SU1194270A3 - Способ получени производных феноксиаминопропанола или их солей в виде рацемата или оптически-активного антипода - Google Patents

Способ получени производных феноксиаминопропанола или их солей в виде рацемата или оптически-активного антипода Download PDF

Info

Publication number
SU1194270A3
SU1194270A3 SU813293346A SU3293346A SU1194270A3 SU 1194270 A3 SU1194270 A3 SU 1194270A3 SU 813293346 A SU813293346 A SU 813293346A SU 3293346 A SU3293346 A SU 3293346A SU 1194270 A3 SU1194270 A3 SU 1194270A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
hydrogen
racemate
optically active
ethoxy
salts
Prior art date
Application number
SU813293346A
Other languages
English (en)
Inventor
Джеймс Мечин Питер
Original Assignee
Ф.Хоффманн-Ля Рош Унд Ко.Аг (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф.Хоффманн-Ля Рош Унд Ко.Аг (Фирма) filed Critical Ф.Хоффманн-Ля Рош Унд Ко.Аг (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1194270A3 publication Critical patent/SU1194270A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/147—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of carboxylic acids or derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/178—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C43/1782—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/178—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C43/1786—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Способ получени  производных феноксиаминопропанрла формулы 0-CH2-CH-CH2-T H-R ОН 0-СН2-Ш2-0-ШгСН7 ;де R - разветвленный и содержащий 3 или 4 атома углерода алкильный радикал; R - атом водорода, атом галоида или низший алкильный ради- . кэл; RI и R - атомы водорода, атомы галоидов, низшие алкильные радикалы , низпте алкоксильные остатки или низшие алкилтиогруппы или их соли в виде рацемата или оптически-активного антипода, отличающийс  тем, что эпоксидное соединение общей формулы .0о сн2-снА:н V Л 0-(iH2-CH O-CH2-CH2-/ § (Л где R , Rj и R имеют указанные значени , подвергают взаимодействию С с амином общей формулы , где R имеет указанные значени , с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, в виде рацемата или оптическиактивного антипода. Приоритет по признакам: 02.06.80при R, в о-положении по отношению к аминопропаноловой боковой цепи; RJ - водород; 17.03.81при R- в л -положении по отношению к аминопропаноловой боковой цепи и не обозначает водород и/или R,j и R - не водород.

Description

1 Изобретение относитс  к способу получени  новых производных, фенокси . 1минопропанола общей формулы 0-СИгСН-СН - 1Н-Н O-CHrCHfO-CH -CH - J где R - разветвленный алкильный ра- дикал Ц. , Rj - воДород, галоид, низший алкил, Rj и R - атомы водорода , галоида, низшие алкилы, низ шие апкоксилы, низшие алкилтиогруппы . Изобретение также охватывает соли указанных соединений. Соединени  формулы Т обладают/5-адренергической блокирующей активностью и пр тивогипертоническим действием. Известны различные алканоламины обладающие jb -адренергической актив ностью. В частности, описан способ получени  соединени  ОН л f -OCH2-CH-CH2-NH-CH 0-СНг,. заключающийс  во взаимодействии 3- -(О-аллилоксифенокси)- ,2-эпоксипро пана с алкиламином flj. Известен также способ получени  апканоламинов формулы ОН Я| RZ CH-rCH-CHf- i-CHj-CH-CH N;; ffll где Rj и R, водород и.ли низший алкил , заключающийс  в том, что соот- ветствующий эпоксипропан подвергаю взаимодействию с амином pZJ. Цель изобретени  - расширение ас сортимента средств, воздействующих на живой о1рганизм. Поставленна  дель достигаетс  со гласно способу получени  производны феноксиаминопропанола формулы Т, за ключающемус  в том, что эпоксисоеди нер е формулы , НгСН-гС г ij-cvi -o-aifO Hj, и F, , имеющие указанные где. lij тнмч кн , подвергают взаимодействию 02 с амином формулы , где R имеет указанное значение. Целевой продукт вь1дел ют в свободном виде, или в виде соли, в форме рацемата или оптй чески-активного антипода. Процесс провод т в присутствии или отсутствии инертного органического растворител , в качестве которого используют низшие спирты. Растворителем может служить также избыточное количество исходного амина. Наиболее предпочтительно проводить процесс при температуре от до комнатной, и при атмосферном давлении. Рацемкческие соединени  могут быть разделены на оптические антиподы известными способами , например, в результате фракционной кристаллизации солей,полученных с оптически активными кислотами. Пример 1. 3,09 г (12 ммоль) 4-(2-фенэтилоксиэтокси)-фенола раствор ют в 50 мл диметилформамида и приготовленный раствор перемешивают совместно с 0,58 г (12 ммоль) гидри- да натри  (50%-на  дисперси  в масле ) в течение 5 мин. Непосредственно после этого реакционную смесь сме- шив.ают с 10 мл эпихлоргидрина, перемешивают 0,5 ч при , после че- го от реакционной смеси отгон ют растворитель.и избыточное количество эпихлоргидрина при пониженномдавлении . Полученный остаток распредел ют между этиловым эфиром уксусной кислоты и водой. Органическую фазу отдел ют, сушат над сернокислым натрием, фильтруют и упаривают. В результате получают 3,2 г эпоксидного соединени , Которое без дополнительной очистки раствор ют в 50 мл этилового спирта, в которых содержитс  15 мл изопропиламина. Непосредственно после этого смесь выдерживают B течение ночи при комнатной температуре . Затем реакционную массу упаривают досуха. Из полученного остатка получают 2,7 г (59%) гидрохлорида 1-изопропиламино-3- 4-(2-фенэтилоксиэтокси )-фенокси -2-пропанола с т.пл. 105-107°С. Примененный в качестве исходного материала 4- 2-фенэтилоксиэтокси)-фе НОЛ может быть получен по следующей методике. . а) 6,1 г (50 ммоль) фенилэтило- вого спирта в 100 мл диметилформамида обрабатывают прибавлением 4,8 г (100 ммоль) гидрида натри  (
3
дисперси  в масле). Смесь перемешивают в течение 10 мин при 60 С, смешивают с 4,73 г (50 ммоль) хлоруксуной кислоты и реакционную массу нагревают при перемеишвании 0,5 ч при 60 С, Непосредственно после этого массу упаривают досуха, после чего остаток распредел ют между водой и диэтиловым эфиром. Водную фазу подкисл ют концентрированной сол ной кислотой до рН 1 и производ т экстргирование этиловым эфиром уксусной кислоты. Органическую фазу тщательно промывают водой, сушат над сернокислым натрием, производ т фильтрование , после чего раствор упаривают досуха. После перекристаллизации остатка из смеси этилового эфира уксусной кислоты и гексана получают 7,65 г (85%) 2-фенилэтоксиуксусной кислоты с т.пл. 46-48 с. .
b)Продукт, полученньш по примеру 1а, раствор ют в 50 мл тетрагид- рофурана. Через 10 мин приготовленный раствор прибавл ют по капл м к перемешиваемой и охлажденной на бане со льдом суспензии 1,62 г
(42,5 ммоль) литийалюминийгидрида в 50 мл тетрагидрофурана и полученную смесь перемешивают 0,5 ч при комнатной температуре. Избыточное количество литийалюминийгидрида разрушают посредством прибавлени  1,6м воды, 1,6 мл 15%-ного водного раствора гидроокиси натри  и 5 мл воды. Неорганическое твердое вещество от- фильтровывают и тщательно промьшают диэтиловым эфиром. В результате упаривани  фильтрата получают 6,50 г (92%) 2-(2-фенилэтокси)-этанола в . виде маслообразного вещества, которое по данным хроматографии  вл етс  однородным. Полученный продукт может быть подвергнут очистке посредством перегонки при пониженном давлении. Т.кип. 140-)42 с/15 мм рт.ст.
c)Продукт, полученный по приме- РУ 5Ь, раствор ют в 100 мл пиридина. Приготовленный раствор обрабатывают прибавление 4,48 г (39 ммоль) метансульфонклхлорида и реакционную смесь перемешивают в течение 0,5 ч при комнатной температуре. Непосредственно- после этого реакционную смесь упаривают и полученный остаток распредел ют между этиловым эфиром уксусной кислоты и 2 н. раствором ео- л ной кислоты. Органическую фазу
4270
промывают водой, сушат над сернокислым натрием, фильтруют, после чего фильтрат упаривают. В результате получают 8,1 г (85%) 2-(2-фенилэтокси) 5 -этилметансульфоната в виде маслообразного вещества, которое по данным хроматографии  вл етс  однородным .
d)10 г (50 ммоль) 4-бензилокси- 10 фенола в 120 мл диметилформамида обрабатывают прибавлением 2,4 г
(50 ммоль) гидрида натри  (50%-на  дисперси  в масле), приготовленную смесь перемешивают в течение 5 мин
15 смешивают с 12,2 г (50 ммоль) 2-(2- -фенилэтокси)-этилметансульфоната, после чего смесь перемешивают 0,5 ч при 60 С. После этого реакционную массу упаривают досуха, и получен-
20 Ь1Й остаток распредел ют между 2 н. раствором гидроокиси натри  и этиловым эфиром уксусной кислоты. Органическую фазу отдел ют, тщательно промьшают водой, сушат над серно-
25 кислым натрием, фильтруют и упаривают . Полученный остаток перекрис- таллизовывают из метилциклогексана, в результате чего получают 16,1 г ; (93%) 1-бензилокси-4-(2-фенэтилоксиiэтокси )-бензола с т.пл. 46-49 С.
30
e)Продукт, полученный по примеру 1а, раствор ют в 200 мл этилового спирта и 200 мл этилового эфира уксусной кислоты, после чего в течение ночи производ т гидрирование
35 при атмосферном давлении и комнатной температуре в присутствии 0,4 г 10%-ного паллади  на угле. Затем . от реакционной смеси фильтрованием отдел ют катализатор и фильтрат упа40 ривают. В результате получают 10,8 г (91 %} 4-(2-фенэтилоксиэтокси)-фенола в виде маслообразного вещества, которое по данным хроматографии  вл етс  однородным.
45
Пример 2. По аналогии с
примером 1 из 2-хлор-4-(2-фенэтш1-; оксиэтокси)-фенола получают гидро хлорид 1- f 2-ХЛОР-4- Г2-(фенэтилокси) -этокси -фенокси -З-изопропиламино- 50 -2-пропанола с т.пл. 82-84 С (из изопропилового спирта).
Примененный в качестве исходного материала 2-хлор-4-(2-фенэтилокси- 55 этокси)-фенол может быть получен следующим образом.
а) 8,9 г (36 ммоль) З-хлор-4-бензилоксибензальдегида раствор ют в
150 мл хлористого метилена, в которых содержитс  7,3 г (36 ммоль) хлорнадбенэойной кислоты, после чего приготовленный раствор выдерживают в TBHSHjie ночи при комнатной темпера туре. После этого смесь промывают сначала насыщенным раствором метабйсульфита натри  и затем водой. Органическую фазу отдел ют, сушат над сернокислым натрием, фильтруют и упари вают досуха. Полученный остаток раст вор ют в 100 мл этилового спирта, в которых содержитс  2,5 г (36 ммоль) этилата натри , и раствор перемеши- вают 1 ч при комнатной температуре. После удалени  растворител  упарива кием, полученный остаток подкисл ют 2 н. сол ной кислотой до кислой ре-акции и непосредственно после этого производ т экстрагирование этиловым эфиром уксусной кислоты. Органическую фазу отдел ют, промывают водой, сушат над сернокислым натрием, фильтруют и упаривают досуха. После пере- кри сталлизации кристаллического ос- татка из гексана получают 5,1 г (60%) 3-хлор-4-бензилоксИфенола с т.пл. .
b)По аналогии с примером 1 d
из 4,12 г. 3-хлор-4-бензилоксИфенола получают неочищенный продукт, из которого после очистки с помощью хроматографии на колонке, заполненной силикагелем, при элюировании хлороформом получают 4,30 г (64%) 1-бензилокси-2-хлор-4- (2-фенэтилоксиэтокси )-бензола в виде маслообразного вещества, которое по данным хроматографии  вл етс  однородным.
c)Полученньй по примеру 2 Ъ
1-бенэш1окси-2-хлор-4-(2-фенэтилокси ,этокси)-бензол перемешивают 30 мин при 25 С в 20 мл 48%-ного раствора бромистого водорода в лед ной уксусной кислоте. Затем раствор упаривают досуха и полученный остаток распредел ют между 2 н. раствором гидроокиси натри  и диэтиловьм -эфиром. Воную фазу подкисл ют концентрирован- ной сол ной кислотой до рН 6 и производ т экстрагирование этиловым эфиром уксусной кислоты. Непосредственно после этого органическую фаду промывают водой, сушат над сернокислым натрием, фильтруют и упаривают. В результате получают 2,06 г (76%) 2-хлор-4- (2-фенэтилоксиэтокси)-фенола в виде маслообразного вещества, которое пе данным хроматографии  вл етс  однородным.
Пример 3. По аналогии с примером 1 из 2-метил-4-(2-фенэтилоксиэтокси )-фенола получают гидро- хлорид 1 -{2-метил-4-{2- фёнэтилокс -этокси -фенокси -3-изопропил-ами-но-2-пропанола с т.пл. 85-87 0 (из этилового эфира уксусной кислоты).
Примененный в качестве исходного материала 2-метил-4-(2-фенэтилокси- этокси)-фенол может быть получен следующим образом.
a)По аналогии с примером 1j
из 3,0 г 4-окси-2-метиладетофенона получают 5,90 г (99%) 2-метил-4- (2-фенэтилоксиэтокси)-ацетофенона в виде маслообразного вещества, которое по данным хроматографии  вл етс  однородным..
b)Полученный в соответствии с примером За 2-метил-4-(2-фенэтил- оксиэтокси)-адетофенон раствор ют
в 80 мл хлористого метилена, кото-, рый содержит 3,91 г (20 ммоль) М-хлорнадбензойной кислоты, приго- товленньй раствор выдерживают 5 сут при комнатной температуре, после чего раствор промывают сначала на- cьш eнным раствором метабисульфита натри  и непосредственно после это- го - насьпценным раствором кислого углекислого натри , сушат над сернокислым натрием, фильтруют и упари- вают. Неочгаценный продукт раствор ю в 250 мл метилового спирта, в которых содержитс  2,25 г метилата натри , и раствор вьщерживают 1 ч при комнатной температуре. Затем от реакционной смеси при пониженном давлении отгон ют растворитель и полученный остаток распредел ют между разбавленной сол ной кислотой и хлористым метиленом. Органическую фазу отдел ют, промывают водой, сушат над сернокислым натрием, фильтруют и упаривают. Остаток подвергают очистке с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании 40%-ной смесью хлороформа и гексана. После отгонки смеси растворителей получаю 3,3 г (61%) 2-метил-4-(2-фeнзтилoкc этoкcи)-фeнoлa в виде маслообразног вещества, которое по данным хроматографии  вл етс  однородным.
Пример 4. По аналогии с прмером 1 из 2-ФТОР-4- 2-(4-фтор7
фенэтилокси)-этокси фенола полу; : чают h-толуолсульфонат 1 -| 2-фтор 4- 2- (4- i тopфeнэтилoкcи)ЭToкcиJ -4 енокси 3-«зопропиламино-2-пропа- нола с т.пл. 77 -80°С (из изопропилового спирта). .
Примененный в качестве исходного материала 2-фтор 4 {2-( А-фторфенэтилокси )-этокси - енол может быть получен следующим образом.
a)4,32 г (28 ммоль) З-фтор-А-оксиацетофенона обрабатывают в 50 мл диметилформамида прибавлением 1,35 г (28 ммоль) гидрида натри  (50%-на  дисперси  в масле), после чего смесь перемешивают в течение 5 мин. Затем смесь смешивают с 4,79 г (28 ммоль) бензилбромида и реакционную массу -. нагревают 0,5 ч при перемешивании
и температуре 60°С. Непосредственно после этого реакционную массу упари вают досуха и остаток распредел ют между 1 н. раствором гидроокиси натри  и этиловым эфиром уксусной кислоты . Органическую фазу отдел ют, тщательно промывают водой, сушат над сернокислым натрием, фильтруют и упаривают. После перекристаллизации твердого вещества, окрашенного в желтый цвет, из смеси этилового эфира уксусной кислоты и петролейного эфира получают 4,99 г (73%) 3-фтор-4-бензилоксиацетофенона с т.пл. 82- 85 С.
b)Заме1ценный ацетофенон, полу- ченный в соответствии с примером 4а, раствор ют в 100 мл хлористого метилена , содержащих 4,12 г (20,3 ммоль) М-:клорнадбензойной кислоты. Приготовленный раствор вьздерживают 5 сут , при комнатной температуре, затем промывают сначала насыщенным раствором метабисульфита натри  и непосредственно после этого насыщенным раствором кислого углекислого натрий , сушат над сернокислым натрием, фильтруют и фильтрат упаривают. Не-
. очищенньй продукт раствор ют в 100 мл Гмётилового спирта, содержащих 1,2 г метилата натри , после чего раствор вьщерживают при комнатной температуре 5МИН. Затем производ т отгонку растворител  при пониженном давлении и полученный остаток распредел ют между разбавленной сол ной кислотой и этиловым эфиром уксусной кислоты. Органическую фазу отдел  рт, промьшают водой, сушат над сернокис942708
лым натрием, фильтруют и упаривают. После перекристаллизации остатка из метилциклогексана получают 2,53 г (57%) З-фтор-4-бензштоксифенола -с 5 т.п.80-82 0.
c)7,0 г (50 ммоль) 4-фторфенэтИлового спирта ввод т во взаимодействие с 4,73 г (50 ммоль) хлоруксусной кислоты. В результате получают
10 7,8 г (79%) 2-(4-фторфенил)-этоксиуксусной кислоты с т.пл. 82-85 С (из метилциклогексана).
d)Полученный в соответствии с примером 4а продукт, по аналогии с
J5 описанным в примере 18, восстанавливают литийалюминийгидридом. В ре- .зультате получают 6,6 г (91%) 2- - 2-(4 фторфенил)-этоксиЗ-этанола в виде маслообразного вещества, кото- .
2Q рое по данным хроматографии  вл етс  однородным.
e)По аналогии с примером 1с материал , полученный в соответствии
с примером 4 Ь, сульфируют метансуль- 25 фонилхлоридом. В результате пол5гчают 8,2 г (87%) (4-фторфенил)-этокси1-этилметансульфоната в виде мае- . Лообразного вещества, которое по данным хроматографии  вл етс  однородным .
30
f)По аналогии с примером Id из 2,42 г 3-фтор-4-бензш1оксифенола и 2,91 г 2-(2-(4-фторфенил)-этокси -
-этилметансульфоната получают 4,23 г (99%) 1-бензш10кси-2-фтор-4- 2-(435 -т|)торфенэтш1окси)-этокси1-бензола в виде маслообразного вещества, которое по данным хроматографии  вл етс  однородным.
g)По аналогии с примером 1 из 1 бензилокси-2-фтор-4- 2-(4-фтор-
фенэтилокси)-этоксн -бензола, полученного в соответствии с примером 4с получают 2,95 г (91%) 2-фтор-4- 2 ; -(4-фт6рфенэтилокси)-этокси1-фенола в виде маслообразного вещества, которое по данным хроматографии  вл етс  однородным.
Пример 5. По аналогии с прИ мером 1 из 3-фтор-4- 2-(4-фторфен-
50 этилокси)-этокси -фенола получают гидрохлорид 1-| 3-фтор-4- .-(4-фтор фенэтштокси)-этокси -фенокси -3-изо- пропиламино-2-пропанола с т.пл. 74- 76 С (из изопропилового спирта).
55 Примененный в качестве исходного материала 3-фтор-4- 2-(4-фторфенэтил ,окси)-этокси)-фенол может быть получен следующим образом.
 ) По  налбгин с примером 1 d из I,Л г -фгор 4 оксиацетофенона н 2,06 г 2 2-{/4 фтopфeнил)-этoкck| этилмeтaн(.yльфoнaтa (получен по аналогии с описанным в примерах 4 Ь е получают 2,18 г (87%) -(4 фторфенэтокси )этокси -ацетофено на в виде маслообразного вещества, которое по данным хроматографии  в л етс  однородным.
Ъ) Замещенный ацетофенон, полу ченный в соответствии с примером 5 а раствор ют в 30 мл хлористого метилена , содержащих 1,38 г (6,8 ммоль) М-хлорнадбензойной кислоты, приготовленный раствор вьщерживают 5 сут при комнатной температуре, после чего промывают сначала насыщенным раствором метабисульфита натри  и непосредственно после этого насыщенным раствором кислого углекислого натри , сушат над сернокислым натрием, фильтруют и упаривают. Неочищенный продукт раствор ют в 50 мл метилового спирта, содержащих 0,4 г метилата натри , и смесь выдерживают 1 ч при комнатной температуре. Затем от смеси отгон ют растворитель при пониженном давлении и полученный остаток распредел ют между разбавленной сол ной кислотой и хлористым метиленом . Органическую фазу отдел ют, промывают водой, сушат над серноKHCjtbiM натрием, фильтруют и упаривают . Остаток очищают посредством хроматографировани  на силикагеле при элюировании 70%-ной смесью хлороформа и гексана. После отгонки смеси растворителей от элюата получают 1,0 г (50%) 3-фтор-4- 2-(4-фторфенэтилокси )-этокси -фенола в виде маслообразного вещества, которое по данным хроматогрсафии  вл етс  од- норрдньм.
Пример 6. Аналогично данным примера 1 из (4-фторфен- этилокси)-этокси -фенола получают гидрохлорид (4-фторфенэтилокси )-этокси -фенокси -3-изопропил- -амино-2-пропанола с точкой плавлени  88-92 С (из изопропанола).
Примен емьш в качестве исходного материала (4-фторфенэтилокси)- -этокси -фенол можно получать следу юшим образом.
а) Аналогично данным примера Ij из 20 г 4-бензилоксифенола и 26,2 г 4- торфенил)-этокси -этил-метансульфоната (полученного согласно 4с-4е) получают 30,8 г (80,7%) 1-бен-зилокси-4- 2- (4-фторфенэтилокси)-этокси -бензол с т.пл. 51-53 с (из
этанола).
Ь) Дебензилируют 28,8 г полученного по примеру 6а 1-бензилокси- (4-фторфенэтилокси )-этокси|бензола аналогично данным в приме-
ре 1е и при этом получают 22,1 г .(100%) 4-L2-(4-фтopфeнэтилoкcи)-этоксиП-фенола в виде масла, которое хроматографически  вл етс  однородным .
Пример 7. Аналогично данным одного Из приведенных выше примеров 1-6 можно получать следующие соединени : гидрохлорид 1- 4-С2-(4-метилфенэтилокси )-этоксиТ-феноксиЯ-
-3-изопропиламино-2-пропанола с т.пл. 104-106 С (из изопропилового спирта ); гидрохлорид Г2-( 4-ме илтиофенэтилокси )-этокси1-фенокси -3-изопропиламино-2-пропанола-с т.пл.
98-101 С (из этилового эфира уксусной кислоты); гидрохлорид 1-трет- -бутиламино-3- 4- (2-фенэтилоксиэтокси )-фенокси -2-пропанола с т.гш. 87-88С (из смеси этилового спирта
и диэтилового эфира); гидрохлорид 1-1 4- 2-14-метоксифенэтилокси)-эток- си -фенокси1-3-изопропиламино-2-про- панола с т.пл. 99-101 С (из изопропилового спирта); гидрохлорид 1-J4-
С2(4-хлорфенэтилокси)-этокс -фен- окси|-3-изопропиламина-2-пропанола с т.пл. 99-10lc (из этилового эфира уксусной кислоты) и гидрохлорид 1-14- 2-(2,4-дифторфенэтилокси)-эток-
(пенокси1 -3-изопропиламино-2-про- панола с т.пл. 69-72 С (из смеси пропиповрго спирта и диэтилового эфира).
Пример 8. 5,32 г рацемического ,1- 4-L2-(4-фтopфeнэтилoкcи)- -этoкcи -фeнoкcи -3-изопропиламино-2-пропанола и 5,25 г (+)-ди-0,0-птолуоил-D-винной кислоты раствор ют
в 50 мл кип щего ацетона. Раствор выдерживают в течение 18 ч при О С. Кристаллы .отфильтровывают, промывают холодным ацетоном и затем дважды перекристаллизовывают из ацетона,
получа  3,38 г (-)(4-фторфенэтилокси )-этокси1-фенокси -3-изо- пропиламино-2-пропанол-(+)-ди-0,О-П-толуо .ил-В-гидротартрата с т, пл. и , +65,5-ю,5 (с 146 147С .М|, 1 % в метаноле). Дл  выделени  ,свободного энанти- омерного основани  полученную соль обрабатывают трлуолом и избытком 15%-Ного раствора карбоната натри . Водную фазу подкисл ют концентрированной хлористоводородной кислотой экстрагируют этилацетатом ( + )-ди- -0,0 -п-толуоил-D-винную кислоту. Т луоловую фазу сушат сульфатом натри фильтруют и выпаривают. Остаток рас вор ют в 20 мл этанола, насьпденного хлористым водородом, раствор упаривают досуха. Кристаллический остато перекристаллизовьгаают из этилацета- та, получа  1,51 г чистого (2)- - 4-f2- ( 4-фторфенэтилокси )-этокси -феноксиЛ-3-изопропиламино-2-пропа- НОЛ гидрохлорида с т.пл. 78,5-80 С (° -16,5 ±0,5 (с 1% в метаноле ). Соответствующие предлагаемому изобретению замещенные производные феноксиаминопропанода обладают кар- диоселективными, блокирующими р-адреналин-рецепторы свойствами и, в соответствии с этим, могут быть при менены при лечении или профилактике таких сердечных заболеваний, как, например. Angina pectoris и нарушени  сердечного ритма. Они также могут находить применение в качестве противогипертонически биологически активных веществ. Способность соответствующих пред лагаемому изобретению замещенных производных феноксиаминопропанола блокировать , - и/З -адреналин-рецепторы может быть обнаружена с помощьк стандартных способов исследовани . При осуществлении таких способов исследовани  указанные свойства на крысах характеризуютс  посредством того, что определ ют такую дозу исследуемого соединени  в мкг/кг i.v., котора  необходима дл ,того, чтобы вызванную изопреналином тахикардию ED,,, (HR) и вызванную изопреналином о реакцию падени  кров ного давлени  (BD) уменьшить на 50%. Если ED,.(BD) дл  исследуемого соединени  значительно вьше, чем ED, (НН), то это соединение блокирует ,-адреналин-рецепторы более селективно, чем /32,-а,цреналин-рецепторы (т.е. оно  вл етс  кардиоселективным). В таблице представлены результаты , полученные в данном тесте дл  наиболее характерных представителей соответствующих предлагаемому изобретению замещентогх производных феноксиа шнопропанола и дл  атенолола (наиболее известного и наиболее часто примен емого кардиоселективного и блокирующего В -адреналин рецепторы средства). Соответствующие предлагаемому изобретению замещенные производные феноксиаминопропанола в качестве лекарственных средств могут .быть применены в форме фармацевтических препаратов, которые могут содержать эти производные в комбинации с пригодными дл  фармацевтических целей веществами-носител ми.
1 --Изопропиламино-З- 4- (2-фенэтипоксиэтокси) енокси -2-пропанол, гидрохлорид
1-трет-Бутиламине-З- 4- (2-фенэтилоксиэток си -фенокси -2- пропанол, гидрохлорид
1-|2-Хлор 4- 2 фенэтил окси -этокси -фенокси - -3 ИзопропШ1амино-2-пропанол , гидрохлорид
1-Г4- 2-(4- торфенэтилокси ) -этокси -фенокси|-3- изопропиламино-2-прО
15
2000
18
979
834
25

Claims (2)

  1. Способ получения производных феноксиаминопропанола формулы мы галоидов, низшие алкильные радикалы, низшие алкоксильные остатки или низшие алкилтиогруппы или их соли в виде рацемата или оптически—активного антипода, отличающийся тем, что эпоксидное соединение общей формулы
    О-СН^-СН-рО-Ш^-СН^ о-снг-снго-снгсн, ще R — разветвленный и содержащий
  2. 3 или 4 атома углерода алкильный радикал; R* - атом водорода, атом галоида или низший алкильный ради— , кал; и - атомы водорода, атогде R4 , R2 и R3 имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с амином общей формулы h 2n-r, где R имеет указанные значения, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, в виде рацемата или оптическиактивного антипода.
    Приоритет по признакам: 02.06.80 при R; в о—положении по отношению к аминопропаноловой боковой цепи; R5 - водород;
    17.03,81 при Rj в м-положении по отношению к аминопропаноловой боковой цепи и не обозначает водород и/или R2 и - не водород.
SU813293346A 1980-06-02 1981-06-01 Способ получени производных феноксиаминопропанола или их солей в виде рацемата или оптически-активного антипода SU1194270A3 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8017983 1980-06-02
GB8108345 1981-03-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1194270A3 true SU1194270A3 (ru) 1985-11-23

Family

ID=26275709

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU813293346A SU1194270A3 (ru) 1980-06-02 1981-06-01 Способ получени производных феноксиаминопропанола или их солей в виде рацемата или оптически-активного антипода
SU823438752A SU1155154A3 (ru) 1980-06-02 1982-05-19 Способ получени замещенных производных феноксиаминопропанола или их солей,или их оптически активных антиподов

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU823438752A SU1155154A3 (ru) 1980-06-02 1982-05-19 Способ получени замещенных производных феноксиаминопропанола или их солей,или их оптически активных антиподов

Country Status (27)

Country Link
US (1) US4649160A (ru)
EP (1) EP0041233B1 (ru)
KR (2) KR840001919B1 (ru)
AR (2) AR227046A1 (ru)
AT (1) ATE6250T1 (ru)
AU (1) AU538634B2 (ru)
BR (1) BR8103439A (ru)
CA (1) CA1220488A (ru)
CS (2) CS221963B2 (ru)
DD (1) DD159327A5 (ru)
DE (1) DE3162256D1 (ru)
DK (1) DK154021C (ru)
ES (2) ES502649A0 (ru)
FI (1) FI811706L (ru)
GR (1) GR75681B (ru)
HU (1) HU182341B (ru)
IE (1) IE51812B1 (ru)
IL (1) IL62970A (ru)
MC (1) MC1387A1 (ru)
NO (1) NO150152C (ru)
NZ (1) NZ197184A (ru)
PH (1) PH16940A (ru)
PL (2) PL135317B1 (ru)
PT (1) PT73113B (ru)
SU (2) SU1194270A3 (ru)
YU (2) YU133581A (ru)
ZW (1) ZW9881A1 (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3125870C2 (de) * 1980-07-09 1994-09-15 William John Louis 3-Aminopropoxyphenyl Derivate, ihre Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
CA1262729A (en) * 1983-10-19 1989-11-07 Leo Alig Phenoxypropanolamines
US5380755A (en) * 1992-07-24 1995-01-10 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Alkyl and alkylbenzyl ethers of substituted hydroquinones
EP1165325B1 (en) * 2000-01-05 2006-02-08 Appleton Papers Inc. Thermally-responsive record material
US6835691B2 (en) 2000-01-05 2004-12-28 Appleton Papers Inc. Thermally-responsive record material
US8703821B2 (en) * 2006-04-18 2014-04-22 Emisphere Technologies Inc. Dialkyl ether delivery agents

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD8731A (ru) *
SE384853B (sv) * 1972-04-04 1976-05-24 Haessle Ab Forfarande for framstellning av nya aminer
CA956632A (en) * 1969-05-16 1974-10-22 Yoshitomi Pharmaceutical Industries Phenoxy-aminopropanol derivatives
SE372762B (ru) * 1969-05-21 1975-01-13 Haessle Ab
GB1320453A (en) * 1971-03-24 1973-06-13 Biosedra Lab Aromatic diethers
AR204105A1 (es) * 1973-01-17 1975-11-20 Ciba Geigy Ag Procedimiento para la preparacion del 1-(4-(2-metiltioetoxi-fenoxi)-2-hidroxi-3-isipropilaminopropano
FR2330383A1 (fr) * 1975-11-06 1977-06-03 Synthelabo Nouveaux ethers de phenols substitues, leurs sels, leur preparation et les medicaments qui les renferment
GB2079750B (en) * 1980-07-09 1984-08-22 Sandoz Ltd 3 aminopropoxyphenyl derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
1. Патент Швейцарии № 464178, кл. С 07 С 93/06, опублик. 1968. 2. Патент Англии № 1320453, кл. С 07 С 93/06, опублик-. 1973. *

Also Published As

Publication number Publication date
DK231581A (da) 1981-12-03
ATE6250T1 (de) 1984-03-15
PL135317B1 (en) 1985-10-31
KR840001920B1 (ko) 1984-10-25
EP0041233A1 (de) 1981-12-09
IE811212L (en) 1981-12-02
YU42079B (en) 1988-04-30
GR75681B (ru) 1984-08-02
PT73113A (en) 1981-07-01
ES8207505A1 (es) 1982-10-01
CS221962B2 (en) 1983-04-29
FI811706L (fi) 1981-12-03
ZW9881A1 (en) 1981-12-23
SU1155154A3 (ru) 1985-05-07
IL62970A0 (en) 1981-07-31
ES509168A0 (es) 1982-12-16
CS221963B2 (en) 1983-04-29
EP0041233B1 (de) 1984-02-15
PL231453A1 (ru) 1982-08-02
PH16940A (en) 1984-04-24
YU156883A (en) 1983-12-31
NO150152C (no) 1984-08-29
NZ197184A (en) 1984-05-31
ES8301888A1 (es) 1982-12-16
DE3162256D1 (en) 1984-03-22
AU7101481A (en) 1981-12-10
CA1220488A (en) 1987-04-14
MC1387A1 (fr) 1982-04-27
YU133581A (en) 1983-12-31
KR840001919B1 (ko) 1984-10-25
PT73113B (en) 1983-05-11
AR226946A1 (es) 1982-08-31
BR8103439A (pt) 1982-02-24
AR227046A1 (es) 1982-09-15
IL62970A (en) 1985-01-31
PL135306B1 (en) 1985-10-31
HU182341B (en) 1983-12-28
US4649160A (en) 1987-03-10
DK154021C (da) 1989-02-06
NO811852L (no) 1981-12-03
NO150152B (no) 1984-05-21
AU538634B2 (en) 1984-08-23
DK154021B (da) 1988-10-03
DD159327A5 (de) 1983-03-02
ES502649A0 (es) 1982-10-01
IE51812B1 (en) 1987-04-01
KR830006176A (ko) 1983-09-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5382600A (en) 3,3-diphenylpropylamines and pharmaceutical compositions thereof
JP2664503B2 (ja) 新規アミン、その使用及び製法
KR890000616B1 (ko) 광학 이성체의 분리방법
EP0752981B1 (en) Substituted cyclopentylamine derivatives and their use as calcium channel antagonists
US5773463A (en) Indane and tetrahydronaphthalene derivatives as calcium channel antagonists
JPS6110528A (ja) フエノ−ル誘導体、その製造法、および該化合物を含有する抗エストロゲン作用を有する医薬組成物
SU1194270A3 (ru) Способ получени производных феноксиаминопропанола или их солей в виде рацемата или оптически-активного антипода
JP3030780B2 (ja) 光学活性なケテンジチオアセタール誘導体及びその製造方法
JPS5930692B2 (ja) 新規なシクロアルカノン化合物
US4560696A (en) Analgesic, antipyretic or anti-inflammatory imidazole compounds
EP0612716B1 (fr) Procédé pour la préparation d'un aminoalcool optiquement pur
Trost et al. Dehydrogenation of amines. An approach to imines and aldehydes
Jacob III et al. Sulfur analogues of psychotomimetic agents. Monothio analogs of mescaline and isomescaline
KR100406474B1 (ko) 농약 중간물로서 2-(피리드-2-일옥시메틸)페닐아세테이트의 제조방법
US4659833A (en) Optically active isocarbostyril derivatives and a method of preparing the same
US5583259A (en) 2-(RO)-1-(R) ethylamines
Tatsuno et al. Synthesis and adrenergic. beta.-blocking activity of some 1, 3-benzodioxole derivatives
EP0000825B1 (en) Geminally disubstituted indene derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO1998031671A1 (fr) Derives de pyridone, leur preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese
AU573931B2 (en) Stereoselective process and chiral intermediates for aryloxydropanolamines
US4310669A (en) Intermediates to 1,9-dihydroxyoctahydrophenanthrenes
EP0003866B1 (en) 3-azabicyclo(3.1.0)hexane derivatives and a process for their preparation
US4477673A (en) Process for the preparation of substituted divinylpyridines and novel substituted divinylpyridines
NO150481B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alkanolaminderivater
RU1299101C (ru) Гидрохлориды производных 4-(2-окси-3-трет-бутиламинопропокси)индола, обладающие @ -адреноблокирующей активностью, и производные 4-(2,3-эпоксипропокси)индола в качестве полупродуктов дл синтеза гидрохлоридов производных 4-(2-окси-3-трет-бутиламинопропокси)индола, обладающих @ -адреноблокирующей активностью