разбавленной сол ной кислотой. Фазу диэтилового эфира отдел ют и встр хивают с 2 н.раствором гидроокиси натри . Щелочной экстракт подкисл ют кон- 15 центрированной сол ной кислотой и встр хивают с диэтиловым эфиром. В результате получают 5,1 г (24%) неочище нной 2,4-дифторфенилуксусной кислоты, Которую беэ дополнительной 20 очистки раствор ют в 25 мп тетрагидрофураиа . Этот раствор прибавл ют по капл м к перемешиваемой суспензии 2,0 г литийалгаданийгидрида в 100 мл тетрагидрофурана. После завершени  25 прибавлени  реакционную смесь дополнительно пёремешивакуг 1 ч, и непосредственно после этого разрушают избыточное количество литийалюминийгидрида прибавлением по капл м 2 мл во- ЗО ды в 20 мл тетрагидрофурана с последующим прибавлением 2 мл 15%-ного раствора гидроокиси натри  и 6 мл воды. Суспензию фильтруют с использованием вcпo югaтeльнoгo фильтра и j с тщательной последующей промывкой диэтиловым эфиром. Объединенные фильтраты , упаривают досуха. Остаток раствор ют в хлористом метилене, сушат сернокислым натрием, фильтруют и 40 упаривают. В результате получают 3,95 г (84%) 2,4-дифторфенэтилового спирта в виде маслообразного вещества ,, которое по данным хроматографии  вл етс  однородным.45
б)По аналогии с примером 1а, но при нагревании реакционной смеси при в течение 1 ч, 3,63 г (23 ммоль) 2,4-дифторфенэтилового спирта ввод т во взаимодействие с г (23 ммоль 50 хлоруксусной кислоты). В результате получают 2,7 г (54%) 2-(2,4-дифторфенил )-этоксиуксусной кислоты в виде маслообразного вещества, которое по данным хроматографии  вл етс  однородным .
в)По аналогии с примером 16 2- (2,4-дифторфенил)-этоксиуксусную
15412
кислоту, полученную в пункте 5), восстанавливают литийапюмннийгидрндом . В результате получают 2,31 г (93%) (2,4-дифторфенил)--этокс11 -этанола в виде маслообразного вещества , которое по данным хроматографии  вл етс  однородным.
г) Получаемый в соответствии с в) (2,4-днфторфенил)-этокси - -этанол, раствор ют в 40 мл хлористого метилена, содержащего 1,13 г триэтиламина. Полученный раствор «брабатьшают 1,28 г метансульфонилхлорида , смесь перемешивают 15 мин   затем тщательно промьгоают водой. Ор ,ганическую фазу отдел ют, сушат сернокислым натрием, фильтруют и упаривают . В результате получают 3,12 г (100%) 2- 2-(2,4-дифторфенил)-этокси -зтилметансульфоната .в виде маслообразного вещества, которое по данным хроматографии  вл етс  однородным .
Пример 9. Аналогично получа следующие соединени .
Гидрохлорид 1 | 2-хлор-4- 2-(фенэтлокси )-зтокси -фенокси -3-изопрошшамино-2-пропа .нола с т.пл, 82-84°С (и изопропанола), гидрохлорид 1- 2-метил-4- 2-(фензтилокси)-этокси -фенок си 3-изопропиламино-2-пропанола с т.пл. 85-87°С (из изопропанола), 1-|2-фтор-4- 2- (4-фторфенэтилоксй)-этокси -феноксиj-3-изопропиламино-2-пропа 1ол-1п-толуолсульфонат с т.пл. 77-80 С (из изопропанола) и гидрохлоркд 1- з-фтор-4- 2-(4-фторфенэтилокси )-этоксиЗ-фенокси1-3-изопропиламино-2-пропанола с т.пл. 7476°С (из изопропанола).
Пример 10. 5,32 г рацемического (4-фторфенэтилокси)-зтокси -фенокси -3-изопропиламино-2-пропанола и 5,25 г (+)-ди-0,0-п-толуоил-В-винной кислоты раствор ют в 50 мл кип щего ацетона. Раствор охлаждают 18 ч при О С. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают холодным ацетоном и затем дважды перекристаллизовывают из ацетона, ползша  3,38 г (-)(4-фтopфeнэтилoкcи )-этoкcи -фeнoкcи)-3-изoпpoпилaминo-2-пpoпaнoл (+)-ди-0,0 -п-толуоил-D-гидротартрата с т.пл. 146-1А7 с; MD -+65,,5° ( в-метаноле).
Дл  выделени  свободного энантио мерного основани  приведенную соль распредел ют между толуолом и избыт1311 ком 15%-ного раствора карбоната натри . Водную фазу подкисл ют концентрированной хлористоводородной кислотой и экстрагируют этилацетатом, из которого регенерируют (+)-ди-0,0 - -толуоил-В-винную кислоту. Толуольную фазу,сушат сульфатом натри , фильтруют и выпаривают. Остаток раствор ют в 20 МП этанола, насьвденного хлористым водородом, остаток упаривают досуха. Кристаллический остаток перекристаллизовывают из этилацетата, получа  1,51 г чистого (-) (4-фторфенэтилокси)-этокси}-фенокси(-З-изопропиламино-2-пропанолгидрохлорвда с т.пл. 78,-5-80 с, об J° -16,5% +0,5 ( в метаноле). Пример 11. 1,69 г (7,5 ммоль 1-изопропиламино-3-(4-оксифенокси)-2-пропанола в 10 мл диметилформамида обрабатывают 0,36 г /7,5 ммоль) 50%-ной дисперсии гидрида натри  в минеральном масле. Смесь затем перемешивают 5 мин. Затем добавл ют 1 ,97 г (7,5 ммоль) (4-фторфенил)-этокси}-этилметансульфоната , и смесь полчаса нагревают при 60 С с перемешиванием . После зтого смесь упаривают до суха, остаток распредел ют между 2н.раствором гидроокиси натри  и дихлорметаном . Органическую фазу отдел ют , тщательно промывают водой, сушат суль41атом натри , фильтруют и упаривают. Остаток перекристаллизовы вают из изопропанола, получа  1,46 г ( 50%) 1-Г4- 2-(4-фторфенэтилокси)-этоксй -феноксиТ-3-изопропиламино-2-пропанола т.пл. 68-70 С. Вычислено, %: С 67,50; Н 7,72; N 3,58. . Найдено, %: С 67,64; Н 7,63; N 3,56. (4-Фторфенэтил)-этокси -этил метансульфонат,используемый вкачестве исходного продукта, получают аналогично примеру 2. Предлагаемые замещенные производные феноксиаминопропанола об1Ц(ей форму лы I обладают кардиоселективными,бло кирун цими Д-адреналинрецепторы свойствами и, поэтому могут быть примеHie ны при лечении или профилактике таких сердечных заболеваний, как Angina pectoris и нарушени  сердечного ритма. Они также могут находить применение в качестве противогиперто 4 нических биологически активных веществ . Биологическую активность изучают по известной методике. Испытание антагонистического действи  на/3-адренорецепторы на крысах. Крыс анестезируют пентабарбитоном и билатерально ваготомируют. Кров ное давление измер ют с помощью катетера, вставленного в сонную артерию, частоту сердечных сокращений - с помощью кардиотахометра, приводимого в действие импульсом кров ного давлени . Испьггуемые соединени  ввод т внутривенно через катетер, вставленный в бедренную вену. Антагонистическое действие на |3 -адренорецепторы измер ют , исход  из процента сокращений вызванной изопреналином тахикардии и сосудорасшир ющей реакции. Опредегл ют дозы соединени  (в интервале 95%), вызывающие 50%-ное сокращение реакции на изопреналин. Испытание агонистического действи  на -адренорецепторы на крысах. Крыс, предварительно обработанных резерпином дл  истощени  эндогенных катехоламинов, анестезируют пентобарбитоном . Кров ное давление измер ют с помощью катетера, вставленного в сонную артерию, а частоту сердечных сокращений - с помощью кардиотахометра , приводимого в действие импульсом кров ного давлени . Каждую дозу отдельных испытуемь1х соединений ввод т внутривенно 4-5 крысам . Регистрируют максимальное изменение частоты сердечных сокращений. Определ ют дозы соединений (в интервале 95%), вызывающие повышение частоты сердечных сокращений до 30 сердцебиений/мин . Испытание на агонистическое и антагонистическое действи  на/ -адренорецепторы на анестезированных кошках. Кошек, предварительно обработанных резерпином в цел х истощени  Э1здогенных катехоламинов, анестезируют о6-хлоралозом и билатерально ватогомируют . Кров ное давление измер ют с помощью датчика давлени  с микрокончиком , вставленного в сонную артерию, а частоту сердечных сокращений - с помощью кардиотахометра, приводимого в действие импульсом кров ного дйвлени . Одну заднюю конечность подвергают автоперфузии с регистрированием давлени  последней. Агонистическое 151 действие на/ -адренорецепторы измер  ют как повьшение частоты сердечньтх сокращений и/или сокращение давлени  перфузии. Антагонистическое действие на р-адреморецепторы измер ют как антагонизг между вызванной изопреналином тахикардией и сокращением давлени  перфузии задних конечностей. Испытание на антагонистическое действие на -адренорецепторы на бодрствующих кошках. Сначала кошкам, наход щимс  под наркозом, ;имплантируют один катетер в сонную артерию кончиком, наход щим с  в аорте, а второй - в  ремную вену . Через неделю после имплантации кошек помещают в отдельные клетки и измер ют кров ное давление и частоту сердечных сокращений с помощью артериального катетера. Регистрируют кон трольные реак1 ии на изопреналин, вве денный через венозный катетер, и вво д т испытуемое вещество оральным путем . Антагонистическое действие на -адренорецепторы измер ют как сокращение вызванной изопреналином тахикардии и как сосудорасшир кщее действие, зарегистрированное в преде лах 24 ч после введени  испытуемого соединени . Изучают следукщие соединени : 1-Изопропиламино 3-С4(2-фенэти.по сиэтокси)-фенокси| -2-пропанрл НС I (соединение А); 1 - (4-Фторфенэтилокси) -этокси -фенокси1-3-изопропиламино-2-пропанол НС I (соединение В); S-энантиомер (В-2); фумарат-8-энантиомер (); 1-14- 2-(4-Метилфенэтилокси)-эток си фенокси -З-изопропиламино-2-пропа нол НС (соединение С), 1-Т4- 2-(4-Метилти.офенэтнлокси)-этокси -фенокси -З-изопропиламино-2-пропанол НС 1 (соединение D); 1-т рет.-Бутиламино-3- 4-(2-фе иэтилoкcF этoкcи )-фeкoкcиj-2-пpoпaнoл НС I (соединение Е); 1 - {2-Хлор-4- 2- (фенэтилокси) -этoкcиj-фeнoкcи7-3-изoпpoпилaминo-2-пppгEaнoл НС (соединение F); 1-1 2-Метил--4- 2- (фенэтилокси)-этокcиJ-фeнoкcиJ-3-изопропи амино-2-пропанол НС I (соединение G); 1-Г4- 2-(4-Метоксифенэтшюкси)-этoкcиJ-фeнoкcи (-3-изoпpoпилaминo-2- -пропанол НС I (соединение Н); (4-Хлорфенэтилокси)-этокси -фенокси -3-изопропкламино-2-пропанол НС I (соединение 1); 1- 2-Фтор-4-С2-(4-фторфенэтилок-си )-зтокси фенокси5-3-изопропиламинс-2-пропанол НС I (соединение J); 1-{з-Фтор-4-С2-(4-фторфенэтилокси) -этокси -фенокси -3-изопропиламино-2-пропанол НС I (соединение к); 1-- 2-Фтор-4- 2-(2,4-дифторфенэтилокси )-этокси1-фенокси(-3-изопропилaNffiно-2-пропанол НС I (соединение L). Известные соединени , аналогичные риведенным по структуре: Хлоргидрат Т-изопропиламино-3-(р метоксиэтоксифенокси)-пропанола-2 (соединение О) 3j, Фумарат 1-изопропиламино-3-(р-ме- . токсиметоксифенокси)2-пропанола (содинение Р) 2 , Фумарат 1-трет.-бутиламино-3-(о-бензилоксиметоксифенокси )-2-пропаноа (соединение Q) 4J . Б табл.1 приведены сравнительные анные биологической активности предагаемых и известных соединений. П р и н е ч а ни е.
Таблица 1 Соедашени   вл ютс  предлагаемь в1, а соединени  P-4J - иэвестшл. ISA - evyvpesiMa симпатом1метйческа  активность.. 191 В табл.2 дано соотношение , -се/лективности дл  предлагаемых и известных соединений. Таблица 2 100-300 10С 100-300 7,6 Замещенные производные феноксиам йопропанола в качестве лекарственны средств могут быть применены в форм фэрмзцевтических препаратов, содерж щих эти производны е в комбинации с пригодными дл  фармацевтических целей веществами-носител ми. Этими ве щесТвами-носител ми могут быть инер ные органические или неорганические катериалы, которые пригодны дл  вну реннего введени  {например через рот) или дл  парентерального примен ни  например вода, желатина, лакто 4 гумм1-1арабик, полиалкиленгликоли, растите ьные масла, вазелин и тому подобные вещества. Фармацевтические препараты могут быть изготовлены в виде твердых дозированных форм (например , в виде таблеток, драже, суппорзиториев или капсул) или в виде жидких дозированных форм (например, в виде растворов, суспензий или эмульсий). Фармацевтические препараты могут быть подвергнуты обычной в фармацевтической практике последующей обработке , например, стерилизации. Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать обычные вспомогательные вещества, например, консервирующее средство, стабилизатор, эмульгатор , ароматические вещества, смачиватель , соли, вводимые с целью изменени  осмотического давлени , буферные вещества. Предлагаемые замещенные производные феноксиакинопропанола могут назначатьс  взрослым пациентом в суточных дозах приблизительно от 1 до Ш мг/кг или в виде несколькох доз. Данные, приведенные в. таблицах показывают , что предлагаемые соединени , в частности соединени  A-L, оказыва- ют смешанное действие на -адренорецепторы . Таким образом, они про вл ют антагонизм на уЗ/ -адренорецепторы, т.е. оказываютс  кардиоселективными (/ -селективными) , а также внутреннюю симпатомиметическую активность (ISA), т.е. /3 -агонизм. Из таблиц видно, что известное соединение О  вл етс  неселективным антагонистом относительно/ -адренррецепторов на кошках, известное соединение Р про вл ет внутреннюю симпатомиметическую активность и не про вл ет антагонизма на -адренорецепторы , а известное соединение Q  вл етс  антагонистом на -адренорецепторы и не про вл ет внутренней симпатоми- метической активности (ISA). Предлагаемые соединени  (A-L) про вл ют и антагонистическое действие на /3, -адренорецепторы, и. внутреннюю симпато№1метическую активность. Подобное сочетание свойств не наблюдаетс  ни у одного из известных среди21115513422
нений. Внутренн   симпатомиметическа  ви х и делает их более выгодными при активность соединений уменьшает их . лечении стенокардии, аритмии сердца и побочное действие в клинических уело- гипертензий.

Claims (1)

  1. Способ получения замещенных производных. феноксиаминопропанола общей формулы
    - атом водорода, атом галогена или низший алкильный радикал* R и- атомы водорода, атомы галогенов, низшие алкильные радикалы, низшие алкоксильные остатки или низшие алкилтиогруппы, или их солей, или их оптически активных антиподов, отличающийся тем, что производное фенола общей формулы он
    I о - ОН 2~ СН- СН г· NH -н он где R и R, имеют указанные значения, обрабатывают основным агентом, например гидридом натрия, с доследующим взаимодействием полученного фенолята с соединением общей формулы о-снгсн-сн2-мн-к
    ОН где R -разветвленный и содержащий 3 или 4 атома углерода алкильный радикал;
    где Д2и Rj имеют указанные значения, Z представляет собой низшую алкилсульфонилоксильную или арилг·' сульфонилокснльную группу, и целевой продукт выделяю! в свободном виде или в виде соли, или оптически активных антиподов.
    И
    СИ сл
    НамА
    Приоритет по признакам:
    02.06.80 при R - разветвленный, содержащий 3 или 4 атома углерода алкильный радикал; R(,R3~ водород; R^ - водород, атом галогена, низшие алкильные радикалы)низшие алкоксильные остатки, низшие алкилтиогруппы;
    17.03.81 при R - разветвленный, содержащий 3 или 4 атома углерода алкильный радикал; R, - атом галогена, низший алкильный радикал; Rj и R$ - водород, атом галогена, низшие алкильные радикалы, низшие алкоксиль ные остатки, низшие алкилтиогруппы.
    Изобретение относится к способам получения соединений общей формулы
    O-CHf- CH-CHjrNH-R он
    А0)
    О-СНгСНг-О-СЯГ
    R2 - замещенный или незамещенный алифатический остаток;
    или R, и R2 - вместе означают двухвалент5 ный алифатический остаток;
    R^ - алифатический или циклоалифатический остаток;
    R^ - водород, низший алкил, низший алкинил и другие,
    10 заключающийся во взаимодействии соединения общей формулы где R - разветвленный и содержащий 3 или 4 атома углерода алкильный радикал;
    Rj - атом водорода, атом галогена или низший алкильный радикал; R^hR^- атомы водорода, атомы галогенов, низшие алкильные радикалы, низшие алкоксильные остатки или низшие алкилтио- где
    Rt,R2H R^ имеют указанные ния, значе группы, или к их солям, или к их оптически активным антиподам, которые обладают кардиоселективными, блокирующими β -адреналинрецепторными свойствами и 25 могут быть применены при лечении или профилактике сердечных заболеваний и при нарушениях сердечного ритма. Они также могут находить применение в качестве противогипертоиических био- 39 логически активных веществ.
    Известен способ получения уреидофенокси-2-окси-З-аминопропанов общей формулы
    0-СНГ он где Rv “ водород, замещенный или незамещенный алифатический остаток;
    с соединением общей формулы
    Z - СН2 - СНХ - СН? - NH - R?, где R.J имеет указанные значения,
    X, - оксигруппа,
    Z - реакционноспособная этерифицированная в сложный эфир океигруппа или Х( и Z образуют эпоксигруппу.
SU823438752A 1980-06-02 1982-05-19 Способ получени замещенных производных феноксиаминопропанола или их солей,или их оптически активных антиподов SU1155154A3 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8017983 1980-06-02
GB8108345 1981-03-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1155154A3 true SU1155154A3 (ru) 1985-05-07

Family

ID=26275709

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU813293346A SU1194270A3 (ru) 1980-06-02 1981-06-01 Способ получени производных феноксиаминопропанола или их солей в виде рацемата или оптически-активного антипода
SU823438752A SU1155154A3 (ru) 1980-06-02 1982-05-19 Способ получени замещенных производных феноксиаминопропанола или их солей,или их оптически активных антиподов

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU813293346A SU1194270A3 (ru) 1980-06-02 1981-06-01 Способ получени производных феноксиаминопропанола или их солей в виде рацемата или оптически-активного антипода

Country Status (27)

Country Link
US (1) US4649160A (ru)
EP (1) EP0041233B1 (ru)
KR (2) KR840001919B1 (ru)
AR (2) AR227046A1 (ru)
AT (1) ATE6250T1 (ru)
AU (1) AU538634B2 (ru)
BR (1) BR8103439A (ru)
CA (1) CA1220488A (ru)
CS (2) CS221963B2 (ru)
DD (1) DD159327A5 (ru)
DE (1) DE3162256D1 (ru)
DK (1) DK154021C (ru)
ES (2) ES502649A0 (ru)
FI (1) FI811706L (ru)
GR (1) GR75681B (ru)
HU (1) HU182341B (ru)
IE (1) IE51812B1 (ru)
IL (1) IL62970A (ru)
MC (1) MC1387A1 (ru)
NO (1) NO150152C (ru)
NZ (1) NZ197184A (ru)
PH (1) PH16940A (ru)
PL (2) PL135317B1 (ru)
PT (1) PT73113B (ru)
SU (2) SU1194270A3 (ru)
YU (2) YU133581A (ru)
ZW (1) ZW9881A1 (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3125870C2 (de) * 1980-07-09 1994-09-15 William John Louis 3-Aminopropoxyphenyl Derivate, ihre Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
CA1262729A (en) * 1983-10-19 1989-11-07 Leo Alig Phenoxypropanolamines
US5380755A (en) * 1992-07-24 1995-01-10 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Alkyl and alkylbenzyl ethers of substituted hydroquinones
EP1165325B1 (en) * 2000-01-05 2006-02-08 Appleton Papers Inc. Thermally-responsive record material
US6835691B2 (en) 2000-01-05 2004-12-28 Appleton Papers Inc. Thermally-responsive record material
US8703821B2 (en) * 2006-04-18 2014-04-22 Emisphere Technologies Inc. Dialkyl ether delivery agents

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD8731A (ru) *
SE384853B (sv) * 1972-04-04 1976-05-24 Haessle Ab Forfarande for framstellning av nya aminer
CA956632A (en) * 1969-05-16 1974-10-22 Yoshitomi Pharmaceutical Industries Phenoxy-aminopropanol derivatives
SE372762B (ru) * 1969-05-21 1975-01-13 Haessle Ab
GB1320453A (en) * 1971-03-24 1973-06-13 Biosedra Lab Aromatic diethers
AR204105A1 (es) * 1973-01-17 1975-11-20 Ciba Geigy Ag Procedimiento para la preparacion del 1-(4-(2-metiltioetoxi-fenoxi)-2-hidroxi-3-isipropilaminopropano
FR2330383A1 (fr) * 1975-11-06 1977-06-03 Synthelabo Nouveaux ethers de phenols substitues, leurs sels, leur preparation et les medicaments qui les renferment
GB2079750B (en) * 1980-07-09 1984-08-22 Sandoz Ltd 3 aminopropoxyphenyl derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
1. Патент СССР № 450397, кл. С 07 С 93/06, 06.0t.7l. 2.Патент DE 2065985, кл. С 07 С 93/06, рпублик. 04.08.77. 3.Патент СЩА № 3674840, кл. 260-501.17, опублик. 1972. 4.Патент US tP 3723476, кл. 260-347.7, оиублик. 1973. *

Also Published As

Publication number Publication date
DK231581A (da) 1981-12-03
SU1194270A3 (ru) 1985-11-23
ATE6250T1 (de) 1984-03-15
PL135317B1 (en) 1985-10-31
KR840001920B1 (ko) 1984-10-25
EP0041233A1 (de) 1981-12-09
IE811212L (en) 1981-12-02
YU42079B (en) 1988-04-30
GR75681B (ru) 1984-08-02
PT73113A (en) 1981-07-01
ES8207505A1 (es) 1982-10-01
CS221962B2 (en) 1983-04-29
FI811706L (fi) 1981-12-03
ZW9881A1 (en) 1981-12-23
IL62970A0 (en) 1981-07-31
ES509168A0 (es) 1982-12-16
CS221963B2 (en) 1983-04-29
EP0041233B1 (de) 1984-02-15
PL231453A1 (ru) 1982-08-02
PH16940A (en) 1984-04-24
YU156883A (en) 1983-12-31
NO150152C (no) 1984-08-29
NZ197184A (en) 1984-05-31
ES8301888A1 (es) 1982-12-16
DE3162256D1 (en) 1984-03-22
AU7101481A (en) 1981-12-10
CA1220488A (en) 1987-04-14
MC1387A1 (fr) 1982-04-27
YU133581A (en) 1983-12-31
KR840001919B1 (ko) 1984-10-25
PT73113B (en) 1983-05-11
AR226946A1 (es) 1982-08-31
BR8103439A (pt) 1982-02-24
AR227046A1 (es) 1982-09-15
IL62970A (en) 1985-01-31
PL135306B1 (en) 1985-10-31
HU182341B (en) 1983-12-28
US4649160A (en) 1987-03-10
DK154021C (da) 1989-02-06
NO811852L (no) 1981-12-03
NO150152B (no) 1984-05-21
AU538634B2 (en) 1984-08-23
DK154021B (da) 1988-10-03
DD159327A5 (de) 1983-03-02
ES502649A0 (es) 1982-10-01
IE51812B1 (en) 1987-04-01
KR830006176A (ko) 1983-09-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5071868A (en) Process for the preparation of optically-active carbazole derivatives, new r- and s-carbazole derivatives and pharmaceutical compositions containing these compounds
EP0235111B1 (fr) Dérivés d'indolizine, leur procédé de préparation ainsi que les compositions les contenant
JPH05320153A (ja) 置換５−（２−（（２−アリール−２−ヒドロキシエチル）−アミノ）−プロピル）−１，３−ベンゾジオキソール
FR2533924A1 (fr) Nouveaux derives du 4-(1h-indol-3-yl)a-methyl piperidine-1-ethanol, leurs sels, le procede de preparation, l'application a titre de medicaments et les compositions les renfermant
SU1487810A3 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-[2-(4-ФТОР-. ФЕНИЛ)-1-МЕТИЛ >3ΤΗΠ-Ν-ΜΕΤΗΠ-Ν-ΠΡ0ПИНИЛАМИНА
EP0004532B1 (de) 1-Aryloxy-3-nitratoalkylamino-2-propanole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutischen Zubereitungen
DK164660B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af forbindelser, som er velegnede til behandling eller forebyggelse af hjertesygdomme
IE70070B1 (en) Aryloxyphenylpropylamines their preparation and use
CH627447A5 (en) Process for the preparation of 4-(hydroxyphenyl)alkanolamine derivatives
US5034411A (en) Novel 4-cyanophenyl derivatives with action against cardiac arrhythmia
SU1155154A3 (ru) Способ получени замещенных производных феноксиаминопропанола или их солей,или их оптически активных антиподов
EP0171702A1 (en) Benzoxazinone derivatives, preparation and use
US4067904A (en) Alkylsulfonylphenoxypropanolamine derivatives
CS197248B2 (en) Method of preparing 3-amino-2-hydroxy-1-phenoxy-propane
US4340541A (en) 4-(2-Benzoyloxy-3-tert.-butylaminopropoxy-2-methyl indole
US4203909A (en) Furan compounds
JPS6340784B2 (ru)
EP0150139A2 (fr) Dérivés de l'indole éthénylphénol, leurs sels, procédé de préparation, application à titre de médicaments,et compositions les renfermant
SK14698A3 (en) Benzenesulphonamide derivatives, preparation thereof and therapeutical uses thereof
EP0112252B1 (fr) Enantiomères lévogyres des dérivés de la tétrahydro-5,6,13,13a 8H-dibenzo(a, g)quinolizine, procédés d'obtention, compositions pharmaceutiques les contenant et application
EP0061379B1 (fr) Dérivés de pyridine, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP0180500A1 (fr) Dérivés de thiéno et furo - [2,3-c]pyrroles, procédés de préparation et médicaments les contenant
GB2030137A (en) 5-alkynylamino (thioalkyl containing) imidazoles
US4201790A (en) Benzophenone derivatives
EP0209435A1 (fr) Dérivés de l'hydroxy alkoxy 4-phénylpropyl indole, leurs sels, procédé et intermédiaires de préparation, application à titre de médicaments et compositions les renfermant